JPH05117277A - フロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents
フロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法Info
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- JPH05117277A JPH05117277A JP3109203A JP10920391A JPH05117277A JP H05117277 A JPH05117277 A JP H05117277A JP 3109203 A JP3109203 A JP 3109203A JP 10920391 A JP10920391 A JP 10920391A JP H05117277 A JPH05117277 A JP H05117277A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 実質的に非ラセミ形の（単一の鏡像体として
又は一方の鏡像体が主として存在する鏡像体混合物とし
て）フロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法を提
供する。 【構成】 下記式（２）又は（３） （式中Ｒ3 ，Ｒ′3 ，Ｒ4 ，Ｒ6 は後記の如くであり、
Ｒ7 はＣ18以下のアシル基を表わす）の化合物の１方の
ラセミ混合物を分割するに当り、選択した化合物に該化
合物の（＋）又は（−）鏡像体形の何れかを加水分解し
得るエステラーゼを作用させ、次いで未加水分解化合物
と加水分解済みの化合物とを分離することからなる、実
質的に非ラセミ形の次式 （式中Ｒ3 及びＲ′3 ，Ｒ4 及びＲ6 は種々の置換基を
表わす）のフロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘導体及びこれ
の製薬上許容し得る塩の製造方法。
又は一方の鏡像体が主として存在する鏡像体混合物とし
て）フロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法を提
供する。 【構成】 下記式（２）又は（３） （式中Ｒ3 ，Ｒ′3 ，Ｒ4 ，Ｒ6 は後記の如くであり、
Ｒ7 はＣ18以下のアシル基を表わす）の化合物の１方の
ラセミ混合物を分割するに当り、選択した化合物に該化
合物の（＋）又は（−）鏡像体形の何れかを加水分解し
得るエステラーゼを作用させ、次いで未加水分解化合物
と加水分解済みの化合物とを分離することからなる、実
質的に非ラセミ形の次式 （式中Ｒ3 及びＲ′3 ，Ｒ4 及びＲ6 は種々の置換基を
表わす）のフロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘導体及びこれ
の製薬上許容し得る塩の製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は実質的に非ラセミ形の
（即ち単一の鏡像体として又は１方の鏡像体が主として
存在する鏡像体混合物として）フロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン誘導体の製造方法及びかくして得られた生成物に関
する。
（即ち単一の鏡像体として又は１方の鏡像体が主として
存在する鏡像体混合物として）フロ〔３，４−ｃ〕ピリ
ジン誘導体の製造方法及びかくして得られた生成物に関
する。
【０００２】
【課題を解決するための手段、作用及び効果】本発明は
更に、次式
更に、次式
【０００３】
【０００４】（式中Ｒ3 ，Ｒ′3 ，Ｒ4 及びＲ6 は後記
の如くであり、Ｒ7 は炭素原子１８個以下のアシル基を
表わす）の化合物の１方のラセミ混合物を分割するに当
り、選択した化合物に該化合物の（＋）又は（−）鏡像
体形の何れかを加水分解し得るエステラーゼを作用させ
次いで未加水分解化合物と加水分解済みの化合物とを分
離することからなる、実質的に非ラセミ形の式
の如くであり、Ｒ7 は炭素原子１８個以下のアシル基を
表わす）の化合物の１方のラセミ混合物を分割するに当
り、選択した化合物に該化合物の（＋）又は（−）鏡像
体形の何れかを加水分解し得るエステラーゼを作用させ
次いで未加水分解化合物と加水分解済みの化合物とを分
離することからなる、実質的に非ラセミ形の式
【０００５】
【０００６】〔式中Ｒ3 及びＲ′3 は個々に水素原子；
シアノ基；直鎖の飽和又は不飽和アルキル基；３〜６員
の複素環式基；３〜６員のシクロアルキル基；フェニ
ル、フェニルアルキル又はフェニルアルケニル基（但し
その各々は１個又はそれ以上のハロゲン、トリフルオロ
アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオア
ルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキ
シ又はα−又はβ−アルコキシＮ−ピロリジニル基で置
換されていても良い）；但し各々の場合に各々のアルキ
ル又はアルコキシ部分は炭素原子５個以下である；又は
次式
シアノ基；直鎖の飽和又は不飽和アルキル基；３〜６員
の複素環式基；３〜６員のシクロアルキル基；フェニ
ル、フェニルアルキル又はフェニルアルケニル基（但し
その各々は１個又はそれ以上のハロゲン、トリフルオロ
アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオア
ルキル、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキ
シ又はα−又はβ−アルコキシＮ−ピロリジニル基で置
換されていても良い）；但し各々の場合に各々のアルキ
ル又はアルコキシ部分は炭素原子５個以下である；又は
次式
【０００７】
【０００８】（式中ｎは２〜５の整数であり、Ｘは１〜
３個のメトキシ基を表わす）の基を表わし；Ｒ4 は水素
又はハロゲン原子を表わし；Ｒ6 は炭素原子５個以下の
直鎖又は分岐鎖低級アルキル連鎖又はアルケニル基を表
わし、アルキル又はアルケニル基の何れかは１個又はそ
れ以上のヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ又は
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はアルケニル基で置換されていて
も良く；又は次式
３個のメトキシ基を表わす）の基を表わし；Ｒ4 は水素
又はハロゲン原子を表わし；Ｒ6 は炭素原子５個以下の
直鎖又は分岐鎖低級アルキル連鎖又はアルケニル基を表
わし、アルキル又はアルケニル基の何れかは１個又はそ
れ以上のヒドロキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ又は
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル又はアルケニル基で置換されていて
も良く；又は次式
【０００９】
【００１０】（式中ｎ及びＸは前述の如くであり、Ｙは
炭素原子５個以下の直鎖又は分岐鎖低級アルキル基を表
わす）の基を表わす；但しＲ3 又はＲ′3 の１方がシア
ノ基であって他方が次式
炭素原子５個以下の直鎖又は分岐鎖低級アルキル基を表
わす）の基を表わす；但しＲ3 又はＲ′3 の１方がシア
ノ基であって他方が次式
【００１１】
【００１２】の基である時にはＲ6 は次式
【００１３】
【００１４】の基ではあり得ない〕のフロ〔３，４−
ｃ〕ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容できる塩の製
造方法に関する。
ｃ〕ピリジン誘導体及びこれの製薬上許容できる塩の製
造方法に関する。
【００１５】得られる酵素加水分解率は、選択した原料
化合物及びそのアシル連鎖の長さ及びまた使用したエス
テラーゼに応じて決まる。即ち所要の化合物を入手する
ためには、以下の反応図式Ｉ及びIIに記載される如く４
通りの製造方式が考えられ、エステラーゼは（＋）形を
より好ましくは加水分解すると想定される。
化合物及びそのアシル連鎖の長さ及びまた使用したエス
テラーゼに応じて決まる。即ち所要の化合物を入手する
ためには、以下の反応図式Ｉ及びIIに記載される如く４
通りの製造方式が考えられ、エステラーゼは（＋）形を
より好ましくは加水分解すると想定される。
【００１６】前記の化合物（２）を原料化合物として使
用する場合には、加水分解済みの化合物は所要の化合物
であるか又は加水分解済みの化合物は所要の化合物では
なく、未加水分解化合物の脱エステル化を行わねばなら
ない。
用する場合には、加水分解済みの化合物は所要の化合物
であるか又は加水分解済みの化合物は所要の化合物では
なく、未加水分解化合物の脱エステル化を行わねばなら
ない。
【００１７】前記の化合物（３）を原料化合物として使
用する場合には、加水分解済みの化合物は所要の前駆体
化合物であり、脱保護によって所要の鏡像体形のフロ
〔３，４−ｃ〕ピリジンを入手でき、又は加水分解済み
の化合物は所要の前駆体化合物ではなく、未加水分解化
合物の脱エステル化を続いて得られた化合物の脱保護を
行わねばならない。
用する場合には、加水分解済みの化合物は所要の前駆体
化合物であり、脱保護によって所要の鏡像体形のフロ
〔３，４−ｃ〕ピリジンを入手でき、又は加水分解済み
の化合物は所要の前駆体化合物ではなく、未加水分解化
合物の脱エステル化を続いて得られた化合物の脱保護を
行わねばならない。
【００１８】用いるエステラーゼはセリンプロテイナー
ゼ（ＥＣ３，２，２１），α−チモトリプシン（ＥＣ
３，４，２１，１），トリプシン、リパーゼ、小麦胚芽
のリパーゼ（ＥＣ３，１，１，３）、及び豚のスイ臓リ
パーゼよりなる群から選ばれ、α−チモトリプシンが好
ましい。
ゼ（ＥＣ３，２，２１），α−チモトリプシン（ＥＣ
３，４，２１，１），トリプシン、リパーゼ、小麦胚芽
のリパーゼ（ＥＣ３，１，１，３）、及び豚のスイ臓リ
パーゼよりなる群から選ばれ、α−チモトリプシンが好
ましい。
【００１９】加水分解済みの化合物から未加水分解化合
物を分離するには、これらの化合物を示差的に溶解する
溶剤を使用する。
物を分離するには、これらの化合物を示差的に溶解する
溶剤を使用する。
【００２０】原料として使用したＲ7 −エステル化合物
（２）及び（３）は対応のヒドロキシ化合物を原料とし
て通常のエステル化法によって調製できる。
（２）及び（３）は対応のヒドロキシ化合物を原料とし
て通常のエステル化法によって調製できる。
【００２１】
【００２２】
【００２３】ラセミ形での前記式（１）の化合物及び式
（３）のそれらの非エステル化前駆体は例えば先の特許
又は特許出願、ＪＰ１９０３８／８２，６６８５３／８
４，２１６４８３／８４，２４０９００／８４，２２９
０２９／８４，１６７１３／８５，２３８６２４／８５
及びＥＰ５０２４６３／８５に記載されている。これら
の化合物は種々の治療活性を有するが、これらの化合物
の大部分について１種の立体異性体が他の立体異性体よ
りも更に活性であることが見出された。即ちこれらの立
体異性体の分離法を工夫するのが望ましい。
（３）のそれらの非エステル化前駆体は例えば先の特許
又は特許出願、ＪＰ１９０３８／８２，６６８５３／８
４，２１６４８３／８４，２４０９００／８４，２２９
０２９／８４，１６７１３／８５，２３８６２４／８５
及びＥＰ５０２４６３／８５に記載されている。これら
の化合物は種々の治療活性を有するが、これらの化合物
の大部分について１種の立体異性体が他の立体異性体よ
りも更に活性であることが見出された。即ちこれらの立
体異性体の分離法を工夫するのが望ましい。
【００２４】本発明は次の実施例の記載からより良く理
解されるであろう。
解されるであろう。
【００２５】実施例１ （−）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−７−ヒドロキシ−６−メチル フロ〔３，４−ｃ〕
ピリジンの分割 Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ′3 ＝ｐ−クロロフェニル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ
6 ＝メチル 原料：（±）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−
ジヒドロ−７−アセトキシ−６−メチル フロ〔３，４
−ｃ〕ピリジン（Ｒ7 ＝アセチル；化合物（２））。
ロ−７−ヒドロキシ−６−メチル フロ〔３，４−ｃ〕
ピリジンの分割 Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ′3 ＝ｐ−クロロフェニル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ
6 ＝メチル 原料：（±）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−
ジヒドロ−７−アセトキシ−６−メチル フロ〔３，４
−ｃ〕ピリジン（Ｒ7 ＝アセチル；化合物（２））。
【００２６】加水分解の程度はフェノメネックス(Pheno
menex)の１０ミクロンＣ−１８逆相高性能液体クロマト
グラフィーカラム（３０×３．９ｍｍ）を使用して測定
した。移動相は１．０ｍｌ／分の流速で酢酸アンモニウ
ム（０．０５Ｍ，ｐＨ＝４．５）とメタノールとの混合
物（２：３）であった。検出は２５４ｎｍで行った。
（±）−１鏡像体は大体４分で溶離し、然るに（±）−
２鏡像体は約５分で溶離した。 反応の立体特異性はキ
ラールセル(Chiralcel) ＯＪ高性能液体クロマトグラフ
ィーカラム（２５×０．４６ｃｍ）を使用して測定し
た。移動相は１．５ｍｌ／分の流速でヘキサンとイソプ
ロピルアルコールとの混合物（３：１）であった。検出
は２５４ｎｍで行なった。これらの条件下では（−）−
１及び（＋）−１鏡像体はそれぞれ４分及び６分で溶離
した。（−）−２及び（＋）−２鏡像体は８分及び１０
分で溶離したが正確な溶離順序は知られていない。
menex)の１０ミクロンＣ−１８逆相高性能液体クロマト
グラフィーカラム（３０×３．９ｍｍ）を使用して測定
した。移動相は１．０ｍｌ／分の流速で酢酸アンモニウ
ム（０．０５Ｍ，ｐＨ＝４．５）とメタノールとの混合
物（２：３）であった。検出は２５４ｎｍで行った。
（±）−１鏡像体は大体４分で溶離し、然るに（±）−
２鏡像体は約５分で溶離した。 反応の立体特異性はキ
ラールセル(Chiralcel) ＯＪ高性能液体クロマトグラフ
ィーカラム（２５×０．４６ｃｍ）を使用して測定し
た。移動相は１．５ｍｌ／分の流速でヘキサンとイソプ
ロピルアルコールとの混合物（３：１）であった。検出
は２５４ｎｍで行なった。これらの条件下では（−）−
１及び（＋）−１鏡像体はそれぞれ４分及び６分で溶離
した。（−）−２及び（＋）−２鏡像体は８分及び１０
分で溶離したが正確な溶離順序は知られていない。
【００２７】第１工程：（±）−３−（４−クロロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−７−アセトキシ−６−メチ
ル フロ〔３，４−ｃ〕ピリジンの酵素加水分解 ３００ｍｇの（±）−３−（４−クロロフェニル）−
１，３−ジヒドロ−７−アセトキシ−６−メチル フロ
−〔３，４−ｃ〕−ピリジン（古典的なエステル化法に
より（±）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチル フロ〔３，４−
ｃ〕ピリジンから得ることができる）を３０ｍｌのアセ
トニトリルに溶解させ、次いで２７０ｍｌの０．０５Ｍ
燐酸塩緩衝剤（ｐＨ＝７）に入れた３ｇのα−チモトリ
プシン（Sigma ，Ｃ−４１２９）を含有するエルレンマ
イヤーフラスコに添加した。次いで反応混合物を３時間
室温で攪拌させて加水分解反応を進行させた。
ニル）−１，３−ジヒドロ−７−アセトキシ−６−メチ
ル フロ〔３，４−ｃ〕ピリジンの酵素加水分解 ３００ｍｇの（±）−３−（４−クロロフェニル）−
１，３−ジヒドロ−７−アセトキシ−６−メチル フロ
−〔３，４−ｃ〕−ピリジン（古典的なエステル化法に
より（±）−３−（４−クロロフェニル）−１，３−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチル フロ〔３，４−
ｃ〕ピリジンから得ることができる）を３０ｍｌのアセ
トニトリルに溶解させ、次いで２７０ｍｌの０．０５Ｍ
燐酸塩緩衝剤（ｐＨ＝７）に入れた３ｇのα−チモトリ
プシン（Sigma ，Ｃ−４１２９）を含有するエルレンマ
イヤーフラスコに添加した。次いで反応混合物を３時間
室温で攪拌させて加水分解反応を進行させた。
【００２８】第２工程：（−）−３−（４−クロロフェ
ニル）−１，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチ
ル フロ〔３，４−ｃ〕ピリジンの単離 酵素加水分解に続いて、α−チモトリプシンを濾去し、
濾液のｐＨを０．２ＮＮａＯＨで１０に調節した。次い
で水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、未
加水分解の（＋）−２エステルを好ましくは有機相に抽
出した。次いで水性相のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで３に調節
し、沈殿した固体（１００ｍｇ）を吸引濾過により収集
した。
ニル）−１，３−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−６−メチ
ル フロ〔３，４−ｃ〕ピリジンの単離 酵素加水分解に続いて、α−チモトリプシンを濾去し、
濾液のｐＨを０．２ＮＮａＯＨで１０に調節した。次い
で水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、未
加水分解の（＋）−２エステルを好ましくは有機相に抽
出した。次いで水性相のｐＨを２Ｎ ＨＣｌで３に調節
し、沈殿した固体（１００ｍｇ）を吸引濾過により収集
した。
【００２９】粗製の固体をメタノールから再結晶させる
と、前記の高性能液体クロマトグラフィーにより測定し
て（−）−１鏡像体７５ｍｇを得た。
と、前記の高性能液体クロマトグラフィーにより測定し
て（−）−１鏡像体７５ｍｇを得た。
【００３０】実施例２ （±）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロロ−
α−アセトキシベンジル）−ピリド−〔４，３−ｅ〕−
１，３−ジオキサンの分割（Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ′3 ＝ｐ−ク
ロロフェニル，Ｒ6 ＝メチル，Ｒ7＝アセチル；化合物
（３）） 加水分解の程度は実施例１に記載の如く測定した。アセ
テートエステル（（±）−３）は約９分で溶離し、然る
に（±）の対応するヒドロキシ化合物（４）は約５．５
分で溶離した。立体特異性は０．２５ｍｌ／分の流速を
使用した以外は実施例１の如く測定した。これらの条件
下では（−）−４及び（＋）−４鏡像体はそれぞれ約２
２分及び２４分で溶離したが、正確な溶離順序は知られ
ていない。１０ｇの（±）−２，２，８−トリメチル−
５−（４−クロロ−α−アセトキシベンジル）ピリド−
〔４，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン（古典的なエステ
ル化法により対応のヒドロキシ化合物から製造した）を
２００ｍｌのアセトンに溶解させ、１８００ｍｌの０．
０５Ｍ燐酸塩緩衝剤（ｐＨ＝７．０）に入れた１０ｇの
α−チモトリプシン（Sigma ，Ｃ−４１２９）を含有す
るエルレンマイヤーフラスコに添加した。反応混合物を
室温で２４時間攪拌し、その後にアセトンを回転蒸発に
より除去し、残留水溶液を酢酸エチル（３×５００ｍ
ｌ）で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥
させ溶剤を回転蒸発により除去した後に、粗製の固体を
塩化メチレン（２０ｍｌ）とメタノール（５．０ｍｌ）
との混合物に再溶解させ、シリカゲルカラム（１５０
ｇ）の頂部に装填し、塩化メチレン／メタノール（９
８：２）で溶離した。２種の別個のフラクションを収集
し、（−）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロ
ロ−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔４，３−
ｅ〕−１，３−ジオキサン（３．５ｇ）と（＋）−２，
２，８−トリメチル−５−（４−クロロ−α−アセトキ
シ−ベンジル）−ピリド−〔４，３−ｅ〕−１，３−ジ
オキサン（３．２ｇ）とであることを示した。
α−アセトキシベンジル）−ピリド−〔４，３−ｅ〕−
１，３−ジオキサンの分割（Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ′3 ＝ｐ−ク
ロロフェニル，Ｒ6 ＝メチル，Ｒ7＝アセチル；化合物
（３）） 加水分解の程度は実施例１に記載の如く測定した。アセ
テートエステル（（±）−３）は約９分で溶離し、然る
に（±）の対応するヒドロキシ化合物（４）は約５．５
分で溶離した。立体特異性は０．２５ｍｌ／分の流速を
使用した以外は実施例１の如く測定した。これらの条件
下では（−）−４及び（＋）−４鏡像体はそれぞれ約２
２分及び２４分で溶離したが、正確な溶離順序は知られ
ていない。１０ｇの（±）−２，２，８−トリメチル−
５−（４−クロロ−α−アセトキシベンジル）ピリド−
〔４，３−ｅ〕−１，３−ジオキサン（古典的なエステ
ル化法により対応のヒドロキシ化合物から製造した）を
２００ｍｌのアセトンに溶解させ、１８００ｍｌの０．
０５Ｍ燐酸塩緩衝剤（ｐＨ＝７．０）に入れた１０ｇの
α−チモトリプシン（Sigma ，Ｃ−４１２９）を含有す
るエルレンマイヤーフラスコに添加した。反応混合物を
室温で２４時間攪拌し、その後にアセトンを回転蒸発に
より除去し、残留水溶液を酢酸エチル（３×５００ｍ
ｌ）で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥
させ溶剤を回転蒸発により除去した後に、粗製の固体を
塩化メチレン（２０ｍｌ）とメタノール（５．０ｍｌ）
との混合物に再溶解させ、シリカゲルカラム（１５０
ｇ）の頂部に装填し、塩化メチレン／メタノール（９
８：２）で溶離した。２種の別個のフラクションを収集
し、（−）−２，２，８−トリメチル−５−（４−クロ
ロ−α−ヒドロキシベンジル）−ピリド−〔４，３−
ｅ〕−１，３−ジオキサン（３．５ｇ）と（＋）−２，
２，８−トリメチル−５−（４−クロロ−α−アセトキ
シ−ベンジル）−ピリド−〔４，３−ｅ〕−１，３−ジ
オキサン（３．２ｇ）とであることを示した。
【００３１】α−チモトリプシン以外の酵素及び／又は
種々のラセミ混合物を使用する製造は実施例１及び２に
記載したのと同様な方法を用いて行なった。
種々のラセミ混合物を使用する製造は実施例１及び２に
記載したのと同様な方法を用いて行なった。
【００３２】実施例３ （−）−３−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−６−エチルフロ〔３，４−ｃ〕ピリジンの
分割 Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ′3 ＝２−フリル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝エチ
ル エステラーゼとしてセリンプロテイナーゼを使用して
（±）−３−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−７−
カプリルイルオキシ−６−エチル フロ〔３，４−ｃ〕
−ピリジン（Ｒ7 ＝カプリルイル；化合物（２））のラ
セミ混合物を分割することにより分割は実施例１に記載
したのと同じである。
ヒドロキシ−６−エチルフロ〔３，４−ｃ〕ピリジンの
分割 Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ′3 ＝２−フリル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝エチ
ル エステラーゼとしてセリンプロテイナーゼを使用して
（±）−３−（２−フリル）−１，３−ジヒドロ−７−
カプリルイルオキシ−６−エチル フロ〔３，４−ｃ〕
−ピリジン（Ｒ7 ＝カプリルイル；化合物（２））のラ
セミ混合物を分割することにより分割は実施例１に記載
したのと同じである。
【００３３】実施例４ ２，２−ジメチル−８−エチル−５−（α−カプリルイ
ルオキシフルフリル）−ピリド〔４，３−ｅ〕−１，３
−ジオキサン（Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ′3＝４−クロロフェニ
ル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝エチル，Ｒ7 ＝カプリルイル；化
合物（３））の（±）鏡像体の分割 分割はエステラーゼとしてセリンプロテイナーゼを使用
して実施例２に記載したのと同じである。
ルオキシフルフリル）−ピリド〔４，３−ｅ〕−１，３
−ジオキサン（Ｒ3 ＝Ｈ，Ｒ′3＝４−クロロフェニ
ル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝エチル，Ｒ7 ＝カプリルイル；化
合物（３））の（±）鏡像体の分割 分割はエステラーゼとしてセリンプロテイナーゼを使用
して実施例２に記載したのと同じである。
【００３４】実施例５ （−）−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−６−プロピルフロ〔３，４−ｃ〕ピリジンの
分割 Ｒ3 ＝メチル，Ｒ′3 ＝メチル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝プロ
ピル エステラーゼとしてリパーゼを使用して（±）−３，３
−ジメチル−１，３−ジヒドロ−７−ラウロイルオキシ
−６−プロピル フロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（Ｒ7 ＝
ラウロイル；化合物（２））のラセミ混合物を分割する
ことにより分割は実施例１に記載したのと同じである。
ドロキシ−６−プロピルフロ〔３，４−ｃ〕ピリジンの
分割 Ｒ3 ＝メチル，Ｒ′3 ＝メチル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝プロ
ピル エステラーゼとしてリパーゼを使用して（±）−３，３
−ジメチル−１，３−ジヒドロ−７−ラウロイルオキシ
−６−プロピル フロ〔３，４−ｃ〕ピリジン（Ｒ7 ＝
ラウロイル；化合物（２））のラセミ混合物を分割する
ことにより分割は実施例１に記載したのと同じである。
【００３５】実施例６ ２，２−ジメチル−８−プロピル−５−（１′−メチル
−１″−ラウロイルオキシエチル）−ピリド〔４，３−
ｅ〕−１，３−ジオキサン（Ｒ3 ＝メチル，Ｒ′3 ＝メ
チル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝プロピル，Ｒ7 ＝ラウロイル；
化合物（３））の（±）鏡像体の分割 分割はエステラーゼとしてリパーゼを使用して実施例２
に記載したのと同じである。
−１″−ラウロイルオキシエチル）−ピリド〔４，３−
ｅ〕−１，３−ジオキサン（Ｒ3 ＝メチル，Ｒ′3 ＝メ
チル，Ｒ4 ＝Ｈ，Ｒ6 ＝プロピル，Ｒ7 ＝ラウロイル；
化合物（３））の（±）鏡像体の分割 分割はエステラーゼとしてリパーゼを使用して実施例２
に記載したのと同じである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チヤールス・アール．エツク アメリカ合衆国．マサチユーセツツ・ 01545．シエアースバリー．マツプル・ア ベニユ．191 (72)発明者 ポール・シイ．レアンス アメリカ合衆国．オレゴン・97330．カー ヴアリス．ノースウエスト・セブンテイー ンス・ストリート．611 (72)発明者 レイ・マリー・サルツステイン アメリカ合衆国．オレゴン・97128．マツ ク・マインビル．ラス・シイテイ．460
Claims (7)
- 【請求項１】 次式 （式中Ｒ3 ，Ｒ′3 ，Ｒ4 及びＲ6 は後記の如くであ
り、Ｒ7 は炭素原子１８個以下のアシル基を表わす）の
化合物の１方のラセミ混合物を分割するに当り、選択し
た化合物に該化合物の（＋）又は（−）鏡像体形の何れ
かを加水分解し得るエステラーゼを作用させ次いで未加
水分解化合物と加水分解済みの化合物とを分離すること
からなる、実質的に非ラセミ形の式 〔式中Ｒ3 及びＲ′3 は個々に水素原子；シアノ基；直
鎖の飽和又は不飽和アルキル基；３〜６員の複素環式
基；３〜６員のシクロアルキル基；フェニル、フェニル
アルキル又はフェニルアルケニル基（但しその各々は１
個又はそれ以上のハロゲン、トリフルオロアルキル、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルキル、ジア
ルキルアミノ、ジアルキルアミノアルコキシ又はα−又
はβ−アルコキシＮ−ピロリジニル基で置換されていて
も良い）；但し各々の場合に各々のアルキル又はアルコ
キシ部分は炭素原子５個以下である；又は次式 （式中ｎは２〜５の整数であり、Ｘは１〜３個のメトキ
シ基を表わす）の基を表わし；Ｒ4 は水素又はハロゲン
原子を表わし；Ｒ6 は炭素原子５個以下の直鎖又は分岐
鎖低級アルキル連鎖又はアルケニル基を表わし、アルキ
ル又はアルケニル基の何れかは１個又はそれ以上のヒド
ロキシ、シアノ、アミノ、置換アミノ又はＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキル又はアルケニル基で置換されていても良く；又は
次式 （式中ｎ及びＸは前述の如くであり、Ｙは炭素原子５個
以下の直鎖又は分岐鎖低級アルキル基を表わす）の基を
表わす；但しＲ3 又はＲ′3 の１方がシアノ基であって
他方が次式 の基である時にはＲ6 は次式 の基ではあり得ない〕のフロ〔３，４−ｃ〕ピリジン誘
導体及びこれの製薬上許容できる塩の製造方法。 - 【請求項２】 エステラーゼはセリンプロテイナーゼ、
α−チモトリプシン、トリプシン、リパーゼ、小麦胚芽
リパーゼ及び豚のスイ臓リパーゼよりなる群から選ばれ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 原料は化合物（２）である請求項１又は
２に記載の方法。 - 【請求項４】 原料は化合物（３）である請求項１又は
２に記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒ3 はｐ−クロロフェニル基であり、
Ｒ′3 は水素であり、Ｒ4 は水素であり、Ｒ6 はメチル
基である請求項１〜４の何れかに記載の方法。 - 【請求項６】 Ｒ3 は水素であり、Ｒ′3 は２−フリル
基であり、Ｒ4 は水素であり、Ｒ6 はエチル基である請
求項１〜４の何れかに記載の方法。 - 【請求項７】 Ｒ3 はメチル基であり、Ｒ′3 はメチル
基であり、Ｒ4 は水素であり、Ｒ6 はプロピル基である
請求項１〜４の何れかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/523,238 US5130252A (en) | 1990-05-14 | 1990-05-14 | Resolution of furopyridine enantiomers and synthetic precursors thereof |
| US523238 | 2000-03-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117277A true JPH05117277A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=24084213
Family Applications (1)
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