JPH05125094A - α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 - Google Patents
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 工業的に効率よくα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル製造する方法を提供
する。 【構成】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを接
触水素化還元してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを製造する方法において、該接
触水素化還元を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの平均粒径が８００μｍ以下の粒子を含む水性懸濁液
を用いて行なうことを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法。
−フェニルアラニンメチルエステル製造する方法を提供
する。 【構成】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを接
触水素化還元してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルを製造する方法において、該接
触水素化還元を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−
Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルの平均粒径が８００μｍ以下の粒子を含む水性懸濁液
を用いて行なうことを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、α−Ａ
ＰＭと略記する）の製造方法に関する。
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（以下、α−Ａ
ＰＭと略記する）の製造方法に関する。
【０００２】α−ＡＰＭはジペプチド系の甘味料として
広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の２０
０倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤としてその
需要が大きく伸長しているものである。
広く知られており、良質な甘味特性ならびに蔗糖の２０
０倍近い高甘味度を有し、ダイエット甘味剤としてその
需要が大きく伸長しているものである。
【０００３】
【従来の技術】α−ＡＰＭは、Ｌ−アスパラギン酸とＬ
−フェニルアラニンメチルエステルとから成るジペプチ
ド化合物であり、その製法に関しては化学的製造法を中
心に既に多数の方法が知られているが、Ｎ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを出発原料とする方法が一般的である。
−フェニルアラニンメチルエステルとから成るジペプチ
ド化合物であり、その製法に関しては化学的製造法を中
心に既に多数の方法が知られているが、Ｎ−保護−Ｌ−
アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを出発原料とする方法が一般的である。
【０００４】例えば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩を、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
塩の少なくとも当量の塩基の存在する不活性溶媒中で反
応し、生成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下、Ｚ−α−ＡＰＭと略記する）をアルカリ塩とし
て水に取り出し、酸性にして水不混和性有機溶剤を用い
て抽出し、これをメタノール中で接触水素化還元するこ
とによりα−ＡＰＭを得る方法が知られている（ＵＳＰ
３，８０８，１９０）。しかしこの方法は、抽出の際、
酸、アルカリを使うためにＺ−α−ＡＰＭの加水分解が
起こり、接触水素化還元後にα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニン（以下、α−ＡＰと略記する）が生
成してしまう。
Ｌ−アスパラギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル塩を、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
塩の少なくとも当量の塩基の存在する不活性溶媒中で反
応し、生成したＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下、Ｚ−α−ＡＰＭと略記する）をアルカリ塩とし
て水に取り出し、酸性にして水不混和性有機溶剤を用い
て抽出し、これをメタノール中で接触水素化還元するこ
とによりα−ＡＰＭを得る方法が知られている（ＵＳＰ
３，８０８，１９０）。しかしこの方法は、抽出の際、
酸、アルカリを使うためにＺ−α−ＡＰＭの加水分解が
起こり、接触水素化還元後にα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニン（以下、α−ＡＰと略記する）が生
成してしまう。
【０００５】また、特公昭５１−４００７１号公報に
は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル無水アスパラギン酸
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを有機溶媒中縮
合して得られるＺ−α−ＡＰＭを酢酸或いは酢酸、水混
合溶液を溶媒として接触水素化してα−ＡＰＭを得る方
法が示されている。しかし、この方法では、還元後α−
ＡＰＭを単離するために酢酸を留去する必要があり、そ
の際に甘味を持たない３−ベンジル−６−カルボキシメ
チル−２，５−ジケトピペラジン（以下、ＤＫＰと略記
する）が生成し、収率の低下と品質の劣化をもたらす。
は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル無水アスパラギン酸
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを有機溶媒中縮
合して得られるＺ−α−ＡＰＭを酢酸或いは酢酸、水混
合溶液を溶媒として接触水素化してα−ＡＰＭを得る方
法が示されている。しかし、この方法では、還元後α−
ＡＰＭを単離するために酢酸を留去する必要があり、そ
の際に甘味を持たない３−ベンジル−６−カルボキシメ
チル−２，５−ジケトピペラジン（以下、ＤＫＰと略記
する）が生成し、収率の低下と品質の劣化をもたらす。
【０００６】あるいは、特公昭５７−２５５３７号公報
には、Ｚ−α−ＡＰＭを鉱酸水溶液の存在下白金族触媒
を用いて還元し、次いで得られた反応生成物水溶液を中
和するα−ＡＰＭの製造法が示されている。しかしなが
ら、この方法では還元中に鉱酸によって生成したα−Ａ
ＰＭが加水分解してα−ＡＰを副生すること、又還元後
に塩基で中和する工程が必要である。さらにそれらの鉱
酸と塩基から生ずる塩類が、単離したα−ＡＰＭ中に混
入することは避けられず、アスパルテ−ムの製品品質の
低下をもたらす。
には、Ｚ−α−ＡＰＭを鉱酸水溶液の存在下白金族触媒
を用いて還元し、次いで得られた反応生成物水溶液を中
和するα−ＡＰＭの製造法が示されている。しかしなが
ら、この方法では還元中に鉱酸によって生成したα−Ａ
ＰＭが加水分解してα−ＡＰを副生すること、又還元後
に塩基で中和する工程が必要である。さらにそれらの鉱
酸と塩基から生ずる塩類が、単離したα−ＡＰＭ中に混
入することは避けられず、アスパルテ−ムの製品品質の
低下をもたらす。
【０００７】また、特公昭５７−２５５３８号公報に
は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル無水アスパラギン酸
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを脂肪族有機溶
剤中で反応させ、Ｚ−α−ＡＰＭを単離するか、もしく
は単離することなく鉄族触媒及び白金族触媒よりからな
る群から選ばれた少なくとも一種の触媒の存在下、接触
的に水素化して得られるα−ＡＰＭを鉱酸水溶液に溶解
せしめ中和することによりα−ＡＰＭを製造する方法が
示されている。しかしながら、単離されたＺ−α−ＡＰ
Ｍは還元に適さない固体で、粉砕も困難である。また、
鉱酸水溶液を用いるために上記と同様に、α−ＡＰＭが
加水分解して甘味のないα−ＡＰが副生することおよび
精製後のα−ＡＰＭに無機塩が混入し、好ましくないと
いう欠点を有している。
は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル無水アスパラギン酸
とＬ−フェニルアラニンメチルエステルを脂肪族有機溶
剤中で反応させ、Ｚ−α−ＡＰＭを単離するか、もしく
は単離することなく鉄族触媒及び白金族触媒よりからな
る群から選ばれた少なくとも一種の触媒の存在下、接触
的に水素化して得られるα−ＡＰＭを鉱酸水溶液に溶解
せしめ中和することによりα−ＡＰＭを製造する方法が
示されている。しかしながら、単離されたＺ−α−ＡＰ
Ｍは還元に適さない固体で、粉砕も困難である。また、
鉱酸水溶液を用いるために上記と同様に、α−ＡＰＭが
加水分解して甘味のないα−ＡＰが副生することおよび
精製後のα−ＡＰＭに無機塩が混入し、好ましくないと
いう欠点を有している。
【０００８】また前述したいずれの従来技術においても
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸を
出発原料とする場合、目的とするα−ＡＰＭの他にβ−
ＡＰＭの副生を避けることができない。このβ−ＡＰＭ
は、甘味効果がなくむしろ苦みを呈するため、その混入
はα−ＡＰＭの商品価値を低下させる。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸を
出発原料とする場合、目的とするα−ＡＰＭの他にβ−
ＡＰＭの副生を避けることができない。このβ−ＡＰＭ
は、甘味効果がなくむしろ苦みを呈するため、その混入
はα−ＡＰＭの商品価値を低下させる。
【０００９】これら、α−ＡＰＭとβ−ＡＰＭの混合物
からα−ＡＰＭを分離する方法としては、特開昭４９−
６３０５号公報には、α−ＡＰＭとβ−ＡＰＭを水性媒
体中、β−レゾルシル酸と接触させ、α−ＡＰＭを難溶
性の付加物とし、不純物のβ−ＡＰＭと分離する方法が
示されている。この方法は、多量に含有する不純物とα
−ＡＰＭを分離することができるものの、α−ＡＰＭお
よびβ−ＡＰＭと同量のβ−レゾルシル酸を用いるこ
と、また希薄水溶液中からα−ＡＰＭ付加塩を単離した
のち、水から再結晶することなど、操作が繁雑であるば
かりなく高価なα−ＡＰＭの回収率が低く、経済的に不
利である。
からα−ＡＰＭを分離する方法としては、特開昭４９−
６３０５号公報には、α−ＡＰＭとβ−ＡＰＭを水性媒
体中、β−レゾルシル酸と接触させ、α−ＡＰＭを難溶
性の付加物とし、不純物のβ−ＡＰＭと分離する方法が
示されている。この方法は、多量に含有する不純物とα
−ＡＰＭを分離することができるものの、α−ＡＰＭお
よびβ−ＡＰＭと同量のβ−レゾルシル酸を用いるこ
と、また希薄水溶液中からα−ＡＰＭ付加塩を単離した
のち、水から再結晶することなど、操作が繁雑であるば
かりなく高価なα−ＡＰＭの回収率が低く、経済的に不
利である。
【００１０】また、特開昭４９−４１４２５号公報に
は、β−ＡＰＭを含むα−ＡＰＭを水性媒体中でハロゲ
ン化水素酸と接触させることによって、難溶性のα−Ａ
ＰＭのハロゲン化水素酸塩を生成させ、不純物として共
存するβ−ＡＰＭを分離する方法が示されている。しか
しながら、ハロゲン化水素酸水溶液を過剰量使用して行
うこの分離方法は、α−ＡＰＭ中のβ−ＡＰＭとの分離
は良好なものの、ハロゲン化水素酸水溶液に溶解させる
ため、α−ＡＰＭのメチルエステルの加水分解が進行し
易く、α−ＡＰＭハロゲン化水素塩の回収率が低い、ま
た反応器の材質に高価な耐酸性材料を用いる必要がある
などの欠点を有する。
は、β−ＡＰＭを含むα−ＡＰＭを水性媒体中でハロゲ
ン化水素酸と接触させることによって、難溶性のα−Ａ
ＰＭのハロゲン化水素酸塩を生成させ、不純物として共
存するβ−ＡＰＭを分離する方法が示されている。しか
しながら、ハロゲン化水素酸水溶液を過剰量使用して行
うこの分離方法は、α−ＡＰＭ中のβ−ＡＰＭとの分離
は良好なものの、ハロゲン化水素酸水溶液に溶解させる
ため、α−ＡＰＭのメチルエステルの加水分解が進行し
易く、α−ＡＰＭハロゲン化水素塩の回収率が低い、ま
た反応器の材質に高価な耐酸性材料を用いる必要がある
などの欠点を有する。
【００１１】また、このように酸の付加物として一担単
離したα−ＡＰＭの鉱酸塩からα−ＡＰＭを得るために
は、中和工程が必要である。通常、中和操作はα−ＡＰ
Ｍ鉱酸塩を水に溶解して、これに塩基を加えて中和する
ことにより、結晶として生成したα−ＡＰＭを分離する
方法がとられるが、水溶液中にかなりの量のα−ＡＰＭ
を失うために、収率が低くなる。さらに、この濾液は、
鉱酸と塩基から生成した塩類を多量に含んでいるため、
前の工程に、再び使用することは困難である。また、こ
の方法で単離したα−ＡＰＭは、塩類を多く含んでお
り、最終製品にするために、再結晶や脱塩等の操作が必
要であり、さらに収率が低下する。
離したα−ＡＰＭの鉱酸塩からα−ＡＰＭを得るために
は、中和工程が必要である。通常、中和操作はα−ＡＰ
Ｍ鉱酸塩を水に溶解して、これに塩基を加えて中和する
ことにより、結晶として生成したα−ＡＰＭを分離する
方法がとられるが、水溶液中にかなりの量のα−ＡＰＭ
を失うために、収率が低くなる。さらに、この濾液は、
鉱酸と塩基から生成した塩類を多量に含んでいるため、
前の工程に、再び使用することは困難である。また、こ
の方法で単離したα−ＡＰＭは、塩類を多く含んでお
り、最終製品にするために、再結晶や脱塩等の操作が必
要であり、さらに収率が低下する。
【００１２】このように、従来公知のα−ＡＰＭの製造
法は、それぞれ欠点を有し、工業的な製法とするには必
ずしも満足できる方法ではない。特に、従来のＺ−α−
ＡＰＭ還元工程における問題点を解決するためには、水
溶媒中で還元反応を行うことが望まれたが、この水還元
に適したＺ−α−ＡＰＭ水性懸濁液を効率良く得る方法
はこれまで存在しなかったし、Ｚ−β−ＡＰＭを含むＺ
−α−ＡＰＭを接触還元した後、α−ＡＰＭを単離する
方法において、高純度のものを高収率で得る方法は見出
されてはいなかった。
法は、それぞれ欠点を有し、工業的な製法とするには必
ずしも満足できる方法ではない。特に、従来のＺ−α−
ＡＰＭ還元工程における問題点を解決するためには、水
溶媒中で還元反応を行うことが望まれたが、この水還元
に適したＺ−α−ＡＰＭ水性懸濁液を効率良く得る方法
はこれまで存在しなかったし、Ｚ−β−ＡＰＭを含むＺ
−α−ＡＰＭを接触還元した後、α−ＡＰＭを単離する
方法において、高純度のものを高収率で得る方法は見出
されてはいなかった。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、不純物の含
有量の少ないα−ＡＰＭを効率良くしかも高収率で工業
的に製造する方法を提供することを課題とする。
有量の少ないα−ＡＰＭを効率良くしかも高収率で工業
的に製造する方法を提供することを課題とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、Ｚ−α−ＡＰＭを
水性溶媒中で白金属触媒存在下で接触還元して、α−Ａ
ＰＭを製造する際に、微細なＺ−α−ＡＰＭの水性懸濁
液を用いると、反応が速く進むだけでなく、副生物、特
に、α，βの組合せで４つの異性体を持つＬ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの生成が少
ないことを見出した。また、３０重量％以下のＺ−β−
ＡＰＭを含むＺ−α−ＡＰＭを原料とする場合には、Ｚ
−α−ＡＰＭの水懸濁液を白金族触媒の存在下に還元し
た後、生成したα−ＡＰＭを完全に溶解する温度で触媒
を分離し、その瀘洗液をβ−ＡＰＭが析出しない温度ま
で冷却し、析出したα−ＡＰＭを分離して、続いて水性
溶媒で再結晶生成を行うとともに、この再結晶工程で分
離されたα−ＡＰＭを含む水性溶液部分を上記水懸濁液
に循環使用すると、接触水素還元後のα体とβ体との比
率（α／β比）が向上し、α−ＡＰＭの単離収率が向上
することを見出し、本発明を完成した。
を解決するために鋭意検討した結果、Ｚ−α−ＡＰＭを
水性溶媒中で白金属触媒存在下で接触還元して、α−Ａ
ＰＭを製造する際に、微細なＺ−α−ＡＰＭの水性懸濁
液を用いると、反応が速く進むだけでなく、副生物、特
に、α，βの組合せで４つの異性体を持つＬ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの生成が少
ないことを見出した。また、３０重量％以下のＺ−β−
ＡＰＭを含むＺ−α−ＡＰＭを原料とする場合には、Ｚ
−α−ＡＰＭの水懸濁液を白金族触媒の存在下に還元し
た後、生成したα−ＡＰＭを完全に溶解する温度で触媒
を分離し、その瀘洗液をβ−ＡＰＭが析出しない温度ま
で冷却し、析出したα−ＡＰＭを分離して、続いて水性
溶媒で再結晶生成を行うとともに、この再結晶工程で分
離されたα−ＡＰＭを含む水性溶液部分を上記水懸濁液
に循環使用すると、接触水素還元後のα体とβ体との比
率（α／β比）が向上し、α−ＡＰＭの単離収率が向上
することを見出し、本発明を完成した。
【００１５】すなわち本発明の第１の部分は、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを接触水素化還元してα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルを製造する方法において、該接触水素化還元を、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの平均粒径が８０
０μｍ以下の粒子を含む水性懸濁液中で行うことを特徴
とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの製造方法である。
ジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを接触水素化還元してα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルを製造する方法において、該接触水素化還元を、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの平均粒径が８０
０μｍ以下の粒子を含む水性懸濁液中で行うことを特徴
とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルの製造方法である。
【００１６】また本発明の第２の部分は、３０重量％以
下のＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含むＮ−
ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの水性懸濁液を白金
族触媒の存在下水素で還元した後、生成したα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを完
全に溶解する温度で触媒を分離し、その濾洗液をβ−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
が析出しない温度まで冷却し、析出したα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを分離し
て、続いて水溶媒で再結晶精製を行うとともに、この再
結晶工程で分離されたα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを含む水性溶液部分を、上
記水懸濁液に循環使用することを特徴とするα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製
造方法である。
下のＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを含むＮ−
ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの水性懸濁液を白金
族触媒の存在下水素で還元した後、生成したα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを完
全に溶解する温度で触媒を分離し、その濾洗液をβ−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
が析出しない温度まで冷却し、析出したα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを分離し
て、続いて水溶媒で再結晶精製を行うとともに、この再
結晶工程で分離されたα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを含む水性溶液部分を、上
記水懸濁液に循環使用することを特徴とするα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製
造方法である。
【００１７】第１の発明の特徴は、Ｚ−α−ＡＰＭを水
性溶媒中で、接触水素還元する際に、微細なＺ−α−Ａ
ＰＭの水性懸濁液を用いるところにある。通常原料のＺ
−α−ＡＰＭは、有機溶媒中で、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアスパラギン酸無水物（以下Ｚ−Ａｓｐ無水物
と略記する）と、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下Ｌ−ＰＭと略記する）を反応させて得られる少量
の未反応Ｚ−Ａｓｐ無水物を含んでいる。このＺ−α−
ＡＰＭを酢酸等の有機溶媒中で接触水素化還元すると、
生成したα−ＡＰＭと、Ｚ−Ａｓｐ無水物が反応し、さ
らに接触水素化されて、αーＬ−アスパルチ−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
と、β−Ｌ−アスパルチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの２種の異性体が生
成する。原料Ｚ−α−ＡＰＭが、Ｚ−β−ＡＰＭを含ん
でいる場合には、α、βの組み合わせで４つの異性体が
できる（以下まとめてＡ2ＰＭと略記する）。これに対
して水性溶媒中でこの還元反応を行うと、Ａ2ＰＭの生
成量が減少することを見いだした。しかし、ある程度粒
径の大きなＺ−α−ＡＰＭの水性懸濁液を用いる場合に
は、その効果が小さく、微細なＺ−α−ＡＰＭを用いる
と、Ａ2ＰＭの生成が著しく小さくなる。
性溶媒中で、接触水素還元する際に、微細なＺ−α−Ａ
ＰＭの水性懸濁液を用いるところにある。通常原料のＺ
−α−ＡＰＭは、有機溶媒中で、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアスパラギン酸無水物（以下Ｚ−Ａｓｐ無水物
と略記する）と、Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（以下Ｌ−ＰＭと略記する）を反応させて得られる少量
の未反応Ｚ−Ａｓｐ無水物を含んでいる。このＺ−α−
ＡＰＭを酢酸等の有機溶媒中で接触水素化還元すると、
生成したα−ＡＰＭと、Ｚ−Ａｓｐ無水物が反応し、さ
らに接触水素化されて、αーＬ−アスパルチ−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
と、β−Ｌ−アスパルチル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの２種の異性体が生
成する。原料Ｚ−α−ＡＰＭが、Ｚ−β−ＡＰＭを含ん
でいる場合には、α、βの組み合わせで４つの異性体が
できる（以下まとめてＡ2ＰＭと略記する）。これに対
して水性溶媒中でこの還元反応を行うと、Ａ2ＰＭの生
成量が減少することを見いだした。しかし、ある程度粒
径の大きなＺ−α−ＡＰＭの水性懸濁液を用いる場合に
は、その効果が小さく、微細なＺ−α−ＡＰＭを用いる
と、Ａ2ＰＭの生成が著しく小さくなる。
【００１８】第１の発明において使用するＺ−α−ＡＰ
Ｍは、不純物としてＺ−β−ＡＰＭを含んでいても良
い。
Ｍは、不純物としてＺ−β−ＡＰＭを含んでいても良
い。
【００１９】第２の発明は、（ａ）Ｚ−β−ＡＰＭを３
０重量％以下を含むＺ−α−ＡＰＭを水性溶媒に懸濁さ
せ、白金族金属触媒存在化、接触水素還元し、（ｂ）
（ａ）工程で得られた反応液を、生成したα−ＡＰＭが
すべて溶解する温度で触媒を除き、必要により、副生し
たトルエンを分液して除き、（ｃ）（ｂ）工程で得られ
た水性溶液を、β−ＡＰＭが析出しない温度まで冷却
し、析出したα−ＡＰＭを固液分離して粗ＡＰＭを得、
（ｄ）（ｃ）工程で得られた粗ＡＰＭを水性溶媒に高温
で溶解し、冷却して析出したα−ＡＰＭを固液分離して
精ＡＰＭを得、（ｅ）（ｄ）工程で固液分離されたα−
ＡＰＭを含む水性溶液部分を、（ａ）工程の水性溶媒と
して再使用する、ものである。
０重量％以下を含むＺ−α−ＡＰＭを水性溶媒に懸濁さ
せ、白金族金属触媒存在化、接触水素還元し、（ｂ）
（ａ）工程で得られた反応液を、生成したα−ＡＰＭが
すべて溶解する温度で触媒を除き、必要により、副生し
たトルエンを分液して除き、（ｃ）（ｂ）工程で得られ
た水性溶液を、β−ＡＰＭが析出しない温度まで冷却
し、析出したα−ＡＰＭを固液分離して粗ＡＰＭを得、
（ｄ）（ｃ）工程で得られた粗ＡＰＭを水性溶媒に高温
で溶解し、冷却して析出したα−ＡＰＭを固液分離して
精ＡＰＭを得、（ｅ）（ｄ）工程で固液分離されたα−
ＡＰＭを含む水性溶液部分を、（ａ）工程の水性溶媒と
して再使用する、ものである。
【００２０】第２の本発明の特徴は、（ｄ）工程で分離
されたα−ＡＰＭを含む水性溶液部分を（ａ）の接触水
素化還元工程の水性溶媒として再使用することにある。
されたα−ＡＰＭを含む水性溶液部分を（ａ）の接触水
素化還元工程の水性溶媒として再使用することにある。
【００２１】再結晶工程において分離された水性溶液部
分にはα−ＡＰＭが、その再結晶温度により変化する
が、例えば５℃では瀘液、洗液１００ｇあたり約０．６
ｇが含まれる。また、甘味剤として相応しくないβ−Ａ
ＰＭあるいはＤＫＰも混入している。しかしながらこれ
をそのまま捨てることは収率の低下になり望ましくな
い。従ってこれを前の工程に循環することが必要であ
る。
分にはα−ＡＰＭが、その再結晶温度により変化する
が、例えば５℃では瀘液、洗液１００ｇあたり約０．６
ｇが含まれる。また、甘味剤として相応しくないβ−Ａ
ＰＭあるいはＤＫＰも混入している。しかしながらこれ
をそのまま捨てることは収率の低下になり望ましくな
い。従ってこれを前の工程に循環することが必要であ
る。
【００２２】この（ｄ）工程で分離された水性溶液部分
をそのまま（ｄ）の工程内で循環循環することは技術的
に可能であるが、この方法では、この循環する水性溶液
中にβ−ＡＭＰおよびＤＫＰ等が蓄積し、これらが製品
に混入する。
をそのまま（ｄ）の工程内で循環循環することは技術的
に可能であるが、この方法では、この循環する水性溶液
中にβ−ＡＭＰおよびＤＫＰ等が蓄積し、これらが製品
に混入する。
【００２３】それに比較して本発明のように（ｄ）工程
で分離されたα−ＡＰＭを含む水性溶液部分を（ａ）の
Ｚ−ＡＰＭの還元工程に再循環する場合には、β−ＡＰ
ＭおよびＤＫＰ等の副生成物は、（ｃ）工程での粗ＡＰ
Ｍの単離時に分離された溶液中に排出され、次の（ｄ）
工程への影響はほとんど無いために、（ｄ）工程で分離
され、（ａ）工程で循環再使用される溶液中に蓄積する
ことはない。したがって、（ｄ）工程から得られる精Ａ
ＰＭは、不純物の少ない毎回同じ条件下から単離される
ため、高純度で安定した品質となる。
で分離されたα−ＡＰＭを含む水性溶液部分を（ａ）の
Ｚ−ＡＰＭの還元工程に再循環する場合には、β−ＡＰ
ＭおよびＤＫＰ等の副生成物は、（ｃ）工程での粗ＡＰ
Ｍの単離時に分離された溶液中に排出され、次の（ｄ）
工程への影響はほとんど無いために、（ｄ）工程で分離
され、（ａ）工程で循環再使用される溶液中に蓄積する
ことはない。したがって、（ｄ）工程から得られる精Ａ
ＰＭは、不純物の少ない毎回同じ条件下から単離される
ため、高純度で安定した品質となる。
【００２４】また、（ａ）工程では、（ｄ）工程から循
環される溶液中にα−ＡＰＭを含んでいるために、還元
反応後の溶液中におけるβ−ＡＰＭに対するα−ＡＰＭ
の比が、原料Ｚ−β−ＡＰＭに対するＺ−α−ＡＰＭの
比より大きくなっており、（ｃ）工程におけるα−ＡＰ
Ｍとβ−ＡＰＭの分離効率が高くなる。したがって、
（ａ）〜（ｄ）工程を通算したＺ−αＡＰＭに対するα
−ＡＰＭの通算収率が高くなる。
環される溶液中にα−ＡＰＭを含んでいるために、還元
反応後の溶液中におけるβ−ＡＰＭに対するα−ＡＰＭ
の比が、原料Ｚ−β−ＡＰＭに対するＺ−α−ＡＰＭの
比より大きくなっており、（ｃ）工程におけるα−ＡＰ
Ｍとβ−ＡＰＭの分離効率が高くなる。したがって、
（ａ）〜（ｄ）工程を通算したＺ−αＡＰＭに対するα
−ＡＰＭの通算収率が高くなる。
【００２５】第２の本発明で用いられるＺ−β−ＡＰＭ
を含むＺ−α−ＡＰＭは、どんな合成法によって得られ
たものでも良いが、Ｚ−β−ＡＰＭが３０重量％以下の
Ｚ−α−ＡＰＭに対し効果的に用いられる。なぜなら
ば、α−ＡＰＭとβ−ＡＰＭの水に対する溶解度はほと
んど同じなので、Ｚ−β−ＡＰＭが３０重量％以上含む
場合には、還元触媒濾過後にβ−ＡＰＭの析出しない温
度まで冷却し、析出したα−ＡＰＭを単離しても収率が
低く、β−ＡＰＭと共に濾液中にロスするα−ＡＰＭの
量が多く効率が悪くなる。
を含むＺ−α−ＡＰＭは、どんな合成法によって得られ
たものでも良いが、Ｚ−β−ＡＰＭが３０重量％以下の
Ｚ−α−ＡＰＭに対し効果的に用いられる。なぜなら
ば、α−ＡＰＭとβ−ＡＰＭの水に対する溶解度はほと
んど同じなので、Ｚ−β−ＡＰＭが３０重量％以上含む
場合には、還元触媒濾過後にβ−ＡＰＭの析出しない温
度まで冷却し、析出したα−ＡＰＭを単離しても収率が
低く、β−ＡＰＭと共に濾液中にロスするα−ＡＰＭの
量が多く効率が悪くなる。
【００２６】また、第１の発明、第２の発明いずれの場
合でも原料Ｚ−α−ＡＰＭは、α−ＡＰＭの析出を阻害
しない有機溶媒であれば、多少含んでいても構わない。
具体的には、メチルアルコール・エチルアルコール・ｎ
−プロピルアルコ−ル・イソプロピルアルコール等の低
級脂肪族アルコール類，テトラヒドロフラン・ジオキサ
ン等のエーテル類，アセトニトリル・プロピオニトリル
等のニトリル類，ギ酸・酢酸・プロピオン酸等の有機カ
ルボン酸類，ベンゼン・トルエン・キシレン等の芳香族
炭化水素類，ジクロルメタン・１．２−ジクロルエタン
等の塩素化炭化水素類を挙げることができる。
合でも原料Ｚ−α−ＡＰＭは、α−ＡＰＭの析出を阻害
しない有機溶媒であれば、多少含んでいても構わない。
具体的には、メチルアルコール・エチルアルコール・ｎ
−プロピルアルコ−ル・イソプロピルアルコール等の低
級脂肪族アルコール類，テトラヒドロフラン・ジオキサ
ン等のエーテル類，アセトニトリル・プロピオニトリル
等のニトリル類，ギ酸・酢酸・プロピオン酸等の有機カ
ルボン酸類，ベンゼン・トルエン・キシレン等の芳香族
炭化水素類，ジクロルメタン・１．２−ジクロルエタン
等の塩素化炭化水素類を挙げることができる。
【００２７】本発明の方法において用いるＺ−α−ＡＰ
Ｍ懸濁液は、Ｚ−α−ＡＰＭを含む有機溶媒溶液と水性
溶媒を混合して作ることが出来る。有機溶媒が水と混和
するものであれば、析出したＺ−α−ＡＰＭを濾過等の
操作により分離したのち、水性溶媒に懸濁すればよい。
このような有機溶媒としては酢酸、プロピオン酸等の有
機カルボン酸類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等のア
ミド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン等のケトン類が挙げられる。
Ｍ懸濁液は、Ｚ−α−ＡＰＭを含む有機溶媒溶液と水性
溶媒を混合して作ることが出来る。有機溶媒が水と混和
するものであれば、析出したＺ−α−ＡＰＭを濾過等の
操作により分離したのち、水性溶媒に懸濁すればよい。
このような有機溶媒としては酢酸、プロピオン酸等の有
機カルボン酸類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノン等のア
ミド類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン等のケトン類が挙げられる。
【００２８】上記の方法において微細なＺ−α−ＡＰＭ
を得るためには、Ｚ−α−ＡＰＭを含む有機溶媒を混合
する際に、Ｚ−α−ＡＰＭを含んだ有機溶媒を水に添加
する方法が好ましい。この様な混合は、一般に攪拌機を
備えた晶析機で行われるが、この時の攪拌の速度が高い
ほど得られるＺ−α−ＡＰＭの粒系は小さくなり好まし
い。通常は撹拌翼の終端速度は、０．１ｍ／ｓｅｃ以上
好ましくは０．２ｍ／ｓｅｃ以上である。
を得るためには、Ｚ−α−ＡＰＭを含む有機溶媒を混合
する際に、Ｚ−α−ＡＰＭを含んだ有機溶媒を水に添加
する方法が好ましい。この様な混合は、一般に攪拌機を
備えた晶析機で行われるが、この時の攪拌の速度が高い
ほど得られるＺ−α−ＡＰＭの粒系は小さくなり好まし
い。通常は撹拌翼の終端速度は、０．１ｍ／ｓｅｃ以上
好ましくは０．２ｍ／ｓｅｃ以上である。
【００２９】有機溶媒が水と混和しない場合には、水と
共沸するか水より低沸点の溶媒であれば本発明の方法に
に用いることができる。つまり、Ｚ−α−ＡＰＭを含む
有機溶剤と水とを混合した後に蒸留操作で有機溶媒を除
くことにより水性懸濁液を作ることができる。このよう
な有機溶媒として、ベンゼントルエン、ノルマルヘキサ
ン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロメタン等の塩素化炭化水素類、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、酢酸アミル、プロピオン酸メチル、プ
ロピオン酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
共沸するか水より低沸点の溶媒であれば本発明の方法に
に用いることができる。つまり、Ｚ−α−ＡＰＭを含む
有機溶剤と水とを混合した後に蒸留操作で有機溶媒を除
くことにより水性懸濁液を作ることができる。このよう
な有機溶媒として、ベンゼントルエン、ノルマルヘキサ
ン等の炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロメタン等の塩素化炭化水素類、酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、酢酸アミル、プロピオン酸メチル、プ
ロピオン酸エチル等のエステル類等が挙げられる。
【００３０】上記の方法における有機溶媒中のＺ−α−
ＡＰＭの濃度は特に限定されないが、通常、５〜３０％
である。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
反応を上記有機溶媒中で行ったときは、この溶液をその
まま用いることもできる。
ＡＰＭの濃度は特に限定されないが、通常、５〜３０％
である。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物とＬ−フェニルアラニンメチルエステルの
反応を上記有機溶媒中で行ったときは、この溶液をその
まま用いることもできる。
【００３１】本発明の方法を実施するには、Ｚ−α−Ａ
ＰＭの有機溶剤溶液を始めから水と混合し、有機溶媒を
留去しても良いが、この方法では析出したＺ−α−ＡＰ
Ｍが癒着し易く、粒径が大きくなり易い。微細なＺ−α
−ＡＰＭの水性懸濁液を得るためにも、有機溶剤溶液を
水の中に滴下しながら留出させる。この方法によれば、
細かな均一な粒径のＺ−α−ＡＰＭを含んだ懸濁液が得
られ、続く還元工程での反応速度が高くなり、著しく副
生物も少なくなる。
ＰＭの有機溶剤溶液を始めから水と混合し、有機溶媒を
留去しても良いが、この方法では析出したＺ−α−ＡＰ
Ｍが癒着し易く、粒径が大きくなり易い。微細なＺ−α
−ＡＰＭの水性懸濁液を得るためにも、有機溶剤溶液を
水の中に滴下しながら留出させる。この方法によれば、
細かな均一な粒径のＺ−α−ＡＰＭを含んだ懸濁液が得
られ、続く還元工程での反応速度が高くなり、著しく副
生物も少なくなる。
【００３２】上記有機溶剤の留出は６０℃以下で行う。
これより高いと析出したＺ−α−ＡＰＭが癒着し、粒径
が大きくなって、以後の還元反応の速度が極端に遅くな
り、副生物の生成をまねく。通常、還元反応に用いられ
るＺ−α−ＡＰＭ水性懸濁液中のＺ−α−ＡＰＭの粒径
は、１０〜８００μｍである。この粒径が小さいほど還
元反応は速くなり、還元反応が短いほどα−ＡＰ、ＤＫ
Ｐ等の不純物の生成量が少なくα−ＡＰＭ収率が高くな
る。好ましくは、平均粒径２００μｍ以下の懸濁液が還
元に用いられる。
これより高いと析出したＺ−α−ＡＰＭが癒着し、粒径
が大きくなって、以後の還元反応の速度が極端に遅くな
り、副生物の生成をまねく。通常、還元反応に用いられ
るＺ−α−ＡＰＭ水性懸濁液中のＺ−α−ＡＰＭの粒径
は、１０〜８００μｍである。この粒径が小さいほど還
元反応は速くなり、還元反応が短いほどα−ＡＰ、ＤＫ
Ｐ等の不純物の生成量が少なくα−ＡＰＭ収率が高くな
る。好ましくは、平均粒径２００μｍ以下の懸濁液が還
元に用いられる。
【００３３】本発明の接触水素化を行う水性溶媒は、水
または水と低級アルコールからなるものである。低級ア
ルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等が挙げられるが特にメタノールが好ましい。この
水性溶媒は、少量の他の有機溶媒を含んでいてもかまわ
ない。
または水と低級アルコールからなるものである。低級ア
ルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等が挙げられるが特にメタノールが好ましい。この
水性溶媒は、少量の他の有機溶媒を含んでいてもかまわ
ない。
【００３４】還元に用いる触媒としては、パラジウム・
白金・コバルト・ニッケル・ルテニウム・ロジウム等の
白金族触媒が良く、特にパラジウムが好適であり、例え
ば、パラジウム−炭素が好ましい。その使用量は特に制
限はないが、Ｚ−ＡＰＭに対して０．５〜１０重量％が
好ましい。
白金・コバルト・ニッケル・ルテニウム・ロジウム等の
白金族触媒が良く、特にパラジウムが好適であり、例え
ば、パラジウム−炭素が好ましい。その使用量は特に制
限はないが、Ｚ−ＡＰＭに対して０．５〜１０重量％が
好ましい。
【００３５】還元は、常圧あるいは加圧下で行うことが
できる。
できる。
【００３６】本発明における還元温度は、８０℃以下で
あり、好ましくは４０〜６０℃である。また、還元時間
は温度により異なるが、一般に２〜１０時間で充分であ
る。本発明の方法における水性懸濁液中のＺ−α−ＡＰ
Ｍ濃度は、特に制限されないが、通常は３〜２０％程度
である。生成懸濁液の濃度が２０％以上になると、懸濁
液の撹拌が困難となるだけでなく、Ｚ−α−ＡＰＭの粒
径が大きくなり好ましくない。これ以下の濃度では容積
効率が低く、経済的でない。濃度が高い場合には、還元
後生成したα−ＡＰＭは完全に溶解せずスラリー状態な
るため、そのまま触媒を濾過することができない。この
ような状態でも還元反応は完結する。このような場合に
は還元終了後に、溶媒を添加するか、温度を上げること
により、α−ＡＰＭを溶解すれば、触媒を濾過すること
ができる。
あり、好ましくは４０〜６０℃である。また、還元時間
は温度により異なるが、一般に２〜１０時間で充分であ
る。本発明の方法における水性懸濁液中のＺ−α−ＡＰ
Ｍ濃度は、特に制限されないが、通常は３〜２０％程度
である。生成懸濁液の濃度が２０％以上になると、懸濁
液の撹拌が困難となるだけでなく、Ｚ−α−ＡＰＭの粒
径が大きくなり好ましくない。これ以下の濃度では容積
効率が低く、経済的でない。濃度が高い場合には、還元
後生成したα−ＡＰＭは完全に溶解せずスラリー状態な
るため、そのまま触媒を濾過することができない。この
ような状態でも還元反応は完結する。このような場合に
は還元終了後に、溶媒を添加するか、温度を上げること
により、α−ＡＰＭを溶解すれば、触媒を濾過すること
ができる。
【００３７】還元後、触媒を濾過する温度は、生成した
α−ＡＰＭ等が完全に溶解する温度以上であるが、８０
℃以上ではα−ＡＰＭ等の加水分解によりα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニン等及びＤＫＰを生成し
てα−ＡＰＭの単離収率が低下する。好ましくは４０〜
６０℃で行う。触媒を濾過する際のα−ＡＰＭの濃度
は、その温度におけるα−ＡＰＭの飽和溶解度付近が好
ましいが、４０〜６０℃の温度では、２〜４重量％程度
である。これより大巾に低濃度では、冷却して析出する
結晶が少なく収率が低下する。
α−ＡＰＭ等が完全に溶解する温度以上であるが、８０
℃以上ではα−ＡＰＭ等の加水分解によりα−Ｌ−アス
パルチル−Ｌ−フェニルアラニン等及びＤＫＰを生成し
てα−ＡＰＭの単離収率が低下する。好ましくは４０〜
６０℃で行う。触媒を濾過する際のα−ＡＰＭの濃度
は、その温度におけるα−ＡＰＭの飽和溶解度付近が好
ましいが、４０〜６０℃の温度では、２〜４重量％程度
である。これより大巾に低濃度では、冷却して析出する
結晶が少なく収率が低下する。
【００３８】ベンジルオキシカルボニル基の脱離によっ
て生じたトルエンは、還元反応中または後に、蒸発させ
除くこともできるが、通常触媒を除いた後に分液して除
く。触媒を濾過し、必要によりトルエンを分離した後、
冷却して粗α−ＡＰＭの結晶を分離する場合の冷却の手
段は特に限定する必要はない。間接冷却であれば、機械
的撹拌を伴う強制対流伝熱方法あるいは伝導伝熱方式の
いずれでもよい。直接冷却では溶媒を減圧条件下で蒸発
させ、その蒸発潛熱により冷却を行う方法がある。
て生じたトルエンは、還元反応中または後に、蒸発させ
除くこともできるが、通常触媒を除いた後に分液して除
く。触媒を濾過し、必要によりトルエンを分離した後、
冷却して粗α−ＡＰＭの結晶を分離する場合の冷却の手
段は特に限定する必要はない。間接冷却であれば、機械
的撹拌を伴う強制対流伝熱方法あるいは伝導伝熱方式の
いずれでもよい。直接冷却では溶媒を減圧条件下で蒸発
させ、その蒸発潛熱により冷却を行う方法がある。
【００３９】晶析温度については、β−ＡＰＭが飽和に
なる温度以上であれば良いが、できるだけ低温で収率を
上げる方が良い。
なる温度以上であれば良いが、できるだけ低温で収率を
上げる方が良い。
【００４０】析出した粗α−ＡＰＭの結晶の固液分離す
る方法としては、濾過・遠心分離等の常法で良い。
る方法としては、濾過・遠心分離等の常法で良い。
【００４１】得られた粗α−ＡＰＭを水溶媒での再結晶
精製する方法としては、８０℃以下、好ましくは４０〜
６０℃で粗α−ＡＰＭを２〜４重量％溶解させた後、５
℃以下まで冷却して析出したα−ＡＰＭの結晶を濾過・
洗浄してβ−ＡＰＭを全く含まないα−ＡＰＭを単離す
る。ここで分離されたα−ＡＰＭを含む水性溶液は、
（ａ）工程のＺ−ＡＰＭの還元に循環使用する。濾洗液
の組成は、通常α−ＡＰＭ濃度が０．６重量％，β−Ａ
ＰＭは０．０６５重量％、ＤＫＰ・α−ＡＰは０．０１
重量％程度であり、前述したようにこの水性溶液をＺ−
ＡＰＭの還元工程に再使用することにより還元工程での
α−ＡＰＭとβ−ＡＰＭの比が原料Ｚ−ＡＰＭのα，β
比より高くなり晶析分離し易くなる。
精製する方法としては、８０℃以下、好ましくは４０〜
６０℃で粗α−ＡＰＭを２〜４重量％溶解させた後、５
℃以下まで冷却して析出したα−ＡＰＭの結晶を濾過・
洗浄してβ−ＡＰＭを全く含まないα−ＡＰＭを単離す
る。ここで分離されたα−ＡＰＭを含む水性溶液は、
（ａ）工程のＺ−ＡＰＭの還元に循環使用する。濾洗液
の組成は、通常α−ＡＰＭ濃度が０．６重量％，β−Ａ
ＰＭは０．０６５重量％、ＤＫＰ・α−ＡＰは０．０１
重量％程度であり、前述したようにこの水性溶液をＺ−
ＡＰＭの還元工程に再使用することにより還元工程での
α−ＡＰＭとβ−ＡＰＭの比が原料Ｚ−ＡＰＭのα，β
比より高くなり晶析分離し易くなる。
【００４２】
【実施例】以下実施例により本発明の方法を詳しく説明
する。
する。
【００４３】参考例１ Ｌ−フェニルアラニンメチルエテル３５８．４ｇを含む
酢酸溶液６５８．８ｇとＮ−ベンジオルオキシカルボニ
ルアスパルギン酸無水物５０５．９ｇを含む酢酸溶液４
３８２ｇを１５〜２０℃で３時間反応させた。得られた
反応液を１８１３ｇまで濃縮した。この溶液を、スパン
１５ｃｍの撹拌翼を備えた１０Ｌ反応器中の水３５３０
ｇに３００ｒｐｍの撹拌下、２５℃で、３０分をかけて
滴下した。析出したＺ−α−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭの
混合物を濾過し、乾燥することにより、８５６．９ｇの
Ｚ−ＡＰＭ結晶を得た。高速液体クロマトグラフィー
（ＨＬＣ）による分析の結果、Ｚ−α−ＡＰＭ６５８．
１ｇとＺ−β−ＡＰＭ１６４．５ｇが含まれていた。
酢酸溶液６５８．８ｇとＮ−ベンジオルオキシカルボニ
ルアスパルギン酸無水物５０５．９ｇを含む酢酸溶液４
３８２ｇを１５〜２０℃で３時間反応させた。得られた
反応液を１８１３ｇまで濃縮した。この溶液を、スパン
１５ｃｍの撹拌翼を備えた１０Ｌ反応器中の水３５３０
ｇに３００ｒｐｍの撹拌下、２５℃で、３０分をかけて
滴下した。析出したＺ−α−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭの
混合物を濾過し、乾燥することにより、８５６．９ｇの
Ｚ−ＡＰＭ結晶を得た。高速液体クロマトグラフィー
（ＨＬＣ）による分析の結果、Ｚ−α−ＡＰＭ６５８．
１ｇとＺ−β−ＡＰＭ１６４．５ｇが含まれていた。
【００４４】実施例１ 参考例１で得られたＺ−α−ＡＰＭ７６．８ｇ（０．１
７９ｍｏｌ）を含むＺ−ＡＰＭ１００ｇを溶解した酢酸
溶液１３７．１７ｇをスパン１０ｃｍの攪拌羽根で回転
数４００ｒｐｍで攪拌している水３６９．５ｇに排出
し、析出したＺ−α−ＡＰＭを濾取した。得られた平均
粒径９０μｍのＺ−α−ＡＰＭ７２．４０ｇを含むｗｅ
ｔ ｃａｋｅ２０１．０ｇに水１３４８．４ｇを加え、
５％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）２．９３ｇを
加え、６０℃で接触水素化を行ったところ３時間で反応
が完結した。触媒を濾別した後の溶液は、α−ＡＰＭ４
８．７４ｇ（０．１６５６ｍｏｌ）、ＤＫＰ０．３０
ｇ、α−ＡＰ０．２１ｇ、Ａ2ＰＭ０．０１４６ｇを含
んでいた。
７９ｍｏｌ）を含むＺ−ＡＰＭ１００ｇを溶解した酢酸
溶液１３７．１７ｇをスパン１０ｃｍの攪拌羽根で回転
数４００ｒｐｍで攪拌している水３６９．５ｇに排出
し、析出したＺ−α−ＡＰＭを濾取した。得られた平均
粒径９０μｍのＺ−α−ＡＰＭ７２．４０ｇを含むｗｅ
ｔ ｃａｋｅ２０１．０ｇに水１３４８．４ｇを加え、
５％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）２．９３ｇを
加え、６０℃で接触水素化を行ったところ３時間で反応
が完結した。触媒を濾別した後の溶液は、α−ＡＰＭ４
８．７４ｇ（０．１６５６ｍｏｌ）、ＤＫＰ０．３０
ｇ、α−ＡＰ０．２１ｇ、Ａ2ＰＭ０．０１４６ｇを含
んでいた。
【００４５】実施例２ 参考例１で得られたＺ−α−ＡＰＭ７６．８ｇ（０．１
７９ｍｏｌ）を含むＺ−ＡＰＭ１００ｇを溶解した酢酸
溶液１３７．１７ｇをスパン１０ｃｍの攪拌羽根で回転
数２００ｒｐｍで攪拌している水３６９．５３ｇに排出
し、析出したＺ−α−ＡＰＭを濾取した。得られた平均
粒径６００μｍのＺ−α−ＡＰＭ７２．４ｇを含むｗｅ
ｔ ｃａｋｅ２０１．０ｇに水１３４８．４ｇを加え、
５％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）２．９３ｇを
加え、６０℃で接触水素化を行ったところ３時間で反応
が完結した。触媒を濾別した後の溶液は、α−ＡＰＭ４
８．７４ｇ（０．１６５６ｍｏｌ）、ＤＫＰ０．３０
ｇ、α−ＡＰ０．２１ｇ、Ａ 2ＰＭ０．０５４ｇを含ん
でいた。
７９ｍｏｌ）を含むＺ−ＡＰＭ１００ｇを溶解した酢酸
溶液１３７．１７ｇをスパン１０ｃｍの攪拌羽根で回転
数２００ｒｐｍで攪拌している水３６９．５３ｇに排出
し、析出したＺ−α−ＡＰＭを濾取した。得られた平均
粒径６００μｍのＺ−α−ＡＰＭ７２．４ｇを含むｗｅ
ｔ ｃａｋｅ２０１．０ｇに水１３４８．４ｇを加え、
５％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）２．９３ｇを
加え、６０℃で接触水素化を行ったところ３時間で反応
が完結した。触媒を濾別した後の溶液は、α−ＡＰＭ４
８．７４ｇ（０．１６５６ｍｏｌ）、ＤＫＰ０．３０
ｇ、α−ＡＰ０．２１ｇ、Ａ 2ＰＭ０．０５４ｇを含ん
でいた。
【００４６】比較例１ 参考例１で得られたＺ−α−ＡＰＭ７６．８ｇ（０．１
７９ｍｏｌ）を含むＺ−ＡＰＭ１００ｇを溶解した酢酸
溶液１３７．１７ｇをスパン１０ｃｍの攪拌羽根で回転
数４００ｒｐｍで攪拌し、水３６９．５ｇを加えてＺ−
α−ＡＰＭを析出させ濾取した。得られた平均粒径３０
００μｍのＺ−α−ＡＰＭ７２．４０ｇを含むｗｅｔ
ｃａｋｅ２００．９７ｇに水１３４８．４ｇを加え、５
％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）２．９３ｇを加
え、６０℃で５時間、接触水素化を行った。反応は完結
していず、触媒を濾別した後の瀘液は、Ｚ−α−ＡＰＭ
３１．９ｇ（０．０７４５３ｍｏｌ）、α−ＡＰＭ２
７．２６ｇ（０．０９２６３ｍｏｌ）、ＤＫＰ０．９８
ｇ、α−ＡＰ２．０８ｇ、Ａ2ＰＭ０．２７ｇを含んで
いた。
７９ｍｏｌ）を含むＺ−ＡＰＭ１００ｇを溶解した酢酸
溶液１３７．１７ｇをスパン１０ｃｍの攪拌羽根で回転
数４００ｒｐｍで攪拌し、水３６９．５ｇを加えてＺ−
α−ＡＰＭを析出させ濾取した。得られた平均粒径３０
００μｍのＺ−α−ＡＰＭ７２．４０ｇを含むｗｅｔ
ｃａｋｅ２００．９７ｇに水１３４８．４ｇを加え、５
％パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）２．９３ｇを加
え、６０℃で５時間、接触水素化を行った。反応は完結
していず、触媒を濾別した後の瀘液は、Ｚ−α−ＡＰＭ
３１．９ｇ（０．０７４５３ｍｏｌ）、α−ＡＰＭ２
７．２６ｇ（０．０９２６３ｍｏｌ）、ＤＫＰ０．９８
ｇ、α−ＡＰ２．０８ｇ、Ａ2ＰＭ０．２７ｇを含んで
いた。
【００４７】実施例３ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１７．８３ｇを含
む１，２−ジクロロエタン（以下、ＥＤＣと略す）溶液
５５．７２ｇとＮ−ベンジルオキシカルボニル無水アス
パラギン酸２６．０ｇを含むＥＤＣ溶液３７０．５ｇを
１５〜２０℃で３時間縮合した。得られた３５．３７ｇ
のＺ−α−ＡＰＭと７．２５ｇのＺ−β−ＡＰＭを含む
ＥＤＣ溶液４２６．２１ｇを４０℃、減圧下で水７４
９．３７ｇに１時間にわたって滴下しながらＥＤＣを留
出させた。７７７．７ｇの懸濁液が得られ、Ｚ−α−Ａ
ＰＭとＺ−β−ＡＰＭの平均粒径は、１２０μｍであっ
た。 実施例４ 参考例１で得られたＺ−α−ＡＰＭ４０．９６ｇが溶解
している酢酸エチル溶液４２６．２１ｇを６０℃減圧下
で水７４９．３７ｇに１Ｈｒにわたって滴下しながら酢
酸エチルを留出さた。７２５．２ｇの懸濁液が得られ、
Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、１７０μｍであった。
む１，２−ジクロロエタン（以下、ＥＤＣと略す）溶液
５５．７２ｇとＮ−ベンジルオキシカルボニル無水アス
パラギン酸２６．０ｇを含むＥＤＣ溶液３７０．５ｇを
１５〜２０℃で３時間縮合した。得られた３５．３７ｇ
のＺ−α−ＡＰＭと７．２５ｇのＺ−β−ＡＰＭを含む
ＥＤＣ溶液４２６．２１ｇを４０℃、減圧下で水７４
９．３７ｇに１時間にわたって滴下しながらＥＤＣを留
出させた。７７７．７ｇの懸濁液が得られ、Ｚ−α−Ａ
ＰＭとＺ−β−ＡＰＭの平均粒径は、１２０μｍであっ
た。 実施例４ 参考例１で得られたＺ−α−ＡＰＭ４０．９６ｇが溶解
している酢酸エチル溶液４２６．２１ｇを６０℃減圧下
で水７４９．３７ｇに１Ｈｒにわたって滴下しながら酢
酸エチルを留出さた。７２５．２ｇの懸濁液が得られ、
Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、１７０μｍであった。
【００４８】実施例５ 参考例１で得られたＺ−α−ＡＰＭ４０．９６ｇが溶解
しているクロロホルム溶液４２６．２１ｇを減圧下４０
℃に保ち、そこへ水７４９．３７ｇを１Ｈｒにわたって
滴下しながら６０℃でクロロホルムを留出せた。７５０
ｇの懸濁液が得られ、Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、６
５０μｍであった。
しているクロロホルム溶液４２６．２１ｇを減圧下４０
℃に保ち、そこへ水７４９．３７ｇを１Ｈｒにわたって
滴下しながら６０℃でクロロホルムを留出せた。７５０
ｇの懸濁液が得られ、Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、６
５０μｍであった。
【００４９】実施例６ 参考例１で得られたＺ−α−ＡＰＭ４８．３３ｇ（０．
１１２８ｍｏｌ）が溶解している酢酸ブチル溶液５７
６．０ｇに水７８０ｇを加え、減圧下４５℃で１時間に
わたって酢酸ブチルを留出させた。７９６ｇの懸濁液が
得られ、Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、２２０μｍであ
った。その後、５％パラジウムカーボン（５０％ ｗｅ
ｔ）２．８７ｇを加え、６０℃で接触水素化を行った。
３時間で反応が完結した。触媒を濾別した後の溶液は、
α−ＡＰＭ３１．５６ｇ、ＤＫＰ０．５１ｇ、α−ＡＰ
０．６３ｇ、Ａ2ＰＭ０．０２５ｇを含んでいた。
１１２８ｍｏｌ）が溶解している酢酸ブチル溶液５７
６．０ｇに水７８０ｇを加え、減圧下４５℃で１時間に
わたって酢酸ブチルを留出させた。７９６ｇの懸濁液が
得られ、Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、２２０μｍであ
った。その後、５％パラジウムカーボン（５０％ ｗｅ
ｔ）２．８７ｇを加え、６０℃で接触水素化を行った。
３時間で反応が完結した。触媒を濾別した後の溶液は、
α−ＡＰＭ３１．５６ｇ、ＤＫＰ０．５１ｇ、α−ＡＰ
０．６３ｇ、Ａ2ＰＭ０．０２５ｇを含んでいた。
【００５０】実施例７ 参考例１で得られたＺ−α−ＡＰＭ２３．３３ｇ（０．
０５４４６ｍｏｌ）が溶解しているＥＤＣ溶液２２１．
７４ｇを４０℃減圧下で水３７７．８ｇに１Ｈｒにわた
って滴下しながらＥＤＣを留出させ、４０３．５ｇの懸
濁液が得られ、Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、１１０μ
ｍであった。その後、更に水１３１．８ｇを加え、５％
パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）１．０８ｇを加
え、６０℃で接触水素化を行ったところ３時間で反応が
完結した。触媒を濾別した後の溶液は、α−ＡＰＭ１
５．５０ｇ（０．０５２６７ｍｏｌ）、ＤＫＰ０．１７
ｇ、α−ＡＰ０．３２ｇ、Ａ2ＰＭ０．００５ｇを含ん
でいた。
０５４４６ｍｏｌ）が溶解しているＥＤＣ溶液２２１．
７４ｇを４０℃減圧下で水３７７．８ｇに１Ｈｒにわた
って滴下しながらＥＤＣを留出させ、４０３．５ｇの懸
濁液が得られ、Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、１１０μ
ｍであった。その後、更に水１３１．８ｇを加え、５％
パラジウムカーボン（５０％ｗｅｔ）１．０８ｇを加
え、６０℃で接触水素化を行ったところ３時間で反応が
完結した。触媒を濾別した後の溶液は、α−ＡＰＭ１
５．５０ｇ（０．０５２６７ｍｏｌ）、ＤＫＰ０．１７
ｇ、α−ＡＰ０．３２ｇ、Ａ2ＰＭ０．００５ｇを含ん
でいた。
【００５１】比較例２ Ｚ−α−ＡＰＭ４０．９６ｇ（０．０９５６１ｍｏｌ）
が溶解しているＥＤＣ溶液４２６．２１ｇを８０℃減圧
下で水７４９．３７ｇに１Ｈｒにわたって滴下しながら
ＥＤＣを留出させた。６４９．７ｇの懸濁液が得られ、
Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、１２００μｍであった。
その後、更に水４０２．３ｇを加え、５％パラジウムカ
ーボン（５０％ ｗｅｔ）２．１５ｇを加え、８０℃で
接触水素化を行ったところ６時間で反応は完結していな
かった。触媒を濾別した後の溶液は、Ｚ−α−ＡＰＭ
７．８４ｇ（０．０１８３０ｍｏｌ）、α−ＡＰＭ１
６．４７ｇ（０．０５５９６ｍｏｌ）、ＤＫＰ３．９７
ｇ、α−ＡＰ０．５３ｇ、Ａ 2ＰＭ０．０９ｇを含んで
いた。
が溶解しているＥＤＣ溶液４２６．２１ｇを８０℃減圧
下で水７４９．３７ｇに１Ｈｒにわたって滴下しながら
ＥＤＣを留出させた。６４９．７ｇの懸濁液が得られ、
Ｚ−α−ＡＰＭの平均粒径は、１２００μｍであった。
その後、更に水４０２．３ｇを加え、５％パラジウムカ
ーボン（５０％ ｗｅｔ）２．１５ｇを加え、８０℃で
接触水素化を行ったところ６時間で反応は完結していな
かった。触媒を濾別した後の溶液は、Ｚ−α−ＡＰＭ
７．８４ｇ（０．０１８３０ｍｏｌ）、α−ＡＰＭ１
６．４７ｇ（０．０５５９６ｍｏｌ）、ＤＫＰ３．９７
ｇ、α−ＡＰ０．５３ｇ、Ａ 2ＰＭ０．０９ｇを含んで
いた。
【００５２】実施例８ Ｚ−β−ＡＰＭを８．６ｇとＺ−α−ＡＰＭ３４．２ｇ
の混合物を水６１０ｇに懸濁させ、これに５％パラジウ
ム−炭素０．９ｇを加えて常圧６０℃で２時間接触還元
を行った後、同温度で触媒を濾別し、トルエン層を分液
して水層を徐々に冷却して５℃で１時間撹拌後、同温度
にて析出している結晶を濾過・洗浄して６４．０ｇのα
−ＡＰＭ湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿体に水
４７２．７ｇを加えて６０℃にて溶解させた後、徐々に
冷却して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している
結晶を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ１
５．６ｇを単離した。この時、同時にα−ＡＰＭ３．７
ｇとβ−ＡＰＭ０．４ｇを含む濾洗液５３７．５ｇが得
られた。
の混合物を水６１０ｇに懸濁させ、これに５％パラジウ
ム−炭素０．９ｇを加えて常圧６０℃で２時間接触還元
を行った後、同温度で触媒を濾別し、トルエン層を分液
して水層を徐々に冷却して５℃で１時間撹拌後、同温度
にて析出している結晶を濾過・洗浄して６４．０ｇのα
−ＡＰＭ湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿体に水
４７２．７ｇを加えて６０℃にて溶解させた後、徐々に
冷却して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している
結晶を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ１
５．６ｇを単離した。この時、同時にα−ＡＰＭ３．７
ｇとβ−ＡＰＭ０．４ｇを含む濾洗液５３７．５ｇが得
られた。
【００５３】得られた結晶を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１５．１ｇ（６
４．０％／対Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、βーＡＰＭは全
く含まれていなかった。Ｚ−β−ＡＰＭ８．６ｇとＺ−
α−ＡＰＭ３４．２ｇの混合物を前記の再結晶精製の濾
洗液５２８ｇと水２２７ｇに懸濁させ、これに５％パラ
ジウム−炭素０．９ｇを加えて常圧６０℃で２時間接触
還元を行った後、同温度で触媒を濾別し、トルエン層を
分液して水層を５℃まで徐々に冷却して、同温度にて析
出している結晶を濾過・洗浄して７５．１ｇのα−ＡＰ
Ｍ湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿体に水５２
９．４ｇを加えて６０℃にて溶解させた後、徐々に冷却
して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している結晶
を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ１８．４
ｇを単離した。この時、同時にα−ＡＰＭ４．１ｇとβ
−ＡＰＭ０．４ｇを含む濾洗液６２３．２ｇが得られ
た。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析
した結果α−ＡＰＭの含有量は１７．９ｇ（７６．２％
／対Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、β−ＡＰＭは全く含まれ
ていなかった。また、Ｃｌ，ＳＯ4 ，Ｎａイオンは１０
ｐｐｍ以下であった。
ーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１５．１ｇ（６
４．０％／対Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、βーＡＰＭは全
く含まれていなかった。Ｚ−β−ＡＰＭ８．６ｇとＺ−
α−ＡＰＭ３４．２ｇの混合物を前記の再結晶精製の濾
洗液５２８ｇと水２２７ｇに懸濁させ、これに５％パラ
ジウム−炭素０．９ｇを加えて常圧６０℃で２時間接触
還元を行った後、同温度で触媒を濾別し、トルエン層を
分液して水層を５℃まで徐々に冷却して、同温度にて析
出している結晶を濾過・洗浄して７５．１ｇのα−ＡＰ
Ｍ湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿体に水５２
９．４ｇを加えて６０℃にて溶解させた後、徐々に冷却
して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している結晶
を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ１８．４
ｇを単離した。この時、同時にα−ＡＰＭ４．１ｇとβ
−ＡＰＭ０．４ｇを含む濾洗液６２３．２ｇが得られ
た。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーで分析
した結果α−ＡＰＭの含有量は１７．９ｇ（７６．２％
／対Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、β−ＡＰＭは全く含まれ
ていなかった。また、Ｃｌ，ＳＯ4 ，Ｎａイオンは１０
ｐｐｍ以下であった。
【００５４】実施例９ Ｚ−β−ＡＰＭ８．６ｇとＺ−α−ＡＰＭ３４．２ｇの
混合物を実施例８の再結晶精製の濾洗液６１０．７ｇと
水１１７．１ｇに懸濁させ、これに５％パラジウム−炭
素０．９ｇを加えて常圧４０℃で３時間接触還元を行っ
た後、６０℃で析出している結晶を溶解させ、同温度で
を濾別し、トルエン層を分液して水層を徐々に冷却して
５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している結晶を濾
過・洗浄して７７．１ｇのα−ＡＰＭ湿体を単離した。
単離したα−ＡＰＭ湿体に水５３９．５ｇを加えて６０
℃にて溶解させた後、徐々に冷却して５℃で１時間撹拌
後、同温度にて析出している結晶を濾過・洗浄・乾燥す
ることによりα−ＡＰＭ１８．５ｇを単離した。このと
き同時にα−ＡＰＭ４．２ｇ、β−ＡＰＭ０．４ｇを含
む濾洗液６３５．８ｇを得た。得られた結晶を高速液体
クロマトグラフィーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量
は１７．９ｇ（７６．２％／Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、
β−ＡＰＭは全く含まれていなかった。
混合物を実施例８の再結晶精製の濾洗液６１０．７ｇと
水１１７．１ｇに懸濁させ、これに５％パラジウム−炭
素０．９ｇを加えて常圧４０℃で３時間接触還元を行っ
た後、６０℃で析出している結晶を溶解させ、同温度で
を濾別し、トルエン層を分液して水層を徐々に冷却して
５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している結晶を濾
過・洗浄して７７．１ｇのα−ＡＰＭ湿体を単離した。
単離したα−ＡＰＭ湿体に水５３９．５ｇを加えて６０
℃にて溶解させた後、徐々に冷却して５℃で１時間撹拌
後、同温度にて析出している結晶を濾過・洗浄・乾燥す
ることによりα−ＡＰＭ１８．５ｇを単離した。このと
き同時にα−ＡＰＭ４．２ｇ、β−ＡＰＭ０．４ｇを含
む濾洗液６３５．８ｇを得た。得られた結晶を高速液体
クロマトグラフィーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量
は１７．９ｇ（７６．２％／Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、
β−ＡＰＭは全く含まれていなかった。
【００５５】実施例１０〜１７ 実施例９で再結晶精製の濾洗液を再利用して実施例３と
同様の操作をした。以上の操作を８回繰り返した。実施
例８〜１７までのα−ＡＰＭの単離収率を第１表（表
１）に示す。
同様の操作をした。以上の操作を８回繰り返した。実施
例８〜１７までのα−ＡＰＭの単離収率を第１表（表
１）に示す。
【００５６】
【表1】
【００５７】実施例１７までで得られたα−ＡＰＭには
全くβ−ＡＰＭが含まれていなかった。
全くβ−ＡＰＭが含まれていなかった。
【００５８】実施例 １８ Ｚ−β−ＡＰＭ１２．８ｇとＺ−α−ＡＰＭ３０．０ｇ
の混合物を水５２９．５ｇに懸濁させ、これに５％パラ
ジウム−炭素０．９ｇを加えて常圧６０℃で２時間接触
還元を行った後、同温度で触媒を濾別し、トルエン層を
分液して水層を徐々に冷却して５℃で１時間撹拌後、同
温度にて析出している結晶を濾過・洗浄して５０．０ｇ
のα−ＡＰＭ湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿体
に水３５０．０ｇを加えて６０℃にて溶解させた後、徐
々に冷却して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出して
いる結晶を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ
１１．９ｇを単離した。この時、同時にα−ＡＰＭ２．
９ｇとβ−ＡＰＭ０．６ｇを含む濾洗液４２０．３ｇが
得られた。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー
で分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１１．５ｇ（５
５．８％／Ｚ−α−ＡＰＭ）あり、β−ＡＰＭは全く含
まれていなかった。Ｚ−β−ＡＰＭ１２．８ｇとＺ−α
−ＡＰＭ３０．０ｇの混合物を前記の再結晶精製した濾
洗液４１１．９ｇと水１９６．４ｇに懸濁させ、これに
５％パラジウム−炭素０．９ｇを加えて常圧６０℃で２
時間接触還元を行った後、同温度で触媒を濾別し、トル
エン層を分液して水層を徐々に冷却して５℃で１時間撹
拌後、同温度にて析出している結晶を濾過・洗浄して５
８．７ｇの湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿体に
水３９６．９ｇを加えて６９℃にて溶解させた後、徐々
に冷却して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出してい
る結晶を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ１
３．５ｇを単離した。得られた結晶を高速液体クロマト
グラフィーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１３．
１ｇ（６３．６％／Ｚ−α−ＡＰＭ）あり、β−ＡＰＭ
は全く含まれていなかった。
の混合物を水５２９．５ｇに懸濁させ、これに５％パラ
ジウム−炭素０．９ｇを加えて常圧６０℃で２時間接触
還元を行った後、同温度で触媒を濾別し、トルエン層を
分液して水層を徐々に冷却して５℃で１時間撹拌後、同
温度にて析出している結晶を濾過・洗浄して５０．０ｇ
のα−ＡＰＭ湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿体
に水３５０．０ｇを加えて６０℃にて溶解させた後、徐
々に冷却して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出して
いる結晶を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ
１１．９ｇを単離した。この時、同時にα−ＡＰＭ２．
９ｇとβ−ＡＰＭ０．６ｇを含む濾洗液４２０．３ｇが
得られた。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー
で分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１１．５ｇ（５
５．８％／Ｚ−α−ＡＰＭ）あり、β−ＡＰＭは全く含
まれていなかった。Ｚ−β−ＡＰＭ１２．８ｇとＺ−α
−ＡＰＭ３０．０ｇの混合物を前記の再結晶精製した濾
洗液４１１．９ｇと水１９６．４ｇに懸濁させ、これに
５％パラジウム−炭素０．９ｇを加えて常圧６０℃で２
時間接触還元を行った後、同温度で触媒を濾別し、トル
エン層を分液して水層を徐々に冷却して５℃で１時間撹
拌後、同温度にて析出している結晶を濾過・洗浄して５
８．７ｇの湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿体に
水３９６．９ｇを加えて６９℃にて溶解させた後、徐々
に冷却して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出してい
る結晶を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ１
３．５ｇを単離した。得られた結晶を高速液体クロマト
グラフィーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１３．
１ｇ（６３．６％／Ｚ−α−ＡＰＭ）あり、β−ＡＰＭ
は全く含まれていなかった。
【００５９】比較例 ３ Ｚ−β−ＡＰＭ８．６ｇとＺ−α−ＡＰＭ３４．２ｇの
混合物をメタノール２３５ｍｌに溶かし、これに１Ｎ−
塩酸２１０ｍｌおよび還元触媒として５％パラジウム−
炭素４．７ｇを加えて常圧室温で３時間接触還元を行っ
た後、触媒を濾別し、その濾液中のメタノールを減圧下
留去し、析出した結晶を室温で濾過・洗浄して３６．９
ｇのα−ＡＰＭ塩酸塩湿体を単離した。単離したα−Ａ
ＰＭ塩酸塩湿体に水２６５ｍｌを加え、室温にて１０％
アンモニア水で中和し、５℃まで冷却し、同温度で１時
間撹拌後、析出した結晶を濾過・洗浄して６０．０ｇの
α−ＡＰＭ湿体を単離し、そのα−ＡＰＭ湿体に水４５
５ｍｌを加えて６０℃にて溶解させた後、徐々に冷却し
て５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している結晶を
濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ１４．９ｇ
を単離した。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１４．４ｇ（６
１．２％／Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、β−ＡＰＭは全く
含まれていなかった。しかし、Ｃｌイオンは３００ｐｐ
ｍであった。 比較例４（濾洗液を再結晶工程に再使用） Ｚ−β−ＡＰＭを１６０．５ｇとＺ−α−ＡＰＭ６４２
ｇの混合物を水９１５０ｇに懸濁させ、これに５％パラ
ジウム−炭素１３．５ｇを加えて常圧６０℃で３時間接
触還元を行った後、同温度で触媒を別し、トルエン層を
分液して水層を徐々に冷却して５℃で１時間撹拌後、同
温度にて析出している結晶を濾過・洗浄して９６０．７
ｇのα−ＡＰＭ湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿
体の一部６４．０ｇを取り、水４７２．７ｇを加えて６
０℃にて溶解させた後、徐々に冷却して５℃で１時間撹
拌後、同温度にて析出している結晶を濾過・洗浄。乾燥
することによりα−ＡＰＭ１５．６ｇを単離した。この
時、同時にα−ＡＰＭ３．７ｇとβ−ＡＰＭ０．４ｇを
含む濾洗液５３７．５ｇが得られた。得られた結晶を高
速液体クロマトグラフィーで分析した結果α−ＡＰＭの
含有量は１５．１ｇ（６４．０％／対Ｚ−α−ＡＰＭ）
であり、β−ＡＰＭは全く含まれていなかった。次に、
α−ＡＰＭ湿体の一部６４．０ｇを取り、再結晶濾洗液
５２８ｇを加えて６０℃にて溶解させた後、徐々に冷却
して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している結晶
を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ １７．
９ｇを単離した。得られた結晶を高速液体クロマトグラ
フィーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１７．４ｇ
（７６．２％／対Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、β−ＡＰＭ
は全く含まれていなかった。以上の操作（濾洗液の再使
用）を４回繰り返した。α−ＡＰＭの単離収率を第２表
（表２）に示す。
混合物をメタノール２３５ｍｌに溶かし、これに１Ｎ−
塩酸２１０ｍｌおよび還元触媒として５％パラジウム−
炭素４．７ｇを加えて常圧室温で３時間接触還元を行っ
た後、触媒を濾別し、その濾液中のメタノールを減圧下
留去し、析出した結晶を室温で濾過・洗浄して３６．９
ｇのα−ＡＰＭ塩酸塩湿体を単離した。単離したα−Ａ
ＰＭ塩酸塩湿体に水２６５ｍｌを加え、室温にて１０％
アンモニア水で中和し、５℃まで冷却し、同温度で１時
間撹拌後、析出した結晶を濾過・洗浄して６０．０ｇの
α−ＡＰＭ湿体を単離し、そのα−ＡＰＭ湿体に水４５
５ｍｌを加えて６０℃にて溶解させた後、徐々に冷却し
て５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している結晶を
濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ１４．９ｇ
を単離した。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィ
ーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１４．４ｇ（６
１．２％／Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、β−ＡＰＭは全く
含まれていなかった。しかし、Ｃｌイオンは３００ｐｐ
ｍであった。 比較例４（濾洗液を再結晶工程に再使用） Ｚ−β−ＡＰＭを１６０．５ｇとＺ−α−ＡＰＭ６４２
ｇの混合物を水９１５０ｇに懸濁させ、これに５％パラ
ジウム−炭素１３．５ｇを加えて常圧６０℃で３時間接
触還元を行った後、同温度で触媒を別し、トルエン層を
分液して水層を徐々に冷却して５℃で１時間撹拌後、同
温度にて析出している結晶を濾過・洗浄して９６０．７
ｇのα−ＡＰＭ湿体を単離した。単離したα−ＡＰＭ湿
体の一部６４．０ｇを取り、水４７２．７ｇを加えて６
０℃にて溶解させた後、徐々に冷却して５℃で１時間撹
拌後、同温度にて析出している結晶を濾過・洗浄。乾燥
することによりα−ＡＰＭ１５．６ｇを単離した。この
時、同時にα−ＡＰＭ３．７ｇとβ−ＡＰＭ０．４ｇを
含む濾洗液５３７．５ｇが得られた。得られた結晶を高
速液体クロマトグラフィーで分析した結果α−ＡＰＭの
含有量は１５．１ｇ（６４．０％／対Ｚ−α−ＡＰＭ）
であり、β−ＡＰＭは全く含まれていなかった。次に、
α−ＡＰＭ湿体の一部６４．０ｇを取り、再結晶濾洗液
５２８ｇを加えて６０℃にて溶解させた後、徐々に冷却
して５℃で１時間撹拌後、同温度にて析出している結晶
を濾過・洗浄・乾燥することによりα−ＡＰＭ １７．
９ｇを単離した。得られた結晶を高速液体クロマトグラ
フィーで分析した結果α−ＡＰＭの含有量は１７．４ｇ
（７６．２％／対Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、β−ＡＰＭ
は全く含まれていなかった。以上の操作（濾洗液の再使
用）を４回繰り返した。α−ＡＰＭの単離収率を第２表
（表２）に示す。
【００６０】
【表2】
【００６１】再使用３回目から単離したα−ＡＰＭ中に
β−ＡＰＭが０．１〜０．３％含有していた。このため
再度の再結晶が必要であった。
β−ＡＰＭが０．１〜０．３％含有していた。このため
再度の再結晶が必要であった。
【００６２】実施例１９ Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル６０．６ｇを含む
酢酸溶液１１１．４ｇとＮ−ベンジルオキシカルボニル
アスパラギン酸無水物５２．０ｇを含む酢酸溶液７４
１．０ｇを１５〜２０℃で３時間反応した。得られた反
応液を３０６．６ｇまで濃縮すした。この溶液を、スパ
ン１０ｃｍの撹拌翼を備えた１Ｌ反応機中の水５９７．
０ｇに、４００ｒｐｍの撹拌下、２５℃で３０分をかけ
て滴下した。析出したＺ−α−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭ
の混合物を濾過して、平均粒径９０μｍのウェットケー
キ３９０．３ｇを得た。ＨＬＣ分析の結果、１１３．８
ｇのＺ−α−ＡＰＭと２６．７ｇのＺ−β−ＡＰＭを含
んでいた。このウェットケーキ１４６．８ｇを実施例１
３の再結晶精製の濾洗液６１０．７ｇと水１１７．１ｇ
に懸濁し、５％パラジウム−炭素０．９ｇを加えて、常
圧６０℃で２時間接触還元を行った後、同温度で触媒を
濾別し、トルエン層を分液して水層を５℃まで冷却し
て、同温度で１時間撹拌後、析出している結晶を濾過、
洗浄して、α−ＡＰＭ２６．２ｇを含む８７．３ｇの湿
体を離した。ＨＬＣ分析の結果、α−ＡＰＭに対する不
純物の含有量は、ＤＫＰ０．６％、α−ＡＰ０．４％、
ＡＰＭ０．０３％であた。上記α−ＡＰＭ湿体に水５２
２．０ｇを加え、６０℃にて溶解させた後、徐々に５℃
まで冷却して、同温度で１時間撹拌後、析出している結
晶を濾過、洗浄、乾燥することにより、α−ＡＰＭ２
１．６ｇを得た。ＨＬＣで分析した結果、α−ＡＰＭは
２１．０ｇ（７１．４％対Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、不
純物含有量は、ＤＫＰ０．２％、α−ＡＰ０．１％、Ａ
2 ＰＭ０．０３％であり、β−ＡＰＭは、検出されなか
った。
酢酸溶液１１１．４ｇとＮ−ベンジルオキシカルボニル
アスパラギン酸無水物５２．０ｇを含む酢酸溶液７４
１．０ｇを１５〜２０℃で３時間反応した。得られた反
応液を３０６．６ｇまで濃縮すした。この溶液を、スパ
ン１０ｃｍの撹拌翼を備えた１Ｌ反応機中の水５９７．
０ｇに、４００ｒｐｍの撹拌下、２５℃で３０分をかけ
て滴下した。析出したＺ−α−ＡＰＭとＺ−β−ＡＰＭ
の混合物を濾過して、平均粒径９０μｍのウェットケー
キ３９０．３ｇを得た。ＨＬＣ分析の結果、１１３．８
ｇのＺ−α−ＡＰＭと２６．７ｇのＺ−β−ＡＰＭを含
んでいた。このウェットケーキ１４６．８ｇを実施例１
３の再結晶精製の濾洗液６１０．７ｇと水１１７．１ｇ
に懸濁し、５％パラジウム−炭素０．９ｇを加えて、常
圧６０℃で２時間接触還元を行った後、同温度で触媒を
濾別し、トルエン層を分液して水層を５℃まで冷却し
て、同温度で１時間撹拌後、析出している結晶を濾過、
洗浄して、α−ＡＰＭ２６．２ｇを含む８７．３ｇの湿
体を離した。ＨＬＣ分析の結果、α−ＡＰＭに対する不
純物の含有量は、ＤＫＰ０．６％、α−ＡＰ０．４％、
ＡＰＭ０．０３％であた。上記α−ＡＰＭ湿体に水５２
２．０ｇを加え、６０℃にて溶解させた後、徐々に５℃
まで冷却して、同温度で１時間撹拌後、析出している結
晶を濾過、洗浄、乾燥することにより、α−ＡＰＭ２
１．６ｇを得た。ＨＬＣで分析した結果、α−ＡＰＭは
２１．０ｇ（７１．４％対Ｚ−α−ＡＰＭ）であり、不
純物含有量は、ＤＫＰ０．２％、α−ＡＰ０．１％、Ａ
2 ＰＭ０．０３％であり、β−ＡＰＭは、検出されなか
った。
【００６３】
【発明の効果】本発明の方法によれば、Ｚ−α−ＡＰＭ
の還元反応により、短い反応時間と高収率でα−ＡＰＭ
水性溶液を得ることができる。また、この反応液から触
媒、必要によりトルエンを除いた後、冷却するだけでα
−ＡＰＭが得られ、これを再結晶精製すると、高純度の
α−ＡＰＭが得られる。さらに、再結晶工程で分離され
るα−ＡＰＭを含んだ水性溶液をＺ−α−ＡＰＭの還元
で再使用することにより、還元後のα−ＡＰＭとβ−Ａ
ＰＭの比が原料のＺ−α−ＡＰＭのα、β比より高くな
り、晶析工程でβ−ＡＰＭが析出しない条件でα−ＡＰ
Ｍを晶析分離する際に、高い収率が得られる。また、こ
の際結晶工程から分離される水性溶液は、加熱濃縮等の
工程を経ることなく、再使用できるので、ＤＫＰ、α−
ＡＰ等の不純物の生成がない。更に、Ｚ−ＡＰＭから鉱
酸を用いないでα−ＡＰＭを得ることができ、中和工程
が必要ではなく、鉱酸と塩基から生じた塩が含まれるこ
とがない。このように本発明の方法は、不純物をほとん
ど含まない高純度のα−ＡＰＭを効率良く製造する工業
的な方法である。
の還元反応により、短い反応時間と高収率でα−ＡＰＭ
水性溶液を得ることができる。また、この反応液から触
媒、必要によりトルエンを除いた後、冷却するだけでα
−ＡＰＭが得られ、これを再結晶精製すると、高純度の
α−ＡＰＭが得られる。さらに、再結晶工程で分離され
るα−ＡＰＭを含んだ水性溶液をＺ−α−ＡＰＭの還元
で再使用することにより、還元後のα−ＡＰＭとβ−Ａ
ＰＭの比が原料のＺ−α−ＡＰＭのα、β比より高くな
り、晶析工程でβ−ＡＰＭが析出しない条件でα−ＡＰ
Ｍを晶析分離する際に、高い収率が得られる。また、こ
の際結晶工程から分離される水性溶液は、加熱濃縮等の
工程を経ることなく、再使用できるので、ＤＫＰ、α−
ＡＰ等の不純物の生成がない。更に、Ｚ−ＡＰＭから鉱
酸を用いないでα−ＡＰＭを得ることができ、中和工程
が必要ではなく、鉱酸と塩基から生じた塩が含まれるこ
とがない。このように本発明の方法は、不純物をほとん
ど含まない高純度のα−ＡＰＭを効率良く製造する工業
的な方法である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 榎本 堅 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 味岡 正伸 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地三井東 圧化学株式会社内 (72)発明者 山口 彰宏 神奈川県横浜市栄区笠間町1190番地三井東 圧化学株式会社内
Claims (11)
- 【請求項１】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
を接触水素化還元してα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを製造する方法において、
該接触水素化還元を、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの平均粒径が８００μｍ以下の粒子を含む水性懸
濁液を用いて行なうことを特徴とするα−Ｌ−アスパル
チル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方
法。 - 【請求項２】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
が、有機溶媒中で、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアス
パルギン酸無水物と、Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルを反応させて得られるものである請求項１記載のα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの製造方法。 - 【請求項３】 平均粒径８００μｍ以下の粒子を含む水
性懸濁液が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの
有機溶剤溶液を水と混合し、析出した結晶を分離し、水
性溶液に懸濁させることにより得られるものである請求
項１記載のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造方法。 - 【請求項４】 平均粒径が８００μｍ以下の粒子を含む
水性懸濁液が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の有機溶剤溶液を水と混合し、６０℃以下で有機溶剤を
留出させることにより得られるものである、請求項１記
載のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチ
ルエステルの製造方法。 - 【請求項５】 平均粒径が８００μｍ以下の粒子を含む
水性懸濁液が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
の有機溶剤溶液を水の中に滴下しながら留出させること
により得られるものである、請求項１記載のα−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製
造方法。 - 【請求項６】 ３０重量％以下のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルを含むＮ−ベンジルオキシカルボニル
−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルの水性懸濁液を白金族触媒の存在下水素で還元
した後、触媒を分離し、β−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルが析出しない温度まで冷
却し、析出したα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルを分離して、続いて水溶媒で再結
晶精製を行うとともに、この再結晶工程で分離されたα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルを含む水性溶液部分を、上記水懸濁液に循環使用す
ることを特徴とするα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルの製造方法。 - 【請求項７】 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
が、有機溶媒中で、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアス
パルギン酸無水物と、Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルを反応させて得られるものである請求項６記載のα
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テルの製造方法。 - 【請求項８】 水性懸濁液が、平均粒径が８００μｍ以
下の粒子である請求項６記載のα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法。 - 【請求項９】 平均粒径８００μｍ以下の粒子を含む水
性懸濁液が、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−
アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの
有機溶剤溶液を水と混合し、析出した結晶を分離し、再
び水性溶媒に懸濁させることにより得られるものである
請求項８記載のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルの製造方法。 - 【請求項１０】 水性懸濁液が、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−β
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル混合物の有機溶剤溶液を水と混合し、６０℃以下で
有機溶剤を留出させることにより得られるものである、
請求項６記載のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルの製造方法。 - 【請求項１１】 水性懸濁液が、Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルとＮ−ベンジルオキシカルボニル−β
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル混合物の有機溶剤溶液を水の中に滴下しながら、６
０℃以下で有機溶剤を留出させることにより得られるも
のである、請求項１０記載のα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4099320A JPH05125094A (ja) | 1991-04-24 | 1992-04-20 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-94091 | 1991-04-24 | ||
| JP9409191 | 1991-04-24 | ||
| JP3-116106 | 1991-05-21 | ||
| JP11610691 | 1991-05-21 | ||
| JP4099320A JPH05125094A (ja) | 1991-04-24 | 1992-04-20 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05125094A true JPH05125094A (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=27307478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4099320A Pending JPH05125094A (ja) | 1991-04-24 | 1992-04-20 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05125094A (ja) |
-
1992
- 1992-04-20 JP JP4099320A patent/JPH05125094A/ja active Pending
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