JPH0513931B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の背景 本発明は、骨格造影（imaging）（骨走査）に
有用な放射線診断剤を調製するように再構成でき
る組成物を包含する放射線診断剤に関する。 他の組織を視覚化するシンチラフ
（scintigraphic）骨格造影およびび類似の放射線
写真技術は、生物学および医学研究および診断法
における激増する応用を見い出している。一般
に、シンチグラフ法は、生物学的被検者への導入
時に、研究対象である特定の器官、組織、または
骨格に局在化するような放射性剤の調製を包含す
る。このように局在化された場合、放射線写真材
料の分布の痕跡、プロツト、またはシンチフオト
（scintiphotos）を各種の放射線検出器、例えば
横断走査装置およびシンチレーシヨンカメラによ
つて行うことができる。検出された放射性物質の
分布および対応の相対強度は放射性核種が局在化
されている組織によつて占められている位置を示
すだけではなく、迷入の存在、病変状態等も示
す。 一般に、使用される放射性核種の種類および問
題の器官に応じて、病院で使用されるシンチグラ
フ造影剤は放射性核種、特定の器官にターゲツト
しようとするキヤリヤー剤、放射性核種をキヤリ
ヤーにつける各種の補助剤、水または患者に注射
するか患者によつて吸引されるのに好適な他の供
給ビヒクル、生理的緩衝剤および塩等からなる。
キヤリヤーは、放射性核種と結合または錯化し、
そして材料をキヤリヤーが生物的被検者において
自然に濃縮する位置で局在化させる。 テクネチウム−99m（⁹⁹mTc）は、組織造影剤
に広く使用されている放射性核種である。この放
射性核種は、酸化されたペルテクネテート形態
（⁹⁹mTcO₄ ^-、以下「ペルテクネテート−Tc99m」
と称す）で好都合に商業上入手できる。しかし、
ペルテクネテート内のテクネチウムは＋７の原子
価状態を有し、それ故放射性核種組織造影用に最
も普通に使用されるキヤリヤーとは錯化しないで
あろう。この問題は、テクネチウムを＋３、＋４
および（または）＋５の原子価状態であろうと考
えられるものに還元することによつて容易に克服
される。このように、テクネチウム標識造影剤
は、ペルテクネテート−Tc99m等張生理的食塩
水（saline）溶液をテクネチウム還元剤、例えば
硫酸または塩酸の第一スズ塩、第一鉄塩または第
一クロム塩、および問題の器官をターゲツトする
所望のキヤリヤー剤と混合することによつて一般
に調製される。例えば、オルガノホスホネートは
テクネチウム放射性核種を骨組織にターゲツトす
る好好適なキヤリヤー剤として既知である。米国
特許第3983227号明細書は、還元性塩を放射性ペ
ルクテネート−Tc99m溶液およびオルガノホス
ホネート骨探索キヤリヤーと併用して骨格造影剤
を調製することを開している。 テクネチウム含有シンチグラフ造影剤は、主と
して還元剤および（または）テクネチウムの酸化
が還元テクネチウム／ターゲツトキヤリヤー錯体
を破壊するので、酸素の存在下においては不安定
であることが既知である。従つて、この種の造影
剤は、組成物を酸素が含まれない窒素ガスで飽和
することにより、または造影剤を酸素が含まれな
い雰囲気中で調製することにより一般に酸素を含
まないようにされている。しかし、この種の方法
は商業的実施には適していない。造影剤の安定化
も化学的手段によつて達成できる。西独公開特許
第2618337号明細書は、アスコルベート安定剤を
テクネチウム造影剤と併用することを開示してい
る。米国特許第4232000号明細書は、ゲンチシル
アルコールをテクネチウム造影剤用の安定剤とし
て使用することを開示している。同様に、米国特
許第4233284号明細書は、ゲンチシン酸を安定剤
として使用することを開示している。 骨格造影に使用する商業的製品は、ホスフエー
トまたはホスフエート骨探索キヤリヤーが含有さ
れるバイアル（vials）を有する液体または乾燥
粉末混合物造影剤製造用組成物で一般に与えられ
る。この種の組成物は典型的には比較的実質量の
還元金属塩、例えば塩化第一スズを含有する。或
る種のアミノジホスホネートは少量の第一スズイ
オンを含有する組成物内に使用した場合に予想外
に優秀な骨格造影を与えるることが今や発見され
ている。 発明の概要 本発明は、 (1) アミノジホスホネート骨格索キヤリヤー
（bone−seeking carrier） および (2) 有効量の第一スズ還元剤 からなり、ジホスホネート対第一スズのモル比が
50：１を超えている骨格造影剤製造用組成物を包
含する。 本発明は、アミノジホスホネートおよび少量の
第一スズ還元剤を含有する骨格造影キツトが、迅
速な血液クリアランス（clearance）およびテク
ネチウム造影剤の高い骨格捕捉によつて証明され
る優秀な性能を有する骨格造影剤を生ずること、
即ちテクネチウムと錯化された骨ターゲツトキヤ
リヤーが体内の周辺軟組織に比較しして骨組織内
に濃縮されるという発見に基づいている。 発明の具体的説明 本明細書で使用する「造影」なる用語は、本組
成物を使用できるすべての放射線写真組織造影法
（限定しないが骨格造影を包含）を意味する。本
明細書において「造影剤」という用語は骨格造影
（限定されないが）を包含する造影用に有用な組
成物を意味する（この種の組成物はペルテクネテ
ート−Tc99mまたは他の有用な放射性同位元素
をアミノジホスホネート組織探索キヤリヤー、第
一スズ還元剤および場合によつて配合される安定
剤からなる造影剤製造用組成物に混和した製品か
らなる）。従つて、「造影剤製造用組成物」または
「組成物」なる用語はペルテクネテート−Tc99m
または類似の放射性核種の溶液の添加前の造影剤
を意味する。 本組成物の成分並びに組成物の調製法を以下に
記載する。好ましい組成物に配合さされるこれら
の成分の量は、テクネチウム−Tc99m約１〜400
ミリキユーリー（mCi）を含有するペルテクネテ
ート溶液で再構成した場合に造影剤のマルテイプ
ル・ドーズ（multiple doses）を生ずるのに十分
である（このような組成物から最後に得られるド
ーズ数は、被検者の体重および造影すべき組織の
種類のような因子に依存する）。一般に、好まし
いキツトは、 (a) テクネチウム−99m約１〜400mCiを含有す
るペルテクネテート溶液内のテクネチウムをタ
ーゲツトするのに十分な量のアミノジホスホネ
ートキヤリヤー、 (b) テクネチウム−99m約１〜400mCiを含有す
るペルテクネテート溶液内のテクネチウムを還
元するのに十分な有効量の第一スズ還元剤、お
よび (c) 還元剤および還元されたたテクネチウム−
99m酸化を防止するのに十分な量の安定剤。 からなる。 成 分 本発明で有用なアミノジホスホネート骨探索キ
ヤリヤーは式

【式】 および

【式】 （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水素、
ヒドロキシ、ハロゲン、またはアミノであり、
R′は水素または炭素数１〜約５を有する低級ア
ルキルであり、R″は水素、ハロゲン、炭素数１
〜約８を有する低級アルキル、またはアリールで
あり、Ｘは水素、炭素数１〜約８を有する低級ア
ルキル、アリール、アルキルアリール、アセチ
ル、またはハロアリールである） を有する化合物および化合物の混合物、およびそ
れらの製薬上許容可能な塩の群から選択される。 式（）を使用可能なアミノジホスホネートキ
ヤリヤーのうちには、プロパン−１−ヒドロキシ
−３−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−
１−ヒドロキシ−２−アミノ−１，１−ジホスホ
ン酸、ブタン、−１−ヒドロキシ−３−アミノ−
１，１−ジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキ
シ−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパ
ン−１−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−１，
１−ジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキシ−
３−ジメチルアミノ−１，１−ジホスホン酸、エ
タン−１−ヒドロキシ−２−ジメチルアミノ−
１，１−ジホスホン酸、プロパン−１−ヒドロキ
シ−１−ジメチルアミノ−１，１−ジホスホン
酸、およびブタン−１−ヒドロキシ−３−ジメチ
ルアミノ−１，１−ジホスホン酸がある。式
（）の使用可能なアミノジホスホネートキヤリ
ヤーのうちには、メタンアミノヒドロキシジホス
ホン酸、メタンアミノジホスホン酸、メタンアミ
ノクロロジホスホン酸、メタンジアミノジホスホ
ン酸、メタン−Ｎ−メチルアミノヒドロキシジホ
スホン酸、メタン−Ｎ−メチルアミノジホスホン
酸、メタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノヒドロキシ
ジホスホン酸、メタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ジホスホン酸、メタン−Ｎ−ブチルアミノジホス
ホン酸、メタン−Ｎ−フエニルアミノジホスホン
酸、メタン−Ｎ−ナフチルアミノジホスホン酸、
メタン−Ｎ−アセチルアミノジホスホン酸、メタ
ン−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミノジホス
ホン酸、メタン−Ｎ−（クロロフエニル）アミノ
ジホスホン酸、メタン−Ｎ−（２−フエニルエチ
ル）−アミノジホスホン酸、エタン−１−アミノ
−１，１−ジホスホン酸、プロパン−１−アミノ
−１，１−ジホスホン酸、ブタン−１−アミノ−
１，１−ジホスホン酸およびペンタン−１−アミ
ノ−１，１−ジホスホン酸がある。 これらの式の化合物は、米国特許第3983227号
明細書および米国特許第4054598号明細書に開示
されている。 好ましいアミノジホスホネートキヤリヤーは、
例えばメタンアミノジホスホン酸（AMDP）、メ
タン−Ｎ−メチルアミノジホスホン酸、メタン−
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノジホスホン酸、メタンア
ミノヒドロキシジホスホン酸、プロパン−１−ヒ
ドロキシ−３−アミノ−１，１−ジホスホン酸、
およびエタン−１−ヒドロキシ−２−アミノ−
１，１−ジホスホン酸である。 これらのアミノジホスホネートの如何なる製薬
上許容可能な水溶性塩または加水分解性エステル
も本発明で有用である。アルカリ金属塩およびア
ンモニウム塩が好ましい。アミノジホスホネート
遊離酸それ自体およびそれらのナトリウム塩が最
も好まししい。 これらのターゲツト剤がテクネチウムの場合に
有用であるようにするために、商業上入手可能な
テクネチウム（ペルテクネテート）は、ターゲツ
トキヤリヤーと結合またたは錯化させるために利
用できる三価、四価および（または）五価テクネ
チウムを生成するように還元されなければならな
い。還元金属陽イオン、例えば第一スズイオン
（Sn²⁺）は造影組成物内のテクネチウムを還元す
る既知の還元剤である。本発明は溶液中の場合に
第一スズイオンを与える１種以上の水溶性の製薬
上許容可能な化合物、例えば塩化第一スズ、フツ
化第一スズ、および硫酸第一スズ（「還元剤」ま
たは「第一スズ還元剤」と称す）を配合する。塩
化第一スズ（SnCl₂）が特に好ましい。 造影剤を調製する際に添加されたテクネチウム
−99mの完全な還元を保証するために、十分量の
還元剤を造影剤製造用組成物に配合しなければな
らない。この量、即ち本明細書で使用す「有効
量」は造影キツトに添加すべきペルテクネテート
内のすべてのテクネチウムを還元する化学量論量
よりも多いかあるいは等しい（少なくはなく）、
即ち還元剤を溶解する場合にはテクネチウム（＋
７）をより低い原子価状態に還元するのに十分な
第一スズイオンが溶液中に存在し、アミノジホス
ホネートキヤリヤーとの錯化を容易にしなければ
ならない。好ましくは、有効量は組成物に添加す
べきテクネチウムのモル量の少なくとも２倍であ
る。本発明の造影剤製造用組成物内に配合される
第一スズ還元剤の特定量は、塩の分子量、組成物
に添加すべきペルテクネテートの量、組成物から
調製された造影剤の所望の貯蔵時間、造影剤中の
酸化剤の存在および後述の酸化防止安定剤の存在
のような因子に応じて変化できる。本発明におい
ては、還元剤の有効量は組成物内に含されるアミ
ノジホスホネートのモル対第一スズのモルの比率
が約50：１よりも低くはないような量である。好
ましくは、有効量はモル比が約55：１以上、更に
好ましくは65：１以上、最も好ましくは75：１以
上であるような量である。モル比は約2000：１を
超えるべきではない。本明細書で使用する「第一
スズSn」は還元剤化合物に含まれる元素状Sn⁺²
を意味する。 場合によつてであるが、本発明の造影キツトは
好ましくは貯蔵時の還元剤の酸化（例えば、
Sn⁺⁴へのSn²⁺の酸化）を防止または抑制し、か
つ（または）還元されたテクネチウム−99mの再
酸化を抑制または減少し、かつ（または）組成物
の使用時に生成することのあるテクネチウム標識
不純物の生成を減少する安定化量の安定剤物質を
含有する。安定剤の存在は、本発明の少量の還元
剤をマルチドーズ（multi−dose）キツトにおい
て使用する場合に特に好ましい。本発明で場合に
よつて配合される安定剤は、使用条件下における
それらの毒物学的許容性、合理的な貯蔵期間およ
び（または）使用条件下で製品を安定化するそれ
らの能力により、そして骨鉱物へのテクネチウム
放射性核種の配送に対する実質的非妨害により特
徴づけられる。 前記要件を満たしかつ静脈内注射用に極めて好
適である安定剤は、例えばヒドロキノン、ゲンチ
シルアルコール、ゲンチシン酸、アスコルビン
酸、エリトルビン酸、およびそれらの水溶性塩お
よびエステルである。ゲンチシン酸、アスコルビ
ン酸、エリトルビン酸、およびそれらのナトリウ
ム塩はすべて既知の商業上入手可能な物質であ
る。以下の文献は有用な安定剤を記載している。
米国特許第4232200号明細書（ゲンチシルアルコ
ール）、米国特許第4233284号明細書（ゲンチシン
酸）、米国特許第4229427号明細書（ヒドロキノ
ン）、および西独公開特許第2618337号明細書（ア
スコルビン酸）。 アスコルビン酸のナトリウム塩は、本発明のマ
ルチドーズ（multi−dose）乾燥粉末具体例で使
用するのに好ましい安定剤である。同時出願の米
国特許出願「安定な放射線写真造影剤」に記載の
「レダクテート」安定剤も好ましい。 文献で既知のように、安定剤物質、例えばアス
コルビン酸はテクネチウムとキレーート化／錯化
し、そして非石灰化（uncalcified）軟組織に沈
着させることがある。本発明の組成物の使用者は
軟組織内へのテクネチウムのすべての不要な沈着
を回避することを希望するであろうから、場合に
よつて配合される安定剤物質の量はジホスホネー
トキヤリヤーの骨指向効果を阻害することによつ
て骨走査を妨害するほど多量であつてはならな
い。ジホスホネートと併用される安定剤物質の適
当な非妨害量は使用されるジホスホネートおよび
（または）安定剤に応じて変化できる。このよう
な量を決定する指針は当該技術分野で既知であ
る。 組成物および方法 本発明の組成物は、 (1) アミノジホスホネートキヤリヤー、 (2) 第一スズ還元剤、および (3) 場合によつて配合される安定剤 からなり、ジホスホネート対第一スズのモル比は
約50：１よりも大きいか等しく、好ましくは約
55：１よりも大きいか等しく、更に好ましくは
65：１よりも大きいか等しく、最も好ましくは約
75：１よりも大きいか等しい。本明細書において
この「モル比」または「〔DP／Sn〕」は組成物中
に存在するジホスホネートのモル数対存在する第
一スズのモル数の比率である。本発明の還元剤の
最大量以下を含有する本発明で有用なジホスホネ
ート用の単一単位ドーズの組成物（単一注射に好
適な量の造影剤を調製するように再構成できるも
の）は、少なくともジホスホネート約２×10^-7〜
約２×10^-6モルおよび第一スズ約４×10^-9モルか
らなる。 本発明の組成物を使用して調製される造影剤
は、人間または下等動物への静脈内注射用に意図
されている。従つて、適当な製造条件および操作
条件を使用して適当に無菌の発熱物質を含まない
組成物を調製する。本発明の実施には必要ではな
いが、必要な少量の塩の計量を単純化するために
製薬上許容可能な増量剤まは充填剤を使用して還
元剤およびジホスホネート塩を希釈することが好
ましい。塩化ナトリウムおよびグルコースが好ま
しい。塩化ナトリウムの添加はペルテクネテート
−Tc99m溶液が低張であるとしても（その活性
を減少させるために無菌水で希釈しなければなら
ない場合のように）得られる造影剤が少なくとも
等張であることを保証するので、塩化ナトリウム
が特に好ましい。 テクネチウム還元剤およびジホスホネートキヤ
リヤーを単純に乾式混合することによつて本発明
の組成物を調製できる。場合によつて配合される
安定剤も追加の非妨害薬剤、例えば塩化ナトリウ
ムのようにこの種の混合物に乾式配合できる。こ
の種の組成物を好ましくはゴム製隔壁（septum）
を設けた無菌バイアル（vials）に入れ、それに
よつてペルテクネテート−Tc99m溶液との混合
を容易しかつ病院での好都合な使用を容易にさせ
る。バイアルを好ましくは貯蔵時のテクネチウム
還元剤の酸化に対する追加保護として窒素充填す
る。 別の方法においては、本組成物は無菌の発熱物
質を含まない水中の水溶液として提供される。好
ましくは、水を脱酸素し、そして組成物を窒素下
で貯蔵し、それによつて貯蔵時のペルテクネテー
ト還元剤の望ましくない酸化を最小限にさせる。
還元剤は乾燥粉末および凍結乾燥組成物形態にお
いてよりも溶液中で酸化しやすいので、水性組成
物は安定剤を含有することが特に好ましい。 好ましい方法においては、本組成物は凍結乾燥
形態で提供される。この種の組成物は、ジホスホ
ネートキヤリヤーおよびテクネチウム還元剤を場
合によつて配合される所望の安定剤と一緒に水溶
液に共溶解し、そして組成物を標準装置を使用し
て凍結乾燥することによつて調製される。好まし
くは、無菌の脱酸素水を加工時に使用し、そして
製品を窒素下で貯蔵する。乾式混合製品よりも製
造するのが若干複雑であるが、凍結乾燥製品は原
料中に存在することのある水不溶性粒状物を凍結
乾燥工程前に過によつて除去できるという利点
を与える。 凍結乾燥組成物の好ましい製造法は、 (1) ジホスホネートキヤリヤー、還元剤、および
場合によつて配合されるる安定剤の水溶液を調
製し、 (2) 工程１で調製された溶液を特定範囲のPHに調
整し、そして (3) PH調整した溶液を凍結乾燥する ことを包含する。 前記方法で使用された特定のPH範囲は、キツト
組成物中に使用される安定剤の存在および（また
は）性状に依存する。安定剤を使用しない場合、
またはゲンチシン酸、ゲンチシルアルコール、ヒ
ドロキノン、またはそれらの製薬上許容可能な塩
を安定剤として使用する場合には、使用されるPH
範囲は約4.2〜約4.8、好ましくは約4.5である。ア
スコルビン酸、エリトルビン酸、それらの製薬上
許容可能な塩またはレダクテート安定剤を使用す
る場合には、使用されるPH範囲は約5.5〜約6.5、
好ましくは約6.0である。 前記凍結乾燥組成物の好ましい製造法は、バ
ン・デユゼーの同時出願の米国特許出願「骨格造
影に使用する凍結乾燥製品の製造法」（ジホスホ
ネートを配合し、ゲンチシン酸安定剤を配合する
か配合していない方法）およびバン・デユゼーお
よびデゲンハトの同時出願の米国特許出願「骨格
造影に使用する凍結乾燥製品の製造方法」（ジホ
スホネートおよびアスコルベートまたはレダクタ
テート安定剤を配合している方法）に記載されて
いる。 本発明の組成物を商業的テクネチウム源からの
ペルテクネテート−Tc99m等張溶液で溶解して
静脈内注射用に好適な造影剤を調製する。この種
の造影剤の安定性は通常の病院条件下では十分で
ある。投与を好ましくはペルテクネテート−
Tc99m溶液の添加後約８時間以内に行う。好ま
しくは、試薬およびテクネチウム放射性核種の濃
度は、溶液約1mlを体重約50〜100Kgの成人に使
用すれば十分であるような濃度である。溶液1ml
を好ましくは約30秒かけて静脈内注射する。鮮明
な骨格または心筋梗塞走査用の放射性核種の全線
量は約5mCi〜約30mCi、好ましくは約10mCi〜
約20mCiの範囲である。米国特許第4234562号明
細書および米国特許第4247534号明細書も参照。 以下の非限定例は、本発明の組成物、調製法お
よび用途を説明する。

【表】 AMDPおよび塩化ナトリウムを無菌の窒素パ
ージした（脱酸素）水に溶解した。これらの成分
の溶解後、塩化第一スズを溶液に溶解した。水酸
化ナトリウムを添加してPHを4.5に調整した。無
菌の脱酸素水を添加して溶液容量を100mlにし
た。 溶液の部分標本1mlを無菌の窒素パージしたバ
イアルに入れた。次いで、バイアルを商業的凍結
乾燥装置内で凍結乾燥し、栓をし、そして封入し
た。組成物は約67の〔DP／Sn〕を有していた。 このキツトを使用し、商業的テクネチウム源か
らの活性約75mCiを有するペルテクネテート−
Tc99m生理的食塩水溶液約5mlを添加することに
よつて造影剤を調製する。組成物成分が溶解され
るまで、バイアルを撹拌する。造影剤約1mlを体
重約75Kgの成人被検者に約30秒かけてゆつくりと
注射する。シンチレーシヨンカメラを使用して優
秀な骨格造影が得られる。 前記キツトにおいて、メタンアミノヒドロキシ
ジホスホン酸、メタン−Ｎ−メチルアミノジホス
ホン酸、メタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノジホス
ホン酸、プロパン−１−ヒドロキシ−３−アミノ
−１，１−ジホスホン酸、エタン−１−ヒドロキ
シ−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、および
それらの一ナトリウム塩をAMDPの代わりにそ
れぞれ使用すると、実質上同様の結果が得られ
る。 例 以下の成分を有する本発明の造影剤製造用組成
物を製造する。 メタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルジホスホン酸の一ナ
トリウム塩 3.06mg 塩化第一スズ 0.037mg 塩化ナトリウム 30.0mg ゲンチシン酸 0.80mg 乾燥粉末成分を酸素を含まない無菌バイアルに
配合することによつて組成物を製造する。次い
で、バイアルを封止する。組成物は約65の
〔DP／Sn〕を有する。組成物を例におけるよ
うに使用して造影剤を調製し、そして造影剤を注
射する場合に、優秀な骨格造影が得られる。前記
組成物において、ゲンチシルアルコール、ヒドロ
キノンおよびそれらのナトリウム塩をそれぞれ添
加すると、実質上同様の結果が得られる。

【表】 組成物を例に記載の方法に従つて製造する
が、但し安定剤を添加しかつ溶解し、そしてキヤ
リヤー／還元剤／安定剤溶液のPHをPH約6.0に調
整する。組成物は約50の〔DP／Sn〕を有する。
造影剤を例におけるように組成物を使用して製
造し、そして注射する場合、優秀な骨格造影が得
られる。 前記組成物において、エリトルビン酸、６−ブ
ロモ−６−デオキシアスコルビン酸、レダクチン
酸、５−メチルレダクチン酸、それらのニコチン
酸錯体およびニコチンアミド錯体、およびそれら
のナトリウム塩をアスコルビン酸の代わりにそれ
ぞれ使用すると、実質上同様の結果が得られる。
また、前記キツトにおいて、フツ化第一スズ、硫
酸第一スズ、クエン酸第一スズ、および酒石酸第
一スズを塩化第一スズの代わりに約50の〔DP／
Sn〕を生ずるのに十分な量でそれぞれ使用する
と、実質上同様の結果が得られる。更に、前記組
成物において、組成物が50よりも高い〔DP／
Sn〕を有するように還元剤の相対使用量を変え
る（減少させる）と、実質上同様またはより良好
な結果が得られる。 以下の組成を有する凍結乾燥組成物を例の方
法に従つて製造した。

【表】 （これらの組成物は安定剤を含有していなかつ
た） 平片均活性約24mCiを有するペルテクネテート
−Tc99m生理的食塩水溶液5mlの添加によつて各
組成物バイアルを再構成した。このようにして調
製された各造影剤のドーズ50ミクロリツトルを平
均体重約200ｇの断食ラツトに注射した。造影剤
の１ドーズを研究すべき各ラツトに注射した。製
造された各組成物に対して４匹のラツトに注射し
た。 前記表に記載の各組成物から調製された造影
剤を注射したラツトについてシンチレーシヨン走
査を行つた。次いで、ラツトを犠性にし、そして
血液、筋肉および骨組織を除去し、そして標線シ
ンチレーシヨン計数バイアルに入れた。試料を秤
量し、そしてγ−シンチレーシヨンスペクトロメ
ーターを使用して、各キツトから調製された最初
の造影剤のコントロール試料と一緒に放射線検定
した。 以下の表は、造影剤を調製するのに使用され
た造影剤製造用組成物の〔DP／Sn〕の関数とし
ての各ラツト体内のテクネチウム−99m造影剤の
分布を示す。この分布は、各種の体組織によるキ
ヤリヤー保持の関数であり、そして骨対筋肉の相
対保持比および骨対血液の相対保持比として表
に記録されている。

【表】 ホノメタン
このデータは、造影剤を調製するにの使用され
た組成物の〔DP／Sn〕の関数としてのテクネチ
ウム−99m造影剤の分布に対する効果を明らかに
示している。特に、〔DP／Sn〕のより高い値に
おいては、造影剤は軟組織および血液に比較して
骨組織内に更に高度に濃縮されている。このよう
に、少なくとも50の〔DP／Sn〕を有するアミノ
ジホスホネートキヤリヤーおよび第一スズ還還元
剤からなる造影剤製造用組成物は、優秀な造影
性、即ち高い骨／軟組織保持および良好な血液ク
リアランスを有する造影剤を生ずる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 式【式】お よび【式】 （式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒは水
   素、ヒドロキシ、ハロゲン、またはアミノであ
   り、R′は水素または炭素数１〜約５を有する
   低級アルキルであり、R″は水素、ハロゲン、
   低級アルキル、またはアリールであり、Ｘは水
   素、低級アルキル、アリール、アルキルアリー
   ル、アセチル、またはハロアリールである）を
   有する化合物および化合物の混合物およびそれ
   らの製薬上許容可能な塩の群から選択されるキ
   ヤリヤー、および (b) 第一スズを含有する還元剤の有効量からな
   り、前記キヤリヤー対前記第一スズのモル比は
   約50：１よりも大きいことを特徴とする造影剤
   の製造に有効な組成物。 ２ 前記モル比が、少なくとも約55：１である特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３ 前記モル比が、少なくとも約65：１である特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ４ 前記モル比が少なくとも約75：１である特許
   請求の範囲第１項に記載の組成物。 ５ 前記第一スズ還元剤が塩化第一スズである特
   許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ６ ゲンチシン酸、ゲンチシルアルコール、アス
   コルビン酸、エリトルビン酸、および製薬上許容
   可能な塩およびそれらの混合物からなる群から選
   択される安定剤の有効量を更に含有する特許請求
   の範囲第１項に記載の組成物。 ７ 安定化量のレダクテート安定剤を更に含有す
   る特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ８ 前記キヤリヤーが、メタンアミノジホスホン
   酸および製薬上許容可能な塩およびそれらの混合
   物からなる群から選択される特許請求の範囲第１
   項に記載の組成物。 ９ 前記キヤリヤーが、プロパン−１−ヒドロキ
   シ−３−アミノ−１，１−ジホスホン酸および製
   薬上許容可能な塩およびそれらの混合物からなる
   群から選択される特許請求の範囲第１項に記載の
   組成物。 １０ 前記キヤリヤーが、メタン−Ｎ，Ｎ−ジメ
   チルアミノジホスホスン酸および製薬上許容可能
   な塩およびそれらの混合物からなる群から選択さ
   れる特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 １１ 前記レダクテート安定剤が、６−ブロモ−
   ６−デオキシアスコルビン酸、６−クロロ−６−
   デオキシアスコルビン酸、レダクチン酸、５−メ
   チルレダクチン酸、それらのニコチン酸錯体およ
   びニコチンアミド錯体、および製薬上許容可能な
   塩およびそれらの混合物からなる群から選択され
   る特許請求の範囲第７項に記載の組成物。