JPH0513953B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 以下の式： ｛式中、 R¹およびR²は低級アルキルであり； R³は水素、ホルミル、２〜８個の炭素原子を
有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を有する
アルキニル、５〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルケニル、２〜12個の炭素原子を有するアシル
オキシアルキル、低級アルキルまたは（フエニル
で置換された）低級アルキルから選択され； R⁴は（フエニル、チエニルまたは置換フエニ
ルで置換された）低級アルキルであり；そして R⁵は水素である｝ で表わされる化合物、その互変異性体および薬学
的に許容される塩。 ２ R¹およびR²が１〜４個の炭素原子を有する
アルキルであり； R³が水素、３〜８個の炭素原子を有するアル
キニル、５〜８個の炭素原子を有するシクロアル
ケニル、低級アルキルまたは（フエニルで置換さ
れた）低級アルキルであり； R⁴が（フエニル、チエニルまたは置換フエニ
ルで）置換された低級アルキルであり；そして R⁵が水素である、 請求の範囲第１項に記載の式の化合物およびそ
の薬学的に許容される塩。 ３ R¹およびR²が１〜３個の炭素原子を有する
アルキル、好ましくはいずれもメチルである請求
の範囲第１項または第２項に記載の化合物。 ４ R³が水素、３〜８個の炭素原子を有するア
ルキニル、５〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルケニル、低級アルキルまたは（フエニルで置換
された）低級アルキルである請求の範囲第２項ま
たは第３項に記載の化合物。 ５ R³が水素、メチル、ｎ−プロピル、２−プ
ロピニル、アリル、トランス−２−ブテニル、２
−シクロヘキセニル、−CH₂CH＝Ｃ（CH₃）₂また
はベンジルである請求の範囲第４項に記載の化合
物。 ６ R⁴がベンジル、置換ベンジル、特にｐ−フ
ルオルベンジルまたは２−チエニルメチルである
請求の範囲第１〜第５項のいずれか１項に記載の
化合物。 ７ ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−
ジメチル−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−
ジオン； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−７−
プロピル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，
８（1H，9H）−ジオン； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−ピリミド〔２，１−
ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオン； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−７−
（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミド〔２，１
−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオン； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−７−メチル−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオ
ン； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−
ジオン； ７，９−ジベンジル−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピリミド〔２，
１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオン； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−７−ホルミル−６−ヒドロキシ−ピリミ
ド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジ
オン； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−７−
（２−プロペニル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリ
ン−４，８（1H，9H）−ジオン； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−７−（２−プロピニル）−６−ヒドロキシ
−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，
9H）−ジオン； ９−ベンジル−７−（トランス−２−ブテニル）
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−ヒ
ドロキシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，
８（1H，9H）−ジオン； ９−ベンジル−７−（３−シクロヘキセニル）−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−ヒド
ロキシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８
（1H，9H）−ジオン； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−７−（エトキシカルボニルメチル）−６−
ヒドロキシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
４，８（1H，9H）−ジオン； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（２−チエニルメチル）−６−ヒドロキシ−７−プ
ロピル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８
（1H，9H）−ジオン； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−７−
（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミド〔２，１
−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオン； および特に ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−７−（３−メチル−２
−ブテニル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
４，８（1H，9H）−ジオン； ならびにそのナトリウム塩から選択される請求の
範囲第１項に記載の化合物。 ８ 式： ｛式中、 R¹およびR²は低級アルキルであり； R³は水素、ホルミル、２〜８個の炭素原子を
有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を有する
アルキニル、５〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルケニル、２〜12個の炭素原子を有するアシル
オキシアルキル、低級アルキルまたは（フエニル
で置換された）低級アルキルから選択され； R⁴は（フエニル、チエニルまたは置換フエニ
ルで置換された）低級アルキルであり；そして R⁵は水素である｝ で表わされる化合物の製造方法であつて、 以下の式： （式中、R¹、R²、R³、R⁴およびR⁵は上記に定
義した通りである） の化合物またはそのシリル化誘導体を、２−オキ
ソ基を選択的に還元できる還元剤を用いて還元
し、得られる式の化合物を所望により以下の任
意の仕上げ工程： ａ R³およびR⁵が水素である式の化合物を活
性化求電子物質R³Q（ここでR³は先に定義した
通りであり、Ｑは効果的な脱離基、特にハロゲ
ン原子、とりわけ塩素または臭素である）と反
応させる工程； ｂ 式の最終生成物をそのままの形またはその
薬学的に許容される塩として単離する工程、 の１または２の工程に任意の順序で付すことから
なる、上記式の化合物の製造方法。 ９ 還元剤が不活性エーテル溶剤中の水素化ホウ
素リチウム、エーテルを含む不活性有機溶剤中の
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）−アルミナ
ムナトリウムまたは不活性エーテル溶剤中の水素
化ホウ素テトラブチルアンモニウムである請求の
範囲第８項に記載の方法。 １０ 工程ａ）における式R³Qの活性化求電子物
質が強塩基および不活性有機溶剤の存在下におけ
る３−ハロ−アルケン、３−ハロ−アルキン、α
−ハロエステル、ハロゲン化ベンジルまたはα−
ハロ−アセトニトリルであるか、或いは相間移動
条件下における不活性有機溶剤と水性塩基との混
合物中におけるテトラアルキルアンモニウム塩で
ある請求の範囲第８項または第９項に記載の製造
方法。 １１ 式： ｛式中、 R¹およびR²は低級アルキルであり； R³は水素、ホルミル、２〜８個の炭素原子を
有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を有する
アルキニル、５〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルケニル、２〜12個の炭素原子を有するアシル
オキシアルキル、低級アルキルまたは（フエニル
で置換された）低級アルキルから選択され； R⁴は（フエニル、チエニルまたは置換フエニ
ルで置換された）低級アルキルであり；そして R⁵は水素である｝ で表わされる化合物の製造方法であつて、 以下の式ａ： （式中、R¹、R²、R⁴およびR⁵は先に定義した
通りである）を有する化合物をR³基を導入する
ことのできる活性化求電子物質と反応させること
からなる、上記式の化合物の製造方法。 １２ 活性化求電子物質が３−ハロ−アルケン、
３−ハロ−アルキン、α−ハロエステル、ハロゲ
ン化ベンジルまたはα−ハロ−アセトニトリルで
ある請求の範囲第１１項に記載の方法。 １３ 以下の式： ｛式中、 R¹およびR²は低級アルキルであり； R³は水素、ホルミル、２〜８個の炭素原子を
有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を有する
アルキニル、５〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルケニル、２〜12個の炭素原子を有するアシル
オキシアルキル、低級アルキルまたは（フエニル
で置換された）低級アルキルから選択され； R⁴は（フエニル、チエニルまたは置換フエニ
ルで置換された）低級アルキルであり；そして R⁵は水素である｝ で表わされる化合物を活性成分として含み、薬学
的に許容される担体と組み合せてなる、哺乳動物
の炎症治療用医薬組成物。 明細書 置換２，３−シヒドロ−６−ヒドロキシ−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−
ジオン類 本発明は、置換２，３−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８
（1H，9H）−ジオン類およびその互変異性体に関
する。これらの化合物は、哺乳動物における関節
炎、脊椎炎、腱炎、湿疹および乾癬のような炎症
状態の治療に抗炎症剤として使用することができ
る。またこれらの化合物は、アレルギーに起因す
る疾患の治療に抗アレルギー剤として使用するこ
ともできる。 本発明は、以下の式： を有する化合物、その互変異性体および薬学的に
許容される塩を提供する。ただし、上記式中、 R¹およびR²は低級アルキルであり； R³は水素、ホルミル、２〜８個の炭素原子を
有するアルケニル、３〜８個の炭素原子を有する
アルキニル、５〜８個の炭素原子を有するシクロ
アルケニル、２〜12個の炭素原子を有するアシル
オキシアルキル、低級アルキルまたは（フエニル
で置換された）低級アルキルから選択され； R⁴は（フエニル、チエニルまたは置換フエニ
ルで置換された）低級アルキルであり；そして R⁵は水素である。 薬学的に許容される塩は、通常R⁹またはR⁵の
水素原子を薬学的に許容される１当量の金属また
はアミンカチオンで置換することによつて形成さ
れる。ＸがNHであり、かつ／またはＹが＝NC_r
H_2r+1である化合物は薬学的に許容される酸付加
塩の形で製造される。 本明細書および請求の範囲で使用する用語は、
特別に記載しない限り、以下の如く定義される。 ハロゲンとは、フツ素、塩素、臭素およびヨウ
素を意味し； 低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、２，２
−ジメチルプロピル、ペンチル、ヘキシル等の１
〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のア
ルキルを意味し；そして 置換フエニル、ピリジルおよびチエニルとは、
ハロゲン、トリフルオルメチル、CONH₂、−
CO₂H、ヒドロキシ、−Ｓ(O)_aR¹⁰（ここでR¹⁰は低
級アルキルであり）、ａは０，１または２であ
る）、−OR¹¹（ここでR¹¹は低級アルキルである）
またはCOR¹²（こここでR¹²は低級アルキルまたは
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシである）
から独立に選択される１〜３個の置換基によつて
置換されたフエニル、ピリジルおよびチエニルを
意味する。 薬学的に許容される金属およびアミンカチオン
は特に、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、
鉄、銅、金、アンモニウム、エチレンジアミン、
モノ−，ジ−およびトリ−エタノールアミン、エ
チルジエタノールアミン、ｎ−ブチルエタノール
アミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ
ール、トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタ
ン、リジン、ガラクタミン、Ｎ−メチル−グルコ
サミン等を含む。 薬学的に許容される酸付加塩は、特に塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ク
エン酸、酒石酸、マレイン酸またはフマル酸との
間で形成される酸付加塩を含む。 式の多くの化合物およびその薬学的に許容さ
れる塩は溶媒和物特に水和物として存在する。こ
れら全ての溶媒和物は本発明の態様に包含され
る。 R⁵が水素である式の化合物は以下に示す互
変異性体として存在することができる。 このような互変異性は本発明の目的にとつて均
等である。 R⁵が水素である場合の本発明の好適な実施態
様は、R¹およびR²が１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルから独立に選択され； R³が水素、２〜８個の炭素原子を有するアル
ケニル、３〜８個の炭素原子を有するアルキニ
ル、５〜８個の炭素原子を有するシクロアルケニ
ル、低級アルキルまたは（フエニルで置換され
た）低級アルキルであり； R⁴が（フエニル、チエニルまたは置換フエニ
ルによつて）置換された低級アルキルであり；そ
して R⁵が水素である， 式の化合物およびその薬学的に許容される塩
に関する。 更に好適なR¹およびR²は１〜３個の炭素原子
を有するアルキルである。R¹およびR²がメチル
である場合が最も好ましい。 更に好適なR³は水素、３〜８個の炭素原子を
有するアルケル、３〜８個の炭素原子を有するア
ルキニル、５〜８個の炭素原子を有するシクロア
ルケル、低級アルキルおよび（フエニルで置換さ
れた）低級アルキルである。R³が水素、メチル、
ｎ−プロピル、２−プロピニル、アリル、トラン
ス−２−ブテニル、２−シクロヘキセニル、−
CH₂CH＝Ｃ（CH₃）₂（プレニル）、またはベンジル
である場合が最も好ましい。 更に好適なR⁴はベンジル、２−チエニルメチ
ルおよび置換ベンジルである。R⁴が２−チエニ
ルメチル、ベンジルまたはｐ−フルオル−ベンジ
ルである場合が最も好ましい。 R⁵が水素である式の化合物の薬学的に許容
される塩は、好ましくは金属カチオン、最も好ま
しくはナトリウムカチオンを包む。 特に好適な式の化合物は以下の通りである： ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ピリミ
ド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジ
オン，融点177−178.5℃； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−９−
プロピル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，
８（1H，9H）−ジオン，融点139−140.5℃（分
解）； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−７−（３−メチル−２
−ブテニル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
４，８（1H，9H）−ジオン，融点153−154.5℃
（1/3水和物）； ９−ベンジル２，３−ジヒドロ−１，３−ジメ
チル−６−ヒドロキシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕
プリン−４，８（1H，9H）−ジオン，融点176−
182℃； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−７−
（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミド〔２，１
−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオン，融点
188−188.5℃； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−７−メチル−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオ
ン，融点222−224℃； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−
ジオン，融点287−290℃（分解）； ７，９−ジベンジル−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピリミド〔２，
１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオン，融
点176−179℃； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−７−ホルミル−６−ヒドロキシ−ピリミ
ド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジ
オン，融点325−326℃（分解）； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−７−
（２−プロペニル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリ
ン−４，８（1H，9H）−ジオン，融点131.5〜133
℃（（分解）； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−７−（２−プロピニル）−６−ヒドロキシ
−ピリミド〔21−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）
−ジオン，融点163−164℃： ９−ベンジル−７−（トランス−２−ブテニル）
−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−ヒ
ドロキシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，
８（1H，9H）−ジオン，融点180−183℃； ９−ベンジル−７−（３−シクロヘキセニル）−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−ヒド
ロキシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８
（1H，9H）−ジオン，融点208−210℃； ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−７−エトキシカルボニルメチル−６−ヒ
ドロキシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，
８（1H，9H）−ジオン，融点148−150℃； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジ−（ｎ−ブチル）
−６−ヒドロキシ−７−メチル−９−（２−フエ
ニルエチル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
48（1H，9H）−ジオン； ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（２−チエニルメチル）−６−ヒドロキシ−７−プ
ロピル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８
（1H，9H）−ジオン，融点186−188℃；および
２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−（44
−メトキシベンジル）−６−ヒドロキシ−７−（３
−メチル−２−ブテニル）−ピリミド〔２，１−
ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオン，融点
157−159℃。 上記化合物はそのナトリウム塩の形である場合
にも好適である。上記リストではこれらの化合物
は便宜的にその６−ヒドロキシ−８−オン互変異
性体として命名されているが、８−ヒドロキシ−
６−オン互変異性体も均等の範囲にある。 以下の反応工程式は本発明化合物の好ましい製
造方法を示すものである： （式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は先に定義
した通りである）。特にR³におけるある種の基は
還元段階で不安定となるかも知れないので、この
ようなR³基を含む化合物はまずR³が水素である
式の化合物を還元し、次いでこれに塩基性アル
キル化条件下にR³基を導入することによつて製
造する方が好ましい。 従つて、本発明は先に定義した式の化合物の
製造法を提供するものであり、該方法は式： （式中、R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵は先に定義
した通りである）の化合物またはそのシリル化誘
導体を、２−オキソ基を選択的に還元できる還元
剤を用いて還元し、得られる式の化合物を所望
により以下の任意の仕上げ工程： ａ R³およびR⁵が水素である式の化合物を
活性化求電子物質R³Q（ここでR³は先に定義し
た通りであり、Ｑは効果的な脱離基、特にハロ
ゲン原子、とりわけ塩素または臭素である）と
反応させる工程； ｂ 式の最終生成物をそのままの形または先に
定義した薬学的に許容される塩として単離する
工程， の１または２以上の工程に任意の順序で付すこと
からなる。 還元剤は例えば不活性エーテル溶剤（特にジオ
キサン）中の水素化ホウ素リチウムまたはエーテ
ルを含む不活性有機溶剤（特にジメトキシエタン
−トルエン）中の水素化ビス（２−メトキシエト
キシ）−アルミナムナトリウム（SMDA）または
不活性エーテル溶剤（特にジオキサン）中の水素
化ホウ素テトラブチルアンモニニウムである。通
常式の化合物を水素化ホウ素リチウムで還元す
る反応は遅く、この反応時間は式の出発物質を
シリル化することによつて有意に減少させること
ができる。シリル化反応に用いる好ましい化合物
は１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラ
ザン（HMDS）である。 還元剤としてSMDAを用いる場合には、式
の出発物質をあらかじめシリル化しなくとも還元
反応は通常速やかにかつ好収率で進行する。しか
しながら、SMDAは、フルオル化アリール置換
基、特にｐ−フルオルフエニル基を有する式の
化合物の還元には使用すべきでない。 水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムによる
還元は有効であるが、しばしば遅い。 その他の還元剤はほとんど有効でないか或いは
種々の生成物を生じるため、得られる混合物の分
離が実際的でない。上詰の還元剤は我々が有効で
あると見い出したものである。この選択的還元を
遂行する為に使用しうる還元剤の範囲が狭く、か
つ式の化合物（またはそのシリル化誘導体）の
２−位の還元が全く選択的に行われるという事実
に鑑み、本方法は発明性のある方法であるという
ことができる。 工程ａ）において、式R³Qの活性化求電子物質
は例えば３−ハロ−アルケン、３−ハロ−アルキ
ン、α−ハロエステル、ハロゲン化ベンジルまた
はα−ハロ−アセトニトリルでありうる。これら
の求電子物質を用いる置換反応（アルキル化）は
強塩基と不活性（無水）有機溶剤と共に、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリ
ウム、アセトン中のトリエチルアミンまたはエタ
ノール中のナトリウムまたはナトリウムエトキシ
ドを用いて行うことができる。式R³Qの化合物
は、相間移動条件下における不活性有機溶剤（例
えば塩化メチレン）と水性塩基（例えばNaOH
のような水酸化アルカリ金属）との混合物中にお
けるテトラアルキルアンモニウム塩（例えば硫酸
水素アンモウムであることもでき、テトラアルキ
ルアンモニウム塩を化学量論的量で用いることが
好ましい。この反応においてはテトラアルキルア
ンモウム塩のアミン部分R³ ₃Ｎが脱離基Ｑとして
機能する。 工程ｂ）はしばしば式の化合物の製造におけ
る望ましい最終工程であり、その有用性において
本発明の特徴をなすものである。 R⁵がＨである式の構造を有する本発明の中
間体は式の構造を有する対応置換化合物とジア
ルキル（R³−フロネート）とを高温で化学量論
的量の塩基（例えば水素化ナトリウムまたはナト
リウムメトキシド）の存在下に反応させることに
よつて製造することができる。 式の構造を有する化合物は式の構造を有す
る化合物と過剰量の第一アミンR⁴NH₂を高温で
反応させることによつて製造される。 式の中間体は以下に示す工程に従つて、入手
容易な出発物質から製造できる。 式の尿素はほぼ等モル量のアミン（R¹−
NH²またはR²−NH₂）とイソシアネート（R²−
Ｎ＝Ｃ＝ＯまたはR¹−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）とをクロロ
ホルムのような不活性溶剤中で反応させることに
より製造することができる。 式の化合物は周知のトラウベ（Traube）の
プリン合成またはその変法によつて製造できる。
等モル量の式の化合物およびシアノ酢酸を氷酢
酸を溶剤として用いて２当量の無水酢酸と共に60
℃に加熱する。２〜８時間後にできる限り多量の
酢酸および無水酢酸を60℃で真空下に除去する。
残る混合物を水中に注ぎ、固体炭酸ナトリウム等
で塩基性にする。この混合物を１〜４時間沸騰さ
せ次いで冷却する。静置すると、固形物または油
状物を生じ、固形物を生じた場合にはこれを取
して精製し、油状物を生じた場合にはこれを抽出
して精製する。 R¹およびR²が異なる式の化合物からは以下
の２種類の異なる式の化合物が形成されうる。

【式】および

【式】 これらの化合物は分別結晶またはクロマトグラ
フイー（例えばカラムまたはHPLC）によつて分
離することができる。 Ｃ 精製した式の６−アミノ−ウラシル誘導体と
亜硝酸ナトリウム（１当量）とを合わせて、氷酢
酸を添加しながらエタノール／水中で沸騰させる
ことによつて６−アミノ−ウラシル化合物を式
の５−ニトロソ−６−アミノ−ウラシル化合物に
転化することができる。沈殿する式のニトロソ
化合物を取し、水で洗浄して乾燥する。 Ｄ 水性懸濁液中で加温下に過剰量の多硫化アンモ
ニウムを用いることにより、式の６−アミノ−
５−ニトロソ−ウラシルを対応する式XIの５−ア
ミノ化合物に還元する。色が消えた時点で混合物
を冷却し上清液をデカントして除去する。残渣を
塩化メチレンに溶解し、次いで溶剤を乾燥、蒸留
する。粗生成物を次の工程に使用する。 Ｅ 式XIの５，６−ジアミノ−ウラシルを過剰量の
ギ酸と共に120〜150℃で１〜４時間加熱し、一夜
室温で放置する。次いでほとんどの酸を除去（75
℃；減圧下）し、残渣を熱メタノールに溶解し
過する。式XIIの生成物を冷却および残留固形物を
取することによつて、或いはメタノールを留去
することによつて単離する。 Ｆ 式XIIの６−アミノ−５−ホルムアミド−ウラシ
ルを起泡が停止するまで（10〜60分）250〜285℃
に加熱する。次いで生成物を冷却し式の粗生
成物をMeOH／H₂O等から再結晶する。 Ｇ 式のキサンチン化合物を氷酢酸に溶解す
る。この溶液を徐々に100にまで加熱しながら酢
酸中の臭素溶液を薄層クロマトグラフイーで出発
物質が消費されたことを示すまでゆつくりと添加
する。反応混合物を水中に注ぎ、取し、必要な
らば再結晶することによつて式の化合物である
生成物を単離する。 以下の製造例１に記載するように、高温で過剰
のアミンと加熱することによつて式の８−ブロ
ムキサンチンを式の８−置換−アミノ−キサン
チンに転化する。所望ならば８−ブロムキサンチ
ンの代わりに８−クロルキサンチンを使用するこ
ともできる。 以下の製造例は本発明の出発物質の製造を示す
ものである。 製造例 １ ８−ベンジルアミノ−１，３−ジ−ｎ−ブチル−
キサンチン １当量の８−ブロム−１，３−ジ−ｎ−ブチル
−キサンチンと３〜４当量のベンジルアミンとの
混合物を一緒に、薄層クロマトグラフイーで出発
キサンチンが残つていないことを示すまで160〜
180℃に加熱した後、冷却した。エタノールおよ
び水で摩砕することにより８−ベンジルアミノ−
１，３−ジ−ｎ−ブチル−キサンチンをじた。 同様に、本発明の化合物の製造に必要な他の８
−（置換アミノ）−１，３−ジ置換キサンチンを以
下の如く製造した。即ち、対応する８−ブロム−
（または８−クロル）−１，３−ジ置換キサンチン
を必要ならば密閉容器中、高温で過剰のアミンと
加熱することによつて製造した。 製造例 2A ９−ベンジル−１，３−ジメチル−７−（２−
エトキシエチル）−６−ヒドロキシ−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−２，４，８（1H，3H，
9H）−トリオン（またはその互変異性体） 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド104ml中
の８−ベンジル−アミノテオフイリン7.43ｇの撹
拌懸液中に水素化ナトリウムの60％分散物1.19ｇ
を10分間かけて少量ずつ添加した。この混合物を
窒素雰囲気下に約30分間50℃に加熱した。β−エ
トキシエチルマロン酸のジエチルエステル13.30
ｇを添加した。得られる混合物を窒素雰囲気下に
約37時間150℃に加熱した。これを室温まで放冷
し、溶剤を真空で除去した。得られる半固形物に
水／クロロホルム（１：2.5）の混合物を加えた。
水層部分を3MHClで酸性化した。水層部分から
生成物をクロロホルムで抽出した。クロロホルム
抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、過した後溶剤を真空中で除去すること
によつて粗生成物を得た。該粗生成物をーテルで
摩砕した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーに付し、主分画をヘキサンで摩砕す
ることによつて表題化合物を得た。融点156.5〜
157.5℃。 製造例 2B ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−７−（ｎ−プロピル）−ピリミド〔２，１
−ｆ〕プリン−４，８（1H，3H，9H）−トリ
オン（（またはその互変異性体） ｎ−プロピル−マロン酸ジエチル（65ml）中に
８−ベンジルアミノ−テオフイリン（10ｇ）を懸
濁した。ナトリウムメトキシド（0.7ｇ）を加え、
撹拌し、約200℃（浴温度）に加熱した。生成す
るエタノールをデイーン・スタークトラツプで分
離した。約４〜６時間後に、もはや出発物質が存
在しなくなるまで（薄層クロマトグラフイーにて
確認）約215℃に浴温度を上げた。 60℃以下に冷却し、エタノールを加えた。撹
拌、摩砕した後、過、洗浄、空気中での乾燥を
行つた。生成物をアセトニトリル（（約60部）か
ら再結晶した。エーテルで洗浄し、真空中700〜
75℃で乾燥することにより融点217℃の表題化合
物を得た（収率：約62％）。 製造例 ３ １，３−ジメチル−９−ベンジル−メトキシ−
７−（ｎ−プロピル）ピリミド〔２，１−ｆ〕
プリン−２，４，８（1H，3H，9H）−トリオ
ン クロロホルム200ml中に９−ベンジル−１，３
−ジメチル−６−ヒドロキシ−７−（ｎ−プロピ
ル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４，
８（1H，3H，9H）−トリオン（３ｇ）を０℃で
溶解し、これをジアゾメタンのエーテル溶液で処
理した。この溶液を０℃で1.5時間撹拌し、酢酸
を加えて過剰のジアゾメタンを分解した。このク
ロロホルム溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、クロロホルムを減圧で除去した。得られた固
形物をクロロホルム中の１％メタノールを用いる
シリカゲルのクロマトグラフイーに付すことによ
つて表題化合物を得た。融点199〜201℃。 製造例 ４ ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，
４，８（1H，3H，9H）−トリオン ジオキサン／アセトニトリル（１：１）混液
600ml中に８−ベンジルアミノテオフイリン（30
ｇ）および塩化マロン酸エチル（35.1ｇ）を加え
た。反応混合物を窒素雰囲気下に８−ベンジルア
ミノテオフイリンが消費されるまで（約3.5時間）
加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し溶液
をエーテル800ml中に注ぎ、沈殿物を過した。
沈殿物をエーテルで洗浄し、生成物を乾燥するこ
とによつて表題化合物を得た。融点205.5〜209
℃。 同様にして１，３−ジメチル−９−（４−フル
オルベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミド〔２，
１−ｆ〕プリン−２，４，８（1H，3H，9H）−
トリオンを製造した。 本発明化合物の製造を以下の実施例によつて説
明する。いくつかの実施例で用いた変性アルコー
ル2Bとは0.5％（ｖ／ｖ）ベンゼンで変性した無
水エタノールを意味する。 実施例 １ ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−７−プロピル−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）
−ジオン Ａ シリル化 ９−ベンジル−１，３−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−７−プロピル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プ
リン−２，４，８（1H，3H，9H）−トリオン30.1
ｇ（0.076モル）、硫酸アンモニウム1.0ｇおよび
１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザ
ン350mlからなる混合物を、出発物質が溶解して
くもつた溶液になるまで還流した。溶剤を減圧下
に蒸留して得られるピンクがかつた固形残渣を直
接還元工程Ｂに用いた。 Ｂ 還元 乾燥14−ジオキサン1.3に工程Ａのシリル化
生成物（約0.076モル）を溶解した。反応フラス
コを15〜20℃の水浴に入れ、これに水素化ホウ素
リチウム9.59ｇ（0.442モル）を起泡を調節する
ために注意深く添加した。反応混合物を注意深く
（発泡するため）90〜95℃に加熱し、撹拌しなが
ら78時間この温度を保持した。出発物質の消失は
シリカゲルのTLCを用いて、クロロホルム(80)−
メタノール(20)−濃水酸化アンモウム(1)の展開溶媒
でモニターすることができる。 約１のジオキサンを減圧下に蒸留して除去し
た。残渣を室温まで冷却し、クロロホルム１を
加えた。混合物を撹拌し、これに水200mlを注意
深く少量ずつ添加し、続いて3M塩酸180mlを加え
て約0.5時間撹拌を続けた。二層に分離し、水層
をクロロホルム200ml×２で抽出した。抽出物を
合わせてNa₂SO₄で乾燥し、過によつて乾燥剤
を除去した後、液から溶剤を減圧下に除去し
た。かくして得られる固形物をシリカゲルのクロ
マトグラフイーに付し、まず酢酸エチル（(75)−
ヘキサン(25)で、次いで酢酸エチルで溶出するこ
とによつて融点173〜175℃の表題化合物を得た。
クロマトグラフにより得られた物質を再結晶して
融点177〜178.5℃の生成物を得た。 ナトリウム塩 水1100ml中のクロマトグラフにより得られた表
題化合物12.66ｇ（0.033モル）の撹拌懸濁液に、
水400ml中の水酸化ナトリウム1.33ｇ（0.033モ
ル）溶液を加えて。５時間撹拌した後、微細な濁
りをおびた溶液を中焼結ガラスによつて過し
た。清澄な液を凍結乾燥することによつて表題
化合物の塩を固形物として得た。かくして得られ
る固形物がガム状である場合には、これをメタノ
ールに溶解し、次いでメタノールを減圧下に除去
し、残留固形物をエーテル(1)−ヘキサン(3)で摩砕
した。過後、生成物を真空下に40℃で乾燥する
ことによつて表題化合物のナトリウム塩を3/4水
和物として得た。融点215℃（分解）。 Ｃ また、表題化合物は以下の方法によつても製
造することができる。 乾燥ジメトキシエタン32mlおよび乾燥トルエン
12mlからなる混液中の９−ベンジル−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−７
−プロピル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−
２，４，８（1H，3H，9H）−トリオン0.5ｇ
（1.27ミリモル）の撹拌懸濁液中に、トルエン中
の水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムナトリウムの3.4M溶液1.5ml（5.1ミリモル）
を注意深く加えた。得られる混合物を窒素雰囲気
下に16時間還流した。減圧下に溶剤を除去し、残
留油状物を窒素下にエーテル20mlおよび1.5M塩
酸25mlと共に撹拌した。二層に分離し、水層をを
エーテル20ml×２で抽出した。抽出物を合わせて
MgSO₄で乾燥し、乾燥剤を去し、液から溶
剤を減圧下に除去した。残留固形物をクロマトグ
ラフイーで上記の如く精製し、表題化合物を得
た。 実施例 ２ ９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジ
メチル−６−ヒドロキシ−７−（３−メチル−
２−ブテニル）−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリ
ン−４，８（1H，9H）−ジオン 工程Ａ：９−ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジ
オン（） 乾燥14−ジオキサン10.5中の９−ベンジル−
１，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−２，４，８（1H，3H，
9H）−トリオン395ｇ（1.12モル）の懸濁液中に、
水素化ホウ素リチウム68.1ｇ（3.14モル）を少量
ずつ加えた。添加速度を調節することにより、お
よび必要ならば冷却浴を用いることにより反応温
度を20〜25℃に保持した。混合物を室温で0.5時
間撹拌し、続いて18時間還流した。減圧下に溶剤
を除去した。残渣を放冷し、クロロホルム4.5
を加えた。得られる混合物に水1.1を注意深く
滴下した。清澄な二層が生じるまで混合物を室温
で撹拌した。3N塩酸を除々に加えてPHを４〜５
にした。二層を分離し、水層をクロロホルム1.1
×２で抽出した。抽出物を合わせて水1.1×
３で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥した。乾燥剤を
去し、液から揮発物を減圧下に除去した。残
渣をメタノール−酢酸エチルから再結晶すること
によつて表題化合物を融点176〜182℃の固形物と
して得た。 工程Ｂ：のアルキル化 エタノール（（無水；2B）4.2中の化合物
75ｇ（0.221モル）の懸濁液中にナトリウムメト
キシド12ｇ（0.221モル）を約20分かけて徐々に
加えた。得られる混合物に１−ブロム−３−メチ
ル−２−ブテン33ｇ（0.221モル）を0.5時間かけ
て滴下した。反応混合物を室温下に18時間撹拌
し、次いで揮発物を減圧下に除去した。残渣を冷
水8.8中に注ぎ、水層を塩化ナトリウムで飽和
し、エーテル３×３で抽出した。抽出物を合わ
せて無水Na₂SO₄で乾燥し、乾燥剤を去し、
液から溶剤を減圧下に除去した。残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル(3)−
ヘキサン(2)で溶出することにより表題化合物を融
点153−154.5℃の固形物として得た。 別法として、化合物のアルキル化は以下の方
法によつてても実施できる。即ち、乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド５ml中の60％水素化ナトリ
ウム（あらかじめヘキサンで洗浄）0.85ｇ
（0.0212モル）のスラリー中に、乾燥Ｎ，Ｎ−
DMF125ml中の化合物16.11（0.018モル）溶液を２
回に分けて加えた。混合物を室温で窒素雰囲気下
に15分間撹拌することにより清澄溶液を得た。１
−ブロム−３−メチル−２−ブテン（やや発熱
性）4.06ｇ（0.0273モル）を一度に加えた。反応
混合物を室温で窒素雰囲気下に4.5時間撹拌した。
反応混合物を氷水混合物中に注ぎ、クロロホルム
150ml×４で抽出した。抽出物を合わせて水で洗
浄、無水Na₂SO₄で乾燥、過、溶剤の留去およ
び残渣を上記のシリカゲルのクロマトグラフイー
に付すことにより表題化合物を得た。 実施例 ３ 23−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−（（４−
フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミ
ド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−
ジオン クロロホルム４中の１，３−ジメチル−９−
（（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−ピ
リミド〔２，１−ｆ〕プリン−２，４，８（1H，
3H，9H）−トリオン395ｇ（1.06モル），硫酸ア
ンモニウム12.62ｇおよび１，１，１，３，３，
３−ヘキサメチルジシラザン350mlからなる懸濁
液を清澄な溶液が得られるまで（18〜24時間）還
流した。クロロホルムおよび過剰のヘキサメチル
ジシラザンを減圧下に除去し、残留する粘着ガム
状物を乾燥１，４−ジオキサン9.6で処理した。
得られる混合物を撹拌しながら、水素化ホウ素リ
チウム70.4ｇ（3.24モル）を乾燥窒素通気下に注
意深く徐々に加えた。起泡がおさまつた時点で、
混合物を18時間、或いは全出発物質が消費される
まで〔クロロホルム(90)−メタノール(10)−酢酸
(1)を展開溶剤とするシリカゲルのTLCで確認〕
100℃に加熱した。ジオキサンを減圧下に除去し、
残渣をクロロホルム３と共に撹拌した。水1.3
を注意深く（起泡するため）加えて、続いて
3N塩酸2.3を加えた。１時間撹拌後、二層に分
離した。水層をクロロホルム1.3×２で抽出し、
抽出物を合わせて、無水Na₂SO₄で乾燥した。乾
燥剤を去し、液から溶剤を減圧下に除去し
た。得られる粘着性固形物を沸騰アセトニトリル
1.5中に溶解し、脱色用炭素を少量加えて15分
間還流した後、セライトパツドによつて過し
た。液を冷却して生じる結晶を回収した。この
結晶を冷アセトニトリルで洗浄し、これを真空下
50℃で乾燥することによつて融点214〜232℃の表
題化合物を得た。反応基質をあらかじめ１，１，
１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンで前処
理せずに上記還元を行う場合には、６日間還流し
た後にも反応は何ら進行しなかつた。 実施例 ４ ２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−
（４−フルオルベンジル）−６−ヒドロキシ−７
−（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジ
オン エタノール（2B；無水）450ml中に金属ナトリ
ウム1.48ｇ（0.0644モル）を溶解した。２，３−
ジヒドロ−１，３−ジメチル−９−（４−フルオ
ルベンジル）−６−ヒドロキシ−ピリミド〔２，
１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオン23.0
ｇ（0.0644モル）を加えた。得られる懸濁液を窒
素雰囲気下に0.5時間撹拌し、次いで１−ブロム
−３−メチル−２−ブテン9.60ｇ（0.0644モル）
を加えた。混合物を窒素雰囲気下に室温で90時間
撹拌した。白色固形物を去し、液から減圧下
に溶剤を除去した。残渣をクロロホルム150ml中
に溶解し、3N塩酸125mlを加えて混合物を振とう
した。二層に分離し、水層をクロロホルム50ml×
２で抽出した。抽出物を合わせて無水MgSO₄で
乾燥し、乾燥剤を去し、液から溶剤を減圧下
に除去した。残留するガラス状固形物をシリカゲ
ルのクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル(3)−
ヘキサン(1)で溶出した。かくして得られる生成物
をヘキサン（１ｇあたり125ml）で摩砕し、過
することによつて表題化合物を融点188〜188.5℃
の固形物として得た。 実施例 ５ ７，９−ジベンジル−２，３−ジヒドロ−１，
３−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジ
オン アセトン200ml中の９−ベンジル−２，３−ジ
ヒロ−１，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−
ジオン7.1ｇ（0.021モル）の懸濁液中に、トリエ
チルアミン2.3ｇ（0.023モル）を加え、混合物を
窒雰囲気下に室温で５分間撹拌することによつて
清澄な溶液を得た。この溶液に臭化ベンジル4.7
ｇ（0.027モル）を滴下して加え、混合物を窒素
雰囲気下に５時間還流した。アセトンを減圧下に
除去し、ガム状残渣をメタノールで摩砕した。生
じた白色固形物を去し、液を水中に注ぎ、こ
れを希塩酸でPH４〜５に酸性化し、そして水性上
清をデカントした。ガム状残渣をクロロホルムに
溶解し、この溶液を水で洗浄し、無水MgSO₄で
乾燥した。乾燥剤を去し、液から溶剤を減圧
下に留去した。得られる油状物をシリカゲルのク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム(96)−メ
タノール(4)で溶出することにより表題化合物を融
点176〜179℃の固形物として得た。 ナトリウム塩 乾燥ジメトキシエタン300ml中の60％水素化ナ
トリウム（石油エーテル100ml×３であらかじめ
洗浄）0.5ｇ（0.012モル）の懸濁液中に分析学的
に純粋な７，９−ジベンジル−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオ
ン3.4ｇ（0.0079モル）を加えた。混合物を窒素
雰囲気下に室温で30分間撹拌した。過剰の水素化
ナトリウムを去した。液を減圧下に濃縮して
油状物とし、これにエーテルを加えて固形物を沈
殿させた。固形物を過によつて単離し、新たに
エーテルを加えて摩砕した。再度過し、固形物
を減圧下に70℃で燥することによつて表題化合物
の半水和塩を融点175〜185℃の黄色粉末として得
た。 本発明の化合物は関節炎、脊椎炎および腱炎の
ような炎症状態を治療するために使用することが
でき、経口、非経口、局所および経皮投与用とし
て製剤化できる。 本発明化合物の抗炎症効果は以下に記記載する
ラツトの予防性アジユバンド誘導関節炎（AAR）
を用いて測定することができる。 もちろん、投与方法、投与量および投与形態は
使用する化合物の有効性、患者の年令および一般
的健康状態ならびに炎症状態の重篤度を考慮しな
がら主治医の判断により決定される。一般的に推
奨される投与法は、１日体重１Kgあたり約１mg〜
約50mgを約４時間の間隔で分けて投与することで
ある。 ラツトにおける予防性アジユバンド誘導関節炎
（AAR） １群10匹の雄ルイス（Lewis）ラツト（チヤー
ルス・リバー・ラボラトリーズ，マサチユーセツ
ツ州）（体重150〜170ｇ）の左後肢に熱処理した
結核菌を加えたフロインド（Freund）の完全ア
ジユバンド0.1mlを足底から注射することによつ
て感作した。実験０日目〜21日目までの後容積を
水銀プレチスモグラフによつて測定した。０日目
と21日目の肢容積の差をデルタ（Δ）肢容積とし
て記録した。感作したラツトでは注射した後肢容
積は２日目までに増加し、７日後には同様の反応
が反対側の後肢に観察された。０日目と21日目の
体重の差をデルタ（Δ）体重増加として記録し
た。 メチルセルロースに懸濁した医薬またはメチル
セルロースのみを０日目〜21日目まで毎日経口投
与した。 本発明の代表的化合物である９−ベンジル−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−ヒド
ロキシ−７−（３−メチル−２−ブテニル）−ピリ
ミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−
ジオンはラツトAAR試験において7.5mg／Kgの
ED₅₀を有し、かつ300mg／Kgの投与量でもほとん
ど毒性を示さないことが見い出された。 以下に、上述のラツトの予防性アジユバント誘
導関節炎（AAR）試験方法によつて行なつた、
本発明の種々の化合物についてのin vivo抗炎症
活性のデータを示す。

【表】

【表】 なお、上述の毒性に関して更に詳細に説明する
と、下記式 で示される本発明化合物９−ベンジル−２，３−
ジヒドロ−１，３−ジメチル−６−ヒドロキシ−
７−（３−メチル−２−ブテニル）−ピリミド
〔２，１−ｆ〕プリン−４，８（1H，9H）−ジオ
ンを５日間以上に亘つて75−300mg／Kg経口投与
したところ、該化合物に関連する全体的なあるい
は顕微鏡的微細な変化も全く観察されなかつたこ
とから、毒性がないことが示された。 本発明の化合物はアレルギーに起因する疾患に
も有用であり、アレルギー性慢性閉塞性肺疾患の
治療に使用することが好ましい。本明細書で使用
する慢性閉塞性肺疾患とは、ぜん息、気管支炎等
のように肺を通過する空気の流通が閉塞または減
じられている症状を意味する。 本発明の化合物は錠剤、カプセル剤、ピル、粉
剤、顆粒剤、滅菌非経口投与用溶液または懸濁
剤、機械的投与手段（例えば経皮投与）等の単位
投与形態で投与される。本発明化合物の全ての処
方形態において、化合物は当業界で一般的に使用
される薬学的に許容される賦形剤、結合剤、分散
剤および担体と混合することができる。 薬学的担体、賦形剤、保存料および結合剤の例
としては、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガ
ム、ポリアルキレングリコール等を挙げることが
できる。薬学的投与形態は当業界で慣用の方法を
用いて調製することができる。更に、前記投与単
位は慢性炎症状態に通常付随するうつ病および痛
みを治療するための抗うつ剤および／または鎮痛
薬を含むこともできる。 局所投与製剤は当業界で公知の方法によつて製
造することができ、各種成分を担体として含むこ
とができる。局所投与製剤は、軟膏、クリーム、
ゲル、ローシヨン、粉末、エアゾル、スプレーお
よび粘着パツドのような経皮投与剤を含む。軟
膏、ローシヨンおよびクリームは水、油、脂肪、
ワツクス、ポリエステル、アルコールまたはポリ
オールならびに香料、乳化剤および保存料を含む
ことができる。粉末剤は、活性成分をタルク、炭
酸カルシウム、リン酸三石灰またはホウ酸のよう
な入手容易で不活な微細分散剤と混合することに
より製造される。これら粉剤の水性懸濁液も製造
することができる。溶液またはエマルジヨンは好
ましくは不燃性、無臭、無色かつ無毒な不活性溶
剤（例えば植物油、イソプロパノール、ジメチル
スルホキシド、水素化ナフタレンおよびアルキル
化ナフタレン）を用いて調製することができる。
同様にエアゾルまたは非エアゾルスプレーは適当
な溶剤、例えばエアゾルの場合にはジフルオルジ
クロルメタン中の溶液または懸濁液を用いて製造
できる。 軟膏、クリーム、ローシヨヨン、粉剤またはス
プレーのような局所投与製剤は通常担体100ｇ当
り式の化合物を約0.1〜３ｇ含有する。 以下の実施例において固形投与形態の製造を説
明する。活性成分（式の化合物）としては９−
ベンジル−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル
−６−ヒドロキシ−７−（３−メチル−２−ブテ
ニル−ピリミド〔２，１−ｆ〕プリン−４，８
（1H，9H）−ジオンまたはそのナトリウム塩が好
ましいが、所望により相当量の式の他の化合物
を用いることもできる。

【表】

【表】 製造方法 適当なミキサー中で成分番号１，２，３および
４を10〜15分間混合する。成分番号５を加えて１
〜３分間混合する。混合物を適当な２片状硬質ゼ
ラチンカプセル中にカプセル機によつて充填す
る。

【表】 製造方法 適当なミキサー中で成分番号１および２を10〜
15分間混合する。混合物に成分番号３を加えて顆
粒にする。必要ならばふるいにかけ、湿つた顆粒
を乾燥し、次いでこれをミルにかける。成分番号
４と乾燥顆粒とを合わせて10〜15分間混合する。
成分番号５を加えて１〜３分間混合する。混合物
を適当な打錠機で所望の大きさと重さの錠剤とす
る。