JPH05148263A - 複素環式誘導体 - Google Patents
複素環式誘導体Info
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- JPH05148263A JPH05148263A JP4025288A JP2528892A JPH05148263A JP H05148263 A JPH05148263 A JP H05148263A JP 4025288 A JP4025288 A JP 4025288A JP 2528892 A JP2528892 A JP 2528892A JP H05148263 A JPH05148263 A JP H05148263A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 新規なピリジン誘導体とその製造方法を提供
する。 【構成】 本発明は式Ｉで表される薬剤学的に有用な化
合物とその非毒性塩及びこれらを含む薬剤組成物に関す
る。本発明はさらにこの新規化合物の製造方法と医学的
治療へのこの化合物の使用方法をも含む。 ［式中、Ｙ１とＹ２の一方は酸素原子又は式−ＮＲ−で
表される基であり、式中Ｒは請求項１〜３のいずれかに
記載の意味を有し、Ｙ１とＹ２の他方はメチレン基であ
り、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ又はニ
トロであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は水素、アルキル等で
ある。］ 【効果】 この新規化合物は例えば高血圧及びうっ血性
心不全のような症状の治療に有用である。
する。 【構成】 本発明は式Ｉで表される薬剤学的に有用な化
合物とその非毒性塩及びこれらを含む薬剤組成物に関す
る。本発明はさらにこの新規化合物の製造方法と医学的
治療へのこの化合物の使用方法をも含む。 ［式中、Ｙ１とＹ２の一方は酸素原子又は式−ＮＲ−で
表される基であり、式中Ｒは請求項１〜３のいずれかに
記載の意味を有し、Ｙ１とＹ２の他方はメチレン基であ
り、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ又はニ
トロであり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は水素、アルキル等で
ある。］ 【効果】 この新規化合物は例えば高血圧及びうっ血性
心不全のような症状の治療に有用である。
Description
【０００１】本発明は新規な複素環式化合物に関し、さ
らに詳しくは、アンギオテンシンとして知られる物質、
特にアンギオテンシンII（以下ではＡIIと呼ぶ）として
知られる物質の作用の１種以上に少なくとも部分的に拮
抗することで薬理学的に有用な性質を有する新規なピリ
ジン誘導体に関する。本発明はまた例えば温血動物（ヒ
トを含む）における高血圧、うっ血性心不全及び／又は
高アルドステロン症のような疾患もしくは医学的状態の
治療並びにレニンーアンギオテンシンーアルドステロン
系が重要な原因的役割を果たす他の疾患もしくは医学的
状態の治療に用いる新規な化合物の薬剤組成物に関す
る。本発明はまた新規な化合物の製造方法、これらの化
合物の前記疾患もしくは医学的状態の治療への使用方法
及びこのような医学的治療に用いるための新規な薬物の
製造方法に関する。
らに詳しくは、アンギオテンシンとして知られる物質、
特にアンギオテンシンII（以下ではＡIIと呼ぶ）として
知られる物質の作用の１種以上に少なくとも部分的に拮
抗することで薬理学的に有用な性質を有する新規なピリ
ジン誘導体に関する。本発明はまた例えば温血動物（ヒ
トを含む）における高血圧、うっ血性心不全及び／又は
高アルドステロン症のような疾患もしくは医学的状態の
治療並びにレニンーアンギオテンシンーアルドステロン
系が重要な原因的役割を果たす他の疾患もしくは医学的
状態の治療に用いる新規な化合物の薬剤組成物に関す
る。本発明はまた新規な化合物の製造方法、これらの化
合物の前記疾患もしくは医学的状態の治療への使用方法
及びこのような医学的治療に用いるための新規な薬物の
製造方法に関する。
【０００２】アンギオテンシン類は、ヒトを含む多くの
温血動物におけるホメオスタシス及び流体／電解質の平
衡の制御に関与するレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系の重要な仲介体（ｍｅｄｉａｔｏｒ）であ
る。ＡIIとして知られるアンギオテンシンはそれ自体血
液血漿蛋白質アンギオテンシノゲンに対する酵素レニン
の作用によって製造されるアンギオテンシンIからアン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用によって製造さ
れる。ＡIIは特に脈管系における強力なスパスモーゲン
（ｓｐａｓｍｏｇｅｎ）であり、血管抵抗を高め、血圧
を上昇させることが知られている。さらに、アンギオテ
ンシンはアルドステロンの放出を刺激し、ナトリムと流
体の停留機構を介して血管うっ血と高血圧とを生ずるこ
とが知られている。例えばレニン又はＡＣＥの作用の阻
害を含む血圧及び／又は流体／電解質の平衡の治療的制
御のためにレニン−アンギオテンシン−アルドステロン
系に薬理学的に干渉する種々の多くのアプローチが今ま
でに知られている。しかし、いずれの特定のアプローチ
にも付随する副作用及び／又は特異質反応のために代替
えアプローチが依然として必要とされている。
温血動物におけるホメオスタシス及び流体／電解質の平
衡の制御に関与するレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系の重要な仲介体（ｍｅｄｉａｔｏｒ）であ
る。ＡIIとして知られるアンギオテンシンはそれ自体血
液血漿蛋白質アンギオテンシノゲンに対する酵素レニン
の作用によって製造されるアンギオテンシンIからアン
ギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の作用によって製造さ
れる。ＡIIは特に脈管系における強力なスパスモーゲン
（ｓｐａｓｍｏｇｅｎ）であり、血管抵抗を高め、血圧
を上昇させることが知られている。さらに、アンギオテ
ンシンはアルドステロンの放出を刺激し、ナトリムと流
体の停留機構を介して血管うっ血と高血圧とを生ずるこ
とが知られている。例えばレニン又はＡＣＥの作用の阻
害を含む血圧及び／又は流体／電解質の平衡の治療的制
御のためにレニン−アンギオテンシン−アルドステロン
系に薬理学的に干渉する種々の多くのアプローチが今ま
でに知られている。しかし、いずれの特定のアプローチ
にも付随する副作用及び／又は特異質反応のために代替
えアプローチが依然として必要とされている。
【０００３】ＡII拮抗活性を有する、ある種の置換キノ
リンとナフチリジンとは本出願人の同時係属ヨーロッパ
特許出願公開第４１２８４８号、第４５３２１０号及び
第４５４８３１号にそれぞれ開示されている。
リンとナフチリジンとは本出願人の同時係属ヨーロッパ
特許出願公開第４１２８４８号、第４５３２１０号及び
第４５４８３１号にそれぞれ開示されている。
【０００４】本発明者等は今回、本発明の化合物（以下
に記載）が意外にもアンギオテンシン（特にＡII）とし
て知られる物質の作用の１種以上に少なくとも部分的に
拮抗して、温血動物（ヒトを含む）におけるそれらの存
在に関連する生理的効果を最小にすることを発見した。
このことが本発明の基礎である。
に記載）が意外にもアンギオテンシン（特にＡII）とし
て知られる物質の作用の１種以上に少なくとも部分的に
拮抗して、温血動物（ヒトを含む）におけるそれらの存
在に関連する生理的効果を最小にすることを発見した。
このことが本発明の基礎である。
【０００５】本発明によると、式I（ローマ数字によっ
て確認される他の化学式と共に以下に記載）において、
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
ル、フェニルもしくは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、置
換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは１個以上のフルオロ置換基を
有するか又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシもしくはフェニル置換基を含み；Ｒ2は水素、Ｃ1〜
Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）
シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオ
キシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又はフェニ
ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ
4アルキルであり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
アノ及びニトロから成る群から独立的に選択され；ｎと
ｍはＹを含む環内のメチレン基数が２、３もしくは４に
なるように零もしくは整数１〜４から独立的に選択さ
れ、メチレン基の１つは任意にカルボニル基によって置
換される；Ｙは酸素原子又は式−Ｓ（Ｏ）p−もしくは
−ＮＲ−で表される基であり、ｐは零又は整数１もしく
は２であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ア
ルカノイル、カルバモイル、炭素数７までのＮ−アルキ
ルカルバモイルとジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、
フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は置換（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルであり、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは
１個以上のフルオロ置換基を含む、又はＲは式−Ａ1．
Ａ2．Ｂで表される基であり、式中Ａ1は直接結合又はカ
ルボニル基であり、Ａ2はＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｂはヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニルオキ
シ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ、４−モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
コキシ、フェニルアミノ、アミノ、炭素数６までのアル
キルアミノとジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、スルファモイルアミノ（−ＮＨ．Ｓ
Ｏ2．ＮＨ2）、カルボキサミドメチルアミノ（−ＮＨ．
ＣＨ2．ＣＯ．ＮＨ2）、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、
フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ
（−Ｏ．ＣＯ．ＮＨ2）、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノカル
ボニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、炭素数７までのＮ−アルキルカル
バモイルとジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、Ｃ1〜
Ｃ4アルカノイル、４−モルホリノ、１−イミダゾリル
及びスクシンイミド基から成る群から選択される、又は
Ｂは式−Ａ3．Ｂ1で表される基であり、式中Ａ3はオキ
シ、オキシカルボニル又はイミノであり、Ｂ1は窒素原
子１もしくは２個を含み、環炭素原子によってＡ3に結
合した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環で
ある、又はＡ3はオキシカルボニルであり、Ｂ1は４−モ
ルホリノ基又は窒素原子１もしくは２個を含み、任意に
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を有し、環窒素原子によってＡ3に
結合した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環
である、Ｂ1の環原子の残りは炭素である；ＸはＣ1〜Ｃ
4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフル
オロメチル、シアノ及びニトロから成る群から選択され
る置換基を任意に有するフェニレンであるか又はＸは隣
接フェニル基とＲ3含有炭素原子との間の直接結合であ
り；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＣＯ．ＮＨ．
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）又は式：−ＣＯ．ＯＲ
5もしくは−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ2．Ｒ6（式中、Ｒ5は水素
もしくは生理的に受容されるアルコールもしくはフェノ
ールの非毒性の生分解性残基であり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり、
前記フェニル部分は非置換であるか又はＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフ
ルオロメチルから成る群から独立的に選択される１もし
くは２個の置換基を有する）で示される基であるピリジ
ン誘導体又はそのＮ−オキシド又はその非毒性塩を提供
する。
て確認される他の化学式と共に以下に記載）において、
Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
ル、フェニルもしくは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、置
換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは１個以上のフルオロ置換基を
有するか又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
キシもしくはフェニル置換基を含み；Ｒ2は水素、Ｃ1〜
Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ8）
シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カルボキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ6アルケニルオ
キシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又はフェニ
ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ3は水素又はＣ1〜Ｃ
4アルキルであり； Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1
〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シ
アノ及びニトロから成る群から独立的に選択され；ｎと
ｍはＹを含む環内のメチレン基数が２、３もしくは４に
なるように零もしくは整数１〜４から独立的に選択さ
れ、メチレン基の１つは任意にカルボニル基によって置
換される；Ｙは酸素原子又は式−Ｓ（Ｏ）p−もしくは
−ＮＲ−で表される基であり、ｐは零又は整数１もしく
は２であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8ア
ルカノイル、カルバモイル、炭素数７までのＮ−アルキ
ルカルバモイルとジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、
フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は置換（Ｃ
1〜Ｃ4）アルキルであり、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは
１個以上のフルオロ置換基を含む、又はＲは式−Ａ1．
Ａ2．Ｂで表される基であり、式中Ａ1は直接結合又はカ
ルボニル基であり、Ａ2はＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｂはヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニルオキ
シ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ピリジル（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ、４−モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ4）アル
コキシ、フェニルアミノ、アミノ、炭素数６までのアル
キルアミノとジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイル
アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、フェニル
スルホニルアミノ、スルファモイルアミノ（−ＮＨ．Ｓ
Ｏ2．ＮＨ2）、カルボキサミドメチルアミノ（−ＮＨ．
ＣＨ2．ＣＯ．ＮＨ2）、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、
フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ
（−Ｏ．ＣＯ．ＮＨ2）、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノカル
ボニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、炭素数７までのＮ−アルキルカル
バモイルとジ−（Ｎ−アルキル）カルバモイル、Ｃ1〜
Ｃ4アルカノイル、４−モルホリノ、１−イミダゾリル
及びスクシンイミド基から成る群から選択される、又は
Ｂは式−Ａ3．Ｂ1で表される基であり、式中Ａ3はオキ
シ、オキシカルボニル又はイミノであり、Ｂ1は窒素原
子１もしくは２個を含み、環炭素原子によってＡ3に結
合した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環で
ある、又はＡ3はオキシカルボニルであり、Ｂ1は４−モ
ルホリノ基又は窒素原子１もしくは２個を含み、任意に
Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を有し、環窒素原子によってＡ3に
結合した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環
である、Ｂ1の環原子の残りは炭素である；ＸはＣ1〜Ｃ
4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフル
オロメチル、シアノ及びニトロから成る群から選択され
る置換基を任意に有するフェニレンであるか又はＸは隣
接フェニル基とＲ3含有炭素原子との間の直接結合であ
り；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＣＯ．ＮＨ．
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）又は式：−ＣＯ．ＯＲ
5もしくは−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ2．Ｒ6（式中、Ｒ5は水素
もしくは生理的に受容されるアルコールもしくはフェノ
ールの非毒性の生分解性残基であり、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はフェニルであり、
前記フェニル部分は非置換であるか又はＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、シアノ及びトリフ
ルオロメチルから成る群から独立的に選択される１もし
くは２個の置換基を有する）で示される基であるピリジ
ン誘導体又はそのＮ−オキシド又はその非毒性塩を提供
する。
【０００６】置換基の性質に依存して、ある種の式I化
合物が１個以上のキラル中心を有し、１種以上のラセミ
形もしくは光学活性形で単離されうることは理解されよ
う。本発明が上記の有用な薬理学的性質を有する、この
ような式I化合物のいずれの形式をも包含し、例えば適
当なキラル中間体からの合成による光学活性形の製造方
法及び例えば下記標準試験の利用による、それらの薬理
学的性質の測定方法は周知であることは理解すべきであ
る。
合物が１個以上のキラル中心を有し、１種以上のラセミ
形もしくは光学活性形で単離されうることは理解されよ
う。本発明が上記の有用な薬理学的性質を有する、この
ような式I化合物のいずれの形式をも包含し、例えば適
当なキラル中間体からの合成による光学活性形の製造方
法及び例えば下記標準試験の利用による、それらの薬理
学的性質の測定方法は周知であることは理解すべきであ
る。
【０００７】例えば「アルキル」のような総称が炭素数
が許すならば、直鎖形と分枝鎖形の両方を含むものであ
ることは理解すべきである。しかし、例えば「プロピ
ル」のような特定のラジカルを記載する場合には、これ
は直鎖形を特に意味し、分枝鎖形を意図する場合には、
「イソプロピル」のような分枝鎖形の名称を特に用い
る。同じ慣例が他のラジカルにも適用される。
が許すならば、直鎖形と分枝鎖形の両方を含むものであ
ることは理解すべきである。しかし、例えば「プロピ
ル」のような特定のラジカルを記載する場合には、これ
は直鎖形を特に意味し、分枝鎖形を意図する場合には、
「イソプロピル」のような分枝鎖形の名称を特に用い
る。同じ慣例が他のラジカルにも適用される。
【０００８】Ｒ1又はＲ2の特定の意味は、アルキルであ
る場合には、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシ
ルであり；シクロアルキルである場合には、例えばシク
ロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
る。
る場合には、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル又はヘキシ
ルであり；シクロアルキルである場合には、例えばシク
ロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであ
る。
【０００９】Ｒ1の特定の意味は、１個以上のフルオロ
置換基を有するアルキルである場合には、例えば、フル
オロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル又はペンタフルオロエチルであり、シクロ
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はフェニル置換基を有
するアルキルである場合には、例えば、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、ベンジ
ル、１−フェニルエチル又は２−フェニルエチルであ
る。Ｒ2の特定の意味は、シクロアルキル−アルキルで
ある場合には、例えば、シクロプロピルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又は２−シクロ
ペンチル−エチルであり；フェニルアルキルである場合
には、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−
フェニルエチルであり；アルコキシカルボニルである場
合には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル又はプロポキシカルボニルであり；アルケニルオキ
シカルボニルである場合には、例えば、アリルオキシカ
ルボニル、２−メチルー２−プロペニルオキシカルボニ
ル又は３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニルであ
る。
置換基を有するアルキルである場合には、例えば、フル
オロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフ
ルオロエチル又はペンタフルオロエチルであり、シクロ
アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はフェニル置換基を有
するアルキルである場合には、例えば、シクロプロピル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、ベンジ
ル、１−フェニルエチル又は２−フェニルエチルであ
る。Ｒ2の特定の意味は、シクロアルキル−アルキルで
ある場合には、例えば、シクロプロピルメチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロヘキシルメチル又は２−シクロ
ペンチル−エチルであり；フェニルアルキルである場合
には、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル又は２−
フェニルエチルであり；アルコキシカルボニルである場
合には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル又はプロポキシカルボニルであり；アルケニルオキ
シカルボニルである場合には、例えば、アリルオキシカ
ルボニル、２−メチルー２−プロペニルオキシカルボニ
ル又は３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニルであ
る。
【００１０】Ｒ3の特定の意味は、アルキルである場合
に、例えば、メチル又はエチルである。
に、例えば、メチル又はエチルである。
【００１１】Ｒ4の特定の意味は、すなわちＸがフェニ
レンである時に存在する任意の置換基の特定の値はアル
キルである場合に、例えば、メチル又はエチルであり、
ハロゲノである場合に、例えば、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ又はヨードであり、アルコキシである場合に、例え
ば、メトキシ又はエトキシである。
レンである時に存在する任意の置換基の特定の値はアル
キルである場合に、例えば、メチル又はエチルであり、
ハロゲノである場合に、例えば、フルオロ、クロロ、ブ
ロモ又はヨードであり、アルコキシである場合に、例え
ば、メトキシ又はエトキシである。
【００１２】Ｒの特定の意味は、例えば、アルキルとし
ては：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルであり；ア
ルカノイルとしては：ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル及びヘキサノイルであり；
Ｎ−アルキルカルバモイルとしては：Ｎ−メチルとＮ−
エチルカルバモイルであり；ジ（Ｎ−アルキル）カルバ
モイルとしては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルとＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルであり；フェニルアルキルと
しては：ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェニ
ルエチルであり；１個以上のフルオロ置換基を有するア
ルキルとしては：フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオ
ロエチルである。
ては：メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルであり；ア
ルカノイルとしては：ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル及びヘキサノイルであり；
Ｎ−アルキルカルバモイルとしては：Ｎ−メチルとＮ−
エチルカルバモイルであり；ジ（Ｎ−アルキル）カルバ
モイルとしては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルとＮ，
Ｎ−ジエチルカルバモイルであり；フェニルアルキルと
しては：ベンジル、１−フェニルエチル又は２−フェニ
ルエチルであり；１個以上のフルオロ置換基を有するア
ルキルとしては：フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル及びペンタフルオ
ロエチルである。
【００１３】Ａ2の特定の意味は、例えば、メチレン、
エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンであり、い
ずれにおいても１個のメチレンは１もしくは２個のメチ
ル置換基を有しうる。
エチレン、トリメチレン又はテトラメチレンであり、い
ずれにおいても１個のメチレンは１もしくは２個のメチ
ル置換基を有しうる。
【００１４】Ｂの特定の意味は、例えば、アルコキシと
しては：メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシであ
り；ピリジルアルコキシとしては：２−ピリジルメトキ
シ、３−ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシ及び
３−ピリジルエトキシであり；４−モルホリノアルコキ
シとしては：４−モルホリノメトキシと４−モルホリノ
エトキシであり；アルキルアミノとしては：メチルアミ
ノ、エチルアミノ及びブチルアミノであり；ジアルキル
アミノとしては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及び
ジプロピルアミノであり；アルカノイルアミノとして
は：ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミ
ドであり；アルキルスルホニルアミノとしては：メチル
スルホニルアミノとエチルスルホニルアミノであり；ア
ルカノイルオキシとしては：アセチルオキシとプロピオ
ニルオキシであり；アルキルアミノカルボニルオキシと
しては：メチルアミノカルボニルオキシとエチルアミノ
カルボニルオキシであり；アルコキシカルボニルとして
は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロ
ポキシカルボニルであり；Ｎ−アルキルカルバモイルと
しては：Ｎ−メチルカルバモイルとＮ−エチルカルバモ
イルであり；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイルとして
は：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルとＮ，Ｎ−ジエチル
カルバモイルであり；アルカノイルとしては：ホルミ
ル、アセチル及びプロピオニルである。
しては：メトキシ、エトキシ及びイソプロポキシであ
り；ピリジルアルコキシとしては：２−ピリジルメトキ
シ、３−ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシ及び
３−ピリジルエトキシであり；４−モルホリノアルコキ
シとしては：４−モルホリノメトキシと４−モルホリノ
エトキシであり；アルキルアミノとしては：メチルアミ
ノ、エチルアミノ及びブチルアミノであり；ジアルキル
アミノとしては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及び
ジプロピルアミノであり；アルカノイルアミノとして
は：ホルムアミド、アセトアミド及びプロピオニルアミ
ドであり；アルキルスルホニルアミノとしては：メチル
スルホニルアミノとエチルスルホニルアミノであり；ア
ルカノイルオキシとしては：アセチルオキシとプロピオ
ニルオキシであり；アルキルアミノカルボニルオキシと
しては：メチルアミノカルボニルオキシとエチルアミノ
カルボニルオキシであり；アルコキシカルボニルとして
は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロ
ポキシカルボニルであり；Ｎ−アルキルカルバモイルと
しては：Ｎ−メチルカルバモイルとＮ−エチルカルバモ
イルであり；ジ（Ｎ−アルキル）カルバモイルとして
は：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルとＮ，Ｎ−ジエチル
カルバモイルであり；アルカノイルとしては：ホルミ
ル、アセチル及びプロピオニルである。
【００１５】Ｂ1の特定の意味は、１もしくは２個の窒
素原子を有する５員もしくは６員の不飽和複素環である
場合には、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジ
ニルであり；１もしくは２個の窒素原子を有する５員も
しくは６員の飽和複素環である場合には、例えば、ピロ
リジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジ
ニル又はピペラジニルである。
素原子を有する５員もしくは６員の不飽和複素環である
場合には、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジ
ニルであり；１もしくは２個の窒素原子を有する５員も
しくは６員の飽和複素環である場合には、例えば、ピロ
リジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジ
ニル又はピペラジニルである。
【００１６】５もしくは６員の飽和複素環である場合に
Ｂ1に存在しうるアルキル基の特定の意味は、例えば、
メチルもしくはエチルである。
Ｂ1に存在しうるアルキル基の特定の意味は、例えば、
メチルもしくはエチルである。
【００１７】Ｒ5の特定の意味は、生理的に受容される
アルコール又はフェノールの非毒性、生分解性残基であ
る場合には、例えば、メタノール、エタノール、フェノ
ール又はグリセロール等のようなＣ1〜Ｃ6アルカノール
に由来する残基である。
アルコール又はフェノールの非毒性、生分解性残基であ
る場合には、例えば、メタノール、エタノール、フェノ
ール又はグリセロール等のようなＣ1〜Ｃ6アルカノール
に由来する残基である。
【００１８】Ｒ6の特定の意味は、アルキルである場合
には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル又はペンチルであり；シクロアルキルである
場合には、例えば、シクロブチル、シクロペンチル又は
シクロヘキシルである。
には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル又はペンチルであり；シクロアルキルである
場合には、例えば、シクロブチル、シクロペンチル又は
シクロヘキシルである。
【００１９】フェニル部分に存在しうる任意の置換基の
特定の意味は、例えば、ハロゲノとしては：フルオロ、
クロロ及びブロモを含み；アルキルとしては：メチル又
はエチルを含み；アルコキシとしては：メトキシ及びエ
トキシを含む。
特定の意味は、例えば、ハロゲノとしては：フルオロ、
クロロ及びブロモを含み；アルキルとしては：メチル又
はエチルを含み；アルコキシとしては：メトキシ及びエ
トキシを含む。
【００２０】特に興味深いＸの特定の意味は、例えばｐ
−フェニレンである。
−フェニレンである。
【００２１】Ｒ1の好ましい意味は例えばメチル又はエ
チルであり、後者が特に好ましい。
チルであり、後者が特に好ましい。
【００２２】Ｒ2、Ｒ3及びＲ4の好ましい意味は、例え
ば水素である。
ば水素である。
【００２３】Ｒ5の好ましい意味は、例えば水素であ
る。
る。
【００２４】Ｙの好ましい意味は、例えば酸素原子又は
式−ＮＲ−で表される基である。
式−ＮＲ−で表される基である。
【００２５】Ｒの好ましい意味は、例えば水素、Ｃ1〜
Ｃ8アルキル（特にメチル）、Ｃ1〜Ｃ8アルカノイル
（特にアセチル）及びフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
（特にベンジル）である。
Ｃ8アルキル（特にメチル）、Ｃ1〜Ｃ8アルカノイル
（特にアセチル）及びフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
（特にベンジル）である。
【００２６】ｎとｍの値の好ましい組合せは例えば、ｎ
とｍの合計が３である時、特にｎが２、ｍが３である時
及びｎが１、ｍが２である時である。
とｍの合計が３である時、特にｎが２、ｍが３である時
及びｎが１、ｍが２である時である。
【００２７】Ｚの好ましい値は例えば１Ｈ−テトラゾル
−５−イルであり、特にＺがＸ基のオルト位に結合する
場合に特に好ましい。
−５−イルであり、特にＺがＸ基のオルト位に結合する
場合に特に好ましい。
【００２８】特に興味深い本発明の化合物群は、Ｘがｐ
−フェニレン、Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イルであ
り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、ｎとｍが上記で定義した
意味を有するような式I化合物とその非毒性塩とを含
む。この群では、特にテトラゾル基が隣接フェニル基に
対してオルトであることが好ましい。
−フェニレン、Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イルであ
り、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ、ｎとｍが上記で定義した
意味を有するような式I化合物とその非毒性塩とを含
む。この群では、特にテトラゾル基が隣接フェニル基に
対してオルトであることが好ましい。
【００２９】本発明の化合物の特に好ましい群は、式中
Ｙ1とＹ2の一方が酸素原子又は上記で定義した式−ＮＲ
−で表される基であり、他方がメチレン（−ＣＨ2−）
基であり、Ｒ7が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ又は
ニトロであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4が上記で定義した意味
を有するような式Ｉａ化合物とその非毒性塩である。こ
の群では、テトラゾル基が隣接フェニル基に対してオル
トであることが好ましい。この群では、Ｙ1とＹ2の一方
が酸素であり、他方がメチレンであることが特に好まし
い。
Ｙ1とＹ2の一方が酸素原子又は上記で定義した式−ＮＲ
−で表される基であり、他方がメチレン（−ＣＨ2−）
基であり、Ｒ7が水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ又は
ニトロであり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4が上記で定義した意味
を有するような式Ｉａ化合物とその非毒性塩である。こ
の群では、テトラゾル基が隣接フェニル基に対してオル
トであることが好ましい。この群では、Ｙ1とＹ2の一方
が酸素であり、他方がメチレンであることが特に好まし
い。
【００３０】特に興味深い本発明の化合物は例えば以下
の実施例で述べる特定の実施態様を含む。これらの中
で、実施例２と１０に述べる式Ｉａ化合物は特に興味深
く、これらの化合物又はこれらの生理的に受容される塩
は、本発明の他の特徴として、提供される。
の実施例で述べる特定の実施態様を含む。これらの中
で、実施例２と１０に述べる式Ｉａ化合物は特に興味深
く、これらの化合物又はこれらの生理的に受容される塩
は、本発明の他の特徴として、提供される。
【００３１】式I化合物の全ては適当な酸と塩を形成し
うるが、Ｚがエステル基以外であるか又はＲもしくはＲ
2がカルボキシ基を有するような式I化合物が塩基並びに
酸と塩を形成しうることは理解されよう。それ故、この
ような化合物の特に適切な非毒性塩には、例えば生理的
に受容される陽イオンを生ずる塩基との塩、例えばアル
カリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカ
リ土金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）塩、ア
ルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに例えばエタノ
ールアミン、メチルアミン、ジエチルアミン又はトリエ
チルアミンのような適当な有機塩基との塩、並びに生理
的に受容される陰イオンを形成する酸との塩、例えばハ
ロゲン化水素（例えば塩化水素及び臭化水素）、硫酸及
びリン酸のような無機酸との塩、及び例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸のような強有機酸との
塩がある。
うるが、Ｚがエステル基以外であるか又はＲもしくはＲ
2がカルボキシ基を有するような式I化合物が塩基並びに
酸と塩を形成しうることは理解されよう。それ故、この
ような化合物の特に適切な非毒性塩には、例えば生理的
に受容される陽イオンを生ずる塩基との塩、例えばアル
カリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）塩、アルカ
リ土金属（例えばマグネシウム及びカルシウム）塩、ア
ルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに例えばエタノ
ールアミン、メチルアミン、ジエチルアミン又はトリエ
チルアミンのような適当な有機塩基との塩、並びに生理
的に受容される陰イオンを形成する酸との塩、例えばハ
ロゲン化水素（例えば塩化水素及び臭化水素）、硫酸及
びリン酸のような無機酸との塩、及び例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸のような強有機酸との
塩がある。
【００３２】式I化合物は構造的に同様な化合物を製造
するための技術上周知の有機化学標準方法によって得ら
れる。このような方法は本発明の他の特徴として提供さ
れ、例えば、一般的ラジカルが他に述べない限り上記値
を有する下記方法を含む： （ａ）Ｚがカルボキシである（すなわちＺが式：−Ｃ
Ｏ．ＯＲ5（Ｒ5は水素である）で示される基である）よ
うな化合物では、ＱがＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル
（特にメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−又はｔ−
ブトキシ−カルボニル）、フェノキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から
選択される保護カルボキシ基である式IIカルボン酸誘導
体をカルボキシに転化する。
するための技術上周知の有機化学標準方法によって得ら
れる。このような方法は本発明の他の特徴として提供さ
れ、例えば、一般的ラジカルが他に述べない限り上記値
を有する下記方法を含む： （ａ）Ｚがカルボキシである（すなわちＺが式：−Ｃ
Ｏ．ＯＲ5（Ｒ5は水素である）で示される基である）よ
うな化合物では、ＱがＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル
（特にメトキシ−、エトキシ−、プロポキシ−又はｔ−
ブトキシ−カルボニル）、フェノキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル及びカルバモイルから成る群から
選択される保護カルボキシ基である式IIカルボン酸誘導
体をカルボキシに転化する。
【００３３】この転化は便利にはアルカリ金属水酸化
物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムのような適当な塩基の存在下での例えば加水
分解によって実施することができる。加水分解は一般に
は適当な水性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば水性メ
タノールもしくはエタノールのような水性Ｃ1〜Ｃ4アル
カノール中で実施される。しかし、加水分解を例えば水
とトルエンのような水性溶媒と非水性溶媒との混合物中
で通常の第四アンモニム相転移（ｐｈａｓｅ ｔｒａｎ
ｓｆｅｒ）触媒を用いて実施することもできる。加水分
解は一般に、Ｑ基の反応性に依存して例えば０〜１２０
℃の範囲内の温度において実施される。一般に、Ｑがカ
ルバモイルである場合には、例えば４０〜１２０℃の範
囲内の温度が加水分解の実施に必要である。
物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸
化カリウムのような適当な塩基の存在下での例えば加水
分解によって実施することができる。加水分解は一般に
は適当な水性溶媒又は希釈剤の存在下で、例えば水性メ
タノールもしくはエタノールのような水性Ｃ1〜Ｃ4アル
カノール中で実施される。しかし、加水分解を例えば水
とトルエンのような水性溶媒と非水性溶媒との混合物中
で通常の第四アンモニム相転移（ｐｈａｓｅ ｔｒａｎ
ｓｆｅｒ）触媒を用いて実施することもできる。加水分
解は一般に、Ｑ基の反応性に依存して例えば０〜１２０
℃の範囲内の温度において実施される。一般に、Ｑがカ
ルバモイルである場合には、例えば４０〜１２０℃の範
囲内の温度が加水分解の実施に必要である。
【００３４】又は、Ｑがベンジルオキシカルボニルであ
る場合には、この転化を例えばＣ1〜Ｃ4アルカノール
（典型的にはエタノール又は２−プロパノール）のよう
な適当な溶媒もしくは希釈剤中、例えば０〜４０℃の範
囲内の温度において、例えば炭素担体付きパラジウムも
しくは硫酸カルシウム担体付きパラジウムのような適当
な触媒の存在下で１〜３ｂａｒの水素を用いる水添分解
によって実施することができる。
る場合には、この転化を例えばＣ1〜Ｃ4アルカノール
（典型的にはエタノール又は２−プロパノール）のよう
な適当な溶媒もしくは希釈剤中、例えば０〜４０℃の範
囲内の温度において、例えば炭素担体付きパラジウムも
しくは硫酸カルシウム担体付きパラジウムのような適当
な触媒の存在下で１〜３ｂａｒの水素を用いる水添分解
によって実施することができる。
【００３５】さらに、Ｑがｔ−ブトキシカルボニルであ
る場合には、この転化を例えば０〜１００℃の範囲内の
温度において例えばトリフルオロ酢酸のような強酸触媒
の存在下での加水分解によって実施することもできる。
加水分解は過剰な酸中で又は例えばテトラヒドロフラ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は１，２−ジメトキシ
エタンのような適当な希釈剤の存在下で実施することも
できる。
る場合には、この転化を例えば０〜１００℃の範囲内の
温度において例えばトリフルオロ酢酸のような強酸触媒
の存在下での加水分解によって実施することもできる。
加水分解は過剰な酸中で又は例えばテトラヒドロフラ
ン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は１，２−ジメトキシ
エタンのような適当な希釈剤の存在下で実施することも
できる。
【００３６】（ｂ）Ｚがテトラゾリルであるような式I
化合物では、Ｌがテトラゾリル部分の窒素に結合した、
例えばトリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズ
（例えばトリメチルスズもしくはトリブチルスズ）又は
トリフェニルスズのような、適当な保護基である式III
化合物を脱保護する。
化合物では、Ｌがテトラゾリル部分の窒素に結合した、
例えばトリチル、ベンズヒドリル、トリアルキルスズ
（例えばトリメチルスズもしくはトリブチルスズ）又は
トリフェニルスズのような、適当な保護基である式III
化合物を脱保護する。
【００３７】脱保護の実施に用いる反応条件はＬ基の性
質に必然的に依存する。実例として、Ｌがトリチル、ベ
ンズヒドリル、トリアルキルスズ又はトリフェニルスズ
である場合に、分解条件は例えば無機酸（例えば水性塩
酸）中での便利には水性溶媒（例えば水性ジオキサン又
は２−プロパノール）中での酸触媒加水分解がある。又
は、トリチルもしくはベンズヒドリル基は例えば上記
（ａ）においてベンジルオキシカルボニルからカルボキ
シの転化に関して述べたような水添分解によって除去す
ることができる。
質に必然的に依存する。実例として、Ｌがトリチル、ベ
ンズヒドリル、トリアルキルスズ又はトリフェニルスズ
である場合に、分解条件は例えば無機酸（例えば水性塩
酸）中での便利には水性溶媒（例えば水性ジオキサン又
は２−プロパノール）中での酸触媒加水分解がある。又
は、トリチルもしくはベンズヒドリル基は例えば上記
（ａ）においてベンジルオキシカルボニルからカルボキ
シの転化に関して述べたような水添分解によって除去す
ることができる。
【００３８】Ｌがトリアルキルスズ又はトリフェニルス
ズである式III化合物は例えば式IXのニトリルとそれぞ
れ、例えばトリブチルスズアジドのようなトリアルキル
スズアジド又はトリフェニルスズアジドとの反応によっ
て得られる。この反応は例えばトルエン又はキシレンの
ような適当な溶媒又は希釈剤中で、例えば５０〜１５０
℃の範囲内の温度において便利に実施される。式IXのニ
トリルは例えば、Ｒ1が水素以外である式IVのピリドン
を、Ｈａｌ．が例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタン
スルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシの
ような適当な放出基である式Xのニトリルによって下記
方法（ｃ）に用いる条件と同様な条件を用いてアルキル
化することによって得られる。式Xの必要な化合物は例
えばＸがフェニレンである化合物に対して図式１で説明
するような標準方法によって、又は式XIの化合物から技
術上周知の有機化学方法を用いて製造することができ
る。又は、式IXのニトリルはＺが式：−ＣＯ．ＯＲ5で
示される基である式I化合物の標準条件下での段階的転
化から得ることもできる。
ズである式III化合物は例えば式IXのニトリルとそれぞ
れ、例えばトリブチルスズアジドのようなトリアルキル
スズアジド又はトリフェニルスズアジドとの反応によっ
て得られる。この反応は例えばトルエン又はキシレンの
ような適当な溶媒又は希釈剤中で、例えば５０〜１５０
℃の範囲内の温度において便利に実施される。式IXのニ
トリルは例えば、Ｒ1が水素以外である式IVのピリドン
を、Ｈａｌ．が例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタン
スルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシの
ような適当な放出基である式Xのニトリルによって下記
方法（ｃ）に用いる条件と同様な条件を用いてアルキル
化することによって得られる。式Xの必要な化合物は例
えばＸがフェニレンである化合物に対して図式１で説明
するような標準方法によって、又は式XIの化合物から技
術上周知の有機化学方法を用いて製造することができ
る。又は、式IXのニトリルはＺが式：−ＣＯ．ＯＲ5で
示される基である式I化合物の標準条件下での段階的転
化から得ることもできる。
【００３９】式IXのニトリルは例えばＹ1が適当な放出
基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ）である式VIIピリジンを式X
Iアルコールと、下記方法（ｄ）に用いる条件と同様な
条件を用いて反応させることによっても得られる。
基（例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ）である式VIIピリジンを式X
Iアルコールと、下記方法（ｄ）に用いる条件と同様な
条件を用いて反応させることによっても得られる。
【００４０】式XIのアルコールは例えば、図式１にＸが
フェニレンである化合物に関して説明したような標準方
法によって、又は図式２と同様に式Xの化合物から出発
して得ることができる。
フェニレンである化合物に関して説明したような標準方
法によって、又は図式２と同様に式Xの化合物から出発
して得ることができる。
【００４１】又は、式III化合物は例えばＹ1が上記で定
義した通りである式VIIピリジンを式XIIアルコールと、
下記方法（ｄ）に用いる条件と同様な条件を用いて反応
させることによっても得られる。式XIIアルコールは例
えば適当なブロモメチル化合物から標準方法によって、
又は図式２に示す方法と同様に得られる。
義した通りである式VIIピリジンを式XIIアルコールと、
下記方法（ｄ）に用いる条件と同様な条件を用いて反応
させることによっても得られる。式XIIアルコールは例
えば適当なブロモメチル化合物から標準方法によって、
又は図式２に示す方法と同様に得られる。
【００４２】Ｘが−ＮＲ−（Ｒは水素以外である）で表
される基である式III化合物が、ここに述べる方法によ
って予め製造された、Ｘが−ＮＲ−（Ｒは水素である）
で表される基である他の式III化合物を後に修飾するこ
とによっても得られることは理解されよう。このような
修飾は技術上周知の有機化学の標準方法を用いて実施す
ることができる。例えば、還元アルキル化を用いてＸが
−ＮＲ−（Ｒはアルキル基である）で表される基である
式III化合物を得ることができ、例えばカルボン酸ハリ
ド又は無水物を用いる通常のアシル化方法を用いて、Ｘ
が−ＮＲ−（Ｒはアルカノイル基である）で表される基
である式III化合物を得ることができる。
される基である式III化合物が、ここに述べる方法によ
って予め製造された、Ｘが−ＮＲ−（Ｒは水素である）
で表される基である他の式III化合物を後に修飾するこ
とによっても得られることは理解されよう。このような
修飾は技術上周知の有機化学の標準方法を用いて実施す
ることができる。例えば、還元アルキル化を用いてＸが
−ＮＲ−（Ｒはアルキル基である）で表される基である
式III化合物を得ることができ、例えばカルボン酸ハリ
ド又は無水物を用いる通常のアシル化方法を用いて、Ｘ
が−ＮＲ−（Ｒはアルカノイル基である）で表される基
である式III化合物を得ることができる。
【００４３】（ｃ）Ｒ1が水素以外である式IV化合物
を、Ｈａｌ．がクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホ
ニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのような
適当な放出基である式V化合物によってアルキル化す
る。
を、Ｈａｌ．がクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホ
ニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシのような
適当な放出基である式V化合物によってアルキル化す
る。
【００４４】この反応は例えばナトリウムメトキシドも
しくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金
属、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような炭酸
アルカリ金属、又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な有機塩基のような、適当な塩基の存在下、アルカリ金
属アルコキシドを用いる場合には例えばメタノールもし
くはエタノールのようなＣ1〜Ｃ4アルカノールの適当な
溶媒もしくは希釈剤中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのような極性溶媒中で、例えば１０〜１０
０℃の範囲内の温度において一般に実施される。又は、
水酸化第四アンモニウムを例えば水とジクロロメタンの
ような、水性溶媒と非水性溶媒との混合物中で用いるこ
とができる。方法（ｃ）を実施する場合に、出発物質中
のＲ5が水素であるならば、適当な塩基の約２モル当量
が一般に必要であるが、Ｒ5が水素以外であるならば、
適当な塩基の１モル当量の存在で一般に充分である。
しくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド、水素化ナトリウムのような水素化アルカリ金
属、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムのような炭酸
アルカリ金属、又はジイソプロピルエチルアミンのよう
な有機塩基のような、適当な塩基の存在下、アルカリ金
属アルコキシドを用いる場合には例えばメタノールもし
くはエタノールのようなＣ1〜Ｃ4アルカノールの適当な
溶媒もしくは希釈剤中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドのような極性溶媒中で、例えば１０〜１０
０℃の範囲内の温度において一般に実施される。又は、
水酸化第四アンモニウムを例えば水とジクロロメタンの
ような、水性溶媒と非水性溶媒との混合物中で用いるこ
とができる。方法（ｃ）を実施する場合に、出発物質中
のＲ5が水素であるならば、適当な塩基の約２モル当量
が一般に必要であるが、Ｒ5が水素以外であるならば、
適当な塩基の１モル当量の存在で一般に充分である。
【００４５】Ｚが式−ＣＯ．ＯＲ5［Ｒ5は水素以外であ
り、例えばＲ5はＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル又はフェ
ニルである］で示される基である式I化合物の製造には
方法（ｃ）が特に適し、この化合物は上記（ａ）に記載
の反応のための式II出発物質でもある。同様に、同じ方
法を用いて、但し式VIの適当なハロメチルテトラゾリル
誘導体から出発して、式III出発物質を方法（ｂ）のた
めに得ることができる。 Ｙがイミノ（−ＮＨ−）基で
ある式IV化合物の式VもしくはVI化合物による（又は式I
Xニトリルを生ずるための式X化合物による）アルキル化
においてアルキル化を実施する前に例えばトリフルオロ
アセチルのような適当な保護基を用いてＹを保護し、そ
の後に保護基を除去することが好ましいことは理解され
よう。
り、例えばＲ5はＣ1〜Ｃ6アルキル、ベンジル又はフェ
ニルである］で示される基である式I化合物の製造には
方法（ｃ）が特に適し、この化合物は上記（ａ）に記載
の反応のための式II出発物質でもある。同様に、同じ方
法を用いて、但し式VIの適当なハロメチルテトラゾリル
誘導体から出発して、式III出発物質を方法（ｂ）のた
めに得ることができる。 Ｙがイミノ（−ＮＨ−）基で
ある式IV化合物の式VもしくはVI化合物による（又は式I
Xニトリルを生ずるための式X化合物による）アルキル化
においてアルキル化を実施する前に例えばトリフルオロ
アセチルのような適当な保護基を用いてＹを保護し、そ
の後に保護基を除去することが好ましいことは理解され
よう。
【００４６】式IVピロリドンのあるものは既に公知であ
り、他のものは例えばエルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒ
ｆｉｅｌｄ）の編集によるような複素環式化学の標準操
作（ｓｔａｎｄａｒｄ ｗｏｒｋｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に述べられてい
るような、又は図式３と４に示すような技術上周知の有
機化学の標準方法を用いて同様に製造することができ、
このための出発物質はジェイ．オルグ．ケム．（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８５、５０、２６０８；ジェ
イ．ヘト．ケム．（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、１９７
５、１２、８０９；及びアーチ．ファーマ．（Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．）、１９８４、３１７、９５８に述べ
られている方法と同様な方法を用いて（又は類推によっ
て）製造することができる。式V（及び式VI）の必要な
化合物はＸがフェニレンである化合物に対して図式１に
示した方法のような標準方法によって製造される。又
は、式V又は式VIの化合物はそれぞれ式VIII化合物（Ｚ
は基ＣＯ．ＯＲ5である）又は式XII化合物から技術上周
知の有機化学の標準方法を用いて製造することができ
る。 Ｘがフェニレンであり、Ｒ3が水素である式VI化
合物は、適当に置換した４−ブロモトルエンから形成さ
れたグリニヤール試薬と例えば塩化トリブチルスズのよ
うなハロゲン化トリブチルスズとの反応、生成する（置
換）フェニルトリアルキルスズ化合物とブロモベンゾニ
トリルとの、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムとアゾ（ビスイソブチロニトリル）のよ
うなパラジウム（０）触媒の存在下での反応によって便
利に製造することもできる。生成する置換４’−メチル
−ビフェニルカルボニトリルを次に、図式１に示した方
法と同様な方法で、工程（ｂ），（ｃ）及び（ｄ）を実
施することによって式VI化合物に転化することができ
る。又は、適当に置換した４’−メチルビフェニルカル
ボニトリルを４−メチルフェニル硼酸と適当に置換した
ブロモベンゾニトリルとの、例えば塩化パラジウム（I
I）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムとアゾ（ビスイソブチロニトリル）のようなパラジ
ウム触媒の存在下での反応によって製造することもでき
る。
り、他のものは例えばエルダーフィールド（Ｅｌｄｅｒ
ｆｉｅｌｄ）の編集によるような複素環式化学の標準操
作（ｓｔａｎｄａｒｄ ｗｏｒｋｓ ｏｆ ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）に述べられてい
るような、又は図式３と４に示すような技術上周知の有
機化学の標準方法を用いて同様に製造することができ、
このための出発物質はジェイ．オルグ．ケム．（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８５、５０、２６０８；ジェ
イ．ヘト．ケム．（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．）、１９７
５、１２、８０９；及びアーチ．ファーマ．（Ａｒｃ
ｈ．Ｐｈａｒｍ．）、１９８４、３１７、９５８に述べ
られている方法と同様な方法を用いて（又は類推によっ
て）製造することができる。式V（及び式VI）の必要な
化合物はＸがフェニレンである化合物に対して図式１に
示した方法のような標準方法によって製造される。又
は、式V又は式VIの化合物はそれぞれ式VIII化合物（Ｚ
は基ＣＯ．ＯＲ5である）又は式XII化合物から技術上周
知の有機化学の標準方法を用いて製造することができ
る。 Ｘがフェニレンであり、Ｒ3が水素である式VI化
合物は、適当に置換した４−ブロモトルエンから形成さ
れたグリニヤール試薬と例えば塩化トリブチルスズのよ
うなハロゲン化トリブチルスズとの反応、生成する（置
換）フェニルトリアルキルスズ化合物とブロモベンゾニ
トリルとの、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムとアゾ（ビスイソブチロニトリル）のよ
うなパラジウム（０）触媒の存在下での反応によって便
利に製造することもできる。生成する置換４’−メチル
−ビフェニルカルボニトリルを次に、図式１に示した方
法と同様な方法で、工程（ｂ），（ｃ）及び（ｄ）を実
施することによって式VI化合物に転化することができ
る。又は、適当に置換した４’−メチルビフェニルカル
ボニトリルを４−メチルフェニル硼酸と適当に置換した
ブロモベンゾニトリルとの、例えば塩化パラジウム（I
I）又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウムとアゾ（ビスイソブチロニトリル）のようなパラジ
ウム触媒の存在下での反応によって製造することもでき
る。
【００４７】（ｄ）式VIIのピリジン誘導体［Ｙ1は適当
な放出基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はト
リフルオロメタンスルホニルオキシ）である］を式VIII
アルコールと反応させる。
な放出基（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はト
リフルオロメタンスルホニルオキシ）である］を式VIII
アルコールと反応させる。
【００４８】この反応は一般にナトリウムメトキシドも
しくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド又は水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属のような適当な塩基の存在下、アルカリ金属アルコ
キシドを用いる場合には例えばメタノールもしくはエタ
ノールのようなＣ1〜Ｃ4アルカノールの適当な溶媒もし
くは希釈剤中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような極性溶媒中で一般に実施される。又は、式
VIIIアルコールはその予め形成されたアルカリ金属塩
（Ｚは非酸性基である）又はジアルカリ金属塩（Ｚは酸
性基である）として用いることができる。この反応は通
常４０〜１２０℃の範囲内の温度で実施される。この反
応は塩基性条件下の代わりにｐ−トルエンスルホン酸の
ような酸触媒の存在下で、及び例えばトルエンのような
不活性溶媒もしくは希釈剤の存在下で式VIII化合物を用
いて実施することが好ましい。さらに他の代替方法は式
VII化合物を式VIII化合物と共に例えば１２０〜１８０
℃の範囲内の高温において溶媒の不存在下で又は高沸点
溶媒もしくは例えばジフェニルエーテルのような希釈剤
の存在下で加熱することである。
しくはナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アル
コキシド又は水素化ナトリウムのような水素化アルカリ
金属のような適当な塩基の存在下、アルカリ金属アルコ
キシドを用いる場合には例えばメタノールもしくはエタ
ノールのようなＣ1〜Ｃ4アルカノールの適当な溶媒もし
くは希釈剤中で、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドのような極性溶媒中で一般に実施される。又は、式
VIIIアルコールはその予め形成されたアルカリ金属塩
（Ｚは非酸性基である）又はジアルカリ金属塩（Ｚは酸
性基である）として用いることができる。この反応は通
常４０〜１２０℃の範囲内の温度で実施される。この反
応は塩基性条件下の代わりにｐ−トルエンスルホン酸の
ような酸触媒の存在下で、及び例えばトルエンのような
不活性溶媒もしくは希釈剤の存在下で式VIII化合物を用
いて実施することが好ましい。さらに他の代替方法は式
VII化合物を式VIII化合物と共に例えば１２０〜１８０
℃の範囲内の高温において溶媒の不存在下で又は高沸点
溶媒もしくは例えばジフェニルエーテルのような希釈剤
の存在下で加熱することである。
【００４９】Ｙ1がハロゲノである式VIIのピリジン誘導
体は、例えば溶媒の不存在下又は例えばトルエンもしく
はジオキサンのような不活性溶媒もしくは希釈剤の存在
下、６０〜１１０℃の範囲内の温度におけるオキシ塩化
リンとの反応による対応する式IV化合物のハロゲン化に
よって製造することができる。Ｙ1がメタンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｒ1とＲ3が水素
以外である式VII化合物は例えば式IVの対応ピリドンの
対応塩化スルホニルによるアシル化によって標準条件下
で製造することができる。Ｙ1がメタンスルホニルであ
る式VII化合物は対応メルカプトピリジンのアシル化と
その後の標準条件下での酸化によって得られる。式VIII
アルコールは公知であるか又は技術上周知の標準方法に
よって、例えば図式２と同様に又はこれによって得られ
た化合物の脱保護によって製造することができる。
体は、例えば溶媒の不存在下又は例えばトルエンもしく
はジオキサンのような不活性溶媒もしくは希釈剤の存在
下、６０〜１１０℃の範囲内の温度におけるオキシ塩化
リンとの反応による対応する式IV化合物のハロゲン化に
よって製造することができる。Ｙ1がメタンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシもしくはトリフ
ルオロメタンスルホニルオキシであり、Ｒ1とＲ3が水素
以外である式VII化合物は例えば式IVの対応ピリドンの
対応塩化スルホニルによるアシル化によって標準条件下
で製造することができる。Ｙ1がメタンスルホニルであ
る式VII化合物は対応メルカプトピリジンのアシル化と
その後の標準条件下での酸化によって得られる。式VIII
アルコールは公知であるか又は技術上周知の標準方法に
よって、例えば図式２と同様に又はこれによって得られ
た化合物の脱保護によって製造することができる。
【００５０】その後、Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イル
である式Ｉ化合物はＺが式−ＣＯ．ＯＲ5で表される基
である化合物の対応ニトリルへの標準条件下での段階的
転化と、その後のニトリルと例えばアルカリ金属アジド
のようなアジドとの、好ましくはハロゲン化アンモニウ
ムの存在下、好ましくは例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドのような適当な極性溶媒の存在下での例えば５０
〜１６０℃の範囲内の温度における反応によって製造さ
れる。
である式Ｉ化合物はＺが式−ＣＯ．ＯＲ5で表される基
である化合物の対応ニトリルへの標準条件下での段階的
転化と、その後のニトリルと例えばアルカリ金属アジド
のようなアジドとの、好ましくはハロゲン化アンモニウ
ムの存在下、好ましくは例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドのような適当な極性溶媒の存在下での例えば５０
〜１６０℃の範囲内の温度における反応によって製造さ
れる。
【００５１】その後に、Ｚがカルボキシである式Iカル
ボン酸（又は前記酸の反応性誘導体）を５−アミノテト
ラゾール、式：ＮＨ2ＳＯ2Ｒ6で示されるスルホンアミ
ドもしくはその塩（例えば、アルカリ金属塩）又は式：
ＨＯ．Ｒ5で示されるヒドロキシ化合物もしくはその塩
（例えば、そのアルカリ金属塩）と反応させることによ
って、式I化合物［Ｚが−ＣＯ．ＮＨ．（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）、式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ2Ｒ6で示さ
れる基又は式：−ＣＯ．ＯＲ5（Ｒ5は水素以外である）
で示される基である］が得られる。適当な反応性誘導体
には例えば上記式Iカルボン酸の例えばクロリド、ブロ
ミド、アジド、無水物及び上記式Iカルボン酸とギ酸も
しくは酢酸との混合無水物がある。遊離酸形を用いる場
合には、反応は一般に、例えばトリエチルアミン又はピ
リジンのような塩基の存在中の例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド又は３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−１−エチルカルボジイミドのような適当な脱水剤
の存在下において実施される。反応性誘導体を用いる場
合には、反応を上記のような塩基の存在下で実施する
か、又はＺが式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ2Ｒ6で示される基
もしくは式：−ＣＯ．ＯＲ5で示される基である式I化合
物の製造のためには、スルホンアミドもしくはヒドロキ
シ化合物が例えばそのアルカリ金属塩（特にそのリチウ
ム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩）のような塩と
して用いられる。反応は一般に、例えばジオキサン、ｔ
−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランのよう
な適当な希釈剤もしくは溶媒の存在下、及び例えば０〜
６０℃の範囲内の温度において一般に実施される。
ボン酸（又は前記酸の反応性誘導体）を５−アミノテト
ラゾール、式：ＮＨ2ＳＯ2Ｒ6で示されるスルホンアミ
ドもしくはその塩（例えば、アルカリ金属塩）又は式：
ＨＯ．Ｒ5で示されるヒドロキシ化合物もしくはその塩
（例えば、そのアルカリ金属塩）と反応させることによ
って、式I化合物［Ｚが−ＣＯ．ＮＨ．（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）、式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ2Ｒ6で示さ
れる基又は式：−ＣＯ．ＯＲ5（Ｒ5は水素以外である）
で示される基である］が得られる。適当な反応性誘導体
には例えば上記式Iカルボン酸の例えばクロリド、ブロ
ミド、アジド、無水物及び上記式Iカルボン酸とギ酸も
しくは酢酸との混合無水物がある。遊離酸形を用いる場
合には、反応は一般に、例えばトリエチルアミン又はピ
リジンのような塩基の存在中の例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド又は３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−１−エチルカルボジイミドのような適当な脱水剤
の存在下において実施される。反応性誘導体を用いる場
合には、反応を上記のような塩基の存在下で実施する
か、又はＺが式：−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ2Ｒ6で示される基
もしくは式：−ＣＯ．ＯＲ5で示される基である式I化合
物の製造のためには、スルホンアミドもしくはヒドロキ
シ化合物が例えばそのアルカリ金属塩（特にそのリチウ
ム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩）のような塩と
して用いられる。反応は一般に、例えばジオキサン、ｔ
−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフランのよう
な適当な希釈剤もしくは溶媒の存在下、及び例えば０〜
６０℃の範囲内の温度において一般に実施される。
【００５２】その後、式Ｉ化合物のＮ−オキシド誘導体
が必要である場合には、式Ｉ化合物を酸化する。適当な
酸化剤には窒素複素環式化合物からそれらの対応Ｎ−オ
キシド誘導体への転化のための技術上周知の酸化剤、例
えば過酸化水素又は例えばｍ−クロロ過安息香酸もしく
は過酢酸のような有機過酸がある。酸化は好ましくはこ
のような酸化のために適当な通常の溶媒又は希釈剤、例
えばジクロロメタン、クロロホルムもしくは酢酸中で、
例えば０〜８０℃の一般的範囲内の温度において実施さ
れる。
が必要である場合には、式Ｉ化合物を酸化する。適当な
酸化剤には窒素複素環式化合物からそれらの対応Ｎ−オ
キシド誘導体への転化のための技術上周知の酸化剤、例
えば過酸化水素又は例えばｍ−クロロ過安息香酸もしく
は過酢酸のような有機過酸がある。酸化は好ましくはこ
のような酸化のために適当な通常の溶媒又は希釈剤、例
えばジクロロメタン、クロロホルムもしくは酢酸中で、
例えば０〜８０℃の一般的範囲内の温度において実施さ
れる。
【００５３】その後、式I化合物の非毒性塩が必要であ
る場合には、例えば、生理的に受容される陽イオンを生
ずる適当な塩基もしくは生理的に受容される陰イオンを
生ずる適当な酸との反応によって又は他の通常の塩形成
方法によって式I化合物の非毒性塩を得ることができ
る。
る場合には、例えば、生理的に受容される陽イオンを生
ずる適当な塩基もしくは生理的に受容される陰イオンを
生ずる適当な酸との反応によって又は他の通常の塩形成
方法によって式I化合物の非毒性塩を得ることができ
る。
【００５４】さらに、式I化合物の光学活性形が必要で
ある場合には、上記方法の一つを光学活性出発物質を用
いて実施することができる。又は、例えばＺが酸性基で
ある式I化合物のラセミ形を例えば、エフェドリン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモ
ニウムヒドロキシドもしくは１−フェニルエチルアミン
のような適当な有機塩基の光学活性形との反応、このよ
うにして得られた塩のジアステレオマー混合物の通常の
分離、例えばＣ1〜Ｃ4アルカノールのような適当な溶媒
からの分別結晶によって分割することができ、その後に
前記式I化合物の光学活性形を通常の方法を用いた、例
えば希塩酸のような無機酸水溶液を用いた酸処理によっ
て単離することができる。
ある場合には、上記方法の一つを光学活性出発物質を用
いて実施することができる。又は、例えばＺが酸性基で
ある式I化合物のラセミ形を例えば、エフェドリン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモ
ニウムヒドロキシドもしくは１−フェニルエチルアミン
のような適当な有機塩基の光学活性形との反応、このよ
うにして得られた塩のジアステレオマー混合物の通常の
分離、例えばＣ1〜Ｃ4アルカノールのような適当な溶媒
からの分別結晶によって分割することができ、その後に
前記式I化合物の光学活性形を通常の方法を用いた、例
えば希塩酸のような無機酸水溶液を用いた酸処理によっ
て単離することができる。
【００５５】本発明の他の態様によると、Ｚがテトラゾ
リルであり、Ｘが任意にＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及び
ニトロから成る群から選択される置換基を任意に有する
ｐ−フェニレンであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ4、Ｙ、ｎ及びｍが前記で定義した意味を有する 式１
化合物の製造方法であって、Ｐ1が電子欠乏基又はピリ
ジルもしくはピリミジル基であり、Ｒ8が水素、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフル
オロメチル、シアノ又はニトロであり、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍが前記で定義した意味を有
する 式XIII化合物と、アルカリ金属水酸化物、Ｃ1〜Ｃ
12アルカノラート、Ｃ1〜Ｃ12アルカンチオラート、フ
ェノラート、チオフェノラート及びジフェニルホスフィ
ド（後半の３基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ又はハロゲノ基を任意に有する）から成る群から選択
される塩基との反応を含む方法を提供する。
リルであり、Ｘが任意にＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ及び
ニトロから成る群から選択される置換基を任意に有する
ｐ−フェニレンであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ4、Ｙ、ｎ及びｍが前記で定義した意味を有する 式１
化合物の製造方法であって、Ｐ1が電子欠乏基又はピリ
ジルもしくはピリミジル基であり、Ｒ8が水素、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフル
オロメチル、シアノ又はニトロであり、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、Ｙ、ｎ及びｍが前記で定義した意味を有
する 式XIII化合物と、アルカリ金属水酸化物、Ｃ1〜Ｃ
12アルカノラート、Ｃ1〜Ｃ12アルカンチオラート、フ
ェノラート、チオフェノラート及びジフェニルホスフィ
ド（後半の３基はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ又はハロゲノ基を任意に有する）から成る群から選択
される塩基との反応を含む方法を提供する。
【００５６】Ｐ1の特定の意味は、電子欠乏フェニル基
である場合に、例えば、ハロゲノ（典型的にクロロ又は
ブロモである）、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチ
ルから成る群から独立的に選択される。
である場合に、例えば、ハロゲノ（典型的にクロロ又は
ブロモである）、ニトロ、シアノ及びトリフルオロメチ
ルから成る群から独立的に選択される。
【００５７】Ｒ8の特定の意味は、アルキルである場合
に、例えば、メトキシ又はエトキシであり；ハロゲノで
ある場合に例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード
である。
に、例えば、メトキシ又はエトキシであり；ハロゲノで
ある場合に例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード
である。
【００５８】適当な塩基は、例えば、アルカリ金属水酸
化物としては水酸化ナトリウムと水酸化カリウムであ
り；アルカリ金属アルカノラートとしてはアルカリ金属
（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノラート、例えばアルカリ金属（Ｃ
1〜Ｃ4）アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリ
ウムのメトキシド、エトキシド、プロポキシド又はブト
キシドであり；アルカリ金属アルカンチオラートとして
はアルカリ金属（Ｃ1〜Ｃ8）アルカンチオラート、例え
ばアルカリ金属（Ｃ1〜Ｃ4）アルカンチオラート、例え
ばナトリウムもしくはカリウムのメタンチオラート、エ
タンチオラート、プロパンチオラート又はブタンチオラ
ートである。
化物としては水酸化ナトリウムと水酸化カリウムであ
り；アルカリ金属アルカノラートとしてはアルカリ金属
（Ｃ1〜Ｃ8）アルカノラート、例えばアルカリ金属（Ｃ
1〜Ｃ4）アルコキシド、例えばナトリウムもしくはカリ
ウムのメトキシド、エトキシド、プロポキシド又はブト
キシドであり；アルカリ金属アルカンチオラートとして
はアルカリ金属（Ｃ1〜Ｃ8）アルカンチオラート、例え
ばアルカリ金属（Ｃ1〜Ｃ4）アルカンチオラート、例え
ばナトリウムもしくはカリウムのメタンチオラート、エ
タンチオラート、プロパンチオラート又はブタンチオラ
ートである。
【００５９】アルカリ金属フェノラート、チオフェノラ
ート又はジフェニルホスフィドのフェニル基の任意の置
換基の特定の意味は、アルキルである場合に、例えば、
メチル又はエチルであり；アルコキシである場合に例え
ばメトキシ又はエトキシであり；ハロゲノである場合に
例えばフルオロ、クロロ又はブロモである。
ート又はジフェニルホスフィドのフェニル基の任意の置
換基の特定の意味は、アルキルである場合に、例えば、
メチル又はエチルであり；アルコキシである場合に例え
ばメトキシ又はエトキシであり；ハロゲノである場合に
例えばフルオロ、クロロ又はブロモである。
【００６０】Ｐ1の好ましい意味は、例えば、電子欠乏
フェニル基、特にニトロフェニル基、特に４−ニトロフ
ェニルである。
フェニル基、特にニトロフェニル基、特に４−ニトロフ
ェニルである。
【００６１】Ｘの好ましい意味は、例えば、不飽和であ
る場合にｐ−フェニレンである。
る場合にｐ−フェニレンである。
【００６２】特に好ましい塩基は、例えば、ナトリウム
もしくはカリウムのプロパンチオラートのようなアルカ
リ金属アルカンチオラート、ナトリウムもしくはカリウ
ムのエトキシドのようなアルカリ金属アルカノラート、
又は例えばナトリウムもしくはカリウムの４−フルオロ
チオフェノラートのようなアルカリ金属チオフェノラー
トである。
もしくはカリウムのプロパンチオラートのようなアルカ
リ金属アルカンチオラート、ナトリウムもしくはカリウ
ムのエトキシドのようなアルカリ金属アルカノラート、
又は例えばナトリウムもしくはカリウムの４−フルオロ
チオフェノラートのようなアルカリ金属チオフェノラー
トである。
【００６３】塩基がアルカリ金属アルカノラート、アル
カンチオラート、フェノラート、チオフェノラート又は
ジフェニルホスフィドである場合に、塩基が対応アルカ
ノール、アルカンチオール、フェノール、チオフェノー
ル又はジフェニルホスフィンから適当なアルカリ金属塩
基、例えばアルカリ金属水素化物、例えばリチウム、カ
リウム又はナトリムの水素化物によって現場で製造され
ることは理解されよう。
カンチオラート、フェノラート、チオフェノラート又は
ジフェニルホスフィドである場合に、塩基が対応アルカ
ノール、アルカンチオール、フェノール、チオフェノー
ル又はジフェニルホスフィンから適当なアルカリ金属塩
基、例えばアルカリ金属水素化物、例えばリチウム、カ
リウム又はナトリムの水素化物によって現場で製造され
ることは理解されよう。
【００６４】本発明の方法は、テトラゾリル基が隣接フ
ェニル基に関してオルト位置にある式Ｉ化合物の製造に
特に有用である。
ェニル基に関してオルト位置にある式Ｉ化合物の製造に
特に有用である。
【００６５】反応は適当な不活性有機溶媒もしくは希釈
剤中で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは
Ｎ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で便利に実施
される。又は、例えばナトリウムもしくはカリウムの水
酸化物、メトキシド又はエトキシドのようなアルカリ金
属の水酸化物又はアルコキシドを用いる場合には、メタ
ノールもしくはエタノールのようなアルカノールを用い
ることができる。反応は一般に例えばー３０℃〜５０℃
の範囲内の温度において実施される。温度の選択が用い
る塩基の性質に依存することは理解されよう。例えば、
アルカリ金属アルカンチオラート又はアルカノラートを
用いる場合には、０℃〜周囲温度の範囲内の温度が好ま
しい。
剤中で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくは
Ｎ−メチルピロリドンのような極性溶媒中で便利に実施
される。又は、例えばナトリウムもしくはカリウムの水
酸化物、メトキシド又はエトキシドのようなアルカリ金
属の水酸化物又はアルコキシドを用いる場合には、メタ
ノールもしくはエタノールのようなアルカノールを用い
ることができる。反応は一般に例えばー３０℃〜５０℃
の範囲内の温度において実施される。温度の選択が用い
る塩基の性質に依存することは理解されよう。例えば、
アルカリ金属アルカンチオラート又はアルカノラートを
用いる場合には、０℃〜周囲温度の範囲内の温度が好ま
しい。
【００６６】式XIII化合物は式XIVの硼素を含有する酸
（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）と式XV化合物［式中、Ｐ
1は上記で定義した意味を有する電子欠乏フェニル基で
あり、Ｗはブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基である］との、例えばテトラキス（（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムとアゾ（ビスイソブ
チロニトリル）のようなパラジウム（０）触媒の存在下
における反応によって得られる。この反応は好ましく
は、例えばトルエンもしくはキシレンのような炭化水
素、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル、メタノールもしくはエタノールのようなＣ1〜
Ｃ4アルカノール、水、又はこれらの混合物（例えば水
とメタノールとエタノールとの混合物）のような、不活
性溶媒もしくは希釈剤中の例えば炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウムのような塩基の存在下、例えば５０℃〜
１５０℃の範囲内において、便利には使用溶媒もしくは
溶媒混合物の還流温度もしくはこの還流温度付近におい
て実施される。
（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）と式XV化合物［式中、Ｐ
1は上記で定義した意味を有する電子欠乏フェニル基で
あり、Ｗはブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基である］との、例えばテトラキス（（ト
リフェニルホスフィン）パラジウムとアゾ（ビスイソブ
チロニトリル）のようなパラジウム（０）触媒の存在下
における反応によって得られる。この反応は好ましく
は、例えばトルエンもしくはキシレンのような炭化水
素、ジオキサンもしくはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル、メタノールもしくはエタノールのようなＣ1〜
Ｃ4アルカノール、水、又はこれらの混合物（例えば水
とメタノールとエタノールとの混合物）のような、不活
性溶媒もしくは希釈剤中の例えば炭酸ナトリウムもしく
は炭酸カリウムのような塩基の存在下、例えば５０℃〜
１５０℃の範囲内において、便利には使用溶媒もしくは
溶媒混合物の還流温度もしくはこの還流温度付近におい
て実施される。
【００６７】式XIV化合物は例えば４−メチルフェニル
硼酸を例えばメチルクロロホルムのような溶媒中で水を
共沸除去しながら還流加熱し、次にこの生成物を例えば
臭素とアゾ（ビスイソブチロニトリル）とによって現場
で実施可能なラジカル臭素化することによって得られ
る。生成する４−ブロモメチルフェニル硼酸無水物を次
に用いて、式IV化合物をアルキル化し（上記方法（ｃ）
で用いる条件と同じ条件を用いて）、その後酸性加水分
解することによって式XIV化合物を得る。又は、加水分
解前のアルキル化工程からの生成物を単離し、上記条件
と同じ条件下で式XV化合物と直接反応させて式XIII化合
物を直接得ることもできる。さらに他の代替方法では、
４−メチルフェニル硼酸と適当なアルカンジオール、例
えば２，２−ジメチルプロパンー１，３−ジオールとを
溶媒（例えばシクロヘキサン）中で水を共沸除去しなが
ら還流加熱し、次にこの生成物を現場で実施可能なラジ
カル臭素化することができる。その後、生成するブロモ
メチル化合物を４−ブロモメチルフェニル硼酸無水物に
関して上述した方法と同じ方法を用いて反応させて、式
XIV化合物又は式XIII化合物を直接得ることができる。
式XV化合物は例えば図式４に示すように製造することが
できる。
硼酸を例えばメチルクロロホルムのような溶媒中で水を
共沸除去しながら還流加熱し、次にこの生成物を例えば
臭素とアゾ（ビスイソブチロニトリル）とによって現場
で実施可能なラジカル臭素化することによって得られ
る。生成する４−ブロモメチルフェニル硼酸無水物を次
に用いて、式IV化合物をアルキル化し（上記方法（ｃ）
で用いる条件と同じ条件を用いて）、その後酸性加水分
解することによって式XIV化合物を得る。又は、加水分
解前のアルキル化工程からの生成物を単離し、上記条件
と同じ条件下で式XV化合物と直接反応させて式XIII化合
物を直接得ることもできる。さらに他の代替方法では、
４−メチルフェニル硼酸と適当なアルカンジオール、例
えば２，２−ジメチルプロパンー１，３−ジオールとを
溶媒（例えばシクロヘキサン）中で水を共沸除去しなが
ら還流加熱し、次にこの生成物を現場で実施可能なラジ
カル臭素化することができる。その後、生成するブロモ
メチル化合物を４−ブロモメチルフェニル硼酸無水物に
関して上述した方法と同じ方法を用いて反応させて、式
XIV化合物又は式XIII化合物を直接得ることができる。
式XV化合物は例えば図式４に示すように製造することが
できる。
【００６８】その後、式Ｉ化合物のＮ−オキシド、非毒
性塩又は光学活性形を任意に上述のように得ることがで
きる。
性塩又は光学活性形を任意に上述のように得ることがで
きる。
【００６９】ここに定義するある種の中間体、例えば式
II、III及びIXの化合物は新規であり、本発明の他の特
徴として提供される。
II、III及びIXの化合物は新規であり、本発明の他の特
徴として提供される。
【００７０】上述したように、式I化合物はレニン−ア
ンギオテンシン−アルドステロン系の血管収縮性と流体
停留性の改善が望ましい疾患及び医学的状態にある温血
動物（ヒトを含む）においてＡIIの生理的作用の１種以
上に少なくとも部分的に拮抗することによって、有益な
薬理学的効果を及ぼす。従って、本発明の化合物は温血
動物（ヒトを含む）における高血圧、うっ血性心不全及
び／又は高アルドステロン症のような疾患もしくは医学
的状態の治療並びにレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系が重要な原因的役割を果たす他の疾患もしく
は医学的状態の治療に有用である。本発明の化合物は眼
の高血圧、緑内障、認識障害（例えばアルツハイマー
症、健忘症、老年痴呆、学習障害）並びに他の疾患、例
えば腎不全、心不全、後壁心筋梗塞、脳血管障害、不
安、鬱病及び例えば分裂病のようなある種の精神病の治
療にも有用である。
ンギオテンシン−アルドステロン系の血管収縮性と流体
停留性の改善が望ましい疾患及び医学的状態にある温血
動物（ヒトを含む）においてＡIIの生理的作用の１種以
上に少なくとも部分的に拮抗することによって、有益な
薬理学的効果を及ぼす。従って、本発明の化合物は温血
動物（ヒトを含む）における高血圧、うっ血性心不全及
び／又は高アルドステロン症のような疾患もしくは医学
的状態の治療並びにレニン−アンギオテンシン−アルド
ステロン系が重要な原因的役割を果たす他の疾患もしく
は医学的状態の治療に有用である。本発明の化合物は眼
の高血圧、緑内障、認識障害（例えばアルツハイマー
症、健忘症、老年痴呆、学習障害）並びに他の疾患、例
えば腎不全、心不全、後壁心筋梗塞、脳血管障害、不
安、鬱病及び例えば分裂病のようなある種の精神病の治
療にも有用である。
【００７１】ＡIIの生理的作用の１種以上の拮抗（ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｍ）、特にＡIIとその標的組織に対する
効果を仲介するレセプターとの相互作用の拮抗は下記の
ルーチンの実験室方法の１種以上を用いて評価すること
ができる。
ｔａｇｏｎｉｓｍ）、特にＡIIとその標的組織に対する
効果を仲介するレセプターとの相互作用の拮抗は下記の
ルーチンの実験室方法の１種以上を用いて評価すること
ができる。
【００７２】試験Ａ：このインビトロ方法は一定濃度の
放射能標識ＡIIと、適当なアンギオテンシン標的組織か
ら調製した細胞表面膜断片とを含む緩衝化混合物中での
最初は１００マイクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）
（又はそれ以下）の濃度における試験化合物のインキュ
ベーションを含む。この試験では、細胞表面膜の供給源
はＡIIに反応することが周知であるモルモット副腎であ
る。放射能標識ＡIIとそのレセプターとの相互作用（こ
のような試験において標準的であるような迅速濾過方法
による未結合放射能ラベルの除去後に粒状膜断片に結合
した放射能ラベルとして評価）は膜レセプター部位に同
様に結合する化合物によって拮抗され、拮抗度（膜結合
放射能の排除として試験中に観察される）は特定試験濃
度における試験化合物の存在下でのレセプター結合放射
能を試験化合物の不存在下で測定された対照値と比較す
ることによって容易に評価される。この方法を用いて、
濃度１０-4Ｍにおいて放射能標識ＡII結合の少なくとも
５０％排除を示す化合物はさらに低濃度においてこの効
力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示すか否か、再試験した。ＩＣ
50（放射能標識ＡII結合を５０％排除する濃度）の測定
のために、試験化合物の濃度は予想概略ＩＣ50を中心と
した少なくとも４桁の大きさにわたる試験を可能にする
ように通常選択し、次に後者の値を試験化合物の濃度に
対する排除率のプロットから算出する。
放射能標識ＡIIと、適当なアンギオテンシン標的組織か
ら調製した細胞表面膜断片とを含む緩衝化混合物中での
最初は１００マイクロモル（ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）
（又はそれ以下）の濃度における試験化合物のインキュ
ベーションを含む。この試験では、細胞表面膜の供給源
はＡIIに反応することが周知であるモルモット副腎であ
る。放射能標識ＡIIとそのレセプターとの相互作用（こ
のような試験において標準的であるような迅速濾過方法
による未結合放射能ラベルの除去後に粒状膜断片に結合
した放射能ラベルとして評価）は膜レセプター部位に同
様に結合する化合物によって拮抗され、拮抗度（膜結合
放射能の排除として試験中に観察される）は特定試験濃
度における試験化合物の存在下でのレセプター結合放射
能を試験化合物の不存在下で測定された対照値と比較す
ることによって容易に評価される。この方法を用いて、
濃度１０-4Ｍにおいて放射能標識ＡII結合の少なくとも
５０％排除を示す化合物はさらに低濃度においてこの効
力（ｐｏｔｅｎｃｙ）を示すか否か、再試験した。ＩＣ
50（放射能標識ＡII結合を５０％排除する濃度）の測定
のために、試験化合物の濃度は予想概略ＩＣ50を中心と
した少なくとも４桁の大きさにわたる試験を可能にする
ように通常選択し、次に後者の値を試験化合物の濃度に
対する排除率のプロットから算出する。
【００７３】一般に、上記で定義したような式I化合物
は５０マイクロモルの濃度又はこれより非常に低濃度に
おいて試験Ａにおいて有意な阻害を示す。
は５０マイクロモルの濃度又はこれより非常に低濃度に
おいて試験Ａにおいて有意な阻害を示す。
【００７４】試験Ｂ：このインビトロ試験は３７℃の生
理的塩溶液中に保持した単離ウサギ大動脈のＡII誘導収
縮に対する試験化合物の拮抗効果の測定を含む。化合物
の効果がＡIIの拮抗に対して特異的であることを保証す
るために、ノルアドレナリン誘導収縮に対する試験化合
物の効果も同じ標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）におい
て測定することができる。
理的塩溶液中に保持した単離ウサギ大動脈のＡII誘導収
縮に対する試験化合物の拮抗効果の測定を含む。化合物
の効果がＡIIの拮抗に対して特異的であることを保証す
るために、ノルアドレナリン誘導収縮に対する試験化合
物の効果も同じ標本（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）におい
て測定することができる。
【００７５】一般に、上記で定義した式I化合物は５０
マイクロモル又はこれより非常に低い最終濃度において
試験Ｂで有意な阻害を示す。
マイクロモル又はこれより非常に低い最終濃度において
試験Ｂで有意な阻害を示す。
【００７６】［注釈：Ｚが式：−ＣＯ．ＯＲ5（Ｒ5は水
素以外）で示される基である式I化合物は一般にインビ
トロ試験Ａ又はＢにおいてごく弱い活性を示す。］試験Ｃ： このインビボ試験は血圧変化の測定のために麻
酔下で動脈カテーテルを移植した、末梢麻酔した（ｔｅ
ｒｍｉｎａｌｌｙ−ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｓｅｄ）また
は有意識ラットの使用を含む。経口投与又は非経口投与
後の試験化合物のＡII拮抗効果をアンギオテンシンII誘
導昇圧反応に対して評価する。この効果が特異的である
ことを保証するために、バソプレッシン誘導昇圧反応に
対する試験化合物の効果も同じ標本において測定するこ
とができる。
素以外）で示される基である式I化合物は一般にインビ
トロ試験Ａ又はＢにおいてごく弱い活性を示す。］試験Ｃ： このインビボ試験は血圧変化の測定のために麻
酔下で動脈カテーテルを移植した、末梢麻酔した（ｔｅ
ｒｍｉｎａｌｌｙ−ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｓｅｄ）また
は有意識ラットの使用を含む。経口投与又は非経口投与
後の試験化合物のＡII拮抗効果をアンギオテンシンII誘
導昇圧反応に対して評価する。この効果が特異的である
ことを保証するために、バソプレッシン誘導昇圧反応に
対する試験化合物の効果も同じ標本において測定するこ
とができる。
【００７７】式I化合物は一般に５０ｍｇ／体重ｋｇま
たはこれより非常に低い用量において試験Ｃにおいて特
異的なＡII拮抗特性を示し、明白な毒物学的又はその他
の厄介な薬理学的効果を示さない。
たはこれより非常に低い用量において試験Ｃにおいて特
異的なＡII拮抗特性を示し、明白な毒物学的又はその他
の厄介な薬理学的効果を示さない。
【００７８】試験Ｄ：このインビボ試験は、低ナトリウ
ム含量食餌の供給と、フルセミドとして公知の塩分排泄
剤の適当な一日量の投与とによる、ラット、マーモセッ
ト及びイヌを含めた多様な種における内因的ＡII生合成
の刺激を含む。次に試験化合物を、血圧変化の測定のた
めに麻酔下で動脈カテーテルを移植した動物に経口投与
又は非経口投与する。
ム含量食餌の供給と、フルセミドとして公知の塩分排泄
剤の適当な一日量の投与とによる、ラット、マーモセッ
ト及びイヌを含めた多様な種における内因的ＡII生合成
の刺激を含む。次に試験化合物を、血圧変化の測定のた
めに麻酔下で動脈カテーテルを移植した動物に経口投与
又は非経口投与する。
【００７９】一般に、式I化合物は試験Ｄおいて５０ｍ
ｇ／体重ｋｇまたはこれより非常に低い用量における血
圧の有意な低下によって実証されるように、ＡII拮抗特
性を示し、明白な毒物学的又はその他の厄介な薬理学的
効果を示さない。
ｇ／体重ｋｇまたはこれより非常に低い用量における血
圧の有意な低下によって実証されるように、ＡII拮抗特
性を示し、明白な毒物学的又はその他の厄介な薬理学的
効果を示さない。
【００８０】式I化合物は一般に治療又は予防のために
このような処置を必要とする温血動物（ヒトを含む）に
製薬分野で周知であるような薬剤組成物として投与され
る。本発明の他の特徴によると、上記で定義した式I化
合物又はその塩又はＮ−オキシドを薬剤学的に受容され
る希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供す
る。このような組成物は便利には経口投与に適した形状
（例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁剤又は乳剤と
して）又は非経口投与に適した形状（例えば注射可能な
水溶液もしくは油溶液、又は注射可能な乳剤）でありう
る。
このような処置を必要とする温血動物（ヒトを含む）に
製薬分野で周知であるような薬剤組成物として投与され
る。本発明の他の特徴によると、上記で定義した式I化
合物又はその塩又はＮ−オキシドを薬剤学的に受容され
る希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物を提供す
る。このような組成物は便利には経口投与に適した形状
（例えば、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁剤又は乳剤と
して）又は非経口投与に適した形状（例えば注射可能な
水溶液もしくは油溶液、又は注射可能な乳剤）でありう
る。
【００８１】式I化合物は上記疾患又は医学的状態の１
種以上の治療に有効であることが一般に知られている他
の薬理学的作用剤、例えばベーターアドレナリン作用遮
断薬（例えばアテノロール）、アンギオテンシン転換酵
素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばリシノプリル）又は利尿薬
（例えばフロセミドもしくはヒドロクロロチアジド）と
共に治療又は予防のために有利に投与することもでき
る。
種以上の治療に有効であることが一般に知られている他
の薬理学的作用剤、例えばベーターアドレナリン作用遮
断薬（例えばアテノロール）、アンギオテンシン転換酵
素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばリシノプリル）又は利尿薬
（例えばフロセミドもしくはヒドロクロロチアジド）と
共に治療又は予防のために有利に投与することもでき
る。
【００８２】一般に、式I化合物（又は適当な場合には
その薬剤学的に受容される塩）は、例えば５０ｍｇ／体
重ｋｇまで（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇまで）の経口一
日量又は５ｍｇ／体重ｋｇまで（好ましくは１ｍｇ／ｋ
ｇまで）の非経口一日量が、必要に応じて分割投与量と
して、摂取されるように通常投与されるが、化合物（又
は塩）の正確な投与量、投与経路及び投与形は治療され
るヒトの大きさ、年齢及び性別並びに治療すべき特定の
疾患又は医学的状態に、医学分野で周知の原則に従って
依存する。
その薬剤学的に受容される塩）は、例えば５０ｍｇ／体
重ｋｇまで（好ましくは１０ｍｇ／ｋｇまで）の経口一
日量又は５ｍｇ／体重ｋｇまで（好ましくは１ｍｇ／ｋ
ｇまで）の非経口一日量が、必要に応じて分割投与量と
して、摂取されるように通常投与されるが、化合物（又
は塩）の正確な投与量、投与経路及び投与形は治療され
るヒトの大きさ、年齢及び性別並びに治療すべき特定の
疾患又は医学的状態に、医学分野で周知の原則に従って
依存する。
【００８３】式I化合物は、ヒトにおける治療用薬物と
しての上記用途の他に、例えばイヌ、ネコ、ウマ及びウ
シのような商業的に貴重な温血動物に影響を与える同様
な症状の獣医学的治療にも有用である。一般に、このよ
うな治療のためには式I化合物がヒトへの投与に関して
上述したと同様な量と方法で一般に投与される。式I化
合物は新しい治療薬及び改良された治療薬の継続的研究
の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及び
マウスのような実験動物におけるＡIIの効果の評価のた
めの試験系を開発し、標準化する薬理学的ツールとして
も貴重である。本発明を次に下記非限定的実施例によっ
て説明する。実施例中他に指定しないかぎり次のように
実施した： （i）濃縮と蒸発は真空中での回転蒸発によって実施し
た； （ii）操作は室温において、すなわち１８〜２６℃にお
いて実施した； （iii）フラッシュカラムクロマトグラフィーはイー．
メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）（ドイツ、ダルムシュタッ
ト）から入手したメルク キーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（種類、ｎｏ．９３８５）上
で実施した； （iv）記載する場合の収量は読者の理解を助けるための
みのものであり、必ずしも入念なプロセス展開によって
得られる最大値ではない； （v）プロトンＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ3中２
００ＭＨｚにおいて内部基準としてテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を用いて測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍ（ｐ
ａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）での化学シフト
（デルタ値）として、主要ピークに対する通常の略号：
ｓ、一重線；ｍ、多重線；ｔ、三重線；ｂｒ、幅広線；
ｄ、二重線を用いて表現する； （vi）13Ｃ ＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ3又は
ｄ6−ジメチルスルホキシド（ｄ6−ＤＭＳＯ）中１００
ＭＨｚにおいて内部基準として溶媒シグナルを用いて測
定し、ＴＭＳに対するｐｐｍでの化学シフト（デルタ
値）として表現する；及び （vii）全ての最終生成物は満足できる微量分析値を有
した。
しての上記用途の他に、例えばイヌ、ネコ、ウマ及びウ
シのような商業的に貴重な温血動物に影響を与える同様
な症状の獣医学的治療にも有用である。一般に、このよ
うな治療のためには式I化合物がヒトへの投与に関して
上述したと同様な量と方法で一般に投与される。式I化
合物は新しい治療薬及び改良された治療薬の継続的研究
の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及び
マウスのような実験動物におけるＡIIの効果の評価のた
めの試験系を開発し、標準化する薬理学的ツールとして
も貴重である。本発明を次に下記非限定的実施例によっ
て説明する。実施例中他に指定しないかぎり次のように
実施した： （i）濃縮と蒸発は真空中での回転蒸発によって実施し
た； （ii）操作は室温において、すなわち１８〜２６℃にお
いて実施した； （iii）フラッシュカラムクロマトグラフィーはイー．
メルク（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）（ドイツ、ダルムシュタッ
ト）から入手したメルク キーゼルゲル（Ｍｅｒｃｋ
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ）６０（種類、ｎｏ．９３８５）上
で実施した； （iv）記載する場合の収量は読者の理解を助けるための
みのものであり、必ずしも入念なプロセス展開によって
得られる最大値ではない； （v）プロトンＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ3中２
００ＭＨｚにおいて内部基準としてテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）を用いて測定し、ＴＭＳに対するｐｐｍ（ｐ
ａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）での化学シフト
（デルタ値）として、主要ピークに対する通常の略号：
ｓ、一重線；ｍ、多重線；ｔ、三重線；ｂｒ、幅広線；
ｄ、二重線を用いて表現する； （vi）13Ｃ ＮＭＲスペクトルは通常、ＣＤＣｌ3又は
ｄ6−ジメチルスルホキシド（ｄ6−ＤＭＳＯ）中１００
ＭＨｚにおいて内部基準として溶媒シグナルを用いて測
定し、ＴＭＳに対するｐｐｍでの化学シフト（デルタ
値）として表現する；及び （vii）全ての最終生成物は満足できる微量分析値を有
した。
【００８４】実施例１ エタノール（６ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）中の７，
８−ジヒドロー２−メチルー４−［（２’−（２−トリ
フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン（Ａ１）（０．９４ｇ）の溶液に、濃塩酸
（０．７５ｍｌ）を加えた。この溶液を１８時間放置
し、沈殿した固体を濾過によって回収し、エーテルによ
って洗浄して、白色固体、ｍ．ｐ．１７３−１７５℃と
して、７，８−ジヒドロー２−メチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン
塩酸塩（０．４７ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：２．７（ｓ，３Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．
９５（ｔ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，
２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）、
７．５−７．７５（複合ｍ，５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ｄ
6−ＤＭＳＯ）：７１．０（ベンジルＣＨ2）；質量スペ
クトル（陰性迅速原子ボンバード（ーｖｅＦＡＢ），Ｄ
ＭＳＯ／グリセロール（ＧＬＹ））：３９８（ＭーＨ）
-；微量分析 実測値：Ｃ，６２．８；Ｈ，４．９；
Ｎ，１５．９；Ｈ2Ｏ，０．９％；Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ2．Ｈ
Ｃｌ．０．２５Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６２．７；Ｈ，５．
１；Ｎ，１５．９；Ｈ2Ｏ，１．０％。
８−ジヒドロー２−メチルー４−［（２’−（２−トリ
フェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン（Ａ１）（０．９４ｇ）の溶液に、濃塩酸
（０．７５ｍｌ）を加えた。この溶液を１８時間放置
し、沈殿した固体を濾過によって回収し、エーテルによ
って洗浄して、白色固体、ｍ．ｐ．１７３−１７５℃と
して、７，８−ジヒドロー２−メチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン
塩酸塩（０．４７ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：２．７（ｓ，３Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．
９５（ｔ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），５．４（ｓ，
２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ）、
７．５−７．７５（複合ｍ，５Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ｄ
6−ＤＭＳＯ）：７１．０（ベンジルＣＨ2）；質量スペ
クトル（陰性迅速原子ボンバード（ーｖｅＦＡＢ），Ｄ
ＭＳＯ／グリセロール（ＧＬＹ））：３９８（ＭーＨ）
-；微量分析 実測値：Ｃ，６２．８；Ｈ，４．９；
Ｎ，１５．９；Ｈ2Ｏ，０．９％；Ｃ23Ｈ21Ｎ5Ｏ2．Ｈ
Ｃｌ．０．２５Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６２．７；Ｈ，５．
１；Ｎ，１５．９；Ｈ2Ｏ，１．０％。
【００８５】出発物質Ａ１は下記のようにして得た： （ｉ）ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のジケテン（３．
２８ｇ）と５，６−ジヒドロー４−（Ｎ−モルホリノ）
−２Ｈ−ピラン（３．０ｇ）［ジェイ．オルグ．ケム．
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８５，５０，２６０８
に述べられているように製造］の溶液を６時間還流加熱
した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）中に溶解した。溶液を２Ｍ水酸化
ナトリウム溶液（２ｘ１５ｍｌ）によって洗浄し、次に
水（１５ｍｌ）によって洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルによっ
て溶離して、乳白色固体、ｍ．ｐ．１０７−１１０℃と
して７，８−ジヒドロー２−メチルピラノー［４，３−
ｂ］ピラノー４（５Ｈ）−オン（Ｃ１）（１．０ｇ）を
得た；ＮＭＲ：２．３（ｓ，３Ｈ），２．６−２．７
（ｍ，２Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．５（ｔ，２
Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ）。
２８ｇ）と５，６−ジヒドロー４−（Ｎ−モルホリノ）
−２Ｈ−ピラン（３．０ｇ）［ジェイ．オルグ．ケム．
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９８５，５０，２６０８
に述べられているように製造］の溶液を６時間還流加熱
した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣をジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）中に溶解した。溶液を２Ｍ水酸化
ナトリウム溶液（２ｘ１５ｍｌ）によって洗浄し、次に
水（１５ｍｌ）によって洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルによっ
て溶離して、乳白色固体、ｍ．ｐ．１０７−１１０℃と
して７，８−ジヒドロー２−メチルピラノー［４，３−
ｂ］ピラノー４（５Ｈ）−オン（Ｃ１）（１．０ｇ）を
得た；ＮＭＲ：２．３（ｓ，３Ｈ），２．６−２．７
（ｍ，２Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．５（ｔ，２
Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ）。
【００８６】（ii）化合物Ｃ１（１．０ｇ）とアンモニ
ア水溶液（密度０．９１ｇ／ｍｌ；１５ｍｌ）をシール
管内で１２０℃に１０時間加熱した。揮発性物質を蒸発
によって除去し、残渣をトルエン（２ｘ２０ｍｌ）と共
に共沸した。残渣をメタノールと酢酸エチルとの混合物
から再結晶して、乳白色固体、ｍ．ｐ．＞２８５℃とし
て、２−メチルー１，５，７，８−テトラヒドロピラノ
［４，３−ｂ］ピリジンー４−オン（Ｂ１）（０．７０
ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２（ｓ，
３Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，
２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），１
１．１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ア水溶液（密度０．９１ｇ／ｍｌ；１５ｍｌ）をシール
管内で１２０℃に１０時間加熱した。揮発性物質を蒸発
によって除去し、残渣をトルエン（２ｘ２０ｍｌ）と共
に共沸した。残渣をメタノールと酢酸エチルとの混合物
から再結晶して、乳白色固体、ｍ．ｐ．＞２８５℃とし
て、２−メチルー１，５，７，８−テトラヒドロピラノ
［４，３−ｂ］ピリジンー４−オン（Ｂ１）（０．７０
ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．２（ｓ，
３Ｈ），２．４５−２．６（ｍ，２Ｈ），３．８（ｔ，
２Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），１
１．１（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００８７】（iii）水素化ナトリウム（鉱油中６０％
分散液、０．１４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）中の化合物Ｂ１（０．５９
ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。水素の発生が止むまで、混
合物を５０℃において撹拌し、次に５−［２−（４’−
ブロモメチルビフェニリル）］−２−トリフェニルメチ
ルー２Ｈ−テトラゾル（２．０ｇ）（ヨーロッパ特許出
願公開第２９１９６９号に述べられたように製造）を加
えた。溶液を５０℃において４時間撹拌し、次に周囲温
度において１８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去
し、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）と
に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ２５ｍｌ）によ
って洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）
によって洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発
によって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、酢酸エチルによって溶離して、泡状物
として７，８−ジヒドロー２−メチルー４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］ー５Ｈ−ピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン（Ａ１）（１．０９ｇ）を得
た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．５（ｓ，３Ｈ），
２．８（ｔ，２Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．５
（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９
（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．４
（複合ｍ，１２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３Ｈ），
７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
分散液、０．１４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）中の化合物Ｂ１（０．５９
ｇ）の撹拌懸濁液に加えた。水素の発生が止むまで、混
合物を５０℃において撹拌し、次に５−［２−（４’−
ブロモメチルビフェニリル）］−２−トリフェニルメチ
ルー２Ｈ−テトラゾル（２．０ｇ）（ヨーロッパ特許出
願公開第２９１９６９号に述べられたように製造）を加
えた。溶液を５０℃において４時間撹拌し、次に周囲温
度において１８時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去
し、残渣を酢酸エチル（７５ｍｌ）と水（７５ｍｌ）と
に分配した。有機層を分離し、水（２ｘ２５ｍｌ）によ
って洗浄し、次に飽和塩化ナトリウム溶液（２５ｍｌ）
によって洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発
によって除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、酢酸エチルによって溶離して、泡状物
として７，８−ジヒドロー２−メチルー４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］ー５Ｈ−ピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン（Ａ１）（１．０９ｇ）を得
た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：２．５（ｓ，３Ｈ），
２．８（ｔ，２Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．５
（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９
（ｍ，６Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．４
（複合ｍ，１２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３Ｈ），
７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
【００８８】実施例２ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し７，８
−ジヒドロー２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン（Ａ２）から出発して、白色固体、ｍ．
ｐ．２１３−２１４℃として、７，８−ジヒドロー２−
メチルー４−［（２’−（２−トリフェニルメチルー２
Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メ
トキシ］ー５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
を５７％収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．４
（ｔ，３Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），３．０（ｔ，２
Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），５．
４５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，２Ｈ），７．４
（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７
５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（陽性迅速原子ボンバ
ード（＋ｖｅＦＡＢ），ＤＭＳＯ／ｍ−ニトロベンジル
アルコール（ＮＢＡ））：４１４（Ｍ＋Ｈ）+；微量分
析 実測値：Ｃ，６４．２；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．３
％；Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６４．１；
Ｈ，５．３；Ｎ，１５．６％。
−ジヒドロー２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン（Ａ２）から出発して、白色固体、ｍ．
ｐ．２１３−２１４℃として、７，８−ジヒドロー２−
メチルー４−［（２’−（２−トリフェニルメチルー２
Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メ
トキシ］ー５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩
を５７％収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）：１．４
（ｔ，３Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），３．０（ｔ，２
Ｈ），４．０（ｔ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），５．
４５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄｄ，２Ｈ），７．４
（ｄ，２Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．７
５（ｍ，４Ｈ）；質量スペクトル（陽性迅速原子ボンバ
ード（＋ｖｅＦＡＢ），ＤＭＳＯ／ｍ−ニトロベンジル
アルコール（ＮＢＡ））：４１４（Ｍ＋Ｈ）+；微量分
析 実測値：Ｃ，６４．２；Ｈ，５．４；Ｎ，１５．３
％；Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６４．１；
Ｈ，５．３；Ｎ，１５．６％。
【００８９】出発物質（Ａ２）は下記のようにして得
た： （ｉ）５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−
ジメチルー１，３−ジオキサンー４，６−ジオン（１
９．６ｇ）（ジェイ．オルグ．ケム．１９７９、４４、
３０８９に述べられたように製造）と５，６−ジヒドロ
ー４−（Ｎ−モルホリノ）ー２Ｈ−ピラン（８．２ｇ）
との混合物を１２０℃において２時間加熱した。ジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）を加え、溶液を２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び飽和塩化
ナトリウム溶液（５０ｍｌ）によって連続的に洗浄し
た。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発に
よって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、酢酸エチルとヘキサン（１：３ｖ／
ｖ）の混合物によって溶離して、油状物として、７，８
−ジヒドロー２−エチルピラノ［４，３−ｂ］ピランー
４（５Ｈ）−オン（Ｃ２）（２．６ｇ）を得た；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．６（ｑ，２
Ｈ），２．６−２．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２
Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ）。
た： （ｉ）５−（１−ヒドロキシプロピリジン）−２，２−
ジメチルー１，３−ジオキサンー４，６−ジオン（１
９．６ｇ）（ジェイ．オルグ．ケム．１９７９、４４、
３０８９に述べられたように製造）と５，６−ジヒドロ
ー４−（Ｎ−モルホリノ）ー２Ｈ−ピラン（８．２ｇ）
との混合物を１２０℃において２時間加熱した。ジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）を加え、溶液を２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び飽和塩化
ナトリウム溶液（５０ｍｌ）によって連続的に洗浄し
た。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発に
よって除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
によって精製し、酢酸エチルとヘキサン（１：３ｖ／
ｖ）の混合物によって溶離して、油状物として、７，８
−ジヒドロー２−エチルピラノ［４，３−ｂ］ピランー
４（５Ｈ）−オン（Ｃ２）（２．６ｇ）を得た；ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．６（ｑ，２
Ｈ），２．６−２．７（ｍ，２Ｈ），４．０（ｔ，２
Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ）。
【００９０】（ii）実施例１、パート（ii）に述べた方
法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｃ２から出発して、
２−エチルー１，５，７，８−テトラヒドロピラノ
［４，３−ｂ］ピリジンー４−オン（Ｂ２）（０．７０
ｇ）、ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃を５６％収率で得た；
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．
３５−２．７（ｍ，４Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．
３（ｓ，２Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，
１Ｈ）。 （iii）実施例１、パート（iii）に述べた方法と同じ方
法を用いて、但し化合物Ｂ２から出発して、７，８−ジ
ヒドロー２−エチルー４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー
４−イル）メトキシ］ー５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン、ｍ．ｐ．１７２−１７３℃を９３％収率で得
た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），
２．７５（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），４．０
（ｔ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２
Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．０（ｍ，６
Ｈ），７．１ー７．５５（複合ｍ，１６Ｈ），７．８−
７．９（ｍ，１Ｈ）。
法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｃ２から出発して、
２−エチルー１，５，７，８−テトラヒドロピラノ
［４，３−ｂ］ピリジンー４−オン（Ｂ２）（０．７０
ｇ）、ｍ．ｐ．１７２〜１７３℃を５６％収率で得た；
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．
３５−２．７（ｍ，４Ｈ），３．８（ｔ，２Ｈ），４．
３（ｓ，２Ｈ），５．８（ｓ，１Ｈ），１１．１（ｓ，
１Ｈ）。 （iii）実施例１、パート（iii）に述べた方法と同じ方
法を用いて、但し化合物Ｂ２から出発して、７，８−ジ
ヒドロー２−エチルー４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー
４−イル）メトキシ］ー５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピ
リジン、ｍ．ｐ．１７２−１７３℃を９３％収率で得
た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），
２．７５（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），４．０
（ｔ，２Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２
Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．８５−７．０（ｍ，６
Ｈ），７．１ー７．５５（複合ｍ，１６Ｈ），７．８−
７．９（ｍ，１Ｈ）。
【００９１】実施例３と４ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し式III
の適当なトリフェニルメチルテトラゾルから出発して、
下記式Ｉ化合物を得た： （実施例３）：１，７−ジメチルー１，２，３，４−テ
トラヒドロー５−［２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）−メトキシ］ー１，８ーナ
フチリジン塩酸塩、５８％収率、ｍ．ｐ．２３１−２３
２℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．８−１．９
（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６５
（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４
５（ｍ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，２
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），
７．５５−７．７５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ー
ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＧＬＹ）：４１１（Ｍー
Ｈ）-；微量分析実測値：Ｃ，６４．１；Ｈ，５．５；
Ｎ，１８．４；Ｈ2Ｏ，１．６％；Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ．ＨＣ
ｌ．０．２５Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６３．６；Ｈ，５．
４；Ｎ，１８．５；Ｈ2Ｏ，１．０％。
の適当なトリフェニルメチルテトラゾルから出発して、
下記式Ｉ化合物を得た： （実施例３）：１，７−ジメチルー１，２，３，４−テ
トラヒドロー５−［２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）−メトキシ］ー１，８ーナ
フチリジン塩酸塩、５８％収率、ｍ．ｐ．２３１−２３
２℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．８−１．９
（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６５
（ｍ，２Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４
５（ｍ，２Ｈ），５．３（ｓ，２Ｈ），６．８（ｓ，２
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），
７．５５−７．７５（ｍ，２Ｈ）；質量スペクトル（ー
ｖｅＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＧＬＹ）：４１１（Ｍー
Ｈ）-；微量分析実測値：Ｃ，６４．１；Ｈ，５．５；
Ｎ，１８．４；Ｈ2Ｏ，１．６％；Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ．ＨＣ
ｌ．０．２５Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６３．６；Ｈ，５．
４；Ｎ，１８．５；Ｈ2Ｏ，１．０％。
【００９２】（実施例４）：２，３−ジヒドロー１，６
−ジメチルー４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−
イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩、８０％収率；ｍ．
ｐ．２０５〜２０８℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：
２．４（ｓ，３Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．１５
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），５．３（ｓ，２
Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．
４（ｄ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）；13ＣＮ
ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：７０．０（ベンジルＣＨ2）；
質量スペクトル（−ｖｅ ＦＡＢ ＤＭＳＯ／ＮＢ
Ａ）：３９７（Ｍ−Ｈ）-；微量分析 実測値：Ｃ，６
２．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１８．１；Ｈ2Ｏ，０．８
％；Ｃ23Ｈ22Ｎ6Ｏ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ2Ｏ．０．２ジ
オキサン計算値：Ｃ，６２．５；Ｈ，５．２；Ｎ，１
８．４；Ｈ2Ｏ，１．０％。
−ジメチルー４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾルー５−
イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｂ］ピリジン塩酸塩、８０％収率；ｍ．
ｐ．２０５〜２０８℃；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：
２．４（ｓ，３Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．１５
（ｓ，３Ｈ），３．７（ｔ，２Ｈ），５．３（ｓ，２
Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．
４（ｄ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）；13ＣＮ
ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：７０．０（ベンジルＣＨ2）；
質量スペクトル（−ｖｅ ＦＡＢ ＤＭＳＯ／ＮＢ
Ａ）：３９７（Ｍ−Ｈ）-；微量分析 実測値：Ｃ，６
２．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１８．１；Ｈ2Ｏ，０．８
％；Ｃ23Ｈ22Ｎ6Ｏ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ2Ｏ．０．２ジ
オキサン計算値：Ｃ，６２．５；Ｈ，５．２；Ｎ，１
８．４；Ｈ2Ｏ，１．０％。
【００９３】実施例３と４に用いる、必要な式III出発
物質（実施例１の出発物質Ａ１に相当）は実施例１、パ
ート（iii）に述べた方法と同じ方法を用いて、次のよ
うにして製造した： （実施例３Ａ）：１，７−ジメチルー１，２，３，４−
テトラヒドロー５−［２’−（２−トリフェニルメチル
ー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イ
ル）メトキシ］−１，８−ナフチリジン、６０％収率で
泡状物として単離；ＮＭＲ：１．８−１．９（ｍ，２
Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．６−２．７（ｍ，２
Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２
Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），
６．８−７．０（ｍ，６Ｈ），７．１−７．５５（複合
ｍ，１６Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）；１，７−
ジメチルー１，２，３，４−テトラヒドロー１，８−ナ
フチリジンー５（８Ｈ）−オンから出発；これ自体はケ
ミストリー オブ ヘテロサイクリック コンパウンド
ス（ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、１９７６、６７２頁に述
べられたように製造。
物質（実施例１の出発物質Ａ１に相当）は実施例１、パ
ート（iii）に述べた方法と同じ方法を用いて、次のよ
うにして製造した： （実施例３Ａ）：１，７−ジメチルー１，２，３，４−
テトラヒドロー５−［２’−（２−トリフェニルメチル
ー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イ
ル）メトキシ］−１，８−ナフチリジン、６０％収率で
泡状物として単離；ＮＭＲ：１．８−１．９（ｍ，２
Ｈ），２．４（ｓ，３Ｈ），２．６−２．７（ｍ，２
Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２
Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），
６．８−７．０（ｍ，６Ｈ），７．１−７．５５（複合
ｍ，１６Ｈ），７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）；１，７−
ジメチルー１，２，３，４−テトラヒドロー１，８−ナ
フチリジンー５（８Ｈ）−オンから出発；これ自体はケ
ミストリー オブ ヘテロサイクリック コンパウンド
ス（ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、１９７６、６７２頁に述
べられたように製造。
【００９４】（実施例４Ａ）：２，３−ジヒドロー１，
６−ジメチルー４−［（２’−（２−トリフェニルメチ
ルー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イ
ル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン、２４％収率で泡状物として製造；ＮＭＲ：２．４
（ｓ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．０
（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），５．０
（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．８−７．０
（ｍ，９Ｈ），７．１ー７．６（複合ｍ，１３Ｈ），
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）；１，６−ジメチルー１，
２，３，７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ンー４−オンから出発、これ自体はケミストリーオブ
ヘテロサイクリック コンパウンドス、１９７６、６７
２頁に述べられたように製造。
６−ジメチルー４−［（２’−（２−トリフェニルメチ
ルー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イ
ル）メトキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ン、２４％収率で泡状物として製造；ＮＭＲ：２．４
（ｓ，３Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２Ｈ），３．０
（ｓ，３Ｈ），３．４−３．５（ｍ，２Ｈ），５．０
（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１Ｈ），６．８−７．０
（ｍ，９Ｈ），７．１ー７．６（複合ｍ，１３Ｈ），
７．９−８．０（ｍ，１Ｈ）；１，６−ジメチルー１，
２，３，７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピリジ
ンー４−オンから出発、これ自体はケミストリーオブ
ヘテロサイクリック コンパウンドス、１９７６、６７
２頁に述べられたように製造。
【００９５】実施例５ 実施例１で述べた方法と同じ方法を用いて、但し２−エ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン（Ａ５）から出発して、６３％収率で白色粉
末、ｍ．ｐ．２１９−２２０℃として、２−エチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩を得た；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．０
（ｔ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），５．４
（ｓ，２Ｈ），５．８−６．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４−
７．７５（複合ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）+；微
量分析、実測値：Ｃ，６０．０；Ｈ，５．４；Ｎ，１
７．５；Ｃｌ，７．６％；Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ．ＨＣｌ．
１．５Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６０．６；Ｈ，５．９；Ｎ，
１７．７；Ｃｌ，７．５％。
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，５−ナフ
チリジン（Ａ５）から出発して、６３％収率で白色粉
末、ｍ．ｐ．２１９−２２０℃として、２−エチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−１，５−ナフチリジン塩酸塩を得た；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），１．８−
２．０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｑ，２Ｈ），３．０
（ｔ，２Ｈ），３．２−３．３（ｍ，２Ｈ），５．４
（ｓ，２Ｈ），５．８−６．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），
７．２（ｄ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４−
７．７５（複合ｍ，６Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４１３（Ｍ＋Ｈ）+；微
量分析、実測値：Ｃ，６０．０；Ｈ，５．４；Ｎ，１
７．５；Ｃｌ，７．６％；Ｃ24Ｈ24Ｎ6Ｏ．ＨＣｌ．
１．５Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６０．６；Ｈ，５．９；Ｎ，
１７．７；Ｃｌ，７．５％。
【００９６】出発物質Ａ５は下記のようにして得た： （i）ベンゼン（２００ｍｌ）中の５−アミノー２−メ
トキシピリジン（５０ｇ）、メチルプロピオニルアセテ
ート（５７．３ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．
５ｇ）の溶液を水を共沸除去しながら２０時間還流加熱
した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣をジフェ
ニル２６．５％ｖ／ｖとジフェニルオキシド７３．５％
ｖ／ｖとの還流共融混合物（１４０ｍｌ）に加えた。溶
液を１時間還流加熱し、冷却し、ヘキサン（５００ｍ
ｌ）で希釈した。沈殿した固体を濾別し、熱メタノール
（５００ｍｌ）を加えて磨砕し、淡褐色固体、ｍ．ｐ．
２７９−２８１℃として、２−エチルー６−メトキシー
１，５−ナフチリジンー４（１Ｈ）−オン（Ｅ５）（３
２．３ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２
（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，
３Ｈ），６．３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１
Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
トキシピリジン（５０ｇ）、メチルプロピオニルアセテ
ート（５７．３ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．
５ｇ）の溶液を水を共沸除去しながら２０時間還流加熱
した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣をジフェ
ニル２６．５％ｖ／ｖとジフェニルオキシド７３．５％
ｖ／ｖとの還流共融混合物（１４０ｍｌ）に加えた。溶
液を１時間還流加熱し、冷却し、ヘキサン（５００ｍ
ｌ）で希釈した。沈殿した固体を濾別し、熱メタノール
（５００ｍｌ）を加えて磨砕し、淡褐色固体、ｍ．ｐ．
２７９−２８１℃として、２−エチルー６−メトキシー
１，５−ナフチリジンー４（１Ｈ）−オン（Ｅ５）（３
２．３ｇ）を得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２
（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），３．９５（ｓ，
３Ｈ），６．３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１
Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）。
【００９７】（ii）化合物Ｅ５（５．０ｇ）を氷酢酸
（５０ｍｌ）中に溶解し、酸化白金（０．５ｇ）上で大
気圧において接触水素化した。水素吸収が終わった時
に、ケイソウ土を通して触媒を濾別した。溶媒を蒸発除
去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、酢酸エチル／メタノール／アンモニア水溶液（１
７：２：１ｖ／ｖ）によって溶離して、２−エチルー
５，６，７，８−テトラヒドロー１，５−ナフチリジン
ー４（１Ｈ）−オン（Ｄ５）（３．２ｇ）、ｍ．ｐ．２
０６−２０９℃（酢酸エチルを加えて磨砕した後）を得
た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｔ，３
Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｑ，２
Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），
５．７５（ｓ，１Ｈ），１０．６−１１．１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。
（５０ｍｌ）中に溶解し、酸化白金（０．５ｇ）上で大
気圧において接触水素化した。水素吸収が終わった時
に、ケイソウ土を通して触媒を濾別した。溶媒を蒸発除
去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精
製し、酢酸エチル／メタノール／アンモニア水溶液（１
７：２：１ｖ／ｖ）によって溶離して、２−エチルー
５，６，７，８−テトラヒドロー１，５−ナフチリジン
ー４（１Ｈ）−オン（Ｄ５）（３．２ｇ）、ｍ．ｐ．２
０６−２０９℃（酢酸エチルを加えて磨砕した後）を得
た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．１５（ｔ，３
Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｑ，２
Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），
５．７５（ｓ，１Ｈ），１０．６−１１．１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）。
【００９８】（iii）トリフルオロ酢酸無水物（１．７
３ｇ）を０℃、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（１
５０ｍｌ）中の化合物Ｄ５（１．３５ｇ）とトリエチル
アミン（０．７６ｇ）との撹拌溶液に加えた。溶液を周
囲温度に温度上昇させ、揮発性物質を蒸発除去した。残
渣に酢酸エチルを加えて磨砕して、２−エチルー５，
６，７，８−テトラヒドロー５−トリフルオロアセチル
ー１，５−ナフチリジンー４−（１Ｈ）−オン（Ｃ５）
（１．６２ｇ）、ｍ．ｐ．２７１−２７４℃を得た；Ｎ
ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ｄ4−酢酸）：１．２（ｔ，３
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｑ，２
Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．５ー３．８（ｍ，２
Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ化
学的イオン化（ＣＩ）、ＮＨ3）：２７５（Ｍ＋Ｈ）+。 （iv）実施例１、パート（iii）で述べた方法と同じ方
法を用いて、但し化合物Ｃ５から出発して、２−エチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−トリフルオロア
セチルー４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］−１，５−ナフチリジン（Ｂ５）、ｍ．ｐ．９
３−９５℃を４０％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：１．２５（ｔ，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，２
Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２
Ｈ），３．５−３．９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，
２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｓ，
１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７５（複合
ｍ，１４Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
３ｇ）を０℃、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（１
５０ｍｌ）中の化合物Ｄ５（１．３５ｇ）とトリエチル
アミン（０．７６ｇ）との撹拌溶液に加えた。溶液を周
囲温度に温度上昇させ、揮発性物質を蒸発除去した。残
渣に酢酸エチルを加えて磨砕して、２−エチルー５，
６，７，８−テトラヒドロー５−トリフルオロアセチル
ー１，５−ナフチリジンー４−（１Ｈ）−オン（Ｃ５）
（１．６２ｇ）、ｍ．ｐ．２７１−２７４℃を得た；Ｎ
ＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ＋ｄ4−酢酸）：１．２（ｔ，３
Ｈ），１．９−２．１（ｍ，２Ｈ），２．６（ｑ，２
Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．５ー３．８（ｍ，２
Ｈ），６．３（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ化
学的イオン化（ＣＩ）、ＮＨ3）：２７５（Ｍ＋Ｈ）+。 （iv）実施例１、パート（iii）で述べた方法と同じ方
法を用いて、但し化合物Ｃ５から出発して、２−エチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−トリフルオロア
セチルー４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］−１，５−ナフチリジン（Ｂ５）、ｍ．ｐ．９
３−９５℃を４０％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：１．２５（ｔ，３Ｈ），１．９−２．２（ｍ，２
Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），２．８−２．９（ｍ，２
Ｈ），３．５−３．９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，
２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｓ，
１Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７５（複合
ｍ，１４Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
【００９９】（v）メタノール（５ｍｌ）中の化合物Ｂ
５（０．４２ｇ）と水酸化カリウム（０．１ｇ）の溶液
を１時間放置した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機相
を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発除去し、エー
テル（１０ｍｌ）を残渣に加えた。不溶性物質を濾別
し、濾液を蒸発させて、２−エチル−５，６，７，８−
テトラヒドロー４−［（２’−（２−トリフェニルメチ
ル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ５）（０．
１２ｇ）を泡状物として得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：１．１５（ｔ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２
Ｈ），２．５（ｑ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．
０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），
６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），
７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７（複合ｍ，１４
Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ）。
５（０．４２ｇ）と水酸化カリウム（０．１ｇ）の溶液
を１時間放置した。溶媒を蒸発除去し、残渣を酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）とに分配した。有機相
を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発除去し、エー
テル（１０ｍｌ）を残渣に加えた。不溶性物質を濾別
し、濾液を蒸発させて、２−エチル−５，６，７，８−
テトラヒドロー４−［（２’−（２−トリフェニルメチ
ル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−１，５−ナフチリジン（Ａ５）（０．
１２ｇ）を泡状物として得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：１．１５（ｔ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，２
Ｈ），２．５（ｑ，２Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．
０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），
６．６５（ｓ，１Ｈ），６．８−６．９（ｍ，６Ｈ），
７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７（複合ｍ，１４
Ｈ），７．９（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１００】実施例６ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し２−エ
チルー５，６，７，８−テトラヒドロー４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，６−ナフ
チリジン（Ａ６）から出発して、２−エチルー５，６，
７，８−テトラヒドロー４−［（２’−（１Ｈ−テトラ
ゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−
１，６−ナフチリジン二塩酸塩を泡状物として６９％収
率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ4−酢酸）：１．
４（ｔ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），３．３−３．
７（ｍ，４Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，
２Ｈ），７．１−７．９（複合ｍ，９Ｈ）；質量スペク
トル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４１３
（Ｍ＋Ｈ）+。
チルー５，６，７，８−テトラヒドロー４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，６−ナフ
チリジン（Ａ６）から出発して、２−エチルー５，６，
７，８−テトラヒドロー４−［（２’−（１Ｈ−テトラ
ゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−
１，６−ナフチリジン二塩酸塩を泡状物として６９％収
率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ4−酢酸）：１．
４（ｔ，３Ｈ），３．０５（ｑ，２Ｈ），３．３−３．
７（ｍ，４Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，
２Ｈ），７．１−７．９（複合ｍ，９Ｈ）；質量スペク
トル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４１３
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０１】出発物質Ａ６は次のようにして得た： （i）キシレン（２０ｍｌ）中の１−ベンジルー４−
（Ｎ−モルホリノ）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン（９．３２ｇ）（ケミストリー オブヘテロサイ
クリック コンパウンドス、１９７５、１２、８０９頁
に述べられたように製造）とメチルプロピオニルアセテ
ート（１０．４ｇ）との溶液を、水を共沸除去しなが
ら、２４時間還流加熱した。この溶液を１Ｍ硫酸（１０
０ｍｌ）に加え、混合物をジクロロメタン（３ｘ１００
ｍｌ）によって抽出した。固体水酸化ナトリウムペレッ
トを加えて水相を塩基性化し、生成するエマルジョンを
ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。
抽出物を水（１００ｍｌ）によって洗浄し、その後飽和
塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発によって除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢
酸エチルによって溶離して、油状物として、６−ベンジ
ルー２−エチルー５，６，７，８−テトラヒドロー４Ｈ
−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンー４−オン（Ｆ６）
（１．７２ｇ）を得た；ＮＭＲ：１．２（ｔ，３Ｈ），
２．５（ｑ，３Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．４（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），６．１
（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
（Ｎ−モルホリノ）−１，２，５，６−テトラヒドロピ
リジン（９．３２ｇ）（ケミストリー オブヘテロサイ
クリック コンパウンドス、１９７５、１２、８０９頁
に述べられたように製造）とメチルプロピオニルアセテ
ート（１０．４ｇ）との溶液を、水を共沸除去しなが
ら、２４時間還流加熱した。この溶液を１Ｍ硫酸（１０
０ｍｌ）に加え、混合物をジクロロメタン（３ｘ１００
ｍｌ）によって抽出した。固体水酸化ナトリウムペレッ
トを加えて水相を塩基性化し、生成するエマルジョンを
ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）によって抽出した。
抽出物を水（１００ｍｌ）によって洗浄し、その後飽和
塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）によって洗浄し、乾
燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発によって除去し、残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢
酸エチルによって溶離して、油状物として、６−ベンジ
ルー２−エチルー５，６，７，８−テトラヒドロー４Ｈ
−ピラノ［３，２−ｃ］ピリジンー４−オン（Ｆ６）
（１．７２ｇ）を得た；ＮＭＲ：１．２（ｔ，３Ｈ），
２．５（ｑ，３Ｈ），２．６−２．８（ｍ，４Ｈ），
３．４（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），６．１
（ｓ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）。
【０１０２】（ii）ベンジルアミン（１０ｍｌ）中の化
合物Ｆ６（１．７２ｇ）の溶液を２４時間還流加熱し
た。揮発性物質を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル（１０
０ｍｌ）中に溶解した。溶液を水（２０ｍｌ）によって
洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発によって
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、メタノール／酢酸エチル（０〜２０％ｖ／ｖの
傾斜）によって溶離して、油状物として１，６−ジベン
ジルー２−エチルー５，６，７，８−テトラヒドロー
１，５−ナフチリジンー４（１Ｈ）−オン（Ｅ６）
（１．０８ｇ）を得た；ＮＭＲ：１．２（ｔ，３Ｈ），
２．５−２．７（ｍ，６Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），
３．７（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．３
（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．２−７．４
（ｍ，８Ｈ）。
合物Ｆ６（１．７２ｇ）の溶液を２４時間還流加熱し
た。揮発性物質を蒸発除去し、残渣を酢酸エチル（１０
０ｍｌ）中に溶解した。溶液を水（２０ｍｌ）によって
洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発によって
除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって
精製し、メタノール／酢酸エチル（０〜２０％ｖ／ｖの
傾斜）によって溶離して、油状物として１，６−ジベン
ジルー２−エチルー５，６，７，８−テトラヒドロー
１，５−ナフチリジンー４（１Ｈ）−オン（Ｅ６）
（１．０８ｇ）を得た；ＮＭＲ：１．２（ｔ，３Ｈ），
２．５−２．７（ｍ，６Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），
３．７（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．３
（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．２−７．４
（ｍ，８Ｈ）。
【０１０３】（iii）濃塩酸（１．４ｍｌ）を含むメタ
ノール（３０ｍｌ）中の化合物Ｅ６（２．２ｇ）の溶液
をチャコール担体付き１０％パラジウム（０．２２ｇ）
上で大気圧において接触水素化した。水素吸収が終わっ
た時に、ケイソウ土を通して触媒を濾別した。溶媒を蒸
発除去し、残渣にメタノールと酢酸エチルとの混合物
（１：１ｖ／ｖ）を加えて磨砕して、２−エチルー５，
６，７，８−テトラヒドロー１，６−ナフチリジンー４
（１Ｈ）−オン（Ｄ６）（１．４ｇ）を、白色固体、
ｍ．ｐ．＞３００℃として得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），３．
３（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），４．１（ｓ，
２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），９．８−１０．２（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）。 （iv）アルゴン雰囲気下でピリジン（１３ｍｌ）中の化
合物Ｄ６（１．０ｇ）とトリエチルアミン（０．７９
ｇ）との撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（８．３
ｇ）を５分間にわたって滴加した。揮発性物質を蒸発除
去し、残渣に水（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を
酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）によって抽出し、抽出物
を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）によって洗浄
し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発除去し、残渣
にエーテルを加えて磨砕して、２−エチルー５，６，
７，８−テトラヒドロー６−トリフルオロアセチルー
１，６−ナフチリジンー４（１Ｈ）−オン（Ｃ６）
（１．０ｇ）を白色固体、ｍ．ｐ．＞３００℃として得
た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），
２．５（ｑ，２Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），３．７
（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），５．９（ｓ，１
Ｈ），１１．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
ノール（３０ｍｌ）中の化合物Ｅ６（２．２ｇ）の溶液
をチャコール担体付き１０％パラジウム（０．２２ｇ）
上で大気圧において接触水素化した。水素吸収が終わっ
た時に、ケイソウ土を通して触媒を濾別した。溶媒を蒸
発除去し、残渣にメタノールと酢酸エチルとの混合物
（１：１ｖ／ｖ）を加えて磨砕して、２−エチルー５，
６，７，８−テトラヒドロー１，６−ナフチリジンー４
（１Ｈ）−オン（Ｄ６）（１．４ｇ）を、白色固体、
ｍ．ｐ．＞３００℃として得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），３．
３（ｔ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），４．１（ｓ，
２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），９．８−１０．２（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）。 （iv）アルゴン雰囲気下でピリジン（１３ｍｌ）中の化
合物Ｄ６（１．０ｇ）とトリエチルアミン（０．７９
ｇ）との撹拌溶液にトリフルオロ酢酸無水物（８．３
ｇ）を５分間にわたって滴加した。揮発性物質を蒸発除
去し、残渣に水（１００ｍｌ）を加えた。この混合物を
酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）によって抽出し、抽出物
を飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）によって洗浄
し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発除去し、残渣
にエーテルを加えて磨砕して、２−エチルー５，６，
７，８−テトラヒドロー６−トリフルオロアセチルー
１，６−ナフチリジンー４（１Ｈ）−オン（Ｃ６）
（１．０ｇ）を白色固体、ｍ．ｐ．＞３００℃として得
た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），
２．５（ｑ，２Ｈ），２．８（ｑ，２Ｈ），３．７
（ｑ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），５．９（ｓ，１
Ｈ），１１．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０１０４】（v）ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の化合物Ｃ６
（１．０７ｇ）と５−［２−（４’−ブロモメチルビフ
ェニリル）］２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾ
ル（２．３５ｇ）との溶液に炭酸カリウム（０．５４
ｇ）を加えた。この混合物を７２時間撹拌してから、水
（２００ｍｌ）に加えた。沈殿した固体を濾別し、フラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル
／ヘキサン（１：１ｖ／ｖから７：３ｖ／ｖまでの傾
斜）で溶離して、２−エチルー５，６，７，８−テトラ
ヒドロー６−トリフルオロアセチルー４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，６−ナフ
チリジン（Ｂ６）（１．３４ｇ）を泡状物として得た；
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．
６５（ｑ，２Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），３．９（ｑ，
２Ｈ），４．６（ｄ，２Ｈ），５．２（ｄ，２Ｈ），
６．８−７．８（複合ｍ，２４Ｈ）。
（１．０７ｇ）と５−［２−（４’−ブロモメチルビフ
ェニリル）］２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾ
ル（２．３５ｇ）との溶液に炭酸カリウム（０．５４
ｇ）を加えた。この混合物を７２時間撹拌してから、水
（２００ｍｌ）に加えた。沈殿した固体を濾別し、フラ
ッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチル
／ヘキサン（１：１ｖ／ｖから７：３ｖ／ｖまでの傾
斜）で溶離して、２−エチルー５，６，７，８−テトラ
ヒドロー６−トリフルオロアセチルー４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，６−ナフ
チリジン（Ｂ６）（１．３４ｇ）を泡状物として得た；
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．
６５（ｑ，２Ｈ），２．９（ｑ，２Ｈ），３．９（ｑ，
２Ｈ），４．６（ｄ，２Ｈ），５．２（ｄ，２Ｈ），
６．８−７．８（複合ｍ，２４Ｈ）。
【０１０５】（vi）化合物Ｂ６（１．３４ｇ）、炭酸カ
リウム（０．４５ｇ）、エーテル（１３ｍｌ）、メタノ
ール（９ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の混合物を１６時間
撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）
を加えた。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
（２０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。揮発性物質を蒸発除去して、２−エチルー５，
６，７，８−テトラヒドロー４−［（２’−（２−トリ
フェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェ
ニルー４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン
（Ａ６）（１．０２ｇ）を泡状物として得た；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．５５−
２．７５（ｍ，４Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．７
（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．７−６．９
（ｍ，７Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７
（複合ｍ，１４Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
リウム（０．４５ｇ）、エーテル（１３ｍｌ）、メタノ
ール（９ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の混合物を１６時間
撹拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（２０ｍｌ）
を加えた。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液
（２０ｍｌ）によって洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ4）。揮発性物質を蒸発除去して、２−エチルー５，
６，７，８−テトラヒドロー４−［（２’−（２−トリ
フェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イル）ビフェ
ニルー４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン
（Ａ６）（１．０２ｇ）を泡状物として得た；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．５５−
２．７５（ｍ，４Ｈ），３．０（ｔ，２Ｈ），３．７
（ｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．７−６．９
（ｍ，７Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７
（複合ｍ，１４Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１０６】実施例７ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し２−エ
チルー５，６，７，８−テトラヒドロー４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，６−ナフ
チリジンから出発して、２−エチルー６−メチルー５，
６，７，８−テトラヒドロー４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキ
シ］−１，６−ナフチリジン塩酸塩を白色固体、ｍ．
ｐ．２２４−２２７℃として７１％収率で得た；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ4−酢酸）：１．４（ｔ，３Ｈ），
３．０（ｑ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．４５
（ｔ，２Ｈ），３．７（ｑ，２Ｈ），４．４（ｓ，２
Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．
４−７．８（複合ｍ，７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）+。
チルー５，６，７，８−テトラヒドロー４−［（２’−
（２−トリフェニルメチルー２Ｈ−テトラゾルー５−イ
ル）ビフェニルー４−イル）メトキシ］−１，６−ナフ
チリジンから出発して、２−エチルー６−メチルー５，
６，７，８−テトラヒドロー４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾルー５−イル）ビフェニルー４−イル）メトキ
シ］−１，６−ナフチリジン塩酸塩を白色固体、ｍ．
ｐ．２２４−２２７℃として７１％収率で得た；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ4−酢酸）：１．４（ｔ，３Ｈ），
３．０（ｑ，２Ｈ），３．１（ｓ，３Ｈ），３．４５
（ｔ，２Ｈ），３．７（ｑ，２Ｈ），４．４（ｓ，２
Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．
４−７．８（複合ｍ，７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ
ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０７】出発物質は次のようにして得た：アルゴン
雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の水素化アルミニウ
ムリチウム（１１６ｍｇ）の撹拌懸濁液に、乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）中の２−エチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジ
ン（５００ｍｇ）の溶液を２０分間にわたって滴加し
た。この混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（１７３ｍ
ｇ）を１０分間にわたって滴加した。混合物を１時間撹
拌し、水（０．１２ｍｌ）、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液
（０．１２ｍｌ）及び水（０．３６ｍｌ）を連続的に加
えた。撹拌を１０分間続け、不溶性物質を濾別し、エー
テル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし
て、蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、メタノールとジクロロメタン（１：
９ｖ／ｖ）の混合物によって溶離して、２−エチル−６
−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−
１，６−ナフチリジン（２４０ｍｇ）を淡黄色固体、
ｍ．ｐ．１４３ー１４４℃として得た；ＮＭＲ（ｄ6−
ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２
Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），
５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９．４（ｍ，７
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３−７．７（複合ｍ，
１４Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の水素化アルミニウ
ムリチウム（１１６ｍｇ）の撹拌懸濁液に、乾燥テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍｌ）中の２−エチル−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジ
ン（５００ｍｇ）の溶液を２０分間にわたって滴加し
た。この混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（１７３ｍ
ｇ）を１０分間にわたって滴加した。混合物を１時間撹
拌し、水（０．１２ｍｌ）、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液
（０．１２ｍｌ）及び水（０．３６ｍｌ）を連続的に加
えた。撹拌を１０分間続け、不溶性物質を濾別し、エー
テル（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液とを一緒にし
て、蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製し、メタノールとジクロロメタン（１：
９ｖ／ｖ）の混合物によって溶離して、２−エチル−６
−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−
［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−
１，６−ナフチリジン（２４０ｍｇ）を淡黄色固体、
ｍ．ｐ．１４３ー１４４℃として得た；ＮＭＲ（ｄ6−
ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２
Ｈ），２．９５（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），
５．１５（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９．４（ｍ，７
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．３−７．７（複合ｍ，
１４Ｈ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１０８】実施例８ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し６−ア
セチル−２−エチルー５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−１，６−ナフチリジンから出発して、６−アセチル−
２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン塩酸塩
を淡黄色固体、ｍ．ｐ．１７０−１９０℃として７５％
収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ4−酢酸）：
１．４（ｔ，３Ｈ），３．０ー３．３（ｍ，４Ｈ），
３．８（ｓ，３Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），５．５
（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４−７．８
（複合ｍ，７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，
ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）+。
セチル−２−エチルー５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−１，６−ナフチリジンから出発して、６−アセチル−
２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン塩酸塩
を淡黄色固体、ｍ．ｐ．１７０−１９０℃として７５％
収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ4−酢酸）：
１．４（ｔ，３Ｈ），３．０ー３．３（ｍ，４Ｈ），
３．８（ｓ，３Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），５．５
（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４−７．８
（複合ｍ，７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，
ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：４５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０９】出発物質は次のようにして得た：アルゴン
雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−エチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリ
ジン（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０ｍｇ）
との撹拌溶液に、無水酢酸（７８ｍｇ）を加えた。この
溶液を２０時間放置し、揮発性物質を蒸発除去した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メ
タノールと酢酸エチル（１：９ｖ／ｖ）の混合物によっ
て溶離して、６−アセチル−２−エチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン（３５０ｍ
ｇ）、ｍ．ｐ．９７ー９８℃を得た；ＮＭＲ（ｄ6−Ｄ
ＭＳＯ）：１．２５（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３
Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，３
Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．５（ｄ，２Ｈ），５．
２（ｓ，２Ｈ），６．８−７．７（複合ｍ，２３Ｈ），
７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ）。
雰囲気下でジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−エチル
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−（２
−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリ
ジン（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（１５０ｍｇ）
との撹拌溶液に、無水酢酸（７８ｍｇ）を加えた。この
溶液を２０時間放置し、揮発性物質を蒸発除去した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メ
タノールと酢酸エチル（１：９ｖ／ｖ）の混合物によっ
て溶離して、６−アセチル−２−エチル−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４−［（２’−（２−トリフェニル
メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４
−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン（３５０ｍ
ｇ）、ｍ．ｐ．９７ー９８℃を得た；ＮＭＲ（ｄ6−Ｄ
ＭＳＯ）：１．２５（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３
Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．９−３．０（ｍ，３
Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），４．５（ｄ，２Ｈ），５．
２（ｓ，２Ｈ），６．８−７．７（複合ｍ，２３Ｈ），
７．７５−７．８５（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】実施例９ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し６−ベ
ンジル−２−エチルー５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−１，６−ナフチリジン（Ａ９）から出発して、６−ベ
ンジル−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン二
塩酸塩を白色固体、ｍ．ｐ．２０３−２０４℃として２
５％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ4−酢
酸）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），３．
４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，３
Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），
５．５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．３５
（ｄ，２Ｈ），７．５−７．７（複合ｍ，１０Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：
５０３（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析 実測値：Ｃ，６４．
０；Ｈ，５．８；Ｎ，１４．４；Ｃｌ，１２．２；Ｈ2
Ｏ，２．２％；Ｃ26Ｈ26Ｎ6Ｏ2．２ＨＣｌ．０．６Ｈ2
Ｏ計算値：Ｃ，６３．５；Ｈ，５．７；Ｎ，１４．３；
Ｃｌ，１２．１；Ｈ2Ｏ，１．８％。
ンジル−２−エチルー５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］
−１，６−ナフチリジン（Ａ９）から出発して、６−ベ
ンジル−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イル）メトキシ］−１，６−ナフチリジン二
塩酸塩を白色固体、ｍ．ｐ．２０３−２０４℃として２
５％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ，ｄ4−酢
酸）：１．４（ｔ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），３．
４−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，３
Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），
５．５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．３５
（ｄ，２Ｈ），７．５−７．７（複合ｍ，１０Ｈ）；質
量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／ＮＢＡ）：
５０３（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析 実測値：Ｃ，６４．
０；Ｈ，５．８；Ｎ，１４．４；Ｃｌ，１２．２；Ｈ2
Ｏ，２．２％；Ｃ26Ｈ26Ｎ6Ｏ2．２ＨＣｌ．０．６Ｈ2
Ｏ計算値：Ｃ，６３．５；Ｈ，５．７；Ｎ，１４．３；
Ｃｌ，１２．１；Ｈ2Ｏ，１．８％。
【０１１１】出発物質Ａ９は次のようにして得た： （i）実施例１、パート（ii）に述べた方法と同じ方法
を用いて、但し６−ベンジル−２−エチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−４−オンから出発して、６−ベンジル−２−エ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチ
リジン−４（１Ｈ）−オン（Ｂ９）ｍ．ｐ．２２４−２
２５℃ｗｏ１３％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ，ｄ4−酢酸）：１．０（ｔ，３Ｈ），２．３（ｑ，
２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），
３．２５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），５．９５
（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，５Ｈ）。
を用いて、但し６−ベンジル−２−エチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，２−ｃ］ピ
リジン−４−オンから出発して、６−ベンジル−２−エ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチ
リジン−４（１Ｈ）−オン（Ｂ９）ｍ．ｐ．２２４−２
２５℃ｗｏ１３％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ，ｄ4−酢酸）：１．０（ｔ，３Ｈ），２．３（ｑ，
２Ｈ），２．６（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｔ，２Ｈ），
３．２５（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），５．９５
（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０１１２】（ii）実施例１、パート（iii）に述べた
方法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｂ９から出発し
て、６−ベンジル−２−エチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４−［２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］−１，６−ナフチリジン（Ａ９）、ｍ．ｐ．１
５０−１５３℃（分解）を３２％で得た；ＮＭＲ（ｄ6
−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．５−２．９
（ｍ，６Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．６（ｓ，２
Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，７
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７（複合ｍ，
１９Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
方法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｂ９から出発し
て、６−ベンジル−２−エチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４−［２’−（２−トリフェニルメチル−２
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ
トキシ］−１，６−ナフチリジン（Ａ９）、ｍ．ｐ．１
５０−１５３℃（分解）を３２％で得た；ＮＭＲ（ｄ6
−ＤＭＳＯ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．５−２．９
（ｍ，６Ｈ），３．４（ｓ，２Ｈ），３．６（ｓ，２
Ｈ），５．１（ｓ，２Ｈ），６．８−６．９（ｍ，７
Ｈ），７．１（ｄ，２Ｈ），７．２−７．７（複合ｍ，
１９Ｈ），７．８（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１１３】実施例１０ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し５，６
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−８Ｈ−ピラノ［３，４−
ｂ］ピリジン（Ａ１０）から出発して、５，６−ジヒド
ロ−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−８Ｈ−
ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩を白色固体、ｍ．
ｐ．２１６−２１８℃として７１％収率で得た；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ，３Ｈ），２．７
（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），３．９（ｔ，２
Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），７．
２（ｄｄ，２Ｈ），７．４−７．７５（複合ｍ，７
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／Ｎ
ＢＡ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析 実測値：Ｃ，
６３．９；Ｈ，５．３；Ｎ，１５．５％；Ｃ24Ｈ23Ｎ5
Ｏ2．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６４．１；Ｈ，５．４；Ｎ，
１５．６％。
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−８Ｈ−ピラノ［３，４−
ｂ］ピリジン（Ａ１０）から出発して、５，６−ジヒド
ロ−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−８Ｈ−
ピラノ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩を白色固体、ｍ．
ｐ．２１６−２１８℃として７１％収率で得た；ＮＭＲ
（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ，３Ｈ），２．７
（ｔ，２Ｈ），２．９５（ｑ，２Ｈ），３．９（ｔ，２
Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），５．５（ｓ，２Ｈ），７．
２（ｄｄ，２Ｈ），７．４−７．７５（複合ｍ，７
Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／Ｎ
ＢＡ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析 実測値：Ｃ，
６３．９；Ｈ，５．３；Ｎ，１５．５％；Ｃ24Ｈ23Ｎ5
Ｏ2．ＨＣｌ計算値：Ｃ，６４．１；Ｈ，５．４；Ｎ，
１５．６％。
【０１１４】出発物質Ａ１０は次のようにして得た： （i）実施例２、パート（i）に述べた方法と同じ方法を
用いて、但し化合物Ｃ１０から出発して、５，６−ジヒ
ドロー３−（Ｎ−モルホリノ）−４Ｈ−ピラン（アー
チ．ファーム．（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．）１９８４、
３１７、９５８に述べられているように製造）から出発
して、５，６−ジヒドロー２−エチルピラノ［３，４−
ｂ］ピランー４（８Ｈ）−オン（Ｃ１０）を油状物とし
て１２％収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２
（ｔ，３Ｈ），２．４５−２．７（ｍ，４Ｈ），３．９
（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，１
Ｈ）。
用いて、但し化合物Ｃ１０から出発して、５，６−ジヒ
ドロー３−（Ｎ−モルホリノ）−４Ｈ−ピラン（アー
チ．ファーム．（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．）１９８４、
３１７、９５８に述べられているように製造）から出発
して、５，６−ジヒドロー２−エチルピラノ［３，４−
ｂ］ピランー４（８Ｈ）−オン（Ｃ１０）を油状物とし
て１２％収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２
（ｔ，３Ｈ），２．４５−２．７（ｍ，４Ｈ），３．９
（ｔ，２Ｈ），４．４（ｔ，２Ｈ），６．１（ｓ，１
Ｈ）。
【０１１５】（ii）実施例１、パート（ii）に述べた方
法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｃ１０から出発し
て、２−エチル−１，５，６，８−テトラヒドロピラノ
［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン、ｍ．ｐ．２１６−
２１８℃を６７％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．５−２．７５（ｍ，４
Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．
５（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３．９
デルタと１１．０デルタとのシグナルの間には８％核オ
ーバーハウザー（ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ）強化が見られ
る。
法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｃ１０から出発し
て、２−エチル−１，５，６，８−テトラヒドロピラノ
［３，４−ｂ］ピリジン−４−オン、ｍ．ｐ．２１６−
２１８℃を６７％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳ
Ｏ）：１．２（ｔ，３Ｈ），２．５−２．７５（ｍ，４
Ｈ），３．９（ｔ，２Ｈ），４．６（ｓ，２Ｈ），６．
５（ｓ，１Ｈ），１１．０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；３．９
デルタと１１．０デルタとのシグナルの間には８％核オ
ーバーハウザー（ｏｖｅｒｈａｕｓｅｒ）強化が見られ
る。
【０１１６】（iii）実施例１、パート（iii）に述べた
方法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｂ１０から出発し
て、５，６−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−８Ｈ−ピラノ
［３，４−ｂ］ピリジン、ｍ．ｐ．１６８−１７０℃を
６８％収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３
（ｔ，３Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），３．９（ｔ，２
Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．
６（ｓ，１Ｈ），６．７−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．
２−７．５５（複合ｍ，１６Ｈ），７．９−８．０
（ｍ，１Ｈ）。
方法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｂ１０から出発し
て、５，６−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−
（２−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−８Ｈ−ピラノ
［３，４−ｂ］ピリジン、ｍ．ｐ．１６８−１７０℃を
６８％収率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３
（ｔ，３Ｈ），２．７（ｑ，２Ｈ），３．９（ｔ，２
Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），６．
６（ｓ，１Ｈ），６．７−６．９５（ｍ，６Ｈ），７．
２−７．５５（複合ｍ，１６Ｈ），７．９−８．０
（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】実施例１１ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し７，８
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３
−ｂ］ピリジン（Ａ）から出発して、７，８−ジヒドロ
−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チ
オピラノ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．２１
５−２１７℃を４４％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭ
ＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４
Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），５．
５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．
７（ｍ，７Ｈ）；微量分析 実測値：Ｃ，６１．３；
Ｈ，５．１；Ｎ，１５．０；Ｈ2Ｏ，０．７％；Ｃ24Ｈ
23Ｎ5ＯＳ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６１．
３；Ｈ，５．２；Ｎ，１４．９；Ｈ2，１．０％。
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３
−ｂ］ピリジン（Ａ）から出発して、７，８−ジヒドロ
−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チ
オピラノ［４，３−ｂ］ピリジン塩酸塩、ｍ．ｐ．２１
５−２１７℃を４４％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭ
ＳＯ）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４
Ｈ），３．３（ｔ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），５．
５（ｓ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．
７（ｍ，７Ｈ）；微量分析 実測値：Ｃ，６１．３；
Ｈ，５．１；Ｎ，１５．０；Ｈ2Ｏ，０．７％；Ｃ24Ｈ
23Ｎ5ＯＳ．ＨＣｌ．０．２５Ｈ2Ｏ計算値：Ｃ，６１．
３；Ｈ，５．２；Ｎ，１４．９；Ｈ2，１．０％。
【０１１８】出発物質（Ａ）は次のようにして得た： （i）トルエン（１００ｍｌ）中のテトラヒドロチオピ
ラン−４−オン（２０．０ｇ）、モルホリン（１５．０
ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ）の溶液
を、水を共沸除去しながら、２４時間還流加熱した。揮
発性物質を蒸発除去し、５−（１−ヒドロキシプロピリ
デン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオン（６８ｇ）と共に１２０℃において３時間加
熱した。この混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）中
に溶解し、この溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｘ１０
０ｍｌ）、水（２ｘ１００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液（１００ｍｌ）によって洗浄した。次に有機相を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発除去した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢
酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）によって溶離し
て、７，８−ジヒドロー２−エチル−チオピラノ［４，
３−ｂ］ピラン−４（５Ｈ）−オン（Ｂ）（９．２ｇ）
を油状物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２
（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．８−２．９
（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１
Ｈ）。 （ii）実施例１、パート（ii）に述べた方法と同じ方法
を用いて、但し化合物Ｂから出発して、２−エチル−
１，５，７，８−テトラヒドロチオピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン−４−オン（Ｃ）を半固体として３３％収
率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｔ，３
Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．
０５（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），４．６ー５．
６（ｂｒ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ）。
ラン−４−オン（２０．０ｇ）、モルホリン（１５．０
ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２００ｍｇ）の溶液
を、水を共沸除去しながら、２４時間還流加熱した。揮
発性物質を蒸発除去し、５−（１−ヒドロキシプロピリ
デン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，
６−ジオン（６８ｇ）と共に１２０℃において３時間加
熱した。この混合物をジクロロメタン（３００ｍｌ）中
に溶解し、この溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム（２ｘ１０
０ｍｌ）、水（２ｘ１００ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液（１００ｍｌ）によって洗浄した。次に有機相を
乾燥し（ＭｇＳＯ4）、揮発性物質を蒸発除去した。残
渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、酢
酸エチル／ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）によって溶離し
て、７，８−ジヒドロー２−エチル−チオピラノ［４，
３−ｂ］ピラン−４（５Ｈ）−オン（Ｂ）（９．２ｇ）
を油状物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２
（ｔ，３Ｈ），２．５５（ｑ，２Ｈ），２．８−２．９
（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），６．１（ｓ，１
Ｈ）。 （ii）実施例１、パート（ii）に述べた方法と同じ方法
を用いて、但し化合物Ｂから出発して、２−エチル−
１，５，７，８−テトラヒドロチオピラノ［４，３−
ｂ］ピリジン−４−オン（Ｃ）を半固体として３３％収
率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．２（ｔ，３
Ｈ），２．６（ｑ，２Ｈ），２．８（ｔ，２Ｈ），３．
０５（ｔ，２Ｈ），３．６（ｓ，２Ｈ），４．６ー５．
６（ｂｒ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】（iii）実施例１、パート（iii）に述べた
方法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｂから出発して、
７，８−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン（Ａ）を泡状物として４２％収
率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３（ｔ，３
Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），
３．２（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），５．０
（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７−６．９
（ｍ，６Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１６Ｈ），７．４
５−７．５（ｍ，１Ｈ）。
方法と同じ方法を用いて、但し化合物Ｂから出発して、
７，８−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−
トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ
［４，３−ｂ］ピリジン（Ａ）を泡状物として４２％収
率で得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３（ｔ，３
Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），
３．２（ｔ，２Ｈ），３．７（ｓ，２Ｈ），５．０
（ｓ，２Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），６．７−６．９
（ｍ，６Ｈ），７．１−７．３（ｍ，１６Ｈ），７．４
５−７．５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２０】実施例１２ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し７，８
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３
−ｂ］ピリジンＳ−オキシド（Ａ）から出発して、７，
８−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンＳ−オ
キシド塩酸塩、ｍ．ｐ．１６４−１６８℃を５０％収率
で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３
Ｈ），２．８５−３．２（ｍ，４Ｈ），３．３ー３．６
（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，２Ｈ），５．５（ｓ，２
Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．７（ｍ，
７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／
ＮＢＡ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析 実測値：
Ｃ，５６．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．４；Ｈ2Ｏ，
５．１％；Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ．ＨＣｌ．１．５Ｈ2Ｏ計
算値：Ｃ，５６．６；Ｈ，５．３；Ｎ，１３．８；Ｈ2
Ｏ，５．３％。
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３
−ｂ］ピリジンＳ−オキシド（Ａ）から出発して、７，
８−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキ
シ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンＳ−オ
キシド塩酸塩、ｍ．ｐ．１６４−１６８℃を５０％収率
で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１．３（ｔ，３
Ｈ），２．８５−３．２（ｍ，４Ｈ），３．３ー３．６
（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄｄ，２Ｈ），５．５（ｓ，２
Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．７（ｍ，
７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，ＤＭＳＯ／
ＮＢＡ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）+；微量分析 実測値：
Ｃ，５６．８；Ｈ，５．４；Ｎ，１３．４；Ｈ2Ｏ，
５．１％；Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ．ＨＣｌ．１．５Ｈ2Ｏ計
算値：Ｃ，５６．６；Ｈ，５．３；Ｎ，１３．８；Ｈ2
Ｏ，５．３％。
【０１２１】出発物質（Ａ）は次のようにして得た；ジ
クロロメタン（４ｍｌ）中の７，８−ジヒドロ−２−エ
チル−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン（５
００ｍｇ）の溶液を０℃の水（１．６４ｍｌ）中のメタ
過ヨウ素酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液に加えた。
クロロメタン（４ｍｌ）中の７，８−ジヒドロ−２−エ
チル−４−［（２’−（２−トリフェニルメチル−２Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メト
キシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジン（５
００ｍｇ）の溶液を０℃の水（１．６４ｍｌ）中のメタ
過ヨウ素酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液に加えた。
【０１２２】ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
（５０ｍｇ）を加え、混合物を水（１５ｍｌ）とジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）とで希釈した。有機層を分離し、
乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメ
タン（１：４９ｖ／ｖ）によって溶離して、７，８−ジ
ヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３−
ｂ］ピリジンＳ−オキシド（Ａ）（１８０ｍｇ）を泡状
物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３（ｔ，３
Ｈ），２．８−３．０（ｍ，４Ｈ），３．２５ー３．５
（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｓ，
２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，６
Ｈ），７．１５−７．６（ｍ，１６Ｈ），７．９−８．
０（ｍ，１Ｈ）。
（５０ｍｇ）を加え、混合物を水（１５ｍｌ）とジクロ
ロメタン（１５ｍｌ）とで希釈した。有機層を分離し、
乾燥した。溶媒を蒸発除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製し、メタノール／ジクロロメ
タン（１：４９ｖ／ｖ）によって溶離して、７，８−ジ
ヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフェニ
ルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３−
ｂ］ピリジンＳ−オキシド（Ａ）（１８０ｍｇ）を泡状
物として得た；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１．３（ｔ，３
Ｈ），２．８−３．０（ｍ，４Ｈ），３．２５ー３．５
（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），５．０（ｓ，
２Ｈ），６．７（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，６
Ｈ），７．１５−７．６（ｍ，１６Ｈ），７．９−８．
０（ｍ，１Ｈ）。
【０１２３】実施例１３ 実施例１に述べた方法と同じ方法を用いて、但し７，８
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３
−ｂ］ピリジンＳ，Ｓ−ジオキシド（Ａ）から出発し
て、７，８−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリ
ジンＳ，Ｓ−ジオキシド塩酸塩、ｍ．ｐ．２２９−２３
１℃を６１％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：
１．３（ｔ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），３．３−
３．７（ｍ，４Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），５．５
（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．
７（ｍ，７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+；
微量分析 実測値：Ｃ，５７．６；Ｈ，４．９；Ｎ，１
３．９％；Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ．ＨＣｌ計算値：Ｃ，５
７．９；Ｈ，４．９；Ｎ，１４．１％。
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３
−ｂ］ピリジンＳ，Ｓ−ジオキシド（Ａ）から出発し
て、７，８−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリ
ジンＳ，Ｓ−ジオキシド塩酸塩、ｍ．ｐ．２２９−２３
１℃を６１％収率で得た；ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：
１．３（ｔ，３Ｈ），３．０（ｑ，２Ｈ），３．３−
３．７（ｍ，４Ｈ），４．４（ｓ，２Ｈ），５．５
（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．
７（ｍ，７Ｈ）；質量スペクトル（＋ｖｅ ＦＡＢ，Ｄ
ＭＳＯ／メタノール／ＮＢＡ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+；
微量分析 実測値：Ｃ，５７．６；Ｈ，４．９；Ｎ，１
３．９％；Ｃ24Ｈ23Ｎ5Ｏ3Ｓ．ＨＣｌ計算値：Ｃ，５
７．９；Ｈ，４．９；Ｎ，１４．１％。
【０１２４】出発物質（Ａ）は次のようにして得た；ジ
クロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中の７，８
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３
−ｂ］ピリジン（１．５ｇ）とベンジルトリエチルアン
モニウムクロリド（０．３ｇ）との混合物に、モノペル
オキシフタル酸、マグネシウム塩６水和物（１．３８
ｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、新たな量のモノ
ペルオキシフタル酸、マグネシウム塩６水和物（１３８
ｍｇ）を加えた。撹拌を１時間続け、混合物をジクロロ
メタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで希釈し
た。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸
発除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、メタノール／ジクロロメタン（１：４９ｖ
／ｖ）によって溶離して、７，８−ジヒドロ−２−エチ
ル−４−［（２’−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−
５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンＳ，Ｓ−ジオ
キシド（Ａ）（３２０ｍｇ）を泡状物として得た；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．７５
（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，
２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），
６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，６Ｈ），
７．１−７．５（ｍ，１６Ｈ），７．９５−８．０
（ｍ，１Ｈ）。
クロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中の７，８
−ジヒドロ−２−エチル−４−［（２’−（２−トリフ
ェニルメチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−チオピラノ［４，３
−ｂ］ピリジン（１．５ｇ）とベンジルトリエチルアン
モニウムクロリド（０．３ｇ）との混合物に、モノペル
オキシフタル酸、マグネシウム塩６水和物（１．３８
ｇ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、新たな量のモノ
ペルオキシフタル酸、マグネシウム塩６水和物（１３８
ｍｇ）を加えた。撹拌を１時間続け、混合物をジクロロ
メタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とで希釈し
た。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸
発除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製し、メタノール／ジクロロメタン（１：４９ｖ
／ｖ）によって溶離して、７，８−ジヒドロ−２−エチ
ル−４−［（２’−トリフェニルメチル−２Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−
５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｂ］ピリジンＳ，Ｓ−ジオ
キシド（Ａ）（３２０ｍｇ）を泡状物として得た；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）：１．３（ｔ，３Ｈ），２．７５
（ｑ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｔ，
２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），５．０（ｓ，２Ｈ），
６．６５（ｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，６Ｈ），
７．１−７．５（ｍ，１６Ｈ），７．９５−８．０
（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】実施例１４ 本発明の化合物はヒトのような温血動物に治療用又は予
防用に、通常の薬剤組成物として投与される、このよう
な薬剤組成物の典型的な例を下記に挙げる： （ａ）カプセル剤 （経口投与用） 活性成分＊ ２０ ラクトース粉末 ５７８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｂ）錠剤（経口投与用） 活性成分＊ ５０ 微結晶セルロース ４００ 澱粉（予ゼラチン化） ４７．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ （ｃ）注射可能な溶液（静脈内投与用） 活性成分＊ ０．０５−１．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（３００） ３．０−５．０ 精製水 １００％まで （ｄ）注射可能な懸濁剤（筋肉内投与用） 活性成分＊ ０．０５−１．０ メチルセルロース ０．５ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ ０．０５ ベンジルアルコール ０．９ ベンズアルコニウムクロリド ０．１ 精製水 １００％まで注釈 ：化合物Ｚ＊はここで前述した実施例であり、便利
にはその生理的に受容される酸付加塩、例えば塩酸塩と
して存在する。活性成分の溶解を改良する又は持続させ
るために、錠剤とカプセル剤は通常のやり方で被覆する
ことができる。例えば、これらを通常の腸溶性塗膜で被
覆することができる。
防用に、通常の薬剤組成物として投与される、このよう
な薬剤組成物の典型的な例を下記に挙げる： （ａ）カプセル剤 （経口投与用） 活性成分＊ ２０ ラクトース粉末 ５７８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｂ）錠剤（経口投与用） 活性成分＊ ５０ 微結晶セルロース ４００ 澱粉（予ゼラチン化） ４７．５ ステアリン酸マグネシウム ２．５ （ｃ）注射可能な溶液（静脈内投与用） 活性成分＊ ０．０５−１．０ プロピレングリコール ５．０ ポリエチレングリコール（３００） ３．０−５．０ 精製水 １００％まで （ｄ）注射可能な懸濁剤（筋肉内投与用） 活性成分＊ ０．０５−１．０ メチルセルロース ０．５ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ ０．０５ ベンジルアルコール ０．９ ベンズアルコニウムクロリド ０．１ 精製水 １００％まで注釈 ：化合物Ｚ＊はここで前述した実施例であり、便利
にはその生理的に受容される酸付加塩、例えば塩酸塩と
して存在する。活性成分の溶解を改良する又は持続させ
るために、錠剤とカプセル剤は通常のやり方で被覆する
ことができる。例えば、これらを通常の腸溶性塗膜で被
覆することができる。
【０１２６】化学式 化学式（続） 図式１ 注釈：Ｒ＝低級アルキル、ベンジル、フェニル；Ｔｒ＝
トリフェニルメチル（トリチル）試薬 ：（ａ）ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；ＺｕＣｌ2／Ｅｔ2Ｏ；
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4 （ｂ）Ｂｕ3Ｓｎ．Ｎ3／トルエン；ＨＣｌ／トルエン （ｃ）Ｔｒ．Ｃｌ／Ｅｔ3Ｎ／ＣＨ2Ｃｌ2 （ｄ）Ｎ−ブロモスクシンイミド／アゾイソブチロニト
リル／ＣＣｌ4 （ｅ）酢酸カリウム、ヘキサオキサシクロオクタデカ
ン、ＤＭＥ、還流 （ｆ）ホウ水素化リチウム、ＴＨＦ、０−２５℃図式２ 注釈：Ｔｒ＝トリフェニルメチル（トリチル）；Ｒａ＝
Ｃ1〜Ｃ4アルキル試薬 ：（ａ）酢酸カリウム、ヘキサオキサシクロオクタ
デカン、ＤＭＥ、還流 （ｂ）ホウ水素化リチウム、ＴＨＦ、０−２５℃ （ｃ）ピリジンーＳＯ3錯体、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＳＯ、周囲
温度 （ｄ）Ｒａ．Ｍ、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ、−５０℃〜周囲温
度図式３ 図式４ 注釈：Ｘ＝酸素、硫黄又は＝ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ5（他に記載
しないかぎり）；Ｒ’＝低級アルキル試薬 ：（ａ）還流、ジクロロメタン （ｂ）任意に例えばキシレンのような適当な溶媒中で、
例えば１００−１５０℃の範囲内の高温において共に
加熱 （ｃ）アンモニア水溶液、１２０℃、シール管 （ｄ）ベンジルアミン、還流 （ｅ）水素化、炭素担体付きパラジウム、ＣＨ3ＯＨ、
ＨＣｌ水溶液図式５ 試薬：（ａ）塩化チオニル、ＤＭＦ、トルエン、８０
℃；次にＰ1．ＮＨ2、トルエン、ＮＭＰ、周囲温度 （ｂ）（i）トリエチルアミン、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ； （ii）塩化チオニル、１０℃；及び （iii）トリエチルアミン、ナトリウムアジド、テトラ
ブチルアンモ ニウムブロミド、１０
℃〜周囲温度
トリフェニルメチル（トリチル）試薬 ：（ａ）ＢｕＬｉ／ＴＨＦ；ＺｕＣｌ2／Ｅｔ2Ｏ；
Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4 （ｂ）Ｂｕ3Ｓｎ．Ｎ3／トルエン；ＨＣｌ／トルエン （ｃ）Ｔｒ．Ｃｌ／Ｅｔ3Ｎ／ＣＨ2Ｃｌ2 （ｄ）Ｎ−ブロモスクシンイミド／アゾイソブチロニト
リル／ＣＣｌ4 （ｅ）酢酸カリウム、ヘキサオキサシクロオクタデカ
ン、ＤＭＥ、還流 （ｆ）ホウ水素化リチウム、ＴＨＦ、０−２５℃図式２ 注釈：Ｔｒ＝トリフェニルメチル（トリチル）；Ｒａ＝
Ｃ1〜Ｃ4アルキル試薬 ：（ａ）酢酸カリウム、ヘキサオキサシクロオクタ
デカン、ＤＭＥ、還流 （ｂ）ホウ水素化リチウム、ＴＨＦ、０−２５℃ （ｃ）ピリジンーＳＯ3錯体、Ｅｔ3Ｎ、ＤＭＳＯ、周囲
温度 （ｄ）Ｒａ．Ｍ、Ｅｔ2Ｏ／ＴＨＦ、−５０℃〜周囲温
度図式３ 図式４ 注釈：Ｘ＝酸素、硫黄又は＝ＮＣＨ2Ｃ6Ｈ5（他に記載
しないかぎり）；Ｒ’＝低級アルキル試薬 ：（ａ）還流、ジクロロメタン （ｂ）任意に例えばキシレンのような適当な溶媒中で、
例えば１００−１５０℃の範囲内の高温において共に
加熱 （ｃ）アンモニア水溶液、１２０℃、シール管 （ｄ）ベンジルアミン、還流 （ｅ）水素化、炭素担体付きパラジウム、ＣＨ3ＯＨ、
ＨＣｌ水溶液図式５ 試薬：（ａ）塩化チオニル、ＤＭＦ、トルエン、８０
℃；次にＰ1．ＮＨ2、トルエン、ＮＭＰ、周囲温度 （ｂ）（i）トリエチルアミン、アセトニトリル、ＤＭ
Ｆ； （ii）塩化チオニル、１０℃；及び （iii）トリエチルアミン、ナトリウムアジド、テトラ
ブチルアンモ ニウムブロミド、１０
℃〜周囲温度
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ａ 8415−4Ｃ １２１ 8415−4Ｃ 491/044 7019−4Ｃ 491/048 7019−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ 495/04 １０５ Ａ 7329−4Ｃ １１１ 7329−4Ｃ １１６ 7329−4Ｃ (72)発明者 ロバート・ヒユー・ブラツドバリー イギリス国エスケイ10・４テイージー，チ エシヤー，マツクレスフイールド，アルダ ーレイ・パーク（番地なし)
Claims (10)
- 【請求項１】 式I： ［式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シク
ロアルキル、フェニルもしくは置換Ｃ1〜Ｃ4アルキルで
あり、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルは１個以上のフルオロ
置換基を有するか又はＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシもしくはフェニル置換基を含む；Ｒ2は水
素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、（Ｃ
3〜Ｃ8）シクロアルキルー（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、カル
ボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ3〜Ｃ6アル
ケニルオキシカルボニル、シアノ、ニトロ、フェニル又
はフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり；Ｒ3は水素又
はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ4は水素、Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメ
チル、シアノ及びニトロから成る群から独立的に選択さ
れ；ｎとｍはＹを含む環内のメチレン基数が２、３もし
くは４になるように零もしくは整数１〜４から独立的に
選択され、メチレン基の１つは任意にカルボニル基によ
って置換され；Ｙは酸素原子又は式−Ｓ（Ｏ）p−もし
くは−ＮＲ−で表される基であり、ｐは零又は整数１も
しくは２であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜
Ｃ8アルカノイル、カルバモイル、炭素数７までのＮ−
アルキルカルバモイルとジ−（Ｎ−アルキル）カルバモ
イル、フェニル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル又は置
換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、置換（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キルは１個以上のフルオロ置換基を含むか、又はＲは式
−Ａ1．Ａ2．Ｂで表される基であり、式中Ａ1は直接結
合又はカルボニル基であり、Ａ2はＣ1〜Ｃ6アルキレン
であり、Ｂはヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フェニ
ルオキシ、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ピリジル
（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、４−モルホリノ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシ、フェニルアミノ、アミノ、炭素数６までの
アルキルアミノとジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノ
イルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、フェ
ニルスルホニルアミノ、スルファモイルアミノ（−Ｎ
Ｈ．ＳＯ2．ＮＨ2）、カルボキサミドメチルアミノ（−
ＮＨ．ＣＨ2．ＣＯ．ＮＨ2）、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオ
キシ、フェニルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオ
キシ（−Ｏ．ＣＯ．ＮＨ2）、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ
カルボニルオキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、炭素数７までのＮ−アルキル
カルバモイルとジー（Ｎ−アルキル）カルバモイル、Ｃ
1〜Ｃ4アルカノイル、４−モルホリノ、１−イミダゾリ
ル及びスクシンイミド基から成る群から選択されるか、
又はＢは式−Ａ3．Ｂ1で表される基であり、式中Ａ3は
オキシ、オキシカルボニル又はイミノであり、Ｂ1は窒
素原子１もしくは２個を含み、環炭素原子によってＡ3
に結合した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素
環であり、又はＡ3はオキシカルボニルであり、Ｂ1は４
−モルホリノ基又は窒素原子１もしくは２個を含み、任
意にＣ1〜Ｃ4アルキル基を有し、環窒素原子によってＡ
3に結合した５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複
素環である、Ｂ1の環原子の残りは炭素であり；ＸはＣ1
〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリ
フルオロメチル、シアノ及びニトロから成る群から選択
される置換基を任意に有するフェニレンであるか、又は
Ｘは隣接フェニル基とＲ3含有炭素原子との間の直接結
合であり；Ｚは１Ｈ−テトラゾル−５−イル、−ＣＯ．
ＮＨ．（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）又は式−ＣＯ．
ＯＲ5もしくは式−ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ2．Ｒ6（式中、Ｒ5
は水素もしくは生理的に受容されるアルコールもしくは
フェノールの非毒性の生分解性残基であり、Ｒ6はＣ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル又はフェニルで
ある）で示される基であり；前記各フェニル部分は非置
換であるか又はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る
群から独立的に選択される１もしくは２個の置換基を有
する］で示される化合物又はそのＮ−オキシド又はその
非毒性塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が水素、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、フェニル、フルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、２−メトキシエチル、２−
エトキシエチル、ベンジル、１−フェニルエチル又は２
−フェニルエチルであり；Ｒ2が水素、メチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、２−シクロペン
チルーエチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル、２−メチルー２−プロペニルオキシカルボ
ニル、３−メチルー３−ブテニルオキシカルボニル、シ
アノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチ
ル又は２−フェニルエチルであり；Ｒ3が水素、メチル
又はエチルであり；Ｒ4が水素、メチル、メトキシ、エ
トキシ、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、
トリフルオロメチル、シアノ及びニトロから成る群から
独立的に選択され；Ｒが水素、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル、カルバモイル、Ｎ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、フェニル、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フ
ェニルエチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、
２，２，２−トリフルオロエチルもしくはペンタフルオ
ロエチルであるか、又はＲは式−Ａ1．Ａ2．Ｂで表され
る基であり、式中、Ａ1は直接結合又はカルボニル基で
あり、Ａ2はメチレン、エチレン、トリメチレン又はテ
トラメチレン基であり、Ｂはヒドロキシ、メトキシ、エ
トキシ、イソプロポキシ、フェニルオキシ、ベンジルオ
キシ、フェネチルオキシ、２−ピリジルメトキシ、３−
ピリジルメトキシ、４−ピリジルメトキシ、３−ピリジ
ルエトキシ、４−モルホリノメトキシ、４−モルホリノ
エトキシ、フェニルアミノ、アミノ、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ホルムアミド、アセトアミ
ド、プロピオニルアミド、メチルスルホニルアミノ、エ
チルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ス
ルファモイルアミノ、カルボキサミドメチルアミノ、ア
セチルオキシ、プロピオニルオキシ、フェニルカルボニ
ルオキシ、アミノカルボニルオキシ、メチルアミノカル
ボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、カルボ
キシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモ
イル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、４−モルホリノ、１−イミダ
ゾリル及びスクシンイミドから成る群から選択される、
又はＢは式−Ａ3．Ｂ1で表される基であり、式中Ａ3は
オキシ、オキシカルボニルもしくはイミノであり、Ｂ1
はピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニルも
しくはピペラジニルであり、環炭素原子によってＡ3に
結合されているか、又はＡ3はオキシカルボニルであ
り、Ｂ1は４−モルホリノ基もしくはピロリジニル、イ
ミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル又はピペ
ラジニル環であり、任意にメチルもしくはエチル基を有
し、環窒素原子によってＡ3に結合されており；Ｘは任
意にメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、シアノ
及びニトロから成る群から選択される置換基を有するフ
ェニレンであるか、又はＸは隣接フェニル基とＲ3含有
炭素原子との間の直接結合であり；Ｒ5が水素又はＣ1〜
Ｃ6アルカノール、フェノールもしくはグリセロールか
ら誘導された残基であり；Ｒ6がメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はフェニルであ
り；前記フェニル部分はいずれも非置換であるか又はメ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、シアノ及びトリフルオロメチルから成る群
から独立的に選択される１もしくは２個の置換基を有し
てもよい請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｙは酸素原子又は式−Ｓ（Ｏ）p−もし
くは−ＮＲ−で表される基であり、ｐは零又は整数１も
しくは２であり、Ｒは水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜
Ｃ8アルカノイル又はフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルで
ある請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】 ｎとｍの合計が３であり、ＺがＸ基に対
してオルト位に結合した１Ｈ−テトラゾルー５−イルで
ある請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】 式Iａ： ［式中、Ｙ1とＹ2の一方は酸素原子又は式−ＮＲ−で表
される基であり、式中Ｒは請求項１〜３のいずれかに記
載の意味を有し、Ｙ1とＹ2の他方はメチレン基であり、
Ｒ7は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロであ
り、Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は請求項１又は２に記載の意味を
有する］で表される化合物又はその非毒性塩。 - 【請求項６】 ７，８−ジヒドロ−２−エチル−４−
［（２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メトキシ］−５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］
ピリジン；及び６−ベンジル−２−エチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４−［（２’−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ］−
１，６−ナフチリジンから成る群から選択される式I化
合物及びその非毒性塩。 - 【請求項７】 生理学的に受容される陰イオンを形成す
る酸による塩、並びに酸性である式Iの化合物に関して
は、アルカリ金属塩、アルカリ土金属塩、アルミニウム
塩及びアンモニウム塩、並びに生理的に受容される陽イ
オンを形成する有機塩基の塩から成る群から選択される
請求項１〜６のいずれかに記載の塩。 - 【請求項８】 請求項１記載の式I化合物又はその非毒
性塩の製造方法であって、 （ａ）Ｚがカルボキシである化合物Iに対しては、式I
I： ［式中、ＱはＣ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、フェノキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びカルバモ
イルから成る群から選択される保護カルボキシ基であ
る］で示されるカルボン酸誘導体をカルボキシに転化す
るか； （ｂ）Ｚがテトラゾリルである化合物Iに対しては、式I
II： ［式中、Ｌはテトラゾリル部分の窒素に結合した適当な
保護基である］で示される化合物を脱保護するか； （ｃ）式IV： ［式中、Ｒ1は水素以外の基である］で示される化合物
を式V： ［式中、Ｈａｌ．は適当な放出基を表す］で示される化
合物によってアルキル化するか； （ｄ）式VII： ［式中、Ｙ1は適当な放出基を表す］で示される化合物
を式VIII： で示されるアルコールと反応させるか；又は （ｅ）Ｚがテトラゾリルであり、Ｘが任意にＣ1〜Ｃ4ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロ
メチル、シアノ及びニトロから成る群から選択される置
換基を有するｐ−フェニレンであり、Ｒ3が水素である
化合物に対しては、式XIII： ［式中、Ｐ1は電子欠乏フェニル基又はピリジルもしく
はピリミジル基であり、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロゲノ、トリフルオロメチ
ル、シアノ又はニトロである］で示される化合物を、ア
ルカリ金属水酸化物、Ｃ1〜Ｃ4アルカノレート、フェノ
レート、チオフェノレート及びジフェニルホスフィド
（後者の３基のフェニル環は任意にＣ1〜Ｃ4アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ又はハロゲノ基を有していてもよ
い）から成る群から選択される塩基と反応させ；その
後、Ｚが１Ｈ−テトラゾリル−５−イルである式I化合
物が必要である場合には、Ｚが式−ＣＯ．ＯＲ5で示さ
れる基である式I化合物を標準条件下で対応ニトリルに
転化した後、ニトリルをアジドと反応させる；Ｚが式−
ＣＯ．ＮＨ．ＳＯ2Ｒ6で示される基又は式−ＣＯ．ＯＲ
5（式中、Ｒ5は水素以外の基である）で示される基であ
る式I化合物が必要である場合には、Ｚがカルボキシで
ある式Iのカルボン酸（又は前記酸の反応性誘導体）を
式ＮＨ2．ＳＯ2Ｒ6で示されるスルホンアミド又は式Ｈ
Ｏ．Ｒ5で示されるヒドロキシ化合物又はその塩と反応
させ；式I化合物のＮ−オキシド誘導体が必要である場
合には、式１化合物を酸化し；式１化合物の非毒性塩が
必要である場合には、生理学的に受容されるイオンを形
成する適当な酸もしくは塩基との反応、又は他の慣用的
な塩形成方法によってこれを得；また式I化合物の光学
活性体が必要である場合には、上記方法（ａ）〜（ｄ）
のいずれかを光学活性な出発物質を用いて実施するか、
又はＺが酸性基である式I化合物のラセミ形を適当な有
機塩基の光学活性体との反応によって分割した後に、こ
のようにして得られた塩のジアステレオマー混合物を常
法により分離し、前記式I化合物の必要な光学活性体を
通常の酸処理によって単離する（上記式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｙ及びＺは他に異なる記載がない
かぎり請求項１〜５のいずれかで定義した意味を有す
る）ことを特徴とする方法。 - 【請求項９】 請求項１〜７のいずれかに記載の式Iも
しくはIａ化合物又はその非毒性塩を薬剤学的に受容さ
れる希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。 - 【請求項１０】 式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、ｍ、Ｘ
及びＹが請求項１〜７のいずれかに定義した意味を有
し、Ｌが保護基である式IIIで示される化合物。
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|---|---|---|---|
| GB9102804:3 | 1991-02-11 | ||
| GB919102804A GB9102804D0 (en) | 1991-02-11 | 1991-02-11 | Heterocyclic derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148263A true JPH05148263A (ja) | 1993-06-15 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4025288A Pending JPH05148263A (ja) | 1991-02-11 | 1992-02-12 | 複素環式誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0499414A3 (ja) |
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| GB (1) | GB9102804D0 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5972990A (en) * | 1992-04-10 | 1999-10-26 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
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| US7999107B2 (en) | 2007-01-31 | 2011-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrano[2,3-B]pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
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| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
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