JPH05148277A - アミノホスホン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中ｎは２又は３であり、Ｒ¹は水酸基及び低級アル
キルオキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基
を有していてもよいフェニル基、ナフチル基若しくは３
−インドリル基又は水素原子であり、Ｒ²は低級アルキ
ル基又はベンジル基であり、Ａはトリプトファン、チロ
シン、α−ナフチルアラニン又はＮ^ω−ニトロアルギニ
ンからなる群より選ばれる任意のアミノ酸の残基であ
る）で表される新規アミノホスホン酸誘導体又はその製
薬上許容しうる塩。 【効果】一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩は、エンドセリン変換酵素阻害作
用を有し、エンドセリンに関わる各種疾患の治療薬とし
て期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、エンドセリン変換酵素
に対する阻害作用を有する新規化合物、その製造法、新
規合成中間体及びその用途に関するものである。

【０００２】本発明の化合物は、血管拡張作用及び気管
支拡張作用を有し、医薬の分野に於て、特に高血圧、肺
高血圧、レイノー病、バージャー病、高安病、川崎病、
糖尿病、気管支喘息、動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗
塞、狭心症、脳血管攣縮、脳梗塞、エンドトキシンショ
ックやエンドトキシン起因の多臓器不全や播種性血管内
凝固等の疾患又はシクロスポリンやシスプラチン誘発の
腎障害や高血圧症等の治療薬として利用できる。

【０００３】

【従来の技術】エンドセリンは２１個のアミノ酸から成
るポリペプチドであり、ヒト及び哺乳動物の内皮細胞よ
り産生され、強力な血管収縮作用及び持続的で強い昇圧
作用を有すること、そしてまた、エンドセリン生成の機
序は、先ずプレプロエンドセリンが生合成され、細胞内
でプロセシングを受けてビッグエンドセリンとなり、次
にビッグエンドセリンのＴｒｐ²¹−Ｖａｌ²²間のペプチ
ド結合がエンドセリン変換酵素によって加水分解を受け
てエンドセリンが生成するということ、そしてまた、エ
ンドセリン変換酵素の実体は、ホスホラミドン感受性の
中性金属プロテアーゼであることが知られている［ネイ
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）、第３３２巻、第４１１頁−第
４１５頁（１９８８年）、バイオケミカル・アンド・バ
イオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．）、第１６８巻、第１１２８頁−第１１３６頁（１
９９０年）、同第１７１巻、第１１９２頁−第１１９８
頁（１９９０年）及びフェブス・レターズ（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２７２巻、第１６６頁−第１７０
頁（１９９０年）参照］。

【０００４】エンドセリンは、臨床上、本態性高血圧患
者、急性心筋梗塞患者、肺高血圧患者、レイノー病患
者、アテローム性動脈硬化症患者、クモ膜下出血患者、
播種性血管内凝固症患者、バージャー病患者、高安病患
者、川崎病患者、糖尿病患者及びシスプラチン投与時の
腎障害患者の血中及び喘息患者の血中或は気道洗浄液中
において正常人に比べ明らかに増加していることが報告
されている［日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙ
ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ），第１２巻，第７９頁（１９８
９年）、ジャーナル・オブ・バスキュラー・メディシン
・アンド・バイオロジー（Ｊ．Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ），第２巻，第２０７頁
（１９９０年）、ジャーナル・オブ・アメリカン・メデ
ィカル・アソシエーション（Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓ
ｏｃｉａｔｉｏｎ），第２６４巻，第２８６８頁（１９
９０年）及びザ・ランセット（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅ
ｔ），第２巻，第７４７頁−第７４８頁（１９８９年）
及び第２巻，第１１４４頁−第１１４７頁（１９９０
年）及び日本内分泌学会雑誌、第６７巻、第４２１頁、
第４６９頁−第４７０頁（１９９１年）参照］。

【０００５】また、実験的脳血管攣縮モデルにおいて、
脳血管のエンドセリンに対する感受性の増加［日本脳循
環代謝学会（Ｊａｐａｎ．Ｓｏｃ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏ
ｏｄＦｌｏｗ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌ．）、第１巻、第７
３頁（１９８９年）］、及び急性腎不全モデルにおける
エンドセリン抗体による腎機能の改善［ジャーナル・オ
ブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、第８３巻、第１７６２頁−第１
７６７頁（１９８９年）］等が報告されていることよ
り、エンドセリンはクモ膜下出血後の脳血管攣縮及び急
性腎不全の原因物質のひとつとして考えられている。

【０００６】更にエンドセリンは血管内皮細胞のみなら
ず、気管上皮細胞、或は腎実質細胞からも遊離されるこ
とが明らかとなっている［フェブス・レターズ（ＦＥＢ
ＳＬｅｔｔｅｒｓ）、第２５５巻、第１２９頁−第１３
２頁（１９８９年）及びフェブス・レターズ（ＦＥＢＳ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４９巻、第４２頁−第４６頁
（１９８９年）］。

【０００７】エンドセリンは、内因性生理活性ペプチド
であるレニン及び心房性ナトリウム利尿ホルモン、更に
は内皮細胞由来の血管弛緩因子（ＥＤＲＦ）、トロンボ
キサンＡ₂、プロスタサイクリン、ノルアドレナリン、
アンジオテンシンＩＩ及びサブスタンスＰ等の生理活性
物質の遊離を調節していることも見出された［バイオケ
ミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュ
ニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１５７巻、第１１６４頁−
第１１６８頁（１９８８年）、バイオケミカル・アンド
・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．）、第１５５巻、第１６７頁−第１７２頁（１９
８９年）、プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ユーエスエー
（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、
第８５巻、第９７９７頁−第９８００頁（１９８９
年）、ジャーナル・オブ・カルジオバスキュラー・ファ
ーマコロジー（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．）、第１３巻、第Ｓ８９頁−第Ｓ９２頁（１
９８９年）、日本高血圧学会誌（Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｈｙ
ｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、第１２巻、第７６頁（１９８
９年）及びニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第１０２巻、第１
７９頁−第１８４頁（１９８９年）］。その他、消化管
平滑筋及び子宮平滑筋をも収縮する作用を有する［フェ
ブス・レターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第２４
７巻、第３３７頁−第３４０頁（１９８９年）、ヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１５４巻、第２２
７頁−第２２８頁（１９８８年）及びバイオケミカル・
アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーシ
ョンズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．）、第１５９巻、第３１７頁−第３２３頁
（１９８９年）参照］。

【０００８】またエンドセリンは、ラット血管平滑筋細
胞の増殖を促進することが見出され、動脈肥厚との関連
性が示唆されている［アテロスクレローシス（Ａｔｈｅ
ｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、第７８巻、第２２５頁−第
２２８頁（１９８９年）参照］。更に、エンドセリンの
受容体は末梢組織ばかりではなく中枢組織にも高密度に
存在することが知られており、脳内に投与したエンドセ
リンが動物行動の変化をもたらすことから、エンドセリ
ンは神経機能の調節に対しても重要な役割を持っている
と考えられている［ニューロサイエンス・レターズ（Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第９７
巻、第２７６頁−第２７９頁（１９８９年）参照］。

【０００９】一方、エンドトキシンは内因性エンドセリ
ン遊離を促す有力な候補物質の一つである。エンドトキ
シンを外因的に動物に投与した際、或は培養血管内皮細
胞に添加した際に、血中或は培養上清中のエンドセリン
濃度が顕著に上昇することが見出されており、エンドセ
リンがエンドトキシンを起因とする疾患に関与する重要
なメディエーターのひとつであると考えられている［バ
イオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１６１巻、第１２２
０頁（１９８９年）及びアクタ・フィジオロジカ・スカ
ンジナビカ（Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎ
ｄ．）、第１３７巻、第３１７頁（１９８９年）］。

【００１０】更に、シクロスポリンを培養腎細胞（ＬＬ
Ｃ−ＰＫ１細胞）に添加した際に、エンドセリンの分泌
が著明に亢進されることが報告されている［ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．
Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第１８０巻、第１９１
頁−第１９２頁（１９９０年）］。また、シクロスポリ
ンをラットに投与すると、糸球体濾過量の減少及び血圧
の上昇が観察され、この時、循環中のエンドセリン量は
顕著な上昇を示していた。このシクロスポリン誘発の腎
障害はエンドセリンの抗体を投与することにより抑制さ
れる［キドニー・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ
Ｉｎｔ．）、第３７巻、第１４８７頁−第１４９１頁
（１９９０年）］。このように、エンドセリンがシクロ
スポリン誘発のこれら疾患に重要な役割を果たしている
ことが示唆されている。

【００１１】従ってエンドセリン変換酵素を阻害する物
質は、エンドセリンの過剰生産を抑制することにより上
記の各種疾病の予防及び治療に有用であると考えられ
る。しかしながら、未だホスホラミドン以外にはエンド
セリン変換酵素の強力な阻害剤は報告されていない。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】エンドセリンは直接的
又は間接的（種々の内因性物質の遊離を調節）に血管性
及び非血管性の平滑筋を持続的に収縮させる内在性の生
理活性物質であり、その過剰生産や過剰分泌は高血圧
症、肺高血圧症、レイノー病、バージャー病、高安病、
川崎病、糖尿病、気管支喘息、動脈硬化症、急性腎不
全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮及び脳梗塞の病因の
ひとつであると考えられる。また、エンドトキシンショ
ック或はエンドトキシン起因の多臓器不全、播種性血管
内凝固等の疾患及びシクロスポリン及びシスプラチン誘
発の腎障害や高血圧に対してエンドセリンが重要なメデ
ィエーターとして働いていることが示唆されている。従
って、エンドセリン変換酵素阻害物質の発明により、上
記の種々の病態に対して従来にない新規な治療法を提供
しようとするものである。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決するために、種々のアミノホスホン酸誘導体を
合成し、そのエンドセリン変換酵素阻害作用を調べた結
果、後記一般式［Ｉ］で表される新規アミノホスホン酸
誘導体が強いエンドセリン変換酵素阻害作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。

【００１４】即ち、本発明は一般式［Ｉ］

【００１５】

【化４】 （式中ｎは２又は３であり、Ｒ¹は水酸基及び低級アル
キルオキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基
を有していてもよいフェニル基、ナフチル基若しくは３
−インドリル基又は水素原子であり、Ｒ²は低級アルキ
ル基又はベンジル基であり、Ａはトリプトファン、チロ
シン、α−ナフチルアラニン又はＮ^ω−ニトロアルギニ
ンからなる群より選ばれる任意のアミノ酸の残基であ
る）で表される新規アミノホスホン酸誘導体又はその製
薬上許容しうる塩、その製造法及びエンドセリンに関わ
る各種疾患、高血圧、肺高血圧、レイノー病、バージャ
ー病、高安病、川崎病、糖尿病、気管支喘息、動脈硬化
症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮、脳梗
塞、エンドトキシンショックやエンドトキシン起因の多
臓器不全や播種性血管内凝固等の疾患又はシクロスポリ
ンやシスプラチン誘発の腎障害や高血圧症等の治療にお
ける用途を提供するものである。

【００１６】本明細書中、他に特定されていない限り、
低級アルキル基は１〜６個の炭素原子の直鎖状又は分枝
状のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル及びヘキシル等を挙げ
ることができる。

【００１７】本発明の化合物［Ｉ］は、酸又は塩基と塩
を形成する。塩としては、製薬上許容される酸又は塩基
の塩が好ましく、このような酸としては、例えば塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、マレイン酸、フマル酸
等の有機酸があり、塩基としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウム等の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基があ
る。これらの塩は、常法により容易に製造することがで
きる。

【００１８】一般式［Ｉ］の化合物又はその塩が溶媒和
物又は水和物を形成するとき、これらは又本発明に包含
される。

【００１９】一般式［Ｉ］の化合物は、３個の不斉中心
を有し、それ故複数の立体異性体の形で存在できる。本
発明はすべてのこのような形を包含し、さらにラセミ体
及びジアステレオ異性体混合物を含むそれらの混合物を
包含する。

【００２０】好ましい異性体は、一般式［Ｉ］において
ＡがＬ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、α−ナフチル
−Ｌ−アラニン又はＮ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニンから
なる群より選ばれる任意のアミノ酸の残基である場合で
ある。

【００２１】次に本発明の新規アミノホスホン酸誘導体
の製造法について説明する。

【００２２】一般式［Ｉ］で表される本発明の化合物は
一般式［ＩＩ］

【００２３】

【化５】 （式中Ｒ³及びＲ⁵は低級アルキル基又は任意に置換され
ていてもよいベンジル基であり、Ｒ⁴はＲ¹又はＲ¹に変
換しうる基であり、ｎ，Ｒ²及びＡは前記のとおりであ
る）で表される化合物に対して、基Ｒ³及びＲ⁵の開裂及
び必要ならばＲ⁴のＲ¹への変換を行なうことにより製造
することができる。

【００２４】Ｒ³の開裂は、例えばジクロロメタンの様
な不活性溶媒中でトリメチルシリルハライド、好ましく
はブロモトリメチルシランを用いて行なうか、又は例え
ば酢酸の様な不活性溶媒中でハロゲン化水素、好ましく
は臭化水素を用いて行なうことができる。Ｒ⁵の開裂
は、酸もしくはアルカリ条件下で加水分解することによ
り行なうことができる。Ｒ³，Ｒ⁵が任意に置換されてい
てもよいベンジル基である場合には、加水素分解又は通
常の脱ベンジル化法により開裂させることができる。Ｒ
¹が水酸基で置換されたフェニル基、ナフチル基、若し
くは３−インドリル基又は無置換３−インドリル基であ
る場合には、必要に応じてこれらの水酸基又はインドー
ル環１位ＮＨを適切な保護基で保護することができる。
Ｒ⁴がＲ¹に変換できる基である場合のＲ⁴とは水酸基又
はインドール環１位ＮＨが適切な保護基で保護されたＲ
¹であることを意味する。従ってＲ⁴からＲ¹への変換と
は水酸基又はインドール環１位ＮＨの保護基を除去する
ことを意味する。水酸基の保護基としては、例えば任意
に置換されていてもよいベンジル基、第三ブチル基、メ
トキシメチル基若しくはトリ低級アルキルシリル基の様
なエーテル型保護基、例えばテトラヒドロピラニル基の
様なアセタール型保護基及び例えばアセチル基の様なエ
ステル型保護基が挙げられる。インドール環１位ＮＨの
保護基としては例えばホルミル基、第三ブチルオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基若しくは４−
メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル
基等が挙げられる。これらの保護基は各々公知の方法で
除去することができる。Ｒ³，Ｒ⁵の開裂及びＲ⁴からＲ¹
への変換は、これらを適当に選択することにより単一の
反応で、又は複数の反応で行なうことができる。

【００２５】一般式［ＩＩ］の化合物は一般式［ＩＩ
Ｉ］

【００２６】

【化６】 （式中Ｒ²，Ｒ⁵及びＡは前記のとおりである）で表され
る化合物又はその塩を一般式Ｒ⁴−（ＣＨ₂）_n−ＣＨＯ
（式中Ｒ⁴及びｎは前記のとおりである）で表されるア
ルデヒド化合物と反応させ、次いでこの反応生成物を一
般式（Ｒ³Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）Ｈ（式中Ｒ³は前記のとおりで
ある）で表されるホスファィト化合物により処理して製
造することができる。

【００２７】また、一般式［ＩＩ］の化合物は一般式
［ＩＶ］

【００２８】

【化７】 （式中Ｒ⁴，Ｒ²，Ｒ³及びｎは前記のとおりである）で
表される化合物に一般式［Ｖ］

【００２９】

【化８】 （式中Ｒ⁵及びＡは前記のとおりである）で表されるア
ミノ酸エステル誘導体を縮合させて製造することができ
る。反応は好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル等の縮合補助剤の存在下に、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用い
て、例えばジクロロメタンの様な不活性溶媒中で行なう
ことができる。

【００３０】一般式［ＩＶ］の化合物は一般式［ＶＩ］

【００３１】

【化９】 （式中Ｒ⁶は低級アルキル基又は任意に置換されていて
もよいベンジル基であり、Ｒ²は前記のとおりである）
で表される化合物又はその塩を一般式Ｒ⁴−（ＣＨ₂）_n
−ＣＨＯ（式中Ｒ⁴及びｎは前記のとおりである）で表
されるアルデヒド化合物と反応させ、次いで反応生成物
を一般式（Ｒ³Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）Ｈ（式中Ｒ³は前記のとお
りである）で表されるホスファィト化合物により処理
し、次にカルボキシル保護基Ｒ⁶を開裂することにより
製造することができる。基Ｒ⁶の開裂は、酸若しくはア
ルカリ条件下で加水分解することにより行なうことがで
きる。Ｒ⁶が任意に置換されていてもよいベンジル基で
ある場合には加水素分解又は通常の脱ベンジル化法によ
り行なうことができる。

【００３２】また、一般式［ＩＶ］の化合物は一般式
［ＶＩＩ］

【００３３】

【化１０】 （式中Ｒ⁴，Ｒ³及びｎは前記のとおりである）で表され
る化合物を一般式［ＶＩＩＩ］

【００３４】

【化１１】 （式中Ｘは脱離基、好ましくはトリフルオロメチルスル
ホニルオキシ基であり、Ｒ²及びＲ⁶は前記のとおりであ
る）で表される化合物と反応させ、次にカルボキシル保
護基Ｒ⁶を開裂することにより製造することができる。

【００３５】次に本発明のアミノホスホン酸誘導体のエ
ンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害作用について述べ
る。ＥＣＥ活性阻害試験 矢野等が既に報告した方法［バイオケミカル・アンド・
バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．）第１７１巻，第１１９２頁−第１１９８頁（１
９９０年）］に従いＥＣＥを調製し、１１μｇのＥＣＥ
と１μＭのビックエンドセリン−１を、試験化合物存在
下又は非存在下に０．５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
２）中で３７℃、９０分間反応させて、生成するエンド
セリン−１の量をＲＩＡ法にて定量し、試験化合物のＥ
ＣＥ阻害活性を評価した。第１表に示すように、本発明
化合物は極めて強いＥＣＥ阻害作用を有することがわか
った。

【００３６】

【表１】 ブタ摘出冠状動脈標本におけるビッグエンドセリン−１
収縮に対する作用 ブタの冠状動脈を摘出後、幅１ｍｍ、長さ１０ｍｍのラ
セン状標本を作製した。この標本を９５％Ｏ₂、５％Ｃ
Ｏ₂の混合ガスで飽和したクレブス・ヘンセライト液を
満たした５ｍｌのマグヌス管内に懸垂し、張力の変化を
等尺性に測定記録した。

【００３７】３０ｎＭのビッグエンドセリン−１をマグ
ヌス管内に加えることにより得られた張力の増加に対す
る本発明化合物の影響を検討した。尚、本発明化合物は
ビッグエンドセリン−１添加４０分前にマグヌス管内に
加えた。

【００３８】ビッグエンドセリン−１添加後２時間にお
ける本発明化合物非添加時（コントロール）の張力の増
加を１００％として、本発明化合物添加時の張力の増加
を比較すると、第２表に示したように、実施例１１の化
合物は濃度依存的な抑制作用を示し、張力の増加を５０
％阻害する濃度（ＩＣ₅₀）を求めると、ＩＣ₅₀値は１６
μＭであった。また、０．３ｎＭのエンドセリン−１に
よる張力の増加に対しては、本発明化合物は何ら作用を
示さなかった。さらに、本発明化合物は単独では上記血
管標本に対し何ら作用を示さなかった。以上のように、
本発明化合物は上記血管標本においてビッグエンドセリ
ン−１がエンドセリン−１に変換されることにより惹起
されるエンドセリン収縮に対し顕著な阻害作用を示し
た。

【００３９】

【表２】 モルモット摘出気管支平滑筋標本におけるビッグエンド
セリン−１収縮に対する作用 モルモット肺より気管支（外径約２ｍｍ）を摘出し、結
合組織及び肺実質組織等を剥離した後、長さ４ｍｍのリ
ング標本を作製した。この標本を９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂
の混合ガスで飽和したクレブス・ヘンセライト液を満た
した５ｍｌのマグヌス管内に懸垂し、張力の変化を等尺
性に測定記録した。

【００４０】１００ｎＭのビッグエンドセリン−１をマ
グヌス管内に加えることにより得られた張力の増加に対
する本発明化合物の影響を検討した。尚、本発明化合物
はビッグエンドセリン−１添加４０分前にマグヌス管内
に加えた。

【００４１】ビッグエンドセリン−１添加後２時間にお
ける本発明化合物非添加時（コントロール）の張力の増
加を１００％として、本発明化合物添加時の張力の増加
を比較すると、第３表に示したように、実施例２（異性
体Ｂ）の化合物は濃度依存的な抑制作用を示し、ＩＣ₅₀
値は１６μＭであった。また、本発明化合物は単独では
上記気管支標本に対し何ら作用を示さなかった。以上の
ように、本発明化合物は上記気管支標本においてビッグ
エンドセリン−１を添加することにより誘発された気管
支収縮に対して顕著な阻害作用を示した。

【００４２】

【表３】 モルモットにおけるビッグエンドセリン−１誘発気道抵
抗に対する作用 モルモットをウレタン麻酔後、頸部を正中切開して気管
に気管カニューレを挿入し、サクシニルコリン（５ｍｇ
／ｋｇ，皮下注射）で自発呼吸を消失せしめた後に人工
呼吸器を用い、人工喚気（１０ｍｌ／ａｉｒ／ｋｇ，６
ｓｔｒｏｋｅｓ／ｍｉｎ）を実施した。気管カニューレ
より気道収縮トランスジューサーを介し、コンツェット
・アンド・レスラー（Ｋｏｎｚｅｔｔ ａｎｄ Ｒ▲ｏ
▼ｓｓｌｅｒ法［アーキテクト・オブ・エクスペリメン
タル・パソロジカル・ファーマコロジー（Ａｒｃｈ．Ｅ
ｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）第１３５巻，
第７１頁−第７４頁（１９４０年）］によって気道内圧
変化を測定記録した。

【００４３】ビッグエンドセリン−１を５ｎｍｏｌ／ｋ
ｇの投与量で総頚静脈に挿入したポリエチレンチューブ
より投与することにより得られる気道内圧増大に対する
本発明化合物の影響を検討した。尚、本発明化合物はビ
ッグエンドセリン−１投与５分前に、同じく総頚静脈よ
り投与した。また、実験終了後、気管を閉塞して得られ
た気道内圧変化を１００％の気道内圧増大値とし、この
値に対する気道内圧変化の測定値の百分率を気道内圧増
大の指標とした。

【００４４】第１図に示すように、コントロール群（本
発明化合物を溶解させている生理食塩水を投与）では、
ビッグエンドセリン−１投与により気道内圧は徐々に増
大し、１５分後には最大に達した。その後、気道内圧は
ゆっくりと低下し始めたが、測定終了の３０分後にても
気道内圧の増大が認められた。一方、実施例１（異性体
Ｂ）の化合物は、投与量（０．３〜３．０ｍｇ／ｋｇ）
依存的にビッグエンドセリン−１誘発の気道内圧増大を
抑制した。また、本発明化合物は単独で投与した場合、
気道内圧に対し何ら変化を及ぼさなかった。以上のよう
に、本発明化合物は、上記動物実験において、ビッグエ
ンドセリン−１誘発の気道抵抗増大に対し顕著な抑制作
用を示した。

【００４５】本発明化合物は、当分野で公知の固体又は
液体の賦形剤担体と混合し、非経口投与、経口投与又は
外部投与に適した医薬製剤の形で使用することができ
る。医薬製剤としては、例えば注射剤、吸入剤、シロッ
プ剤若しくは乳剤等の液剤、例えば錠剤、カプセル剤若
しくは粒剤等の固形剤又は例えば軟膏、座剤等の外用剤
等が挙げられる。また、これらの製剤には必要に応じて
助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤又は界面活
性剤等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
添加剤としては注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル
液、グルコース、ショ糖シロップ、ゼラチン、食用油、
カカオ脂、エチレングリコール、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ラクトース、ショ糖、コーンスターチ、ステ
アリン酸マグネシウム又はタルク等が挙げられる。

【００４６】エンドセリン変換酵素阻害物質としての本
発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、
及び治療する患者の容態等に応じて異なるが、成人に対
する代表的な投与方法は経口投与又は非経口投与であ
り、成人患者に対して経口投与の場合１日あたり、０．
５〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ
が適当であり、非経口投与の場合１日あたり、０．１〜
５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２５ｍｇ／ｋｇが
適当である。

【００４７】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的
に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに
限定されるものではない。 実施例１Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファンの製造 （ｉ）Ｎ−［Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプ
トファンベンジルエステル ベンゼン（１０ｍｌ）中のＬ−ロイシル−Ｌ−トリプト
ファンベンジルエステル（１．１７ｇ）及び３−フェニ
ルプロピオンアルデヒド（０．４０ｇ）の混合物を、デ
ィーン・スターク装置を付し２時間加熱還流した。放冷
後、ジベンジルホスファイト（０．８７ｇ）及びアセト
ニトリル（７ｍｌ）を加え溶液を８０℃にて１９時間撹
拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１及び
クロロホルム：酢酸エチル＝５：１にて溶離）にて分離
精製し表題化合物の２種のジアステレオ異性体を各々無
色油状物として得た（ａ：１１４ｍｇ，ｂ：２７２ｍ
ｇ）。（ｉｉ）Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロ
ピル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ −トリプトファン三カリウ
ム塩 異性体Ａ Ｎ−［Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファ
ンベンジルエステルの異性体ａ（１０５ｍｇ）を９５％
エタノール（１０ｍｌ）に溶解し１０％パラジウム炭素
（５０ｍｇ）を加え大気圧の水素雰囲気下室温で３．５
時間激しく撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液に
１Ｎ水酸化カリウム（０．４０ｍｌ）を加えた後溶媒を
減圧留去した。残渣にエチルエーテル（２０ｍｌ）を加
えて摩砕し、表題化合物を淡黄色粉末として得た（７２
ｍｇ）。

【００４８】融点：２３５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３７６，２９６２，１５９
９，１５３０，１４５８，１４１０，１０５６，９７
５，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９５７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．９０（５Ｈ，
ｍ），２．２５−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．１６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１５．６Ｈｚ），３．２７
−３．３７（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，９．２Ｈｚ），６．９９−７．２８（８
Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．０２異性体Ｂ Ｎ−［Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファ
ンベンジルエステルの異性体ｂ（２６１ｍｇ）を異性体
ａの場合と同様に処理して表題化合物を淡黄色粉末とし
て得た（１９８ｍｇ）。

【００４９】融点：２３０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１８，２９５６，１６４
４，１５９６，１５２７，１４５８，１４０１，１０５
９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９３１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８２（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．２０−１．５７（４Ｈ，
ｍ），１．８３−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０７−
２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５５（１Ｈ，
ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．０９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１４．８Ｈｚ），３．３０
−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），７．０９−７．３０（８
Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．２３ 実施例２Ｎ−〔Ｎ−［３−（１−ナフチル）−１−ホスホノプロ
ピル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−トリプトファン三カリウ
ム塩の製造 （ｉ）Ｎ−〔Ｎ−［１−ジベンジルオキシホスホリル−
３−（１−ナフチル）プロピル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ
−トリプトファンベンジルエステル トルエン（１０ｍｌ）中のＬ−ロイシル−Ｌ−トリプト
ファンベンジルエステル（４０８ｍｇ）及び３−（１−
ナフチル）プロピオンアルデヒド（２２０ｍｇ）の混合
物を、ディーン・スターク装置を付し２時間加熱還流し
た。放冷後、ジベンジルホスファイト（２５２ｍｇ）及
びアセトニトリル（１０ｍｌ）を加え１００℃にて１６
時間撹拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝
５：１）にて分離精製し、表題化合物の２種のジアステ
レオ異性体を、各々無色油状物として得た（ａ：５８ｍ
ｇ，ｂ：９５ｍｇ）。（ｉｉ）Ｎ−〔Ｎ−［３−（１−ナフチル）−１−ホス
ホノプロピル］−Ｌ−ロイシ ル〕−Ｌ−トリプトファン
三カリウム塩 異性体Ａ Ｎ−〔Ｎ−［１−ジベンジルオキシホスホリル−３−
（１−ナフチル）プロピル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−ト
リプトファンベンジルエステルの異性体ａ（５４ｍｇ）
を９５％エタノール（１０ｍｌ）に溶解し１０％パラジ
ウム炭素（５０ｍｇ）を加え大気圧の水素雰囲気下室温
で一晩撹拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液に１Ｎ
水酸化カリウム（１９３μｌ）を加えた後溶媒を減圧留
去して表題化合物を淡黄色粉末として得た（３６ｍ
ｇ）。

【００５０】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３６４，２９
５６，１６３５，１６０２，１４２２，１３０８，１０
５９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６８０．１０９６ 測定値 ６８０．１１１８¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．７３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２１−１．５０（３Ｈ，
ｍ），１．６２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４９−
２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９５（２Ｈ，
ｍ），３．００−３．３５（３Ｈ，ｍ），４．５８−
４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９９−８．０１（１２Ｈ，
ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．１９異性体Ｂ Ｎ−〔Ｎ−［１−ジベンジルオキシホスホリル−３−
（１−ナフチル）プロピル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−ト
リプトファンベンジルエステルの異性体ｂ（９１ｍｇ）
を異性体ａの場合と同様に処理して表題化合物を淡黄色
粉末として得た（６４ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９５６，１６３
５，１５９９，１４０１，１０５９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６８０．１０９６ 測定値 ６８０．１１１２¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．２２−１．５３（３Ｈ，
ｍ），１．５５−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９６−
２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（１Ｈ，
ｍ），２．５８−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８７−
３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．４０（２Ｈ，
ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．４
Ｈｚ），６．９３−８．００（１２Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．４２ 以下の実施例３から実施例１０までの化合物は、それぞ
れ原料として対応するジペプチドベンジルエステルと必
要に応じて官能基を保護されたアルデヒドを用いて、実
施例２と同様の操作を行なうことにより得られた。 実施例３Ｎ−［Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−１−ホス
ホノプロピル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファン
三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１２，２９５６，１６３
８，１５９６，１５１８，１４０４，１０５９，９７５ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６０．１０４６ 測定値 ６６０．１０２５¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．９０（５Ｈ，
ｍ），２．１８−２．５６（３Ｈ，ｍ），３．１５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），３．２５
−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．
６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ），
６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０−７．２４（２
Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．０５異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，２９５６，１６４
７，１５９６，１５１５，１４０７，１０５９，９７２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６０．１０４６ 測定値 ６６０．１０２８¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１５−１．５２（３Ｈ，
ｍ），１．７０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−
２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３７（１Ｈ，
ｍ），２．３７−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．６Ｈｚ），３．２６
−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．
５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ），
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７−７．２２（２
Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．２０ 実施例４Ｎ−［Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ホ
スホノプロプル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファ
ン三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１８，２９６２，１５９
６，１５１８，１４０４，１０５６，９７２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６４６．０８８９ 測定値 ６４６．０８１３¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０−１．８５（５Ｈ，
ｍ），２．１０−２．４７（３Ｈ，ｍ），３．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），３．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），３．
２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．１０異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９５６，１６４
７，１５９６，１５１８，１０５３，９６９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６４６．０８８９ 測定値 ６４６．０８２２¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１５−１．５５（３Ｈ，
ｍ），１．６８−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２０−
２．４５（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），３．３０−３．４３
（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，８．７Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０
８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．８８ 実施例５Ｎ−［Ｎ−（４−フェニル−１−ホスホノブチル）−Ｌ
−ロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１２，２９５６，１６３
８，１５９９，１４０４，１０５３，９７５，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６４４．１０９６ 測定値 ６４４．１０２４¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０６−１．８２（７Ｈ，
ｍ），２．２８−２．５１（３Ｈ，ｍ），３．０７−
３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．９７−７．７７
（１０Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．３２異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３５８，２９５６，１６４
１，１５９６，１５３０，１４５５，１０５９，９７
２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６４４．１０９６ 測定値 ６４４．１１１７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．７８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８−１．７８（７Ｈ，
ｍ），２．２１−２．５２（３Ｈ，ｍ），３．０５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１４．３Ｈｚ），３．２１
−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０７−７．７７（１０
Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．７９ 実施例６Ｎ−［Ｎ−［３−（３−インドリル）−１−ホスホノプ
ロピル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリ
ウム塩（２種の異性体の混合物） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９５６，１６４
４，１５９６，１５３３，１４５８，１４０１，１０５
９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｋ₃Ｎ₄Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６９．１０４９ 測定値 ６６９．１０７７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７０−０．９８（６Ｈ，ｍ），１．１４−１．４７（２
Ｈ，ｍ），１．５５−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．３５
−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．３７（３Ｈ，
ｍ），４．５０＋４．６１（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．８６−７．７４（１０Ｈ，
ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．３９，２０．５３ 実施例７Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノブチル）−Ｌ−ロイシル］−
Ｌ−トリプトファン三カリウム塩（２種の異性体の混合
物） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３６，２９６２，１６５
０，１５９６，１５３０，１４６１，１３９８，１１６
１，１０５９，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ５６８．０７８３ 測定値 ５６８．０７９３¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
５０＋０．６１（３Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），０．６９−０．８９（６Ｈ，ｍ），０．
９１−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．６３（４
Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８＋２．４３−２．５７
（１Ｈ，ｍ×２），２．９３＋３．０８（１Ｈ，ｔ＋ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１２．４Ｈ
ｚ），３．２３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８０＋
４．２４（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），７．０１−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４＋７．６９
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
２．２５，１３．０６ 実施例８Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３８２，２９６８，１５９
９，１５２４，１４５８，１４０４，１０５６，９７
５，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９５９¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７０−０．８５（６Ｈ，ｍ），１．００−１．４０（２
Ｈ，ｍ），１．４８−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３０
−２．６２（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２４（２Ｈ，
ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１５．
０Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，
９．４Ｈｚ），７．０３−７．３９（８Ｈ，ｍ）７．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．１２異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９６８，１６４
７，１５９９，１５３０，１４５８，１３９８，１０５
９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９４２¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
６７−０．８１（６Ｈ，ｍ），０．８８−１．２２（２
Ｈ，ｍ），１．４６−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５
−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４１（２Ｈ，
ｍ），２．４６−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０５−
３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．０６−７．４７
（８Ｈ，ｍ）７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．７４ 実施例９Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−ノルロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９３２，１６４
４，１５９９，１４０７，１０６２，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９６４¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．７０−２．０
０（８Ｈ，ｍ），２．３０−２．５７（３Ｈ，ｍ），
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１５．２Ｈ
ｚ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９．９Ｈｚ），７．００−
７．５０（９Ｈ，ｍ）７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ，７．０Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．４２異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，２９５６，１６４
４，１５９９，１４０１，１０５９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９８９¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８５−２．０
２（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），
２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０
（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１４．６Ｈｚ），３．２５−３．４０（２Ｈ，
ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．８
Ｈｚ），７．０５−７．５０（９Ｈ，ｍ）７．７２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．０Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．５５ 実施例１０Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−トリプトファン三カリウ
ム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３７６，１６３５，１６０
２，１４５５，１０５９，９７２，７４４，７０２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６４．０７８３ 測定値 ６６４．０７６５¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．
４０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），
２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），３．２７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），３．
５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５４（１
Ｈ，ｍ），７．００−７．３２（１３Ｈ，ｍ），７．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．４５異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，１６５０，１５９
９，１５６３，１０５９，９７２，７４４，７０２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６４．０７８３ 測定値 ６６４．０７８１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．
３５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（１
Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．７９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ），２．
９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１３．４Ｈｚ），
３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１４．６Ｈ
ｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．
６Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
７．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，７．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．００−
７．６０（１４Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．５４ 実施例１１Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリウム塩（２
種の異性体の混合物） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，２９６２，１６４
１，１５９６，１５３３，１４５８，１４０７，１０５
９，９７２，７４１，７０５ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９４１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．７６−０．９４（６Ｈ，ｍ），１．１０−１．４６
（２Ｈ，ｍ），１．５７−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．
４９−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．５４（３
Ｈ，ｍ），４．５１＋４．６１（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝
４．８ｚ，６．７Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．１Ｈ
ｚ），６．８９−７．３４（９Ｈ，ｍ），７．６０＋
７．６３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
７．９３，１８．２４ 実施例１２Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルホスホノプロピル）ロイシ
ル］−Ｌ−チロシン三カリウム塩の製造 （ｉ）Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−ロイシンベンジルエステル トルエン（３０ｍｌ）中のＬ−ロイシンベンジルエステ
ル（４．５ｇ）及び３−フェニルプロピオンアルデヒド
（２．７ｇ）の混合物を、ディーン・スターク装置を付
し２時間加熱還流した。放冷後、ジベンジルホスファイ
ト（５．３ｇ）を加え８０℃にて１５時間撹拌し、さら
にジベンジルホスファイト（５．３ｇ）を追加して６時
間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し表題化合物を
淡黄色油状物として得た（３００ｍｇ）。（ｉｉ）Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−
フェニルプロピル）ロイシン Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（１６７ｍ
ｇ）をエタノール（１．０ｍｌ）に溶解し０℃に冷却し
て１Ｎ水酸化カリウム（０．５５ｍｌ）を加え、同温で
４０分間、さらに室温で一晩撹拌した。反応液に水（１
０ｍｌ）を加えて希釈し、１Ｎ塩酸（０．６ｍｌ）を加
えてｐＨ４とした後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）に
て抽出した。酢酸エチル抽出層は合わせて飽和食塩水に
て洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留
去して表題化合物を２種のジアステレオ異性体の混合物
として得た（１４０ｍｇ）。（ｉｉｉ） Ｎ−［Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホ
リル−３−フェニルプロピル）ロイシル］−Ｌ−チロシ
ンベンジルエステル Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フェニル
プロピル）ロイシン（１４０ｍｇ）及びＬ−チロシンベ
ンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１３７ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し０℃に冷却し
た。トリエチルアミン（４３μｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール一水和物（４２ｍｇ）及び１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（６０ｍｇ）を加え０℃で３０分間、室温で３時
間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて
希釈し、飽和重曹水、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水にて洗
浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、表題化合物を
２種のジアステレオ異性体の混合物として得た（１５７
ｍｇ）。（ｉｖ）Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルホスホノプロピル）
ロイシル］−Ｌ−チロシン三 カリウム塩 Ｎ−［Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フ
ェニルプロピル）ロイシル］−Ｌ−チロシンベンジルエ
ステル（９２ｍｇ）を９５％エタノール（２ｍｌ）に溶
解し、１０％パラジウム炭素（４８ｍｇ）を加え大気圧
の水素雰囲気下室温で１時間激しく撹拌した。パラジウ
ム炭素を濾去し、濾液に１Ｎ水酸化カリウム（３６２μ
ｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去し２種のジアステレオ
異性体の混合物である表題化合物を淡黄色粉末として得
た（７７ｍｇ）。

【００５１】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３５２，２９
５６，１６５０，１５９９，１５２１，１３９８，１０
５６，９７２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｋ₃Ｎ₂Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６０７．０７８０ 測定値 ６０７．０７５６¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．８０＋０．８２（３Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ），０．９０＋０．９２（３Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝６．５
Ｈｚ），１．３０−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．４０−
３．０２（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．５０（３Ｈ，
ｍ），４．２５−４．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８８−７．３０（７
Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐ
ｍ）：２０．６６，２１．１９ 実施例１３Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）ロ
イシル］−３−（α−ナフチル）−Ｌ−アラニン （ｉ）Ｎ−（１−ジエトキシホスホリル−３−フェニル
プロピル）ロイシンベンジルエステル トルエン（１００ｍｌ）中のＬ−ロイシンベンジルエス
テルｐ−トルエンスルホン酸塩（５．９０ｇ）、３−フ
ェニルプロピオンアルデヒド（２．０１ｇ）及びトリエ
チルアミン（２．０９ｍｌ）の混合物をディーン・スタ
ーク装置を付し２時間加熱還流した。放冷後ジエチルホ
スファイト（１．９３ｍｌ）を加え混合物を２７時間加
熱還流した。放冷後、混合物を水（１００ｍｌ）、１Ｎ
塩酸（５０ｍｌ）次いで飽和重曹水（５０ｍｌ）にて洗
浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧下
に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（クロロホルム：酢酸エチル＝１０：１及びヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色油状物の
表題化合物を異性体の混合物として得た（１．８７
ｇ）。（ｉｉ）Ｎ−（１−ジエトキシホスホリル−３−フェニ
ルプロピル）ロイシン Ｎ−（１−ジエトキシホスホリル−３−フェニルプロピ
ル）ロイシンベンジルエステル（４４５ｍｇ）をエタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解し１０％パラジウム炭素（１０
０ｍｇ）を加え大気圧の水素雰囲気下室温で２４時間撹
拌した。パラジウム炭素を濾去し減圧下に溶媒を留去し
て表題化合物を淡黄色油状物として得た（３５６ｍ
ｇ）。（ｉｉｉ） Ｎ−［Ｎ−（１−ジエトキシホスホリル−
３−フェニルプロピル）ロイシル］−３−（α−ナフチ
ル）−Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル Ｎ−（１−ジエトキシホスホリル−３−フェニルプロピ
ル）ロイシン（６１ｍｇ）及び３−（α−ナフチル）−
Ｌ−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ）を
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）に溶解し０℃に冷却し
た。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２６
ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩（３４ｍｇ）を加え０℃で
１時間、室温で３時間撹拌した。反応液にジクロロメタ
ン（１５ｍｌ）を加えて希釈し飽和重曹水（１５ｍｌ）
に洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後減圧下に
溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて分離精製し各々
４種のジアステレオ異性体のうちの２種ずつの混合物と
して表題化合物を得た（ａ及びｂの混合物４２ｍｇ、ｃ
及びｄの混合物３５ｍｇ）。（ｉｖ）Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロ
ピル）ロイシル］−３−（α −ナフチル）−Ｌ−アラニ
ン 異性体Ａ及びＢの混合物 Ｎ−［Ｎ−（１−ジエトキシホスホリル−３−フェニル
プロピル）ロイシル］３−（α−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの異性体ａ及びｂの混合
物（３７ｍｇ）を３０％臭化水素酢酸溶液（０．５０ｍ
ｌ）に溶解し、室温で２１間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣に水（１ｍｌ）を加えて摩砕し表題化合物を
無色粉末として得た（２８ｍｇ）。このものは高速液体
クロマトグラフィー［ＯＤＳカラム，移動相：０．１％
トリフルオロ酢酸を含有する水−アセトニトリル混合溶
媒（水／アセトニトリル＝１／４→４／１）］で分析し
てジアステレオ異性体Ａ及びＢの５９：４１混合物であ
ることがわかった。

【００５２】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１２，３０
６４，２９６２，１６８９，１１８５，１０８３，７７
７ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₆Ｐ＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ５２７．２３１１ 測定値 ５２７．２３０７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ−ＮａＯＤ，δｐｐ
ｍ）：０．５８−０．８５（６Ｈ，ｍ），０．９３−
１．４６（３Ｈ，ｍ），１．６０−２．０５（２Ｈ，
ｍ），２．３８−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．１３−
３．８０（３Ｈ，ｍ），４．６５−４．８５（１Ｈ，
ｍ），７．１８−８．３０（１２Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ−ＮａＯＤ，δｐ
ｐｍ）：１９．２８異性体Ｃ及びＤの混合物 Ｎ−［Ｎ−（１−ジエトキシホスホリル−３−フェニル
プロピル）ロイシル］３−（α−ナフチル）−Ｌ−アラ
ニンｔｅｒｔ−ブチルエステルの異性体ｃ及びｄの混合
物（３５ｍｇ）を３０％臭化水素酢酸溶液（０．５０ｍ
ｌ）に溶解し、室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水（１ｍｌ）を加えて摩砕し表題化合物
を無色粉末として得た（２７ｍｇ）。このものは高速液
体クロマトグラフィー［ＯＤＳカラム，移動相：０．１
％トリフルオロ酢酸を含有する水−アセトニトリル混合
溶媒（水／アセトニトリル＝１／４→４／１）］で分析
してジアステレオ異性体Ｃ及びＤの５７：４３混合物で
あることがわかった。

【００５３】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９
６２，１６８６，１５５７，１４５８，１１７０，１０
８３，７７７，６９９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₆Ｐ＋
Ｈ）⁺として）： 計算値 ５２７．２３１１ 測定値 ５２７．２３０１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ−ＮａＯＤ，δｐｐ
ｍ）：０．５９−０．８２（６Ｈ，ｍ），１．００−
２．０２（５Ｈ，ｍ），２．２０−２．７０（３Ｈ，
ｍ），３．１５−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．６３−
４．８５（１Ｈ，ｍ），７．１３−８．３０（１２Ｈ，
ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ−ＮａＯＤ，δｐ
ｐｍ）：２０．３３ 実施例１４Ｎ^ω−ニトロ−Ｎ^α−［Ｎ−［３−フェニル−１−
（Ｒ）−ホスホノプロピル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−ア
ルギニンの製造 （ｉ）Ｎ−［１−（Ｒ）−ジエトキシホスホリル−３−
フェニルプロピル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル １−（Ｒ）−アミノ−３−フェニルプロピルホスホン酸
ジエチル（４００ｍｇ）を無水ジクロロメタン（５ｍ
ｌ）に溶かしトリエチルアミン（０．２５ｍｌ）及び２
−（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−
メチルペンタン酸ベンジル（６２７ｍｇ）の無水ジクロ
ロメタン（２．５ｍｌ）溶液を加え室温で一晩撹拌し
た。反応液にジクロロメタン（３０ｍｌ）を加えて希釈
し水（２０ｍｌ）にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製
し表題化合物を無色油状物として得た（２３８ｍｇ）。（ｉｉ）Ｎ−［１−（Ｒ）−ジエトキシホスホリル−３
−フェニルプロピル］−Ｌ−ロイシン Ｎ−［１−（Ｒ）−ジエトキシホスホリル−３−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（２３０
ｍｇ）を９５％エタノール（５ｍｌ）に溶解し１０％パ
ラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え大気圧の水素雰囲気下
室温で３時間撹拌した。パラジウム炭素を濾去し溶媒を
減圧留去して表題化合物を無色油状物として得た（１９
０ｍｇ）。（ｉｉｉ） Ｎ^α−［Ｎ−［１−（Ｒ）−ジエトキシホ
スホリル−３−フェニルプロピル］−Ｌ−ロイシル］−
Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル Ｎ−［１−（Ｒ）−ジエトキシホスホリル−３−フェニ
ルプロピル］−Ｌ−ロイシン（７３ｍｇ）及びＮ^ω−ニ
トロ−Ｌ−アルギニンベンジルエステル二ｐ−トルエン
スルホン酸塩（１４９ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍ
ｌ）に溶解し０℃に冷却した。トリエチルアミン（６５
μｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
（５３ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６６ｍｇ）を０℃
で加えその後室温で３時間撹拌した。反応液にジクロロ
メタン（３０ｍｌ）を加えて希釈し、飽和重曹水、１Ｎ
塩酸及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した後溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物
を無色油状物として得た（８７ｍｇ）。（ｉｖ）Ｎ^ω−ニトロ−Ｎ^α−［Ｎ−［３−フェニル−
１−（Ｒ）−ホスホノプロピル）−Ｌ−ロイシル］−Ｌ
−アルギニン Ｎ^α−［Ｎ−１−（Ｒ）−ジエトキシホスホリル−３−
フェニルプロピル］−Ｌ−ロイシル］−Ｎ^ω−ニトロ−
Ｌ−アルギニンベンジルエステル（５８ｍｇ）を３０％
臭化水素酢酸溶液（０．５ｍｌ）に溶解し室温で一晩撹
拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に０．１％トリフル
オロ酢酸水溶液（５ｍｌ）を加えて溶かしセップパック
^TMＣ１８カートリッジに通液した。カートリッジを水
（２５ｍｌ）にて洗浄後アセトニトリル（２５ｍｌ）に
て目的物を溶離し、溶媒を減圧留去し表題化合物を無色
粉末として得た。（３０ｍｇ）。

【００５４】高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₁Ｈ
₃₅Ｎ₆Ｏ₈Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ５３１．２３３２ 測定値 ５３１．２３６１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，δｐｐｍ）：
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５−２．００（７
Ｈ，ｍ），２．００−４．４５（９Ｈ，ｍ），７．０５
−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．７２−９．００（３Ｈ，
ｍ） 実施例１５点滴用輸液の製造 実施例１で得た異性体Ｂ１ｇを５％ブドウ糖輸液５００
ｍｌに溶解し、ミリポアフィルター（孔径０．２２μ
ｍ）で濾過滅菌した後、無菌的に輸液瓶に入れて点滴用
輸液を調製した。 実施例１６静脈注射剤の製造 実施例１で得た異性体Ｂ１ｇを生理食塩水１００ｍｌに
溶解し、ミリポアフィルター（孔径０．２２μｍ）で無
菌的に濾過し、注射剤とした。 実施例１７ 錠剤の製造 実施例１で得た異性体Ｂ ７部 ヒドロキシプロピルセルロース １０．９部 コーンスターチ １部 ステアリン酸マグネシウム ０．１部 ヒドロキシプロピルセルロース１部を含む６０％エタノ
ール水溶液５部を調製し、実施例１で得た異性体Ｂ７
部、ラクトース１０．９部及びコーンスターチ１部を練
合した後、減圧下で乾燥し、得られた乾燥物にステアリ
ン酸マグネシウム０．１部を加えて混合し、常法により
製錠した。 参考例１１−（Ｒ）−アミノ−３−フェニルプロピルホスホン酸
ジエチルの製造 上記化合物は、ウルリッヒ シェルコフ（Ｕｌｒｉｃｈ
Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ）及びライナー シュッツェ
（Ｒａｉｎｅｒ Ｓｃｈｕｔｚｅ）［リービッヒズ・ア
ン・ケム（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）］１
９８７，第４５頁−第４９頁］の方法と同様にして（１
Ｓ，４Ｒ）−［（１，７，７−トリメチルビシクロ
［２．２．１］ヘプト−２−イリデンアミノ）メチル］
ホスホン酸ジエチルをフェネチル化した後加水分解する
ことにより得た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：１．３２（６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，
７．０Ｈｚ），１．２０−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．
５０−３．１６（３Ｈ，ｍ），４．１２（４Ｈ，ｄｑ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．０３−７．５４
（５Ｈ，ｍ） ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 旋光度：［α］²⁰ _D ＝−１７．３°（濃度０．９７
％，クロロホルム） 参考例２２−（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４
−メチルペンタン酸ベンジルの製造 （ｉ）２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸 Ｄ−ロイシン（２．６２ｇ）を１Ｎ硫酸（３０ｍｌ）に
溶解し、０℃にて亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ）の水
（１５ｍｌ）溶液を加え０℃で３時間、室温で２時間撹
拌した。反応液をエチルエーテル（１０ｍｌ×３回）に
て抽出し、有機層は合わせて飽和食塩水にて洗浄、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して表題化
合物を淡黄色固体として得た（２．０８ｇ）。（ｉｉ）２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン
酸ベンジル ベンゼン（４０ｍｌ）中の２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４
−メチルペンタン酸（２．０５ｇ）、ベンジルアルコー
ル（２．０１ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物
（０．２５１ｇ）の混合物を１．５時間加熱還流した。
放冷後反応液を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した後溶媒を減圧留去し
た。残渣を減圧蒸留し表題化合物を無色油状物として得
た（２．３０ｇ）。（ｉｉｉ） ２−（Ｒ）−トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ−４−メチルペンタン酸ベンジル ２−（Ｒ）−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸ベンジ
ル（２．２２ｇ）を無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）に
溶かし０℃に冷却した。ここへピリジン（１．０５ｍ
ｌ）を加え、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（２．４６ｍｌ）を１５分間かけて滴下した。０℃でさ
らに１５分間撹拌した後沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン）にて精製して表題化合物を無色油状物として得
た（２．７９ｇ）。

【００５６】¹Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）：０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），
１．５５−２．１０（３Ｈ，ｍ），５．０５−５．３０
（１Ｈ，ｍ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．３７（５
Ｈ，ｓ）

【００５７】

【発明の効果】本発明のアミノホスホン酸誘導体はエン
ドセリン変換酵素に対して強い阻害作用を有することか
ら、エンドセリンが関与する血管及び気管収縮作用に拮
抗する薬剤として、ひいてはヒトの高血圧、肺高血圧、
レイノー病、バージャー病、高安病、川崎病、糖尿病、
気管支喘息、動脈硬化症、急性腎不全、心筋梗塞、狭心
症、脳血管攣縮、脳梗塞、エンドトキシンショックやエ
ンドトキシン起因の多臓器不全や播種性血管内凝固等の
疾患又はシクロスポリンやシスプラチン誘発の腎障害や
高血圧症等の治療薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】第１図は実施例１（異性体Ｂ）の化合物がモル
モットにおいてビッグエンドセリン−１誘発による気道
内圧の増大を顕著に抑制している結果を示した図であ
る。図中、○印はコントロール群（本発明化合物を溶解
させている生理食塩水を投与した群）、●、□及び△印
は、本発明化合物を各々０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ
／ｋｇ及び３．０ｍｇ／ｋｇ投与した群の結果を示して
いる。また、各印は、各群５匹のモルモットを用いて測
定した時の平均値を示しており、また、各印に付いてい
る縦線は、標準偏差値の巾を示している。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成５年１月２２日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００５０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００５０】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３６４，２９
５６，１６３５，１６０２，１４２２，１３０８，１０
５９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６８０．１０９６ 測定値 ６８０．１１１８¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．７３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．２１−１．５０（３Ｈ，
ｍ），１．６２−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．４９−
２．６１（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９５（２Ｈ，
ｍ），３．００−３．３５（３Ｈ，ｍ），４．５８−
４．６８（１Ｈ，ｍ），６．９９−８．０１（１２Ｈ，
ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．１９異性体Ｂ Ｎ−〔Ｎ−［１−ジベンジルオキシホスホリル−３−
（１−ナフチル）プロピル］−Ｌ−ロイシル〕−Ｌ−ト
リプトファンベンジルエステルの異性体ｂ（９１ｍｇ）
を異性体ａの場合と同様に処理して表題化合物を淡黄色
粉末として得た（６４ｍｇ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９５６，１６３
５，１５９９，１４０１，１０５９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₃₀Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６８０．１０９６ 測定値 ６８０．１１１２¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．２２−１．５３（３Ｈ，
ｍ），１．５５−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９６−
２．１５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５３（１Ｈ，
ｍ），２．５８−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８７−
３．１３（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．４０（２Ｈ，
ｍ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．４
Ｈｚ），６．９３−８．００（１２Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．４２ 以下の実施例３から実施例１１までの化合物は、それぞ
れ原料として対応するジペプチドベンジルエステルと必
要に応じて官能基を保護されたアルデヒドを用いて、実
施例２と同様の操作を行なうことにより得られた。 実施例３Ｎ−［Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−１−ホス
ホノプロピル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファン
三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１２，２９５６，１６３
８，１５９６，１５１８，１４０４，１０５９，９７５ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６０．１０４６ 測定値 ６６０．１０２５¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．９０（５Ｈ，
ｍ），２．１８−２．５６（３Ｈ，ｍ），３．１５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），３．２５
−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．
６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，９．３Ｈｚ），
６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１０−７．２４（２
Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．０５異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，２９５６，１６４
７，１５９６，１５１５，１４０７，１０５９，９７２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６０．１０４６ 測定値 ６６０．１０２８¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１５−１．５２（３Ｈ，
ｍ），１．７０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．００−
２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３７（１Ｈ，
ｍ），２．３７−２．５２（１Ｈ，ｍ），３．０８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．６Ｈｚ），３．２６
−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．
５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．８Ｈｚ），
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７−７．２２（２
Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．２０ 実施例４Ｎ−［Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−ホ
スホノプロプル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファ
ン三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１８，２９６２，１５９
６，１５１８，１４０４，１０５６，９７２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６４６．０８８９ 測定値 ６４６．０８１３¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０−１．８５（５Ｈ，
ｍ），２．１０−２．４７（３Ｈ，ｍ），３．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），３．３２
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），３．
２５−３．４０（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．１Ｈｚ，９．３Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．１０異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９５６，１６４
７，１５９６，１５１８，１０５３，９６９ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₇
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６４６．０８８９ 測定値 ６４６．０８２２¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１５−１．５５（３Ｈ，
ｍ），１．６８−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２０−
２．４５（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．６Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），３．３０−３．４３
（１Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，８．７Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０
８−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．８８ 実施例５Ｎ−［Ｎ−（４−フェニル−１−ホスホノブチル）−Ｌ
−ロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４１２，２９５６，１６３
８，１５９９，１４０４，１０５３，９７５，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６４４．１０９６ 測定値 ６４４．１０２４¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．０６−１．８２（７Ｈ，
ｍ），２．２８−２．５１（３Ｈ，ｍ），３．０７−
３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．９Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．９Ｈｚ，８．９Ｈｚ），６．９７−７．７７
（１０Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．３２異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３５８，２９５６，１６４
１，１５９６，１５３０，１４５５，１０５９，９７
２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６４４．１０９６ 測定値 ６４４．１１１７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．７８（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８−１．７８（７Ｈ，
ｍ），２．２１−２．５２（３Ｈ，ｍ），３．０５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１４．３Ｈｚ），３．２１
−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．０７−７．７７（１０
Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．７９ 実施例６Ｎ−［Ｎ−［３−（３−インドリル）−１−ホスホノプ
ロピル］−Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリ
ウム塩（２種の異性体の混合物） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９５６，１６４
４，１５９６，１５３３，１４５８，１４０１，１０５
９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₈Ｈ₃₂Ｋ₃Ｎ₄Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６９．１０４９ 測定値 ６６９．１０７７¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７０−０．９８（６Ｈ，ｍ），１．１４−１．４７（２
Ｈ，ｍ），１．５５−２．１４（３Ｈ，ｍ），２．３５
−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．０２−３．３７（３Ｈ，
ｍ），４．５０＋４．６１（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝５．
１Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．８６−７．７４（１０Ｈ，
ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．３９，２０．５３ 実施例７Ｎ−［Ｎ−（１−ホスホノブチル）−Ｌ−ロイシル］−
Ｌ−トリプトファン三カリウム塩（２種の異性体の混合
物） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３６，２９６２，１６５
０，１５９６，１５３０，１４６１，１３９８，１１６
１，１０５９，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₁Ｈ₂₉Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ５６８．０７８３ 測定値 ５６８．０７９３¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
５０＋０．６１（３Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），０．６９−０．８９（６Ｈ，ｍ），０．
９１−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．６３（４
Ｈ，ｍ），１．９６−２．０８＋２．４３−２．５７
（１Ｈ，ｍ×２），２．９３＋３．０８（１Ｈ，ｔ＋ｄ
ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１２．４Ｈ
ｚ），３．２３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８０＋
４．２４（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ），７．０１−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４＋７．６９
（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
２．２５，１３．０６ 実施例８Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３８２，２９６８，１５９
９，１５２４，１４５８，１４０４，１０５６，９７
５，７４４ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９５９¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７０−０．８５（６Ｈ，ｍ），１．００−１．４０（２
Ｈ，ｍ），１．４８−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．３０
−２．６２（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．２４（２Ｈ，
ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１５．
０Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，
９．４Ｈｚ），７．０３−７．３９（８Ｈ，ｍ）７．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．１２異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９６８，１６４
７，１５９９，１５３０，１４５８，１３９８，１０５
９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９４２¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
６７−０．８１（６Ｈ，ｍ），０．８８−１．２２（２
Ｈ，ｍ），１．４６−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８５
−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．４１（２Ｈ，
ｍ），２．４６−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．０５−
３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，１４．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ），７．０６−７．４７
（８Ｈ，ｍ）７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），
７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．７４ 実施例９Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−ノルロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリウム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，２９３２，１６４
４，１５９９，１４０７，１０６２，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９６４¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．７０−２．０
０（８Ｈ，ｍ），２．３０−２．５７（３Ｈ，ｍ），
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１５．２Ｈ
ｚ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．６４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，９．９Ｈｚ），７．００−
７．５０（９Ｈ，ｍ）７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ，７．０Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．４２異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，２９５６，１６４
４，１５９９，１４０１，１０５９，９７２，７４１ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９８９¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：０．
７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８５−２．０
２（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），
２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０
（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ，１４．６Ｈｚ），３．２５−３．４０（２Ｈ，
ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，８．８
Ｈｚ），７．０５−７．５０（９Ｈ，ｍ）７．７２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．０Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．５５ 実施例１０Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−フェニルアラニル］−Ｌ−トリプトファン三カリウ
ム塩 異性体Ａ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３３７６，１６３５，１６０
２，１４５５，１０５９，９７２，７４４，７０２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６４．０７８３ 測定値 ６６４．０７６５¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．
４０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），
２．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），３．２７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），３．
５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．４４−４．５４（１
Ｈ，ｍ），７．００−７．３２（１３Ｈ，ｍ），７．４
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
９．４５異性体Ｂ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４２４，１６５０，１５９
９，１５６３，１０５９，９７２，７４４，７０２ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₉Ｈ₂₉Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６６４．０７８３ 測定値 ６６４．０７８１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１．
３５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．００（１
Ｈ，ｍ），２．１０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．７９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１３．４Ｈｚ），２．
９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１３．４Ｈｚ），
３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１４．６Ｈ
ｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．
６Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，
７．２Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，７．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．００−
７．６０（１４Ｈ，ｍ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：２
０．５４ 実施例１１Ｎ−［Ｎ−（３−フェニル−１−ホスホノプロピル）−
Ｌ−ロイシル］−Ｌ−トリプトファン三カリウム塩（２
種の異性体の混合物） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）：３４３０，２９６２，１６４
１，１５９６，１５３３，１４５８，１４０７，１０５
９，９７２，７４１，７０５ 高分解能ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｅ，（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｋ₃Ｎ₃Ｏ₆
Ｐ＋Ｈ）⁺として）： 計算値 ６３０．０９４０ 測定値 ６３０．０９４１¹ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ，δｐｐｍ）：
０．７６−０．９４（６Ｈ，ｍ），１．１０−１．４６
（２Ｈ，ｍ），１．５７−２．１５（３Ｈ，ｍ），２．
４９−２．７３（３Ｈ，ｍ），３．０４−３．５４（３
Ｈ，ｍ），４．５１＋４．６１（１Ｈ，ｄｄ×２，Ｊ＝
４．８ｚ，６．７Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．１Ｈ
ｚ），６．８９−７．３４（９Ｈ，ｍ），７．６０＋
７．６３（１Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ）³¹ Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ，δｐｐｍ）：１
７．９３，１８．２４ 実施例１２Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルホスホノプロピル）ロイシ
ル］−Ｌ−チロシン三カリウム塩の製造 （ｉ）Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−ロイシンベンジルエステル トルエン（３０ｍｌ）中のＬ−ロイシンベンジルエステ
ル（４．５ｇ）及び３−フェニルプロピオンアルデヒド
（２．７ｇ）の混合物を、ディーン・スターク装置を付
し２時間加熱還流した。放冷後、ジベンジルホスファイ
ト（５．３ｇ）を加え８０℃にて１５時間撹拌し、さら
にジベンジルホスファイト（５．３ｇ）を追加して６時
間加熱還流した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し表題化合物を
淡黄色油状物として得た（３００ｍｇ）。（ｉｉ）Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−
フェニルプロピル）ロイシン Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（１６７ｍ
ｇ）をエタノール（１．０ｍｌ）に溶解し０℃に冷却し
て１Ｎ水酸化カリウム（０．５５ｍｌ）を加え、同温で
４０分間、さらに室温で一晩撹拌した。反応液に水（１
０ｍｌ）を加えて希釈し、１Ｎ塩酸（０．６ｍｌ）を加
えてｐＨ４とした後、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）に
て抽出した。酢酸エチル抽出層は合わせて飽和食塩水に
て洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留
去して表題化合物を２種のジアステレオ異性体の混合物
として得た（１４０ｍｇ）。（ｉｉｉ） Ｎ−［Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホ
リル−３−フェニルプロピル）ロイシル］−Ｌ−チロシ
ンベンジルエステル Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フェニル
プロピル）ロイシン（１４０ｍｇ）及びＬ−チロシンベ
ンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１３７ｍ
ｇ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し０℃に冷却し
た。トリエチルアミン（４３μｌ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール一水和物（４２ｍｇ）及び１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（６０ｍｇ）を加え０℃で３０分間、室温で３時
間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて
希釈し、飽和重曹水、１Ｎ塩酸及び飽和食塩水にて洗
浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、表題化合物を
２種のジアステレオ異性体の混合物として得た（１５７
ｍｇ）。（ｉｖ）Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルホスホノプロピル）
ロイシル］−Ｌ−チロシン三カリウム塩 Ｎ−［Ｎ−（１−ジベンジルオキシホスホリル−３−フ
ェニルプロピル）ロイシル］−Ｌ−チロシンベンジルエ
ステル（９２ｍｇ）を９５％エタノール（２ｍｌ）に溶
解し、１０％パラジウム炭素（４８ｍｇ）を加え大気圧
の水素雰囲気下室温で１時間激しく撹拌した。パラジウ
ム炭素を濾去し、濾液に１Ｎ水酸化カリウム（３６２μ
ｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去し２種のジアステレオ
異性体の混合物である表題化合物を淡黄色粉末として得
た（７７ｍｇ）。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ 7106−4Ｈ // Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 松山 研治 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬有 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 野口 和志 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬有 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 矢野 光夫 東京都目黒区下目黒２丁目９番３号 萬有 製薬株式会社中央研究所内

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中ｎは２又は３であり、Ｒ¹は水酸基及び低級アル
   キルオキシ基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基
   を有していてもよいフェニル基、ナフチル基若しくは３
   −インドリル基又は水素原子であり、Ｒ²は低級アルキ
   ル基又はベンジル基であり、Ａはトリプトファン、チロ
   シン、α−ナフチルアラニン又はＮ^ω−ニトロアルギニ
   ンからなる群より選ばれる任意のアミノ酸の残基であ
   る）で表される新規アミノホスホン酸誘導体又はその製
   薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】一般式［ＩＩ］ 【化２】 （式中Ｒ³及びＲ⁵は低級アルキル基又は任意に置換され
   ていてもよいベンジル基であり、Ｒ⁴はＲ¹又はＲ¹に変
   換しうる基であり、ｎ，Ｒ²及びＡは請求項１で定義し
   たとおりである）で表される化合物から基Ｒ³及びＲ⁵を
   開裂し、そして必要ならばＲ⁴をＲ¹へ変換することを特
   徴とする請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される化合物
   を製造する方法。
3. 【請求項３】一般式［ＩＩ］ 【化３】 （式中Ｒ³及びＲ⁵は低級アルキル基又は任意に置換され
   ていてもよいベンジル基であり、Ｒ⁴はＲ¹又はＲ¹に変
   換しうる基であり、ｎ，Ｒ²及びＡは請求項１で定義し
   たとおりである）で表される化合物又はその塩。
4. 【請求項４】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される化
   合物又はその製薬上許容しうる塩を含有することを特徴
   とする製剤。
5. 【請求項５】請求項１記載の一般式［Ｉ］で表される化
   合物又はその製薬上許容しうる塩を含有することを特徴
   とする高血圧、肺高血圧、レイノー病、バージャー病、
   高安病、川崎病、糖尿病、気管支喘息、動脈硬化症、急
   性腎不全、心筋梗塞、狭心症、脳血管攣縮、脳梗塞、エ
   ンドトキシンショックやエンドトキシン起因の多臓器不
   全や播種性血管内凝固等の疾患又はシクロスポリンやシ
   スプラチン誘発の腎障害や高血圧症等の治療薬。