JPH05163280A - 二環式ラパマイシン - Google Patents

二環式ラパマイシン

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JPH05163280A
JPH05163280A JP4134754A JP13475492A JPH05163280A JP H05163280 A JPH05163280 A JP H05163280A JP 4134754 A JP4134754 A JP 4134754A JP 13475492 A JP13475492 A JP 13475492A JP H05163280 A JPH05163280 A JP H05163280A
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rapamycin
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compound
formula
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JP4134754A
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Wenling Kao
ウェンリン・カオ
Robert L Vogel
ロバート・ルイス・ボーゲル
John H Musser
ジョン・ヘンリー・マッサー
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Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 免疫抑制、抗腫瘍、抗炎症または抗真菌活性
を有するの二環式ラパマイシンの提供。 【構成】 式（Ｉ）： ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
（ＣＨ2）m−または ｎは２〜１０、ｍは２〜１０、およびｎとｍは等しいか
または異なる］で示されるラパマイシンの二環式誘導体
またはその医薬上許容される塩、ならびに該ラバマイシ
ンの二環式誘導体（その医薬上許容される塩）よりなる
医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、移植拒絶反応、宿主対
移植片疾患（hostvs.graft disease）、自己免疫疾患、
炎症疾患、充実性腫瘍および真菌感染の治療における二
環式ラパマイシン（rapamycin）およびその使用方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術および課題】ラパマイシンは、イン・ビト
ロおよびイン・ビボの両方において、特にカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃandida albicans）に対して抗真菌活性
を有することが判明した、ストレプトミセス・ヒグロス
コピカス（Ｓtreptomyces hygroscopicus）によって産
生される大環状トリエン抗生物質である［シー・ベジナ
（Ｃ．Ｖezina）ら、ジェイ・アンチバイオト（Ｊ．Ａn
tibiot．）２８，７２１（１９７５）；エス・エヌ・セ
ガール（Ｓ．Ｎ．Ｓeghal）ら、ジェイ・アンチバイオ
ト２８，７２７（１９７５）；エッチ・エイ・ベーカー
（Ｈ．Ａ．Ｂaker）ら、ジェイ・アンチバイオト ３
１．５３９（１９７８）；米国特許第３９２２９９２号
および米国特許第３９９３７４９号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第４８
８５１７１号）またはピシバニル（picibanil）と組み
合わせて（米国特許第４４０１６５３号）、抗腫瘍活性
を有することが示されている。アール・マーテル（Ｒ．
Ｍartel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジカル・ファーマコロジー（Ｃan．Ｊ．Ｐhysio
l．Ｐharmacol．）５５，４８（１９７６）］は、ラパ
マイシンが、多発性硬化症モデルの実験的アレルギー性
脳脊髄炎モデルにおいて、リウマチ様関節炎モデルのア
ジュバント関節炎モデルにおいて効果的であり、ＩＧＥ
様抗体形成を効果的に抑制すると開示している。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制作用がＦＡＳＥＢ
３，３４１１（１９８９）に開示されており、ラパマ
イシンが移植拒絶反応を抑制するにおいて効果的である
と示されている（米国特許出願番号第３６２５４４
号）。さらに、シクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６、
他の大環状分子も免疫抑制剤として効果的であり、した
がって移植拒絶反応を予防するのに有用であると示され
ている［ＦＡＳＥＢ ３，３４１１（１９８９）；ＦＡ
ＳＥＢ ３，５２５６（１９８９）；およびアール・ワ
イ・カルネ（Ｒ．Ｙ．Ｃalne）ら、ランセット（Ｌance
t）１１８３（１９７８）］。
【０００５】ラパマイシンのモノ−およびジ−アシル化
誘導体（２８および４３位にてエステル化）が抗真菌剤
として有用であり（米国特許第４３１６８８５号）、ラ
パマイシンの水溶性プロドロッグを製造するのに用いら
れる（米国特許第４６５０８０３号）と示されている。
最近、ラパマイシンの番号付けの慣習が変わったため、
ケミカル・アブストラクト命名法によれば、前記のエス
テルは３１−および４２−位にある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、イン・ビボに
て免疫抑制活性、抗真菌活性、抗腫瘍活性および／また
は抗炎症活性を有し、および／またはイン・ビトロにて
胸腺細胞増殖を抑制し、したがって、移植拒絶反応、自
己免疫疾患（すなわち、狼瘡、リウマチ様関節炎、真性
糖尿病、多発性硬化症）、真菌感染（すなわち、カンジ
ダ・アルビカンス）、癌および炎症疾患の治療において
有用である、一般式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
（ＣＨ2）m−または
【化６】 ｎは２〜１０、ｍは２〜１０、およびｎとｍは等しいか
または異なる］で示される二環式ラパマイシンまたはそ
の医薬上許容される塩に関する。
【０００７】本発明の式（Ｉ）の二環式ラパマイシン
は、ピリジン中、高温（３０〜７０℃）にて、ラパマイ
シンとジアシルハライドとの反応により合成することが
できる。
【化７】 式中、Ｘはハロゲンで、Ａは前記と同じである。
【０００８】医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリ
ウム等の無機カチオンから形成することができる。
【０００９】先行技術 アルコールとアシルハライドの間のエステル形成が記載
されている［ジェリー・マーチ（Ｊerry Ｍarch）、ア
ドバンスド・オーガニック・ケミストリー（Ａdvanced
Ｏrganic Ｃhemistry）、第３版、１９８５年発行、第
３４６頁］。本発明にて用いる特定の反応条件は、エア
スト・ラボラトリース（Ａyerst Ｌaboratories）のエ
ス・ラキット（Ｓ.Ｒakhit）により開発され、米国特許
第４３１６８８５号にて報告されている。
【００１０】本発明の化合物の免疫抑制活性は、イン・
ビトロ標準薬理試験法においてリンパ球増殖（ＬＡＦ）
を測定して評価した。
【００１１】代表的な化合物の免疫抑制効果のイン・ビ
トロ測定法として、コミトゲン誘発胸腺細胞増殖法（Ｌ
ＡＦ）を用いた。簡単には、正常なＢＡＬＢ／ｃマウス
の胸腺からの細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ−１と一緒に７
２時間培養し、最後の６時間にトリチウムチミジンを適
用する。細胞を、種々の濃度のラパマイシン、シクロス
ポリンＡまたは試験化合物と共にまたはなしで培養す
る。細胞を回収し、取り込まれた放射能を測定する。リ
ンパ球増殖の抑制は、非薬剤処理対照からの１分当たり
の数の変化率で評価する。結果を、次の割合により表わ
す：
【００１２】
【数１】
【００１３】以下の表において、この試験方法における
本発明の代表的化合物の結果を要約する。
【００１４】
【表１】 生物学的活性−ＬＡＦアッセイ １００ｎＭでのＲ／＊Ａ １０ｎＭでのＲ／＊Ａ 実施例１ ０．１０ ０．０３ 実施例２ ０．４５ ０．０６ 実施例３ ０．４６ ０．０３ ＊：用量１００ｎＭおよび１０ｎＭでの類似化合物／ラ
パマイシンの相対的効能
【００１５】本発明の代表的化合物についての該標準薬
理試験方法の結果は、本発明の化合物が免疫抑制剤とし
て有用であることを示す。
【００１６】該化合物は、それを必要とする哺乳動物
に、単独でまたは医薬担体と共に投与することができ
る。該医薬担体は固体または液体とすることができる。
【００１７】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈殿防止剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、結合剤ま
たは錠剤崩壊剤としても作用し得る１つまたはそれ以上
の物質を含有してもよく、さらにカプセル化物質とする
ことができる。粉末において、該担体は微細化した固体
であり、微細化した活性成分と混合したものである。錠
剤において、活性成分を、適当な割合にて必要な圧縮特
性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧
縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、活性成分を９
９％まで含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
【００１８】液体担体は、溶液、懸濁液、エマルショ
ン、シロップ、エリキシルおよび加圧組成物を製造する
のに用いられる。活性成分は、水、有機溶媒、その混合
物または医薬上許容される油脂のような医薬上許容され
る液体担体に溶解または懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈殿防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定化剤または浸透度調節剤のような他の適当な医
薬添加剤を含有し得る。経口および非経口投与用の液体
担体の適当な例は、水（前記の添加剤、例えば、セルロ
ース誘導体、好ましくは、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム溶液を一部に含有する）、アルコール（一価
アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコール
を包含する）、およびそれらの誘導体、ならびに油類
（例えば、分別ココナッツ油および落花生油）を包含す
る。非経口投与の場合、該担体は、さらにオレイン酸エ
チルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油状エス
テルとすることができる。滅菌液体担体は、非経口投与
用の滅菌液状組成物において有用である。加圧組成物用
の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬上許
容される噴射剤とすることができる。
【００１９】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射によって
用いることができる。滅菌溶液はまた、静脈内に投与す
ることもできる。該化合物は、液体または固体組成物形
のいずれかで経口投与することもできる。
【００２０】好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤
またはカプセルのような単位投与形である。かかる形態
において、該組成物を、適当量の活性成分を含有する単
位投与形に細分割し、該単位投与形は、例えば、包装さ
れた粉末、バイアル、アンプル、予め充填されたシリン
ジまたは液体含有サシェー剤のような包装組成物とする
ことができる。単位投与形は、例えば、カプセルまたは
錠剤そのものであってもよく、あるいはパッケージ形の
適当数のかかるいずれの組成物であってもよい。治療に
おいて用いる投与量は、顧問医によって客観的に決定さ
れなければならない。
【００２１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明する。
【００２２】実施例１ ヘプタン二酸とのラパマイシン−３１，４２−環式ジエ
ステル トルエン２ｍｌ中、ピメロイルクロリド２．０ｇの溶液
を、乾燥トルエン２５０ｍｌおよびピリジン５ｍｌ中、
ラパマイシン５．０ｇの溶液に加え、得られた混合物を
窒素下で５０〜５５℃にて６５時間加熱し、ついで室温
まで冷却し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、２Ｎ塩酸
５０ｍｌおよびブライン２００ｍｌで処理した。有機相
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶
媒をストリッピングした。０．５％〜１０％の勾配のメ
タノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介する
クロマトグラフィーに付し、所望の生成物および副生成
物（Ｍ.Ｓ.）を含有する初期フラクション２００ｍｇを
得た。さらに、該フラクションを２０％〜３０％の勾配
の酢酸エチル／ジクロロメタンを用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーに付し、明黄褐色固体として標記化
合物４０ｍｇを得た。融点１０７〜１２１℃。
【００２３】ＩＲ（ＫＢr）：３４２０、２９３０、１
７３５、１６４７、１４６０および９９０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３８〜
３．３４（ブロード，６Ｈ，２個のＯＭe）、３．１６
（３Ｈ，ＯＭe）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１０３７（Ｍ-）
【００２４】実施例２ ヘキサン二酸とのラパマイシン−３１，４２−環式ジエ
ステル アジポイルクロリド０．８０ｇを、トルエン５０ｍｌお
よびピリジン１ｍｌ中、ラパマイシン２．０ｇの溶液に
加え、窒素下で５０℃にて９０時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、２
Ｎ塩酸２０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで処理した。水
相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、黄褐色固形泡沫までストリッピングした。ジ
クロロメタンで開始し、つづいて０．５％〜３％のメタ
ノール勾配／ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介す
るクロマトグラフィーに付し、黄色固体として生成物５
０ｍｇを得た。融点１０５〜１１５℃。
【００２５】ＩＲ（ＫＢr）：３４３０、２９３０、１
７４２、１６５８、１４６０および９８８ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３１（ブ
ロード，６Ｈ，２個のＯＭe）、３．１１（３Ｈ，ＯＭ
e）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１０２３（Ｍ-）
【００２６】実施例３ オクタン二酸とのラパマイシン−３１，４２−環式ジエ
ステル スベロイルクロリド０．８０ｇを、トルエン５０ｍｌお
よびピリジン１ｍｌ中、ラパマイシン２．０ｇの溶液に
加え、窒素下で５０℃にて９２時間加熱した。反応混合
物を室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、２
Ｎ塩酸２０ｍｌおよびブライン５０ｍｌで処理した。水
相を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、黄褐色固形泡沫までストリッピングした。ジ
クロロメタンで開始し、つづいて０．５％〜３％のメタ
ノール勾配／ジクロロメタンを用いるシリカゲルを介す
るクロマトグラフィーに付し、淡黄色固体として生成物
１１０ｍｇを得た。融点８６〜９９℃。
【００２７】ＩＲ（ＫＢr）：３４３０、２９３０、１
７３０、１４５０および９９０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）：δ ３．３２〜
３．２９（ブロード，６Ｈ，２個のＯＭe）、３．１０
（３Ｈ，ＯＭe）； ＭＳ（陰ＦＡＢ）：１０５１（Ｍ-）
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、イン・ビボにて免疫抑
制、抗真菌、抗腫瘍および／または抗炎症活性を有し、
イン・ビトロにて胸腺細胞増殖を抑制する、すなわち、
移植拒絶反応、自己免疫疾患、真菌感染および炎症疾患
の治療において有用である二環式ラパマイシンが得られ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 498/22 221:00 273:00 309:00 321:00） (72)発明者 ロバート・ルイス・ボーゲル アメリカ合衆国08084ニュージャージー州 ストラットフォード、スリーピー・ハロ ー・ロード20番 (72)発明者 ジョン・ヘンリー・マッサー アメリカ合衆国94501カリフォルニア州ア ラメダ、パシフィック・マリーナ、マリー ナ・ビュー・タワーズ（番地の表示なし) アパートメント602

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
    ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
    （ＣＨ2）m−または 【化２】 ｎは２〜１０、ｍは２〜１０、およびｎとｍは等しいか
    または異なる］で示されるラパマイシンの二環式誘導体
    またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ａが−（ＣＨ2）4−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａが−（ＣＨ2）5−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが−（ＣＨ2）6−の化合物またはその
    医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（Ｉ）： 【化３】 ［式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）n−（ＣＨ
    ＝ＣＨ）−（ＣＨ2）m−、−（ＣＨ2）n−（Ｃ≡Ｃ）−
    （ＣＨ2）m−または 【化４】 ｎは２〜１０、ｍは２〜１０、およびｎとｍは等しいか
    または異なる］で示されるラパマイシンの二環式誘導体
    またはその医薬上許容される塩である化合物を有効量投
    与することからなる哺乳動物における移植拒絶反応、宿
    主対移植片疾患、自己免疫疾患または炎症疾患の治療方
    法。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物またはその医薬上許容
    される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成
    物。
JP4134754A 1991-05-29 1992-05-27 二環式ラパマイシン Pending JPH05163280A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/706,811 US5120725A (en) 1991-05-29 1991-05-29 Bicyclic rapamycins
US706811 1991-05-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH05163280A true JPH05163280A (ja) 1993-06-29

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ID=24839145

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4134754A Pending JPH05163280A (ja) 1991-05-29 1992-05-27 二環式ラパマイシン

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US (1) US5120725A (ja)
JP (1) JPH05163280A (ja)
KR (1) KR920021555A (ja)
CA (1) CA2069469A1 (ja)
CZ (1) CZ157192A3 (ja)
FI (1) FI922431L (ja)
HU (1) HUT62900A (ja)
MX (1) MX9202545A (ja)
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