JPH05170647A

JPH05170647A - 睡眠中の換気を改善する方法および睡眠に係る換気異常を処置する方法

Info

Publication number: JPH05170647A
Application number: JP4027647A
Authority: JP
Inventors: Jeffrey Askanazi; アスナアジージェフレイ; Susan Trimbo; トウリンボスザーン
Original assignee: Clintec Nutrition Co
Current assignee: Clintec Nutrition Co
Priority date: 1991-02-15
Filing date: 1992-02-14
Publication date: 1993-07-09
Also published as: US5140045A; AU1085692A; EP0499463A1; CA2061279A1

Abstract

(57)【要約】【目的】幼児における、睡眠中の換気を改善し睡眠関連
の換気異常を処置する方法を提供する。【構成】分枝鎖状アミノ酸を含む治療上有効な量の組成
物を睡眠に係る喚起異常を有する未熟児に投与する方
法。該分枝鎖状アミノ酸組成物は経口的或いは非経口的
に投与され、それ単独或いは他の滋養物とともに投与さ
れ得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】本願は、１９８９年１１月３０日に出願
された米国特許出願第４４３，７６５号の一部継続出願
である。

【０００２】本発明は、睡眠中の換気を改善する分枝鎖
状アミノ酸の使用方法に関する。より特定すると、本発
明は、無呼吸のような睡眠に係る換気の問題を処置する
方法に関する。

【０００３】睡眠無呼吸は、呼吸パターンの重大な、し
ばしば生命を脅かす異常として認識される。ケイルス
（Ｋａｌｅｓ）等の「睡眠不整：睡眠無呼吸および発生
性睡眠」Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１０６：４
３４−４４３，１９８７を参照されたい。睡眠無呼吸の
状態は、７時間の睡眠期間中少なくとも３０回発生し、
少なくとも１０秒間呼吸が停止することとして定義され
ている。しかしながら、この定義は睡眠の実験室での研
究に基づいており、臨床上適用可能ではない。代わり
に、睡眠中の動脈の酸素飽和度低下（ｄｅｓａｔｕｒａ
ｔｉｏｎ）が睡眠無呼吸を決定する臨床上のファクター
である。ブロック（ｂｌｏｃｋ）等の「正常な被験者に
おける睡眠無呼吸、低呼吸および酸素飽和度低下」ニュ
ーイングランド医学雑誌（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪ
ｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ），３００：５
１３−５１７，１９７９）を参照されたい。

【０００４】睡眠無呼吸症候群は、他の点では健康な患
者における初期の病気として観察されている。無呼吸
は、中枢性、閉塞性および混在性の３つのサブグループ
に分類される。異常な呼吸抑制はすべてのタイプの睡眠
無呼吸に含まれると信じられている。睡眠中の無呼吸性
の呼吸パターンは他の状態、例えば病的な肥満、冠状動
脈の病気および充血性心不全と相関して起こる。ワルス
（Ｗａｌｓｅ）等の「睡眠障害および睡眠不足を伴う肥
満患者における気管上方の閉塞」Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒ
ｎ．Ｍｅｄ．，７６：１８５−１９２，１９７２，デオ
ラザバル（ＤｅＯｌａｚａｂａｌ）等の「冠状動脈疾患
における睡眠中の不整呼吸および吸気内酸素欠乏」胸郭
（Ｃｈｅｓｔ），８２：５４８−５５２，１９８２，お
よびダーク（Ｄａｒｋ）等の「充血性心不全における睡
眠中の呼吸パターン異常および動脈血飽和度低下、医学
的治療による改善」胸郭（Ｃｈｅｓｔ），９１：８３３
−８３６，１９８７を参照されたい。麻酔から回復した
患者もまた、しばしば無呼吸性呼吸パターンを示す。

【０００５】睡眠無呼吸を伴うほとんどの患者は重度に
いびきをかき、多くは重度の酸素飽和度低下を示す。睡
眠中の酸素飽和度低下は、肺を侵す組織的な高血圧およ
び心臓の不整脈と相関し得る。チルキアン（Ｔｉｌｋｉ
ａｎ）等の「睡眠誘引の無呼吸、心臓の不整脈および気
管切開後のそれらの逆転」Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．６３
（３）：３４８−３５８，１９７６と、チルキアン（Ｔ
ｉｌｋｉａｎ）等の「睡眠誘引の無呼吸における血液力
学」Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８５（６）：７１４−７１９，
１９７７を参照されたい。

【０００６】睡眠無呼吸症候群の典型的処置は、上方気
管閉塞を緩和すること、呼吸活性を刺激することであ
る。典型的には、これらの目的を達するために薬学的技
術が利用される。しかしながら、薬治療単独では睡眠無
呼吸を緩和するのに必ずしも有効ではない。その上、そ
のような薬治療はしばしば不利な副作用と相関する。

【０００７】使用される一つの医薬はメドロキシプロゲ
ステロンアセテート（ＭＰＡ）である。ＭＰＡは人間に
おける緩和な、認可された換気刺激剤である。ストロー
ル（Ｓｔｒｏｈｌ）等の「プログレステロン投与と進行
性睡眠無呼吸」，Ｊ．Ａ．Ｍ．Ａ．，２４５：１２３０
−１２３２，１９８１を参照されたい。しかし、ＭＰＡ
は男性のインポテンスを引き起こし、それゆえこの薬品
の望ましさと使用は限定される。

【０００８】他の薬品であるプロティプティリンは、幾
人かの患者の睡眠無呼吸を改善することが知見されてい
る。しかしながら、この薬品は、便秘、閉尿、運動失調
および困惑（ｃｏｎｆｕｓｉｏｎ）のような重大な副作
用と相関する。ブラウネル（Ｂｒｏｗｎｅｌｌ）等の
「閉塞性睡眠無呼吸におけるプロティプティリン」ニュ
ーイングランド医学雑誌，３０７：１０３７−１０４
２，１９８２を参照されたい。

【０００９】従って、いくつかのケースでは薬学的介入
は、睡眠無呼吸の頻度と持続時間を減少させる点と、患
者における酸素飽和度低下の程度を減ずる点で有効であ
り得るが、そのような薬治療はその薬品の不利な副作用
のため、限界がある。ゆえに、睡眠無呼吸を伴う患者を
処置するための改善された治療が必要となる。

【００１０】未熟性の無呼吸は未熟児を苦しめる最も一
般的な疾患の一つである。多くの理論がその病因に関し
て提案されている。同様に、有効性の幅を有する種々の
治療法が提案されている。しかしながら、未熟性の無呼
吸は潜在的に生命を脅かす困難な問題であり続けてい
る。

【００１１】未熟児では、定期的な呼吸、２０秒以下の
正常な呼吸間隔を伴う持続期間に３秒以上の呼吸停止
が、正常な呼吸パターンとみなされる。Ｋｅｌｌｙ等の
「幼児の突然死へのニアミスを伴う幼児の定期的呼吸」
Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ、６３：９６４（１９８２）。対
照的に、未熟性の無呼吸は、１）２０秒以上の時間呼吸
の停止、または２）チアノーゼ、除脈（ｂｒａｄｙｃａ
ｒｄｉａ）、筋肉弛緩（ｈｙｐｏｔｏｎｉａ）、新陳代
謝アシドーシス、または蒼白（ｐａｌｌｏｒ）に伴う呼
吸無しの時間のいずれかとして定義されている。Ｍａｒ
ｔｉｎ等の「呼吸の問題」、Ｃａｒｅｏｆｔｈｅ
ＨｉｇｈＲｉｓｋＮｅｏｎａｔｅ、第３版（１９８
６）１７１ー２０１、およびＫｌｅｓｈ等の「未熟性無
呼吸の最近の病因論と治療」、ＮｅｏｎａｔａｌＩｎ
ｔｅｎｓｉｎｖｅＣａｒｅ（１９８８）９１−１２２
を参照されたい。未熟性の無呼吸は年齢の高い幼児に発
生する無呼吸と区別される。

【００１２】懐胎期間３４週前に生まれた幼児、または
１７５０グラム以下の体重を有する幼児では、未熟性の
無呼吸は連続的なモニタリングを要する。無呼吸発作は
懐胎期間の減少とともに増加する。概算では、３７週以
下の懐胎期間で生まれた幼児の２５％、３０−３１週以
下の懐胎期間で生まれた幼児の５０％、２８週以下で生
まれた幼児の大部分に無呼吸が発生する。一般的に、未
熟性の無呼吸の発作は生後１日または２日目に始まる。

【００１３】薬品および換気方法を使用するいくつかの
治療が提案されているが、それらは危険な副作用を伴
う。更に、そのコストは長期化するモニタリングと治療
のために大きくなる。

【００１４】採用されている治療例は、感覚的な刺激；
恒常的な平衡；約２５−３０％酸素の補足；連続的で正
圧の空気圧と機械的な換気；および薬剤治療を含む。薬
剤治療はメチルキサンチン類の使用を含む。メチルキサ
ンチン類の使用は、原理的に、幼児の将来の発育で苦痛
を耐えることになるであろう脳細胞の脂質合成における
変更の誘発に関係することである。Ｖｏｌｐｅの「神経
系の発達における脂質合成に関するメチルキサンチンの
影響」、Ｓｅｍｉｎ．Ｐｅｒｉｎａｔａｌ５：３９５
（１９８１）。生後１カ月以内の幼児の無呼吸治療での
ドクサプラム（Ｄｏｘａｐｒａｍ）の使用可能性も提案
されて来ている。

【００１５】未熟性の無呼吸を治療する適当な治療法の
必要性が引き続き存在する。

【００１６】

【発明の要旨】本発明は、睡眠中の換気を改善する方法
を提供する。このために、本発明は睡眠無呼吸のための
有効な治療として、分枝鎖状アミノ酸を使用する方法を
提供する。分枝鎖状アミノ酸組成物は、非経口的または
経口的に投与されることができ、しかも単独でまたは他
の滋養物と組み合わせて投与され得る。本発明の分枝鎖
状アミノ酸組成物は睡眠中の換気刺激剤として作用し、
患者または患者の睡眠パターンのいずれかに対する不利
な効果とはならない。

【００１７】本発明の一実施例において、未熟児の無呼
吸を処置する方法が提供される。この方法は、分枝鎖状
アミノ酸を含む有効量の組成物を幼児に投与することか
ら構成される。

【００１８】一実施例において、この組成物は少なくと
も約５０％の分枝鎖状アミノ酸を含む。

【００１９】一実施例において、幼児は、トラバゾル
（Ｔｒａｖａｓｏｌ、登録商標）、もしくはトロファミ
ン、デキストロースおよび脂質を混合して少なくとも５
０％ＢＣＡＡを受容する。呼吸の仕事量、動的応答性
（ｄｙｎａｍｉｃｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）および無呼
吸発作、特に１５秒以上のもの、の持続の有為な減少
が、本発明の組成物を使用することにより観察された。

【００２０】本発明の付加的な特徴、利点は、現在好ま
しいとされる実施例の詳細な説明と図面に記載され、か
つそれらの記載から明かとなるであろう。

【００２１】

【実施例】分枝鎖状アミノ酸の点滴は従来のアミノ酸溶
液および５％デキストロースに比べて換気推進力を増加
させることが知られて来ている。アミノ酸の点滴は、動
脈の二酸化炭素圧力に対する微少な換気の応答曲線を二
酸化炭素吸入の間左にシフトすることにより、換気を増
加させる。

【００２２】本発明の発明者は、分枝鎖状アミノ酸の量
を増加させることにより、アミノ酸組成を変えること
で、換気の増加および動脈の二酸化炭素圧力の減少が達
成されることを見いだした。分枝鎖状アミノ酸は、従来
のアミノ酸溶液と比べて、動脈の二酸化炭素圧力のより
大きい減少と、二酸化炭素に対する換気応答のより大き
い増加を誘引する。分枝鎖状アミノ酸は、一晩の断食の
後４時間点滴されるとき、従来のアミノ酸溶液と比べ
て、動脈の二酸化炭素圧力のより大きい減少と、二酸化
炭素圧力に対する換気応答のより大きい増加を誘引する
ことが見いだされている。この効果は、その点滴が４８
時間に渡って続けられるとき、より劇的なものとなる。

【００２３】一実施例において、分枝鎖状アミノ酸を含
む本発明の組成物は、未熟児の無呼吸を処置するために
使用され得る。限定ではない例示として、本発明の具体
例が次に説明されるであろう。

【００２４】

【例１】５人の非喫煙の健康な男性（２４才から３２
才まで）であって、睡眠不調でなく何も薬物を採ってい
ない有志者が実験された。被験者は分離した３夜で実験
された。一夜は何等溶液の点滴を含まない（コントロー
ル）であり、他の二夜では、ＢＣＡＡ（１００％ＢＣＡ
Ａの３．５％溶液）か偽薬（１／２規定食塩水）のいず
れかの連続的な点滴投薬が行われた。ＢＣＡＡ溶液の組
成は次の通りである。

【００２５】ＢＣＡＡ溶液の組成（１００ｍｌ当たり）イソロイシン１．３８ｇロイシン１．３８ｇバリン１．２４ｇ全窒素４４３ｍｇＢＣＡＡ／食塩溶液が、各被験者にランダムに割り当て
られた点滴／対象の夜について単一の目隠しクロスオー
バー計画（ｂｌｉｎｄｃｒｏｓｓｏｖｅｒｄｅｓｉｇ
ｎ）において点滴された．被験者は，午後５時以降摂食
を許されず，実験日の正午以後刺激物（即ち，コーヒ
ー）は許されなかった。

【００２６】被験者は、睡眠−起床センターに午後８時
３０分に収容された。彼らが点滴を受ける夜には、末梢
カニューレが点滴のために被験者に挿入された。睡眠段
階は、１２チャンネルのポリソムノグラフ（ｐｏｌｙｓ
ｏｍｎｏｇｒａｐｈ）・モニター（グラス（Ｇｒａｓ
ｓ）Ｐ７８）を使って実験された．胸郭壁の動きは、胸
の回りに取り付けられた小さい円形のゴム袋から成る呼
吸運動描写器で測定された。その袋は体積−圧力変換器
に接続された。その信号は直流アンプで増幅された。口
および鼻における空気の流れは、その中心線位置にある
鼻孔および上唇に配置されたサーミスターにより測定さ
れた。耳の酸素計（オーメダバイオクス（Ｏｈｍｅｄａ
Ｂｉｏｘ）３７００）が酸素ヘモグロビン飽和度を記
録するために使用された。一回換気終了（ｅｎｄ−ｔｉ
ｄａｌ）のＣＯ2はカプノグラグ（Ｃａｐｎｏｇｒａｐ
ｈ）（ノルモキャップ（Ｎｏｒｍｏｃａｐ），デイテク
ス（Ｄａｔｅｘ），フィンランド）を使用して測定さ
れ、試料管は鼻咽頭内に置かれた。連続的な心電図が夜
中動いた。

【００２７】溶液点滴は、予測の就寝時刻の１時間前に
開始された。点滴速度は１００ｍｌ／時間で、点滴は朝
７時３０分に中断された。ＢＣＡＡの投与量は、０．４
４３グラム窒素／時間に相当する４グラムアミノ酸／時
間であった。

【００２８】ＢＣＡＡ点滴の夜の間一回換気終了（ｅｎ
ｄ−ｔｉｄａｌ）ＣＯ2レベル（４４±５ｍｍｋｇ）
は、対照の夜の間のレベル（Ｃ（コントロール）：５２
±１ｍｍＨｇ，Ｐ＜０．０１Ｓ（ＮａＣｌ）：５０±
３ｍｍＨｇ，Ｐ＜０．０５）よりも低かった。Ｏ2飽和
度レベルの増加の傾向（Ｐ＜０．２）があった。この結
果は下表１に示されている。

【００２９】表１Ｃ（点滴無しの対照の夜）、ＢＣＡＡおよびＮａＣｌの実験夜の間の、最も高い一回換気終了（ｅｎｄ−ｔｉｄａｌ）のＣＯ2（ＥＴＣＯ2）と、最も低いＳａＯ 2値；ＣＢＣＡＡＮａＣｌＥＴＣＯ2（ｍｍＨｇ）５２±１．４４４±５．３５０±２．６ＳａＯ2（％）９３±１．６９５±２．３９４±０．５ＲＥＭ睡眠の量における著しい変化はなかった。第３期
睡眠、結合した第３期および第４期睡眠の量は、ＢＣＡ
Ａの夜の間の方が対照の夜より大きかった（各々７．２
±４．０％対４．３±２．８％、Ｐ＜０．０５１５．
９±３．０％対１２．３±３．９％、Ｐ＜０．０２）。
睡眠効率は若干、ただし顕著ではなく、各点滴（ＢＣＡ
Ａ：８７±８、ＮａＣＬ：８７±８、９２±１０）で減
少していた。ある被験者は、対照夜で１０、ＮａＣｌで
５の無呼吸を有していたが、ＢＣＡＡでは０であった。
ポリソムノグラフのデータは下記の表２にまとめられて
いる。

【００３０】表２３つの実験夜からのポリソムノグラフデータＣＢＣＡＡＮａＣｌ睡眠効率９２±１０８７±８８７±８潜伏睡眠２．１±３．２４．７±４．９２．１±１．５第１期睡眠３．２±２．３５．３±５４．５±１．８第２期睡眠５９±３．７５９±３．２６２±５．５第３期睡眠４．３±２．８７．２±４９±６第４期睡眠８±６７±３６±５第３および第１２±４１６±３１５±９４期睡眠ＲＥＭ睡眠２５±６２０±５１９±４潜伏ＲＥＭ８０±３６９５±１０９７３±１７無呼吸２．５±５０±０１．３±２．５低呼吸７±１１４±６４±６すべての被験者は、対照夜の間少し高炭酸ガス血症性の
最大一回換気終了（ｅｎｄ−ｔｉｄａｌ）のＣＯ2値を
有し、ＢＣＡＡ点滴はそれを正常炭酸ガスレベル（４４
〜３６ｍｍＨｇの範囲）に減少させた。ＢＣＡＡ点滴は
低炭酸症を引き起こさず、過換気と呼吸性アルカローシ
スを引き起こす危険性は無視できるように思われる。Ｂ
ＣＡＡ点滴の間酸素ＳａＯ2における著しい変化−すべ
ての被験者が健康で正常な飽和レベル（最低値の範囲は
９３〜９９％であった）を有していたので予想されてい
た−は無かった。ある被験者は、対照夜の間無呼吸を有
したがＢＣＡＡ点滴の間は有さなかった。数人の研究者
は、睡眠無呼吸患者において低酸素症の換気推進力が高
炭酸ガス血症の換気推進力よりも重要であることを指摘
しているが、この結果はＢＣＡＡ点滴により呼吸推進力
を上げることが、健康な被験者の睡眠中の呼吸パターン
を正常化させるのを助けることを示している。

【００３１】睡眠パターンは、ＢＣＡＡ点滴を伴っても
ほぼそのままである。ＲＥＭ睡眠またはＲＥＭ潜伏の量
に著しい変化はなかった。第３期睡眠と、結合した第３
および第４期睡眠の量は、点滴の無い対照夜と比べてＢ
ＣＡＡ夜の間著しく増加した。この実験は、ＢＣＡＡ点
滴が睡眠中の神経生理学的作用に正に影響することを示
している。ＢＣＡＡによるアミノ酸の呼吸効果の強化
は、麻酔、薬物、５％デキストロースの長期投与、また
は種々の原因による睡眠無呼吸による減少した換気推進
力を伴う患者にとり、重要な臨床上の関連性を有するこ
とができる。

【００３２】

【例２】３１才の、病的に太った白人の女性が、睡眠
障害の経歴を伴う病的肥満に続く息切れ増加、末梢チア
ノーゼの診断で収容されていた（診断：肥満性低換気に
対する睡眠無呼吸）。この患者は、さきに家庭内酸素治
療および鼻のＣＰＡＰで管理されていた。この患者は、
１ブロックの半分に及ぶ増加する呼吸困難、５夜中４夜
の起座呼吸、頻繁な夜間の覚醒および慢性の周辺浮腫を
呈していた。この患者は、口の回りと周辺のチアノーゼ
も有して朝非常に疲れる感覚を訴え、朝頭が変で広がっ
た一定の慢性のしびれの経過を有していた。

【００３３】収容の間、患者の血液中ガスが測定され
た。血液中ガスは動脈血ｐＯ2６７ｍｍＨｇ、動脈血ｐ
ＣＯ2５０ｍｍＨｇおよびｐＨ７．３４であった。肺活
量は１．１リットル（予測３．８）、最大呼気肺活量は
０．８１リットル（予測２．７）であった。

【００３４】過去の医療経過が得られ、８年前セントル
ークで行われた胃のステープリング（ｓｔａｐｌｉｎ
ｇ）が「抑制無し（ｕｎｂｕｔｔｏｎ）」になったとい
う点で重要であった。

【００３５】収容の時に患者に与えられた薬物はフロセ
ミド（Ｌａｓｉｘ）およびアミノフィリンを含んでい
た。この患者はまた、６００カロリーのダイエットも開
始した。この患者の血液中ガスは、覚醒の間動脈血ｐＯ
2４６ｍｍＨｇ、動脈血ｐＣＯ2５１ｍｍＨｇ、ｐＨ７．
４２であった。

【００３６】この患者は、分枝鎖状アミノ酸の非経口摂
取の養生法を始めた。この患者は、病院で１００ｍｌ／
時間で、イリノイ州ディアフィールドのクリンテックニ
ュートリション（ＣｌｉｎｔｅｃＮｕｔｒｉｔｉｏ
ｎ）社から入手される４％の分枝アミンの点滴を開始さ
れた。患者が病院をでた後、クリンテックニュートリシ
ョン社から入手される４％分枝アミンを１００ｍｌ／時
間の速度での家庭内点滴が、夜間ベースで開始された。
その後間もなく徴候的な改善が起こった。

【００３７】これらの点滴を９カ月続けて家で安静にさ
れた患者は、覚醒に関してより精力的になり彼女の多く
の朝の徴候は完全に解消された。患者の肺活量は１．１
７リットルまで増加し、彼女のＦＥＶ１は０１８１リッ
トル／秒まで増加していた。先に報告された頭の変な感
じと他の徴候は、患者が目覚めに関して経験していた口
の回り及び周辺のチアノーゼと共に改善された。

【００３８】肺活量とＦＥＶ１の増加は、分枝アミンが
患者の睡眠性無呼吸を改善していることを示している。

【００３９】

【例３】無呼吸性および／または除脈性の発作が２４
時間以上に渡って記録され、かつ非経口的栄養を摂取す
る二人の未熟児が、親の同意を通知された後に、試験に
起用された。試験の結果は図１と図２に示されている。
図１の幼児１号は３２週で生まれ、試験の時点で生後３
０日であり、１６５５ｇの体重であった。図２の幼児２
号は３１週で生まれ、試験の時点で生後１１日であり、
１３４０ｇの体重であった。

【００４０】各幼児は３日連続して試験された。分析の
結果は図１と図２に図式的に示されている。

【００４１】第１日約２４時間、幼児は、懐胎期間および出生後の日齢、体
重及びカロリー要求量に従い、標準のアミノ酸溶液（３
０％ＢＣＡＡを含む）を伴う非経口摂取を受けた。幼児
１号に対しては、蛋白摂取が１．５ｇｍ／ｋｇ／日で、
幼児２号に対しては、蛋白摂取が２．５ｇｍ／ｋｇ／日
であった。無呼吸性および／または除脈性の発作が記録
された。

【００４２】第２日第２日に、各幼児はＢＣＡＡの豊富な非経口的供給溶液
の点滴を受けた。このＢＣＡＡの豊富な溶液は、５３％
ＢＣＡＡを含む組成物をＢＣＡＡを３０％含むアミノ酸
溶液と４％ブランチアミン（Ｂｒａｎｃｈａｍｉｎ、登
録商標）（イリノイ州、ディアフィールド、クリンテッ
クニュートリション社製）を混合し、５３％ＢＣＡＡを
含む組成物を作ることにより、得られた。この溶液は完
全無菌状態で、かつ層流下で調製された。ＢＣＡＡ豊富
な点滴の速度と供給される窒素量は、前日と同じだっ
た。

【００４３】無呼吸発作および／または除脈発生と、そ
れらの発生の時刻は２４時間のＢＣＡＡ豊富な点滴の間
記録されたＢＣＡＡ強化溶液の点滴の前と後に、アミノ
酸濃度、アンモニアおよび血液ガス分析のために、１．
５ｍｌの静脈血が採血された。

【００４４】第３日３０％ＢＣＡＡの標準アミノ酸溶液が再び点滴され、無
呼吸性および／または除脈性の発作が記録された。

【００４５】図１および図２は、各々幼児１号、２号の
試験結果を図式的に示している。１５秒以上の１時間当
たりの無呼吸回数が時間に対して図示されている。試験
の第１日は−２０から０の時間で示される。試験の第２
日は０時間で始まるように示されている。幼児１号で
は、第２日の点滴が０から２４の時間に進行するように
示されている。幼児２号では、第２日の点滴は０から１
２の時間で進行するように示されている。試験の第３日
は第２日の終了後、２４と１２時間でそれぞれ示されて
いる。

【００４６】

【例４】限定ではない例示として、本発明の実施例が
下記のように示される。

【００４７】呼吸苦痛を伴う１３４０グラムの３２週の
懐胎期間の未熟児が、生後１カ月以内の新生児の標準的
ＩＣＵケアの部分として、全体的非経口栄養摂取（ＴＰ
Ｎ）を与えられた。ＴＰＮは、クリンテックニュートリ
ション社から入手可能なイントラリピッド（Ｉｎｔｒａ
ｌｉｐｉｄ、登録商標）、デキストロースおよびマック
ゴー（ＭａＧａｗ）社から入手可能なトロファミン（Ｔ
ｒｏｐｈａｍｉｎｅ）から構成された。トロファミンは
１．５ｇアミノ酸／ｋｇ体重／１日当たりで与えられ
た。無呼吸発作と肺作用、即ち呼吸の仕事量と動的な応
答性（ｄｙｎａｍｉｃｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）、がモ
ニターされ、下記に説明されている。

【００４８】ＩＣＵ収容の１１日目に、患者のＴＰＮ処
方箋は、トロファミンとクリンテックニュートリション
社から入手可能な４％ブランチアミンとの混合物として
調製される５３％分枝鎖状アミノ酸を含むように修正さ
れた。動的な応答性、呼吸の仕事量および無呼吸発作の
回数は劇的に改善された。分枝鎖状アミノ酸点滴後２０
時間に収集されたデータが下記に示される。

【００４９】ＴＰＮ（トロファミン）ＴＰＮ＋４％ブランチアミン動的応答性（全体）（ｍｌ／ｃｍＨ2Ｏ）３．６８２７．５８呼吸の仕事量（ｇｍ−ｃｍ／ｋｇ）１５．７８１０．００１時間当たりの無呼吸発作の回数（＞１５秒）６１本発明の組成物は、未熟児の無呼吸発作の発生率を減少
させるばかりでなく、動的な応答性および呼吸の仕事量
を改善し未熟児の肺機能を改善する。

【００５０】もしこの組成物が経口（腸内）投与される
ならば、１時間当たりｋｇ体重につき約０．００３グラ
ムから０．６２５グラムの分枝鎖状アミノ酸が投与され
るべきであると信じられる。その下限は少量の連続的な
点滴を考慮しており、上限は大きい丸薬または他の大き
い投薬量の投与を考慮している。

【００５１】もしこの組成物が非経口（腸管外）的に投
与されるならば、１時間当たりｋｇ体重につき約０．０
１グラムから０．１２５グラムの分枝鎖状アミノ酸が投
与されるべきである。

【００５２】ここで述べられた現在公的な実施例に対す
る種々の変形、修正が当業者にとり明白であることが理
解されるべきである。そのような変形、修正は、本発明
の精神、範囲を逸脱せず付帯する利点を減ずることなく
なされ得る。故に、そのような変形、修正が添付の特許
請求の範囲によりカバーされることが意図されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の組成物の投与時間対患者の無呼吸発
作の回数を図式的に説明している。

【図２】第２の患者に対して、本発明の組成物の投与
時間対患者の無呼吸発作の回数を図式的に説明してい
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】分枝鎖状アミノ酸を含む治療上有効な量の
組成物を睡眠に係る喚起異常を有する未熟児に投与する
ことから成る未熟児における肺機能を処置する方法。
【請求項２】組成物は非経口的に投与される請求項１の
方法。
【請求項３】組成物は経口的に投与される請求項１の方
法。
【請求項４】時間当たりｋｇ体重につき約０．００３グ
ラムから０．６２５グラムの分枝鎖状アミノ酸を経口的
に投与する工程を含む請求項１の方法。
【請求項５】時間当たりｋｇ体重につき約０．０１グラ
ムから０．１２５グラムの分枝鎖状アミノ酸を経口的に
投与する工程を含む請求項１の方法。
【請求項６】組成物は少なくとも約５０％の分枝鎖状ア
ミノ酸を含む請求項１の方法。
【請求項７】バリン、ロイシン、およびイソロイシンか
ら成る群から選択される少なくとも１のアミノ酸から構
成される溶液を未熟性無呼吸で苦しむ幼児に投与する工
程から構成される未熟性無呼吸を処置する方法。
【請求項８】溶液は非経口的に投与される請求項７の方
法。
【請求項９】溶液は経口的に投与される請求項７の方
法。
【請求項１０】時間当たりｋｇ体重につき約０．００３
グラムから０．６２５グラムの分枝鎖状アミノ酸を経口
的に投与する工程を含む請求項７の方法。
【請求項１１】時間当たりｋｇ体重につき約０．０１グ
ラムから０．１２５グラムの分枝鎖状アミノ酸を経口的
に投与する工程を含む請求項７の方法。
【請求項１２】溶液は少なくとも約５０％の分枝鎖状ア
ミノ酸を含む請求項７の方法。
【請求項１３】溶液はデキストロースを含む請求項７の
方法。
【請求項１４】溶液は脂質を含む請求項７の方法。
【請求項１５】生後１カ月以内の幼児に、少なくとも約
５０％の分枝鎖状アミノ酸から構成される組成物を投与
することからなる前記幼児における無呼吸を処置する方
法。
【請求項１６】時間当たりｋｇ体重につき約０．００３
グラムから０．６２５グラムの分枝鎖状アミノ酸を経口
的に投与する工程を含む請求項１５の方法。
【請求項１７】時間当たりｋｇ体重につき約０．０１グ
ラムから０．１２５グラムの分枝鎖状アミノ酸を経口的
に投与する工程を含む請求項１５の方法。
【請求項１８】組成物はデキストロースを含む請求項１
５の方法。
【請求項１９】組成物は脂質を含む請求項１５の方法。