JPH05170725A - 新規なシクロアルキル尿素誘導体および組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規なシクロアルカン誘導体および該誘導体
を含むアレルギー性または炎症性疾患の治療用薬剤組成
物を提供する。 【構成】 式 具体的には、例えば で示される化合物、および、その薬剤学的に許容される
塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−ヒドロキシ尿
素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポ
キシゲナーゼ酵素の作用を抑制するものであり、哺乳動
物の炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療
または緩和に有用なものである。本発明はまた、そのよ
うな化合物よりなる薬剤組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸は全ての細胞膜内に見いだ
されるリン脂質の構成成分の一つであり、一連の酵素系
を経て代謝され、生理活性を持つ代謝産物を産生するこ
とが知られている。その酵素５−リポキシゲナーゼはア
ラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン
酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。この過程は、重要な
ケミカルメディエーターであるロイコトリエン類を産生
する代謝経路の第一段階である。リウマチ性関節炎、痛
風、喘息、虚血性再灌流障害、乾癬、および炎症性腸疾
患を含めた炎症性疾患の病態生理は、ロイコトリエンに
関係がある。そこで急性および慢性の炎症性疾患の治療
に相当な効果をもたらす５−リポキシゲナーゼ阻害剤の
出現が待たれている。最近のリポキシゲナーゼ阻害剤に
関する論文は、以下の文献を参照されたい。「マサムネ
（Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ）とメルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌ
ｖｉｎ，Ｓｒ）とによるアニュアルレポート イン メ
ディシナル ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒ
ｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
第２４巻、７１−８０頁、１９８９年発行（アカデミッ
ク）；フィッツシモンズ（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏ
ｎｓ）とロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）とによるロイコト
リエンズ アンド リポキシゲナーゼズ（Ｌｅｕｋｏｔ
ｒｉｅｎｓ ａｎｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）、４
２７−５０２頁、１９８９年発行（エルセヴィール）」
さらに、リポキシゲナーゼ阻害剤は、欧州特許第２７９
２６３Ａ２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２号、米国特
許第４８２２８０９号、日本特許（公開）５０２１７９
／８８号および日本特許（出願）１０５０４８／９０号
に開示されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で示
されるような、新規なＮ−ヒドロキシ尿素およびその薬
剤学的に許容される塩を提供する。

【０００４】〔式中、Ｒ_１は水素、炭素数が１ないし４
のアルキル基、炭素数が２ないし４のアルケニル基、ア
ルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルキルチオアル
キル基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルコ
キシアルキル基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換ア
ルキル基、炭素数が３ないし６のシクロアルキルアミノ
基またはＮＲ_２Ｒ_３であり；Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ
個々に水素、ヒドロキシ、炭素数が１ないし４のアルキ
ル基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、
炭素数が１ないし４のヒドロキシ置換アルキル基、アル
キル基部分の炭素数が１ないし４のアルキルチオアルキ
ル基、炭素数が１ないし４のカルボキシアルキル基、ア
ルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルコキシカルボ
ニルアルキル基又はアリールスルフォニル基であり；た
だしＲ_２及びＲ_３は同時にヒドロキシであることはな
く；Ｒ_４は水素、アルキル基部分の炭素数が１ないし４
のアルコキシカルボニル基、炭素数が１ないし４のアル
カノイル基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４のカ
ルボキシアルカノイル基、アルキル基部分の炭素数が１
ないし４のアルコキシカルボニルアルキル基又はアロイ
ル基であり；Ａは炭素数が１ないし４のアルキレン基又
は炭素数が１ないし４のアルケニレン基であり；Ｂはそ
れぞれ個々にハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１ないし
４のアルコキシ基、炭素数が１ないし４のヒドロキシ置
換アルキル基、炭素数が１ないし６のアルキル基又は炭
素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基であり；Ａ
ｒはそれぞれ個々にフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
リル、スチリル、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロア
ルキル、シクロアルケニル又はそれらの置換誘導体（置
換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数が１ないし４
のアルキル基、炭素数が１ないし４のアルコキシ基、炭
素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、アリル基
又はアリルオキシ基）であり；Ｂ，Ａｒ及びＡは環上の
どの位置に結合していてもよく；式中の点線は任意に単
結合又は二重結合を表し；ｍは０ないし３であり；ｎは
０または１であり；ｐは２ないし４であり；ｑは１また
は２である。〕

【０００５】なお、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素由来のラジカルを意味するものであ
る。「アルキル」とは、一価の直鎖状炭化水素、または
分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。「アルケニル」は二重結合
を持つ一価の直鎖状炭化水素及び分枝鎖状炭化水素の基
を表す用語として用いられており、エテニル、１−及び
２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−及
び２−ブテニル等を包含するが、これらに限定されるも
のではない。「アルコキシ」は−ＯＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限
定されるものではない。「アルキルチオ」は−ＳＲ（Ｒ
はアルキル基）を表す用語として用いられており、メチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ等を包含するが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシアルキル」は−ＲＯＲ（Ｒはアルキル基）
を表す用語として用いられており、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ
−ブトキシメチル等を包含するが、これらに限定される
ものではない。「アルキルチオアルキル」は−ＲＳＲ
（Ｒはアルキル基）を表す用語として用いられており、
メチルチオメチル、メチルチオプロピル、エチルチオメ
チル、エチルチオプロピル、プロピルチオメチル、ブチ
ルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル等を包含するが、
これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」
は飽和環状炭化水素基を表す用語として用いられてお
り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等を包含するが、これらに限定されるも
のではない。「シクロアルケニル」は１つの二重結合を
持つ環状炭化水素基を表す用語として用いられており、
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル等を包含するが、これらに限定さ
れるものではない。「シクロアルキルアミノ」は飽和環
状炭化水素基で置換されたアミノ基を表す用語として用
いられており、シクロプロピルアミノ、シクロブチルア
ミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等
を包含するが、これらに限定されるものではない。「ア
ルキレン」とは、二価の飽和直鎖状炭化水素または飽和
分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、メチレ
ン基、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基、
１，４−ブチレン基、１，２−プロピレン基、１，４−
ブチレン基等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。「アルケニレン」とは、二重結合を持った二
価の直鎖状炭化水素または分枝鎖状炭化水素のラジカル
を意味するもので、エテニレン基、プロペニレン基、ブ
テニレン基、等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。「アルカノイル」とは、−ＣＯＲ（Ｒはア
ルキル基）を意味するもので、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。「カルボキシアルカノイル」とは、−ＣＯ
ＲＣＯ_２Ｈ（Ｒはアルキル基）を意味するもので、カル
ボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシ
ブチリル等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。「カルボキシアルキル」とは、−ＲＣＯ_２Ｈ
（Ｒはアルキル基）を意味するもので、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキ
シブチル等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。「アルコキシカルボニル」とは、−ＣＯ_２Ｒ
（Ｒはアルキル基）を意味するもので、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル等を
包含するが、これらに限定されるものではない。「アル
コキシカルボニルアルキル」とは、−ＲＣＯ_２Ｒ（Ｒは
アルキル基）を意味するもので、メトキシカルボニルメ
チル、エトキシカルボニルメチル等を包含するが、これ
らに限定されるものではない。「アリール」は芳香族基
を表す用語として用いられており、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、チリル、ベンジル、ベンジルオ
キシ等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。「アリールオキシ」とは、−ＯＡｒ（Ａｒはアリー
ル基を表す）を意味するもので、フェノキシ、ナフトキ
シ、ピリジルオキシ等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。「アリールスルフォニル」とは、−
Ｏ_２ＳＡｒ（Ａｒはアリール基を表す）を意味するもの
で、フェニルスルフォニル、ナフチルスルフォニル、ピ
リジルスルフォニル等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。「アロイル」とは、−ＣＯＡｒ（Ａ
ｒはアリール基を表す）を意味するもので、ベンゾイ
ル、ナフトイル、トルオイル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。「ハロゲン置換アルキル」
とは、一つまたは複数のハロゲンによって置換された上
記アルキルラジカルを意味するもので、例えばクロロメ
チル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエ
チル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。「ヒドロキシ置換アルキル」とは、一つまたは複数
の水酸基によって置換された上記アルキルラジカルを意
味するもので、例えばヒドロキシメチル、ジヒドロキシ
エチル、トリヒドロキシプロピル等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。上記一般式によって表
される化合物のいくつかは、酸性塩である。薬剤学的に
許容される酸性塩は、非毒性酸性塩であり、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸、酸燐酸、酢酸、クエン
酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸およびギ酸等の酸から形成される。
この発明は、上記一般式によって表される化合物または
薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含む薬剤学的組
成物において、前記組成物は哺乳動物における炎症性疾
患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療または軽減に
有効な投与量からなる前記化合物または前記化合物の塩
と、薬剤学的に許容される担体とからなることを特徴と
するものである。また、本発明は、リポキシゲナーゼ酵
素の作用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレ
ルギーおよび心臓血管疾患の治療または軽減に有用であ
る上記一般式によって表される化合物または薬剤学的に
許容される前記化合物の塩を含む薬剤学的組成物に関す
るものである。

【０００６】一般的合成工程

【０００７】上記の反応工程と以下の記述において、他
に特に指示がないかぎり、すべての記号は前記で定義し
た通りである。一つの具体例では、目的化合物（）は、
以下に詳細に説明する反応工程に従って製造される。上
記反応工程において用いられる出発物質は、商業的に入
手可能な化合物または既知の化合物から、公知の標準的
な方法にもとづいて製造される。 第１段階：まず始めに、シクロアルカンの相当するケト
ン誘導体（Ｉ）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて
オキシム（ＩＩ）を製造する。この反応は、通常室温で
ピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下で、
非反応性溶媒中で行われる。ここで用いられる溶媒とし
ては、反応物質および生成物質と反応しないような溶媒
が好ましく、例えばメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物が好適であ
る。このような反応によって得られたオキシム（ＩＩ）
は、既知の標準的な方法によって単離されるが、更なる
精製は行われずに、次の工程で利用される。続いて、オ
キシム（ＩＩ）は好適な還元剤（例えば、ボルチら
（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ ｅｔ ａｌ）による米国化学会
誌、第９３巻、第２８９７頁、１９７１年を参照せよ）
を用いて還元することによって目的とするヒドロキシル
アミン（ＩＩＩ）を得ることができる。還元剤の選択
は、シアノホウ素化水素ナトリウムおよびボラン錯体
（例えば、ホウ素−ピリジン、ホウ素−トリニチルアミ
ンおよびホウ素−ジメチルスルフィド）等があるが、こ
れらに限定されるものではなく、トリフルオロ酢酸中の
トリエチルシランも用いることができる。また、上記ヒ
ドロキシルアミン（ＩＩＩ）は、シクロアルカンの相当
するケトン誘導体（Ｉ）を還元して、相当するアルコー
ル（ＩＶ）を製造し、そのアルコール（ＩＶ）を光延型
反応条件下、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）ヒドロキシルアミンで処理し、その後、Ｎ．Ｏ−
保護中間体生成物の酸触媒加水分解を行うことによって
製造することができる〔日本特許（公開）第４５３４４
／８９号を参照〕。例えば、非反応性溶媒中で、ケトン
誘導体（Ｉ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびア
ルミニウム還元剤（リチウムアルミニウムヒドリド、リ
チウムトリｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド等）と反
応させる。好適な反応溶媒としては、ベンゼン、ヘキサ
ンおよび塩化メチレン等が挙げられる。一般的に反応時
間は、数時間から約２４時間である。また、この場合の
反応温度は約−８０℃から０℃までの範囲内である。上
記に代表的に示された方法によって得られたヒドロキシ
ルアミン（ＩＩＩ）は、標準的な方法によって単離さ
れ、再結晶およびクロマトグラフィーのような、従来か
ら用いられている方法によって精製される。 第２段階：この反応段階においては、非反応性溶媒中で
ヒドロキシルアミン（ＩＩＩ）とトリメチルシリルイソ
シアネート（ＴＭＳ−ＮＣＯ）とを反応させることによ
ってＮ−ヒドロキシ尿素（Ｖ）が得られる。このような
反応によって得られた化合物は、再結晶およびクロマト
グラフィーのような既知の方法によって単離・精製され
る。また、本発明におけるその他の化合物は、生成した
Ｎ−ヒドロキシ尿素を、通常用いられる方法で適宜化学
修飾することによって製造される。本発明の新規な化合
物の薬剤学的に許容される塩は、前記化合物と無毒な塩
基または無毒な酸とを水溶液中または有機溶媒中で接触
させることによって容易に得られる。ここで用いられる
無毒な塩基とは、適当な金属酸化物、金属アルコキシド
あるいは、アミン等を表し、無毒な酸とは適当な無機酸
あるいは有機酸である。

【０００８】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラットの腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害
効果を調べることによって検討された。下記の実施例１
ないし４に記載の化合物のリポキシゲナーゼ酵素活性阻
害効果は、炎症（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）第７巻、１４５−１
５０頁、１９８７年、「腹腔マクロファージによるロイ
コトリエンの産生」に記載された方法により検定され
た。その結果、後述するように、それらの化合物がリポ
キシゲナーゼ酵素の作用を阻害する効力を有することが
実証された。この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．０６９
−１．３４μＭの範囲の低いＩＣ_５０値（５０％阻害濃
度の値）を示した。これらの化合物が、リポキシゲナー
ゼ活性阻害能を持つということは、アラキドン酸から生
ずる内因性代謝産物によって引き起こされる症状の治療
に有用であることを示す。このため、これらの化合物
は、アラキドン酸代謝産物の蓄積によって起こる、例え
ばアレルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎、血栓症のような疾患状態の予防と治
療に有用である。したがって、本発明の化合物および薬
剤学的に許容される塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症性疾患、アレルギー、
心臓血菅疾患の治療または軽減に特に用いられる。上述
した種々の疾患の治療のために、本発明の化合物および
その薬剤学的に許容される塩は、単独で、もしくは好ま
しくは標準的な薬剤学的に許容される担体あるいは希釈
剤と組み合わせてヒトを対象として投与することができ
る。本発明の化合物は、経口投与、非経口投与さらには
吸入による投与を含めた通常用いられる投与経路により
投与される。本発明の化合物を経口投与する場合の投与
量の範囲は、一回もしくは分割投与量において、治療対
象の体重１ｋｇ、１日当たり０．１−２０ｍｇ、好まし
くは０．１−１．０ｍｇである。非経口投与が好ましい
場合の有効投与量は、体重１ｋｇ、１日当たり０．１−
１．０ｍｇである。投与量は、個々の患者の年齢、体
重、反応、ならびに患者の症状の重症度および投与すべ
き特定化合物の効力に応じて必然的に変化するものであ
り、場合によっては上記範囲外の投与量を用いることが
必要である。経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的に許容される塩は、例えば錠剤、
粉剤、トローチ剤、シロップ剤もしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁として投与することがで
きる。経口用錠剤の場合に通常用いられる担体としては
ラクトースとコーンスターチとがある。さらに、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添加
される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としてはラ
クトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口投
与用に水性の懸濁液が必要なときは、活性成分を乳化剤
および懸濁化剤とを組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。この場
合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理される
必要がある。静脈内投与用として用いる場合には、溶質
の総濃度を制御して、等張とする必要がある。

【０００９】

【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。な
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、パージューテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）の溶液で、２７０ＭＨｚにて
測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメ
チルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単位
（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表す。
ｓ：シングル、ｄ：ダブル、ｔ：トリプル、ｍ：マルチ
プル、ｂｒ：ブロード。なお、温度について断りないと
きはセッ氏である。

【００１０】実施例１：Ｎ−〔シス−３−（４−フルオ
ロフェニル）シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合
成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表すことが
できる。

【００１１】

【００１２】３−（４−フルオロフェニル）シクロブタ
ノン，１の合成： Ａ．ハスナー（Ａ．Ｈａｓｓｎｅｒ）およびＪ．Ｌ．デ
ィロン（Ｊ．Ｌ．Ｄｉｌｌｏｎ，Ｊｒ．）、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）、第４８巻、第３３８２頁、１９８３年と同
様の方法で合成した。シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタノー
ル ，２の合成：リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウ
ムヒドリド（７３．４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５００ｍｌ）溶液に、攪拌しながら窒素雰囲気下、−
７３℃で、シクロブタノン（３９．５ｇ，２４１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。その混液を終夜−７０℃で攪拌した
後、氷冷した塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍ
ｌ）を添加した。その混液に硫酸マグネシウム（３０
ｇ）を添加し、セライトで濾過し、さらに酢酸エチル
（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を減圧濃
縮して黄色油状物である化合物２を得た。トランス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタノ
ール ，３の合成：化合物２（３８．２５ｇ，０．２３ｍ
ｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６９．４３ｇ，
０．２６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍｌ）溶液に安息
香酸（３２．３２ｇ，０．２６５ｍｏｌ）を添加した
後、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）
（４６．１ｇ，０．２６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍ
ｌ）溶液を１０℃で窒素雰囲気下で滴下した。１．５時
間室温で攪拌した後、溶媒を留去した。残渣にエーテル
（２００ｍｌ）／ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を添加し、
不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。この抽出操作を
繰り返してトランス−３−（４−フルオロフェニル）シ
クロブチルベンゾエート（８７．３ｇ）を黄色油状物と
して得た。上記トランス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロブチルベンゾエート（８７ｇ）のＴＨＦ（２
００ｍｌ）／メタノール（２００ｍｌ）溶液に、水酸化
カリウム（４２ｇ）の水溶液（３００ｍｌ）を室温で滴
下した。１．５時間温室で攪拌した後、残渣に水を添加
して、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗
後、硫酔マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、６
１ｇの粗精製物が得られた。真空蒸留（沸点８７−８８
℃−１．２ｍｍＨｇ）により精製して、化合物３（３
３．８８ｇ，収率８９％）を得た。Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛シス
−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチル｝ヒドロ
キシルアミン ，４の合成：化合物３（３３．５ｇ，２０
２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０．８５
ｇ，２３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ヒドロキシルアミン（５４．０６ｇ，２
３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に攪拌しな
がらＤＥＡＤ（３６．５ｇ，２３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（７０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下室温で添加した。２時
間攪拌後、溶媒を留去した。残渣にエーテル（２００ｍ
ｌ）／ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、不溶物を
濾去した後、濾液を濃縮した。この抽出操作を繰り返し
て化合物４（１２３ｇ）を黄色油状物として得た。シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物４（６
４．３３ｇ）を得た。Ｎ−〔ジス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ，５の合成：化合物４（６
４．３ｇ，１６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３３０ｍ
ｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（８１．４ｍｌ）を５℃で
滴下した。４時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加して、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ−｛シス−３−（４
−フルオロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ
ルアミンを得た。次に、上記Ｎ−｛シス−３−（４−フ
ルオロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシルア
ミンをＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶液し、トリメチルシリ
ルイソシアネート（ＴＭＳ−ＮＣＯ）（２３．５ｇ，２
０３ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下に添加した。溶
媒を留去し、残渣をイソプロパノールから再結晶して目
的化合物５（１８．７ｇ，収率５６％）を得た。 融点：１６４−１６５℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，３２００，１６２０，
１５７７，１２４０，１１６０，８３０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２
３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．００
（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ）

【００１３】実施例２：Ｎ−〔トランス−３−（４−フ
ルオロフェニル）シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素
の合成：標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづ
いて、シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタ
ノールから合成された。その結果、得られた化合物の化
学構造式および物理化学的特性は、以下の通りである。

【００１４】化学構造式： 融点：１３４−１３６℃。 ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，３２００，１６１５，
１５７０，１５１０，１２４５，１１５０，８３０，７
７０。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２
（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８
５（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．４３
（ｍ．１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，
２Ｈ）

【００１５】実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔シス−
３−（３−フェノキシフェニル）シクロブチル〕尿素の
合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、ト
ランス−３−（３−フェノキシフェニル）シクロブタノ
ールから合成された。融点：１２７−１２９℃。ＩＲ
（ヌジョール）：３４５０，３２００，１６４０，１５
８０，１４９０，１３８０，１２５０，７５０。ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），７．４
０−６．７０（ｍ，９Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），
４．６３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３
２（ｍ，４Ｈ）。以下の実施例４から実施例３３の化合
物は上記実施例１と同様な手順に従って製造できた。

【００１６】

【００１７】

【００１８】

【００１９】

【００２０】

【００２１】

【００２２】

【００２３】

【００２４】

【００２５】

【００２６】

【００２７】

【００２８】

【００２９】

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】

【００３４】

【００３５】

【００３６】

【００３７】

【００３８】

【００３９】

【００４０】

【００４１】

【００４２】

【００４３】

【００４４】

【００４５】

【００４６】実施例３４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
メチル−３−フェニル−２−シクロブテン−１−イル）
尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表わす事
ができる。

【００４７】２−メチル−３−フェニル−２−シクロブ
テン−１−オン， １ １の化合物の合成はＲ．Ｌ．ダンヘイザー（Ｒ．Ｌ．Ｄ
ａｎｈｅｉｓｅｒ）およびＳ．サバリアー（Ｓ．Ｓａｖ
ａｒｉａｒ）、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、第２８巻、第３２９９
頁、１９８７年に従った。２−メチル−３−フェニル−２−シクロブテン−１−オ
ン オキシム ，２ 化合物１（４．５８ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（５．２１ｇ、７５ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（４０ｍｌ）／ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、終
夜、室温で攪拌した。溶媒を留去し、残渣を１Ｎ−塩酸
（１００ｍｌ）で希釈した。酢酸エチルエステルで３回
抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して化合物２が
ほぼ定量的に得られた。Ｎ−２−メチル−３−フェニル−２−シクロブテン−１
−イル）ヒドロキシルアミン ，３ 化合物２（４．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を酢酸（２
０ｍｌ）に溶解し、シアノホウ素化水素ナトリウム
（５．６６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を１時間で添加した。反
応終了後、反応混合物を氷冷却した炭酸カリウム水溶液
（ｐＨ＝８）に注意深く注いだ。混合物を酢酸エチルエ
ステルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して化
合物３を得た。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−２
−シクロブテン−１イル）尿素 ，４ 化合物４（１．３１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
（２０ｍｌ）にトリメチルシリルイソシアネート（２．
１９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で加え
た。１時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル
エステルから再結晶して目的化合物５（０．１３８ｇ，
収率９％）を得た。 融点１３８−１３９℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^−１：３１９０，１６４０，１
６３５，１５６５，１８０，１０８０，６９５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），７．
２８（ｓ，５Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．１１
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
２．００（ｓ，３Ｈ） 実施例３５の化合物は３−フェニル−２−ｎ−プロピル
−シクロブテン−１−オンより実施例３４の手順に従っ
て製造した。

【００４８】

【００４９】実施例３６：Ｎ−｛シス−３−（４−トリ
フルオロメチルフェニルシクロブチル）メチル｝−Ｎ−
ヒドロキシ尿素の合成

【００５０】

【００５１】Ｎ−｛シス−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）シクロブチル）メタノール，１ 化合物１の合成は、Ｒ．エスカルら（Ｒ．Ｅｓｃａｌｅ
ｅｔ ａｌ．）、ヨーロピアン ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．）、第１３巻、第４４９頁、１９７８年と同様
の方法で合成できた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈ
ｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），３．
４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．６６（３
Ｈ，ｍ），１．８６−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．３２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）。Ｎ，Ｏ−ジ−ｔブトキシカルボニル−Ｎ−［｛シス−３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル｝
メチル］ヒドロキシルアミン ，２ 化合物１（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（１．５１ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）及び、Ｎ，
Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミ
ン（１．３４ｇ，５．７５ｍｍｏ１）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチルエス
テル（０．９０５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
ｍｌ）溶解を窒素雰囲気下、室温で添加した。２時間攪
拌後、溶媒を留去した。残渣にエーテル（５ｍｌ）／ｎ
−ヘキサン（２．５ｍｌ）を添加し、不溶物をろ去した
後、ろ液を濃縮した。この抽出操作を繰り返して化合物
２（１．８０ｇ，収率６８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈ
ｚ）、３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、３．
４１−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６８（３
Ｈ，ｍ），２．４８−２．６８（３Ｈ，ｍ），１．８２
−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．
４８（９Ｈ，ｓ）Ｎ−［｛シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）シクロブチル｝メチル］ヒドロキシルアミン ，３ 化合物２（１．８０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（７ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ）を
５℃で滴下した。４時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し
て、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して化合物３
（１．５１ｇ，定量的収率）を得た。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［｛シス−３−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）シクロブチル｝メチル］尿素 ，４ 化合物３（１．５１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７
ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート
（０．４９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下
で添加した。溶媒を留去し、残渣をエーテル／ｎ−ヘキ
サンから再結晶して目的化合物４（０．３ｇ，収率０．
３１％）を得た。 融点１４４−１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５１０，３１９５，１６４
９，１５７７，１４７５，１４５９。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４３，２Ｈ），７．４３（ｍ，
Ｊ＝８．４３，２Ｈ），６．２３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），
３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ．Ｊ＝
６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．３８（ｍ，３
Ｈ），１．８８−１．４３（ｍ，２Ｈ） 以下の実施例３７から実施例４３の化合物は、上記実施
例３６と同様の方法によって合成された。

【００５２】

【００５３】

【００５４】

【００５５】

【００５６】

【００５７】

【００５８】

【００５９】実施例４４Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
｛シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シク
ロブチル｝エチル］尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表すこと
ができる。

【００６０】

【００６１】シス−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）シクロブタンカルボン酸，２ ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブタン
酸エチルエステル（１．８５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のエ
タノール（７０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（０．５６
ｇ）水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合液を４時間加熱還
流した。溶媒を留去し、残渣に水を加えエーテルで洗っ
た。水層は２Ｎ−塩酸で酸性にした後、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層は、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して化合物２（１．４７ｇ）を白色結
晶として得た。シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロ
ブチルメチルケトン ，３ 化合物２（１．４５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の無水エーテ
ル（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷し、１．１Ｍ−メチルリ
チウムの無水エーテル溶液（１０．９ｍｌ，１．２ｍｍ
ｏｌ）をアルゴン雰囲気下に滴下した。混合物を終夜室
温で攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停
止した。エーテル層を分取し、水層をさらにエーテルで
抽出した。エーテル層を合せ、水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して化合物３（１．２４
ｇ）を得た。１−〔シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
シクロブチル〕エタノール ．４ 化合物３（１．２４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のメタノール
（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷し、ホウ素化水素ナトリウ
ム（０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を小量ずつ１０分以上
かけて加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌し、溶媒
を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルエステルで抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトフラフィーで精製して化合物
４（０．９６ｇ，収率７８％）を得た。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−｛シス−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）シクロブチル｝エチル］尿素 ，
５ 標題化合物は、化合物４から実施例３６と同様の方法に
基づいて製造した。 融点 １４７−１４８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４６０，１６７０，１４６
０，１３３０，１２７０，１２４０，１１７０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２
（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２
Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．２５−
３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，３
Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９３
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【００６２】実施例４５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
｛３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチ
ル｝エチル］尿素の合成 表題化合物はトランス：シス＝２：１の混合物である。
上記実施例４４と同様な方法で製造できた。 融点 １３７−１３８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４６０，１６７０，１５７
５，１４８０，１３３０，１１３０，１０７０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８２（ｓ），８．７
９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２
０（ｍ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５
−３．４９（ｍ），３．４０−３．２５（ｍ，１Ｈ），
２．５０−２．３３（ｍ），２．２９−２．０３
（ｍ），１．８３−１．７１（ｍ，５Ｈ），０．９７
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，３Ｈ）

【００６３】実施例４６：エチル−Ｎ’−｛シス−３−
（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−Ｎ’−ヒド
ロキシヒダントエートの合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表す事が
できる。

【００６４】

【００６５】エチル−Ｎ’−｛シス−３−（４−フルオ
ロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒダン
トエート シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチルヒド
ロキシルアミン（０．９ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍｌ）溶液に、イソシアナート酢酸エチルエステル
（０．７１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１
０分攪拌後、エタノールを加えた。溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、
無色針状晶の化合物２（１．１０ｇ，収率７１％）を得
た。 融点 １３０−１３２℃。 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^−１：３１８０，１７４０，１
６４５，１６００，１５１０，１３００，１２２０，１
１９０，１１２５，８３０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．２５（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ．２Ｈ），６．４
６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１
Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９
９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１
Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，３Ｈ）

【００６６】実施例４７：Ｎ’−｛シス−３−（４−フ
ルオロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒ
ダントイン酸の合成 エチル−Ｎ’−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）
シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒダントイン酸
（１．０３ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）
／メタノール（５ｍｌ）溶媒に水酸化カリウム（０．２
８５ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）水溶液（７ｍｌ）を加え
た。終夜攪拌後、溶媒を留去した。残渣に水を加え、エ
ーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸で酸性とした後、
酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合せ水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエーテ
ル／ｎ−ヘキサンで固体化し、標題化合物（０．７４
ｇ）を得た。 融点１３７−１３９℃（分解）。 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^−１：３１００，１７１５，１
６２５，１５４０，１５１０，１２３５，１１１５，９
１０，８３０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６
５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），
２．３０（ｍ，４Ｈ）。

【００６７】実施例４８：Ｎ−｛シス−３−（４−フル
オロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’
−Ｐ−トルエンスルホニル尿素の合成 シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチルヒド
ロキシルアミン（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍｌ）溶液にＰ−トルエンスルホニルイソシアナート
（１．０８５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反
応混合物は３０分攪拌後、溶媒を留去した。残渣をエタ
ノールから再結晶して（０．３６ｇ，収率２９％）の目
的物を無色針状晶として得た。 融点１７７−１７８℃。 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^−１：２９５０，１６４０，１
５１５，１３５０，１１７０，８８０，８３０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．６８（ｓ，１Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ．５
Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），
３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ）

【００６８】実施例４９：Ｎ−エトキシカルボニルオキ
シ−Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロ
ブチル｝尿素の合成 Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチ
ル｝Ｎ−ヒドロキシ尿素（０．４４８ｇ，２ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン
（０．２３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）次でクロロギ酢エチ
ルエステル（０．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を２０分攪拌した後、溶媒を留去し、残渣飽
和食塩水を加えた。酢酸エチルエステルで抽出後水洗い
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣
を酢酸エチルエステルで抽出して、２９０ｍｇ（４９
％）の標題化合物を無色板状結晶として得た。 融点１２４−１２６０℃。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３３６０，１５９０，１５
５０，１２５５，１１６０，１１１０，７５０，６９
０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．２０（ｍ，４Ｈ），
６．８４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２
５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１
Ｈ），２．５０（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）

【００６９】実施列５０：Ｎ−｛シス−３−（３−フル
オロフェニル）シクロペンテニル｝−Ｎ−フドロキシ尿
素の合成

【００７０】この合成経路は下記の反応式によって概略
を表す事ができる。

【００７１】１−（３−フルオロフェニル）−１，４−
ペンタンジオン，１ 化合物１の合成は、Ｈ．ステッター（Ｈ．Ｓｔｅｔｔｅ
ｒ）、Ａｎｇｅｗ ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎ
ｇ．、第１５巻（１１）、第６３９頁、１９７６年に従
い合成できた。３−（３−フルオロフェニル）シクロペント−２−エン
−１−オン ，２ 化合物１（２３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリ
ウム（１１ｇ）水溶液（５５０ｍｌ）中、１００℃で３
時間加熱した。氷冷後、析出した茶色の結晶をろ取し、
氷水で洗浄した。析出物はヘキサンから再結晶して化合
物２（９ｇ，収率４５％）を黄色固形物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．
３３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．５７
（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．６１（２
Ｈ，ｍ）。１−シス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−
（３−フルオロフェニル）シクロペンタン ，３ 上記化合物２（０．８２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、塩化セ
リウム（ＩＩＩ）７水和物（１．７ｇ，４．６ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に加え、ホウ素化水素ナ
トリウム（０．１７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を小量ずつ加
えた。反応化合物を１０分攪拌した後、冷水を加えて反
応を停止した。混合物を酢酸エチルエステルで３回抽出
し、抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して、１−シス−３−（３−フルオロフェニ
ル）シクロペンテノール（０．８ｇ）を得た。これを精
製することなく無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、イミダ
ゾール（０．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（０．８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を順
に加えた。混合物を室温３時間攪拌した後、水（１０ｍ
ｌ）を加えた。酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、１−シス
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−フ
ルオロフェニル）シクロペンテンを茶色の抽出物として
得た。これをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ
／Ｃ（０．２ｇ）の存在で１８時間水素添加した。触媒
をろ去した後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し標題化合物３（１．８ｇ，収率
８０％）を黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２２（１Ｈ，ｍ），７．
０３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），４．３５
（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．３２（１
Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８８
（４Ｈ，ｍ）。シス−３−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン−
１−オール ，４ 化合物３（９．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００
ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ここへ１Ｍ−テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）
を加えた。反応混合物を室温に戻し、１時間攪拌した。
混合物を酢酸エチルエステルで抽出した後、有機層を分
取した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトラフィーで精
製して標題化合物４を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２４（１Ｈ，ｍ），７．
１８（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），４．４４
（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．４６（１
Ｈ，ｍ），１．７８−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．６４
（２Ｈ，ｍ）１−トランス−ベンゾイルオキシ−３−（３−フルオロ
フェニル）シクロペンタン ，５ 化合物４（４．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロフ
ェニル（７．２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
に、安息香酸（３．３５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）アゾジ
カルボン酸ジエチルエステル（４．３ｍｌ，２７．５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃で、順に加え
た。反応混合物を２時間室温で攪拌した後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィーで精
製し化合物５（６．２ｇ，収率８７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．０５（ｍ，２Ｈ），７．
５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６
（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｍ，
１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２
Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）。トランス−３−（３−フルオロフェニル）−シクロペン
タン−１−オール， ６ 化合物５（６．１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）のメタノール
（２５ｍｌ）／ＴＨＦ（２５ｍｌ）混合溶液中に水酸化
カリウム（６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｌ）
を加えた。２時間攪拌後、混合液を塩化メチレン抽出し
た。抽出液を順に、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、化合物６（３．５ｇ，収率９７％）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２４（ｍ，１Ｈ），７．
０１−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），
４．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），
２．３１−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．５７
（ｍ，３Ｈ）。Ｎ−｛シス−３−（３−フルオロフェニル）シクロペン
チル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ，７ 目的化合物７は、上記化合物６を用いて実施例３６と同
様の手順に従い製造できた。 融点１０４−１０６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００，３２００，２９５
０，２９００，１６２０，１５７０，１４７０，１１５
０，８８０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ）６．２９
（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，
１Ｈ），２．１２−１．５８（ｍ，６Ｈ）。

【００７２】実施例５１：Ｎ−｛トランス−３−（３−
フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ
尿素の合成 本化合物は、実施例３６に基づいて、シス−３−（３−
フルオロフェニル）−シクロペンタン１−オールから製
造された。 融点１１３−１１４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００，３２００，２９５
０，２８５０，１６４０，１５８０，１４５０，１１４
０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），
７．３４（ｍ，１Ｈ，７．１３（ｍ，３Ｈ），６．２９
（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．１７
（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．
５１（ｍ，１Ｈ）。 以下の実施例５２から実施例７９の化合物は上記実施例
５０と同様な手順に従って製造できた。

【００７３】

【００７４】

【００７５】

【００７６】

【００７７】

【００７８】

【００７９】

【００８０】

【００８１】

【００８２】

【００８３】

【００８４】

【００８５】

【００８６】

【００８７】

【００８８】

【００８９】

【００９０】

【００９１】

【００９２】

【００９３】

【００９４】

【００９５】

【００９６】

【００９７】

【００９８】

【００９９】

【０１００】

【０１０１】実施例８０：Ｎ−｛３−（４−フルオロフ
ェニル）シクロペンチル｝メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素
の合成３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキ
シアルデヒド ，１ 表題化合物は、Ｇ．Ｌ．グルネワルド（Ｇ．Ｌ．Ｇｒｕ
ｎｅｗａｌｄ）、ジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、第
４７８頁、１９８９年と同様の方法に従って合成した。３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチルメタノー
ル ，２ 上記化合物１（２．８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノー
ル溶液（３０ｍｌ）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナト
リウム（０．５４ｇ，１４ｍｍｏｌ）を少量づつ加え
た。反応混合物を３０分室温で攪拌した後、氷水を加
え、反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
標題化合物２（２．６ｇ，９２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１８（２Ｈ，ｍ），６．
９６（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．０５
（１Ｈ，ｍ），１．５５−２．３０（２Ｈ，ｍ）。Ｎ−｛３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル｝
メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ，３ 本化合物は、実施例３６に基づき、化合物２から製造で
きた。得られた化合物の化学構造式およ物理化学的特性
は、以下の通りである。 融点１３９−１４０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００，３３５０，３２０
０，２８６０，１６４０，１５７０，１５１０，１４７
０，１１６０，８２０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），
７．２７（ｍ．２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．２
０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０
５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９−
１．２１（ｍ，６Ｈ）。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年３月４日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正内容】

【書類名】 明細書

【発明の名称】 新規なシクロアルキル尿素誘導体およ
び組成物

【特許請求の範囲】

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−ヒドロキシ尿
素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポ
キシゲナ−ゼ酵素の作用を抑制するものであり、哺乳動
物の炎症性疾患、アレルギ−および心臓血管疾患の治療
または緩和に有用なものである。本発明はまた、そのよ
うな化合物よりなる薬剤組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸は全ての細胞膜内に見いだ
されるリン脂質の構成成分の一つであり、一連の酵素系
を経て代謝され、生理活性を持つ代謝産物を産生するこ
とが知られている。その酵素５−リポキシゲナーゼはア
ラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン
酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。この過程は、重要な
ケミカルメディエーターであるロイコトリエン類を産生
する代謝経路の第一段階である。リウマチ性関節炎、痛
風、喘息、虚血性再灌流障害、乾癬、および炎症性腸疾
患を含めた炎症性疾患の病態生理は、ロイコトリエンに
関係がある。そこで急性および慢性の炎症性疾患の治療
に相当な効果をもたらす５−リポキシゲナーゼ阻害剤の
出現が待たれている。

【０００３】最近のリポキシゲナーゼ阻害剤に関する論
文は、以下の文献を参照されたい。「マサムネ（Ｈ．Ｍ
ａｓａｍｕｎｅ）とメルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，
Ｓｒ）とによるアニュアルレポート イン メディシナ
ル ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｉｎ
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第２４
巻、７１−８０頁、１９８９年発行（アカデミック）；
フィッツシモンズ（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏｎｓ）
とロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）とによるロイコトリエン
ズ アンド リポキシゲナーゼス（Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅ
ｎｅｓａｎｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）、４２７−
５０２頁、１９８９年発行（エルセヴィール）」 さら
に、リポキシゲナーゼ阻害剤は、欧州特許第２７９２６
３Ａ２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２号、米国特許第
４８２２８０９号、日本特許（公開）５０２１７９／８
８号および日本特許（出願）１０５０４８／９０号に開
示されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で示
されるような、新規なＮ−ヒドロキシ尿素およびその薬
剤学的に許容される塩を提供する。

【０００５】 〔式中、Ｒ1 は水素、炭素数が１ないし４のアルキル
基、炭素数が２ないし４のアルケニル基、アルキル基部
分の炭素数が１ないし４のアルキルチオアルキル基、ア
ルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルコキシアルキ
ル基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、
炭素数が３ないし６のシクロアルキルアミノ基またはＮ
Ｒ2 Ｒ3 であり；Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ個々に水
素、ヒドロキシ、炭素数が１ないし４のアルキル基、炭
素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、炭素数が
１ないし４のヒドロキシ置換アルキル基、アルキル基部
分の炭素数が１ないし４のアルキルチオアルキル基、炭
素数が１ないし４のカルボキシアルキル基、アルキル基
部分の炭素数が１ないし４のアルコキシカルボニルアル
キル基又はアリールスルフォニル基であり；ただしＲ2
及びＲ3 は同時にヒドロキシであることはなく；Ｒ4 は
水素、アルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルコキ
シカルボニル基、炭素数が１ないし４のアルカノイル
基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４のカルボキシ
アルカノイル基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４
のアルコキシカルボニルアルキル基又はアロイル基であ
り；Ａは炭素数が１ないし４のアルキレン基又は炭素数
が２ないし４のアルケニレン基であり；Ｂはそれぞれ個
々にハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１ないし４のアル
コキシ基、炭素数が１ないし４のヒドロキシ置換アルキ
ル基、炭素数が１ないし６のアルキル基又は炭素数が１
ないし４のハロゲン置換アルキル基であり；Ａｒはそれ
ぞれ個々にフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ス
チリル、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロアルキル、
シクロアルケニル又はそれらの置換誘導体（置換基はハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数が１ないし４のアルキ
ル基、炭素数が１ないし４のアルコキシ基、炭素数が１
ないし４のハロゲン置換アルキル基、アリール基又はア
リールオキシ基）であり；Ｂ，Ａｒ及びＡは環上のどの
位置に結合していてもよく；式中の点線は任意に単結合
又は二重結合を表し；ｍは０ないし３であり；ｎは０ま
たは１であり；ｐは２ないし４であり；ｑは１または２
である。〕なお、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素由来のラジカルを意味するものである。

【０００６】「アルキル」とは、一価の直鎖状炭化水
素、または分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもの
で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げられるが、
これらに限定されるものではない。

【０００７】「アルケニル」は二重結合を持つ一価の直
鎖状炭化水素及び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語とし
て用いられており、エテニル、１−及び２−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、１−及び２−ブテニ
ル等を包含するが、これらに限定されるものではない。

【０００８】「アルコキシ」は−ＯＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限
定されるものではない。

【０００９】「アルキルチオ」は−ＳＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−
ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等を包含
するが、これらに限定されるものではない。

【００１０】「アルコキシアルキル」は−ＲＯＲ（Ｒは
アルキル基）を表す用語として用いられており、メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキ
シメチル、ｔ−ブトキシメチル等を包含するが、これら
に限定されるものではない。「アルキルチオアルキル」
は−ＲＳＲ（Ｒはアルキル基）を表す用語として用いら
れており、メチルチオメチル、メチルチオプロピル、エ
チルチオメチル、エルチオプロピル、プロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル等を包含
するが、これらに限定されるものではない。

【００１１】「シクロアルキル」は飽和環状炭化水素基
を表す用語として用いられており、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含
するが、これらに限定されるものではない。

【００１２】「シクロアルケニル」は１つの二重結合を
持つ環状炭化水素基を表す用語として用いられており、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル
等を包含するが、これらに限定されるものではない。

【００１３】「シクロアルキルアミノ」は飽和環状炭化
水素基で置換されたアミノ基を表す用語として用いられ
ており、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、
シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等を包含
するが、これらに限定されるものではない。

【００１４】「アルキレン」とは、二価の飽和直鎖状炭
化水素または飽和分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味す
るもので、メチレン基、１，２−エチレン基、１，３−
プロピレン基、１，４−ブチレン基、１，２−プロピレ
ン基、１，４−ブチレン基等が挙げられるが、これらに
限定されるものではない。

【００１５】「アルケニレン」とは、二重結合を持った
二価の直鎖状炭化水素または分枝鎖状炭化水素のラジカ
ルを意味するもので、エテニレン基、プロペニレン基、
ブテニレン基、等が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。

【００１６】「アルカノイル」とは、−ＣＯＲ（Ｒはア
ルキル基）を意味するもので、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。

【００１７】「カルボキシアルカノイル」とは、−ＣＯ
ＲＣＯ2 Ｈ（Ｒはアルキレン基）を意味するもので、カ
ルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキ
シブチリル等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。

【００１８】「カルボキシアルキル」とは、−ＲＣＯ2
Ｈ（Ｒはアルキレン基）を意味するもので、カルボキシ
メチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カル
ボキシブチル等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。

【００１９】「アルコキシカルボニル」とは、−ＣＯ2
Ｒ（Ｒはアルキル基）を意味するもので、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル等
を包含するが、これらに限定されるものではない。

【００２０】「アルコキシカルボニルアルキル」とは、
−ＲＣＯ2 Ｒ’（Ｒはアルキレン基、Ｒ’はアルキル
基）を意味するもので、メトキシカルボニルメチル、エ
トキシカルボニルメチル等を包含するが、これらに限定
されるものではない。

【００２１】「アリール」は芳香族基を表す用語として
用いられており、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノ
リル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリ
ル、チリル、ベンジル等を包含するが、これらに限定さ
れるものではない。

【００２２】「アリールオキシ」とは、−ＯＡｒ（Ａｒ
はアリール基を表す）を意味するもので、フェノキシ、
ナフトキシ、ベンジルオキシ、ピリジルオキシ等が挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。

【００２３】「アリールスルフォニル」とは、−Ｏ2 Ｓ
Ａｒ（Ａｒはアリール基を表す）を意味するもので、フ
ェニルスルフォニル、ナフチルスルフォニル、ピリジル
スルフォニル等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。

【００２４】「アロイル」とは、−ＣＯＡｒ（Ａｒはア
リール基を表す）を意味するもので、ベンゾイル、ナフ
トイル、トルオイル等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。

【００２５】「ハロゲン置換アルキル」とは、一つまた
は複数のハロゲンによって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばクロロメチル、トリフル
オロメチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げら
れるが、これらに限定されるものではない。

【００２６】「ヒドロキシ置換アルキル」とは、一つま
たは複数の水酸基によって置換された上記アルキルラジ
カルを意味するもので、例えばヒドロキシメチル、ジヒ
ドロキシエチル、トリヒドロキシプロピル等が挙げられ
るが、これらに限定されるものではない。

【００２７】上記一般式によって表される化合物のいく
つかは、酸性塩である。薬剤学的に許容される酸性塩
は、非毒性酸性塩であり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、重
亜硫酸、燐酸、酸燐酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、グ
ルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸およびギ酸等の酸から形成される。

【００２８】この発明は、上記一般式によって表される
化合物または薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含
む薬剤学的組成物において、前記組成物は哺乳動物にお
ける炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療
または軽減に有効な投与量からなる前記化合物または前
記化合物の塩と、薬剤学的に許容される担体とからなる
ことを特徴とするものである。また、本発明は、リポキ
シゲナーゼ酵素の作用を阻害し、哺乳動物における炎症
性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療または軽
減に有用である上記一般式によって表される化合物また
は薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含む薬剤学的
組成物に関するものである。

【００２９】一般的合成工程 上記の反応工程と以下の記述において、他に特に指示が
ないかぎり、すべての記号は前記で定義した通りであ
る。一つの具体例では、目的化合物（Ｖ）は、以下に詳
細に説明する反応工程に従って製造される。

【００３０】上記反応工程において用いられる出発物質
は、商業的に入手可能な化合物または既知の化合物か
ら、公知の標準的な方法にもとづいて製造される。

【００３１】第１段階：まず始めに、シクロアルカンの
相当するケトン（Ｉ）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応
させてオキシム（II）を製造する。この反応は、通常室
温でピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下
で、非反応性溶媒中で行われる。ここで用いられる溶媒
としては、反応物質および生成物質と反応しないような
溶媒が好ましく、例えばメタノール、エタノ−ル、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物が好適
である。このような反応によって得られたオキシム（I
I）は、既知の標準的な方法によって単離されるが、更
なる精製は行われずに、次の工程で利用される。続い
て、オキシム（II）は好適な還元剤（例えば、ボルチら
（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ ｅｔ ａｌ）による米国化学会
誌、第９３巻、第２８９７頁、１９７１年を参照せよ）
を用いて還元することによって目的とするヒドロキシル
アミン（III）を得ることができる。還元剤の選択は、
シアノホウ水素化ナトリウムおよびボラン錯体（例え
ば、ボラン−ピリジン、ボラン−トリエチルアミンおよ
びボラン−ジメチルスルフィド）等があるが、これらに
限定されるものではなく、トリフルオロ酢酸中のトリエ
チルシランも用いることができる。

【００３２】また、上記ヒドロキシルアミン（III）
は、シクロアルカンの相当するケトン（Ｉ）を還元し
て、相当するアルコ−ル（IV）を製造し、そのアルコー
ル（IV）を光延型反応条件下、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミンで処理し、
その後、Ｎ，Ｏ−保護中間体生成物の酸触媒加水分解を
行うことによって製造することができる〔日本特許（公
開）第４５３４４／８９号を参照〕。

【００３３】例えば、非反応性溶媒中で、ケトン（Ｉ）
を還元剤（リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムト
リｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド、ホウ水素化ナト
リウム等）と反応させる。好適な反応溶媒としては、ベ
ンゼン、ヘキサンおよび塩化メチレン等が挙げられる。
一般的に反応時間は、数時間から約２４時間である。ま
た、この場合の反応温度は約−８０℃から０℃までの範
囲内である。

【００３４】上記に代表的に示された方法によって得ら
れたヒドロキシルアミン（III）は、標準的な方法によ
って単離され、再結晶およびクロマトグラフィーのよう
な、従来から用いられている方法によって精製される。

【００３５】第２段階：この反応段階においては、非反
応性溶媒中でヒドロキシルアミン（III）とトリメチル
シリルイソシアネ−ト（ＴＭＳ−ＮＣＯ）とを反応させ
ることによってＮ−ヒドロキシ尿素（Ｖ）が得られる。

【００３６】このような反応によって得られた化合物
は、再結晶およびクロマトグラフィーのような既知の方
法によって単離・精製される。

【００３７】また、本発明におけるその他の化合物は、
生成したＮ−ヒドロキシ尿素を、通常用いられる方法で
適宜化学修飾することによって製造される。

【００３８】本発明の新規な化合物の薬剤学的に許容さ
れる塩は、前記化合物と無毒な塩基または無毒な酸とを
水溶液中または有機溶媒中で接触させることによって容
易に得られる。ここで用いられる無毒な塩基とは、適当
な金属酸化物、金属アルコキシドあるいは、アミン等を
表し、無毒な酸とは適当な無機酸あるいは有機酸であ
る。

【００３９】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラットの腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害
効果を調べることによって検討された。

【００４０】下記の実施例１ないし４に記載の化合物の
リポキシゲナーゼ酵素活性阻害効果は、炎症（Ｊａｐａ
ｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｉｏｎ）第７巻、１４５−１５０頁、１９８７年、「腹
腔マクロファージによるロイコトリエンの産生」に記載
された方法により検定された。その結果、後述するよう
に、それらの化合物がリポキシゲナーゼ酵素の作用を阻
害する効力を有することが実証された。

【００４１】この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．０６９
−１．３４μＭの範囲の低いＩＣ50値（５０％阻害濃度
の値）を示した。

【００４２】これらの化合物が、リポキシゲナーゼ活性
阻害能を持つということは、アラキドン酸から生ずる内
因性代謝産物によって引き起こされる症状の治療に有用
であることを示す。このため、これらの化合物は、アラ
キドン酸代謝産物の蓄積によって起こる、例│ばアレル
ギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマチ、変形
性関節炎、血栓症のような疾患状態の予防と治療に有用
である。

【００４３】したがって、本発明の化合物および薬剤学
的に許容される塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害に加
えて、ヒトを対象とした炎症性疾患、アレルギー、心臓
血管疾患の治療または軽減に特に用いられる。

【００４４】上述した種々の疾患の治療のために、本発
明の化合物およびその薬剤学的に許容される塩は、単独
で、もしくは好ましくは標準的な薬剤学的に許容される
担体あるいは希釈剤と組み合わせてヒトを対象として投
与することができる。本発明の化合物は、経口投与、非
経口投与さらには吸入による投与を含めた通常用いられ
る投与経路により投与される。本発明の化合物を経口投
与する場合の投与量の範囲は、一回もしくは分割投与量
において、治療対象の体重１kg、１日当たり０．１−２
０mg、好ましくは０．１−１．０mgである。非経口投与
が好ましい場合の有効投与量は、体重１kg、１日当たり
０．１−１．０mgである。投与量は、個々の患者の年
齢、体重、反応、ならびに患者の症状の重症度および投
与すべき特定化合物の効力に応じて必然的に変化するも
のであり、場合によっては上記範囲外の投与量を用いる
ことが必要である。

【００４５】経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的に許容される塩は、例えば錠剤、
粉剤、トローチ剤、シロップ剤もしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁として投与することがで
きる。経口用錠剤の場合に通常用いられる担体としては
ラクトースとコーンスターチとがある。さらに、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添加
される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としてはラ
クトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口投
与用に水性の懸濁液が必要なときは、活性成分を乳化剤
および懸濁化剤とを組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。この場
合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理される
必要がある。静脈内投与用として用いる場合には、溶質
の総濃度を制御して、等張とする必要がある。

【００４６】

【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。な
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、パージューテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）の溶液で、２７０ＭＨｚにて
測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメ
チルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単位
（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表す。
ｓ：シングル、ｄ：ダブル、ｔ：トリプル、ｍ：マルチ
プル、ｂｒ：ブロード。

【００４７】実施例１：Ｎ−〔シス−３−（４−フルオ
ロフェニル）シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合
成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表すことが
できる。

【００４８】 ３−（４−フルオロフェニル）シクロブタノン，１の合
成： Ａ．ハスナ−（Ａ．Ｈａｓｓｎｅｒ）およびＪ．Ｌ．デ
ィロン（Ｊ．Ｌ．Ｄｉｌｌｏｎ，Ｊｒ．）、ジャ−ナル
・オブ・オ−ガニック・ケミストリ−（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）、第４８巻、第３３８２頁、１９８３年と同
様の方法で合成した。

【００４９】シス−３−（４−フルオロフェニル）シク
ロブタノ−ル，２の合成：リチウムトリ−ｔ−ブトキシ
アルミニウムヒドリド（７３．４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に、攪拌しながら窒素雰囲
気下、−７３℃で、シクロブタノン（３９．５ｇ，２４
１ｍｍｏｌ）を添加した。その混液を終夜−７０℃で攪
拌した後、氷冷した塩化アンモニウム飽和水溶液（１０
０ｍｌ）を添加した。その混液に硫酸マグネシウム（３
０ｇ）を添加し、セライトで濾過し、さらに酢酸エチル
（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を減圧濃
縮して黄色油状物である化合物２を得た。

【００５０】トランス−３−（４−フルオロフェニル）
シクロブタノ−ル，３の合成：化合物２（３８．２５
ｇ，０．２３ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン
（６９．４３ｇ，０．２６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０
ｍｌ）溶液に安息香酸（３２．３２ｇ，０．２６５ｍｏ
ｌ）を添加した後、アゾジカルボン酸ジエチルエステル
（ＤＥＡＤ）（４６．１ｇ，０．２６５ｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（８０ｍｌ）溶液を１０℃で窒素雰囲気下で滴下し
た。１．５時間室温で攪拌した後、溶媒を留去した。残
渣にエ−テル（２００ｍｌ）／ｎ−ヘキサン（５０ｍ
ｌ）を添加し、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。
この抽出操作を繰り返してトランス−３−（４−フルオ
ロフェニル）シクロブチルベンゾエート（８７．３ｇ）
を黄色油状物として得た。

【００５１】上記トランス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロブチルベンゾエート（８７ｇ）のＴＨＦ（２
００ｍｌ）／メタノ−ル（２００ｍｌ）溶液に、水酸化
カリウム（４２ｇ）の水溶液（３００ｍｌ）を室温で滴
下した。１．５時間室温で攪拌した後、残渣に水を添加
して、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、６
１ｇの粗精製物が得られた。真空蒸留（沸点８７−８８
℃−１．２ｍｍＨｇ）により精製して、化合物３（３
３．８８ｇ，収率８９％）を得た。

【００５２】Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブ
チル｝ヒドロキシルアミン，４の合成：化合物３（３
３．５ｇ，２０２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン
（６０．８５ｇ，２３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス
（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミン（５
４．０６ｇ，２３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）
溶液に攪拌しながらＤＥＡＤ（３６．５ｇ，２３２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下室温で
添加した。２時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣にエ−
テル（２００ｍｌ）／ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を添
加し、不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。この抽出
操作を繰り返して化合物４（１２３ｇ）を黄色油状物と
して得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て化合物４（６４．３３ｇ）を得た。

【００５３】Ｎ−〔シス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素，５の合成：
化合物４（６４．３ｇ，１６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（３３０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（８１．４ｍ
ｌ）を５℃で滴下した。４時間攪拌後、溶媒を留去し
た。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍ
ｌ）を添加して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ−
｛シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチル｝
−Ｎ−ヒドロキシルアミンを得た。

【００５４】次に、上記Ｎ−｛シス−３−（４−フルオ
ロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシルアミン
をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶液し、トリメチルシリルイ
ソシアネ−ト（ＴＭＳ−ＮＣＯ）（２３．５ｇ，２０３
ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下に添加した。溶媒を
留去し、残渣をイソプロパノ−ルから再結晶して目的化
合物５（１８．７ｇ，収率５６％）を得た。

【００５５】化学構造式 融点：１６４−１６５℃（分解） ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４５０，３２００，１６２
０，１５７０，１２４０，１１６０，８３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２
３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．００
（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ） 実施例２：Ｎ−〔トランス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成： 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、シ
ス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタノ−ルか
ら合成された。

【００５６】その結果、得られた化合物の化学構造式お
よび物理化学的特性は、以下の通りである。

【００５７】化学構造式： 融点：１３４−１３６℃。

【００５８】ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４５０，３２０
０，１６１５，１５７０，１５１０，１２４５，１１５
０，８３０，７７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２２
（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８
５（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．４３
（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，
２Ｈ） 実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔シス−３−（３−フ
ェノキシフェニル）シクロブチル〕尿素の合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、ト
ランス−３−（３−フェノキシフェニル）シクロブタノ
−ルから合成された。

【００５９】化学構造式 融点：１２７−１２９℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４５０，３２００，１６４
０，１５８０，１４９０，１３８０，１２５０，７５０
ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．４０−６．７０（ｍ，９Ｈ），６．２７（ｓ，２
Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），
２．３２（ｍ，４Ｈ） 以下の実施例４から実施例３３の化合物は上記実施例１
と同様な手順に従って製造できた。

【００６０】実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（シス−
３−フェニルシクロブチル）尿素 化学構造式 融点：１６９−１７１℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４５０，３２００，１６２
０，１５７５，１１６５，７５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１３
（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，５Ｈ），５．
７６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．
０６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，４Ｈ） 実施例５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス−３−フェ
ニルシクロブチル）尿素 化学構造式 融点：１３６−１３８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４５０，３２００，１６１
５，１５７０，１１５０，１０６０，７４５，６９５ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），
７．２８（ｓ，５Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．２
０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８７
（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ） 実施例６：Ｎ−｛シス−３−（３−クロロフェニル）シ
クロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１５７−１５８℃（分解） ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４５０，３３４０，１６４
５，１５７０，１１５５，１０９０，８７０，８６０，
７８５，６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），
７．３５（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），４．７
０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３８
（ｍ，４Ｈ） 実施例７：Ｎ−｛トランス−３−（３−クロロフェニ
ル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１２７−１２８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４３０，１６４０，１５８
５，１２０５，１１６５，１０９０，１０７０，９２
０，８７０，７７０，６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），
７．２６−７．１３（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１
Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ） 実施例８：Ｎ−｛シス−３−（４−クロロフェニル）シ
クロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１５５−１５７℃（分解） ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４５０，３２００，１６１
８，１５７７，８２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），
７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｓ，２
Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．
８９（ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｍ，
４Ｈ） 実施例９：Ｎ−｛トランス−３−（４−クロロフェニ
ル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１４７−１４８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：１６４５，１５７０，１２４
０，１１９５，１０９５，８２０，７７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），
７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．１３
（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，
１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ） 実施例１０：Ｎ−｛トランス−３−（４−ブロモフェニ
ル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１６２−１６４℃（分解） ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：２９００，１６４０，１５６
５，１４６０，１３８０，８１５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），
７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２６
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｓ，２
Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），
２．６９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ） 実施例１１：Ｎ−｛シス−３−（４−ブロモフェニル）
シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１６４．５−１６６℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４６０，１６４０，１５７
０，１１９５，８１０，７７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），
７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２
Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），
２．３３（ｍ，４Ｈ） 実施例１２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル｝尿
素 化学構造式 融点：１５７．５−１５９．５℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４７０，３１８０，１６４
５，１５７０，１３３０，１１６０，１１２０，１０７
０，８５０，８３０，７７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．３１（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｓ，２
Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），
２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ） 実施例１３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（４−
トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル｝尿素 化学構造式 融点：１５１−１５３℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３５３０，３１５０，１６３
０，１５８０，１３３０，１１７０，１１２０，１０７
０，８３５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），
７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２
Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），
２．３８（ｍ，４Ｈ） 実施例１４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（４−メトキシフェニル）シクロブチル｝尿素 化学構造式 融点：１３９−１３９．６℃（分解） ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：１６１５，１５７０，１５１
５，１４６５，１２５０，１０３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），
７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，２
Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，３Ｈ），
３．３０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１
０（ｍ，２Ｈ） 実施例１５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（α−
スチリル）シクロブチル｝尿素 化学構造式 融点：１８３．５−１８４℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３４６０，３１８０，１６１
０，１５８０，１１９０，１０９０，９６０，７４５ｃ
ｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），
７．３０（ｍ，６Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），６．３
０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１
Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ） 実施例１６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（４−
フェノキシフェニル）シクロブチル｝尿素 化学構造式 融点：１８７−１８８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，３２００，１６２０，１
５８０，１５１０，１２６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），
７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２
（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．６９，
７．６９，１．１０，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９
−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．
６７−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０３
（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，４Ｈ） 実施例１７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（４−フェノキシフェニル）シクロブチル｝尿素 化学構造式 融点：１６３−１６５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，１６２０，１５７０，１
５１０，１２６０ｃｍ^-1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：
９．２６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３０（ｍ，４
Ｈ），７．１１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．５１，７．５１，
１．１０，１．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９４
（ｍ，４Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．８３−４．
７７（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），
２．７５−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１
（ｍ，２Ｈ） 実施例１８：Ｎ−〔｛シス−３−（２−ベンゾフリル）
−３−メチル｝シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１９０−１９２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３００，１６３０，１
５６０，１４６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），
７．５６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１６
（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．８４
（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．
０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４２，８．４２，２．５６Ｈ
ｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ） 実施例１９：Ｎ−〔｛トランス−３−（２−ベンゾフリ
ル）−３−メチル｝シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿
素 化学構造式 融点：１６０−１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４２０，２９７０，１６４０，１
５８０，１４６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），
７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１７
（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝０．７４Ｈｚ，１
Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．７６
（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．
５５（ｓ，３Ｈ） 実施例２０：Ｎ−｛シス−３−（４−ビフェニル）シク
ロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：２０５−２０７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，１６２０，１５７０，１
４７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），
７．６５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４７−７．４２
（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，３Ｈ），６．
２９（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６４（ｍ，１Ｈ），
３．２８−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３３
（ｍ，４Ｈ） 実施例２１：Ｎ−｛トランス−３−（４−ビフェニル）
シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１９６−１９７℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５０，１６２０，１５７０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ），
７．６７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３１
（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．
８２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），
２．８７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５
（ｍ，２Ｈ） 実施例２２：Ｎ−｛シス−３−（３−フルオロフェニ
ル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１５２−１５３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６５，３３４０，３２００，１
６１６，１５８９，１５７２，１４７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），
７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９６
（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７３
−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１
Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，４Ｈ） 実施例２３：Ｎ−（シス−３−ベンジルシクロブチル）
−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１６９−１７０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４５５，３３３５，３１９０，１
６１５，１５７１，１４７４ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），
７．３０−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．２２（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），２．６
２（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．１２−１．８
６（ｍ，５Ｈ） 実施例２４：Ｎ−｛シス−３−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１２４−１２６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，１６５０，１５７０，１
５２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），
７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１０
（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．
７４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．１５（ｍ，１Ｈ），
２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１
（ｍ，２Ｈ） 実施例２５：Ｎ−｛トランス−３−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１５４−１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，１６４０，１
５２０，１４８０ｃｍ^-1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：
９．２２（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，２
Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．３０
（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．
１８−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２１
（ｍ，４Ｈ） 実施例２６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（４−
メチルフェニル）シクロブチル｝尿素 化学構造式 融点：１７７−１７９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７０，３２００，１６２０，１
５７０，１４６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．１０（ｓ，４Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．６
５−４．５９（ｓ，１Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，
１Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，７Ｈ） 実施例２７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（４−メチルフェニル）シクロブチル｝尿素 化学構造式 融点：１６５−１６６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８０，１６５０，１５７０，１
４３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），
７．２０−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｓ，２
Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４１−
３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２
Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．０７
（ｍ，２Ｈ） 実施例２８：Ｎ−｛シス−３−（２−フルオロフェニ
ル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１５４−１５６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３００，３２００，１
６６０，１６４０，１５７０，１４９０，１４５０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．３４−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｓ，２
Ｈ），４．７２−４．６６（ｍ，１Ｈ），３．３２−
３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３１（ｍ，４
Ｈ） 実施例２９：Ｎ−｛トランス−３−（４−ｔ−ブチルフ
ェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１５７−１５８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，２９５０，１
６４０，１５８０，１３４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），
７．３５−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，２
Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．４０−
３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，２
Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２７
（ｓ，９Ｈ） 実施例３０：Ｎ−｛シス−３−（４−ｔ−ブチルフェニ
ル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１６５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３００，２９５０，２
８００，１６３５，１５６０，１４５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１７（ｓ，１Ｈ），
７．３２−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｓ，２
Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．０５−
２．９５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，４
Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ） 実施例３１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（２−
フェノキシフェニル）シクロブチル｝尿素 化学構造式 融点：１５５−１５７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，１６６０，１
５８０，１４８５ｃｍ^-1ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：
９．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１２（ｍ，５
Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０−
６．８３（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．６
０−４．５３（ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，
１Ｈ），２．３２−２．２２（ｍ，４Ｈ） 実施例３２：Ｎ−（シス−３−シクロヘキシルシクロブ
チル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１６１−１６２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，３３５０，３２２０，２
９３０，２８５５，１６０５，１５８５，１４５８ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０３（ｓ，１Ｈ），
６．２０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５０−４．３７
（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．
８９−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．４０
（ｍ，６Ｈ），１．２５−０．９９（ｍ，４Ｈ），０．
８２−０．６７（ｍ，２Ｈ） 実施例３３：Ｎ−｛シス−３−（３−シクロヘキセニ
ル）シクロブチル｝−Ｎーヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１５４−１５５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，１６１０，１
４６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０２（ｓ，１Ｈ），
６．１９（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．４
９−４．４２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８０（ｍ，
８Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４０−
１．２７（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．００（ｍ，１
Ｈ） 実施例３４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−３−
フェニル−２−シクロブテン−１−イル）尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表わす事
ができる。

【００６１】 ２−メチル−３−フェニル−２−シクロブテン−１−オ
ン，１ 化合物１の合成はＲ．Ｌ．ダンハイザ−（Ｒ．Ｌ．Ｄａ
ｎｈｅｉｓｅｒ）およびＳ．サバリア−（Ｓ．Ｓａｖａ
ｒｉａｒ）、テトラヘドロン レタ−ズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、第２８巻、第３２９９頁、
１９８７年に従った。

【００６２】２−メチル−３−フェニル−２−シクロブ
テン−１−オン オキシム，２ 化合物１（４．５８ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（５．２１ｇ、７５ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（４０ｍｌ）／ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、終
夜、室温で攪拌した。溶媒を留去し、残渣を１Ｎ−塩酸
（１００ｍｌ）で希釈した。酢酸エチルエステルで３回
抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して化合物２が
ほぼ定量的に得られた。

【００６３】Ｎ−２−メチル−３−フェニル−２−シク
ロブテン−１−イル）ヒドロキシルアミン，３ 化合物２（４．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を酢酸（２
０ｍｌ）に溶解し、シアノホウ素化水素ナトリウム
（５．６６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を１時間で添加した。反
応終了後、反応混合物を氷冷却した炭酸カリウム水溶液
（ｐＨ＝８）に注意深く注いだ。混合物を酢酸エチルエ
ステルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して化
合物３を得た。

【００６４】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−３−
フェニル−２−シクロブテン−１−イル）尿素，４ 化合物３（１．３１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
（２０ｍｌ）にトリメチルシリルイソシアネ−ト（２．
１９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で加え
た。１時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル
エステルから再結晶して目的化合物４（０．１３８ｇ，
収率９％）を得た。

【００６５】化学構造式 融点：１３８−１３９℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）ν：３１９０，１６４０，１６３
５，１５６５，１１８０，１０８０，６９５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），７．
２８（ｓ，５Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．１１
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
２．００（ｓ，３Ｈ） 実施例３５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−フェニル−２
−ｎ−プロピル−２−シクロブテン−１−イル）尿素 実施例３５の化合物は３−フェニル−２−ｎ−プロピル
−シクロブテン−１−オンより実施例３４の手順に従っ
て製造した。

【００６６】化学構造式 融点：１３２−１３４℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）ν：３４７０，３１７０，１６３
０，１５６５，１１９０，１０８０，７６５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：８．６７
（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），５．４４（ｂ
ｒ．ｓ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１
Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），
１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，３Ｈ） 実施例３６：Ｎ−｛シス−３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニルシクロブチル）メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿
素の合成 Ｎ−｛シス−（４−トリフルオロメチルフェニル）シク
ロブチル）メタノ−ル，１ 化合物１の合成は、Ｒ．エスカルら（Ｒ．Ｅｓｃａｌｅ
ｅｔ ａｌ．）、ヨーロピアン ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．）、第１３巻、第４４９頁、１９７８年と同様
の方法で合成できた。

【００６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．５４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９
Ｈｚ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），２．４４−
２．６６（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．９９（２Ｈ，
ｍ），１．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）。

【００６８】Ｎ，Ｏ−ジ−ｔブトキシカルボニル−Ｎ−
［｛シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シ
クロブチル｝メチル］ヒドロキシルアミン，２ 化合物１（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（１．５１ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）及び、Ｎ，
Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミ
ン（１．３４ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチルエス
テル（０．９０５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
ｍｌ）溶解を窒素雰囲気下、室温で添加した。２時間攪
拌後、溶媒を留去した。残渣にエーテル（５ｍｌ）／ｎ
−ヘキサン（２．５ｍｌ）を添加し、不溶物をろ去した
後、ろ液を濃縮した。この抽出操作を繰り返した後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
って化合物２（１．８０ｇ，収率６８％）を得た。

【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．５７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４３Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９
Ｈｚ）、３．４１−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．４８−
２．６８（３Ｈ，ｍ），２．４８−２．６８（３Ｈ，
ｍ），１．８２−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５３（９
Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）。

【００７０】Ｎ−［｛シス−３−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）シクロブチル｝メチル］ヒドロキシルア
ミン，３ 化合物２（１．８０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（７ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ）を
５℃で滴下した。４時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し
て、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して化合物３
（１．５１ｇ，定量的収率）を得た。

【００７１】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［｛シス−３−（４
−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル｝メチ
ル］尿素，４ 化合物３（１．５１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７
ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート
（０．４９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下
で添加した。溶媒を留去し、残渣をエーテル／ｎ−ヘキ
サンから再結晶して目的化合物４（０．３ｇ，収率０．
３１％）を得た。

【００７２】化学構造式 融点：１４４−１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５１０，３１９５，１６４９，１
５７７，１４７５，１４５９ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３
（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３
７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．３
８（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，２Ｈ） 以下の実施例３７から実施例４３の化合物は、上記実施
例３６と同様の方法によって合成された。

【００７３】実施例３７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔｛３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル｝
メチル〕尿素 化学構造式 融点：１２７．８−１２８．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，１６４０，１
５７０，１５００，１４７０，１３３０，１１６５，１
１２０，１０７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，２
Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０−
３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，１
Ｈ），２．２５−２．０８（ｍ，４Ｈ） 実施例３８：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛（シス−３−フェ
ニルシクロブチル）メチル｝尿素 化学構造式 融点：１００−１００．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７５，３１８５，１６２４，１
５６９，１４９２，１４６６ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１８（ｓ，１Ｈ），
７．３２−７．１３（ｍ，５Ｈ），６．２３（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２
Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５６−
２．３４（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２
Ｈ） 実施例３９：Ｎ−〔｛シス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロブチル｝メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１０２−１０３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７５，３１８５，２９３０，１
６２１，１５６６，１５０８，１４６６ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），
７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０６
（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．３７
（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２７
（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３４（ｍ，３Ｈ），１．
８２−１．７０（ｍ，２Ｈ） 実施例４０：Ｎ−〔｛シス−３−（４−クロロフェニ
ル）シクロブチル｝メチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１２７．５−１２８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５０５，３３５０，３１８０，１
６４６，１６３３，１５６７，１４９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），
７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），７．２３
（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２
Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５１−
２．３４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２
Ｈ） 実施例４１：Ｎ−｛３−（２−フリル）シクロブチルメ
チル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：８９−１００℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６０，３３００，１６４０，１
５６０，１５１０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１９（ｓ，０．４
Ｈ），９．１６（ｓ，０．６Ｈ），７．５２−７．４９
（ｍ，１Ｈ），６．３６−６．３２（ｍ，１Ｈ），６．
２１（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．０８（ｍ，１Ｈ），
３．４８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，０．８Ｈ），３．３
６（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１．２Ｈ），３．４９−
３．２９（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２７（ｍ，２
Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９−
１．７８（ｍ，２Ｈ） 実施例４２：Ｎ−｛（シス−３−ベンジルオキシシクロ
ブチル）メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：９２．６−９２．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６０，１６２０，１５７５，１
５００，１４６０，１１５０，１０９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），
７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．２１（ｓ，２
Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．３４
（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．
３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４
（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ） 実施例４３：Ｎ−｛（トランス−３−ベンジルオキシシ
クロブチル）メチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１００．６−１０１．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６０，２９００，１６８０，１
５８０，１５００，１１６５，１１３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），
７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），６．２１（ｓ，２
Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．０４
（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．
５１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９０
（ｍ，４Ｈ） 実施例４４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−｛シス−３−
（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル｝エ
チル］尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表すこと
ができる。

【００７４】 シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロ
ブタンカルボン酸，２３−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）シクロブタン酸エチルエステル（１．８５ｇ，
６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍｌ）溶液に水酸
化カリウム（０．５６ｇ）水溶液（３０ｍｌ）を加え、
混合物を４時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣に水
を加えエーテルで洗った。水層は２Ｎ−塩酸で酸性にし
た後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して化合物２
（１．４７ｇ）を白色結晶として得た。

【００７５】シス−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）シクロブチルメチルケトン，３ 化合物２（１．４５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の無水エーテ
ル（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷し、１．１Ｍ−メチルリ
チウムの無水エーテル溶液（１０．９ｍｌ，１２ｍｍｏ
ｌ）をアルゴン雰囲気下に滴下した。混合物を終夜室温
で攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止
した。エーテル層を分取し、水層をさらにエーテルで抽
出した。エーテル層を合せ、水洗した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して化合物３（１．２４
ｇ）を得た。

【００７６】１−〔シス−３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）シクロブチル〕エタノ−ル，４ 化合物３（１．２４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のメタノール
（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷し、ホウ素化水素ナトリウ
ム（０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分以上
かけて加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌し、溶媒
を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルエステルで抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトフラフィ−で精製して化合物
４（０．９６ｇ，収率７８％）を得た。

【００７７】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−｛シス−３−
（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル｝エ
チル］尿素，５ 標題化合物５は、化合物４から実施例３６と同様の方法
に基づいて製造した。化学構造式 融点：１４７−１４８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６０，１６７０，１４６０，１
３３０，１２７０，１２４０，１１７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２
Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．２５−
３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，３
Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９３
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【００７８】実施例４５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
｛３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチ
ル｝エチル］尿素の合成 表題化合物はトランス：シス＝２：１の混合物である。
上記実施例４４と同様な方法で製造できた。

【００７９】化学構造式 融点：１３７−１３８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４６０，１６７０，１５７５，１
４８０，１３３０，１１３０，１０７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：８．８２（ｓ）および
８．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）および７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），
７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）および７．４２（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），４．
３４−４．２０（ｍ）および４．０７−３．９５（ｍ，
１Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ）および３．４０−
３．２５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ）およ
び２．２９−２．０３（ｍ）および１．８３−１．７１
（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）および
０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ） 実施例４６：エチル−Ｎ’−｛シス−３−（４−フルオ
ロフェニル）シクロブチル］−Ｎ’−ヒドロキシヒダン
トエートの合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表す事が
できる。

【００８０】 エチル−Ｎ’−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）
シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒダントエート，２ シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチルヒド
ロキシルアミン（０．９ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍｌ）溶液に、イソシアナート酢酸エチルエステル
（０．７１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１
０分攪拌後、エタノールを加えた。溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、
無色針状晶の化合物２（１．１０ｇ，収率７１％）を得
た。

【００８１】化学構造式 融点：１３０−１３２℃ ＩＲ（ヌジョール）ν：３１８０，１７４０，１６４
５，１６００，１５１０，１３００，１２２０，１１９
０，１１２５，８３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：７．２５（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．４
６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１
Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９
９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１
Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，３Ｈ） 実施例４７：Ｎ’−｛シス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒダントイン酸
の合成 エチル−Ｎ’−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）
シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒダントイン酸
（１．０３ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）
／メタノール（５ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（０．２
８５ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）水溶液（７ｍｌ）を加え
た。終夜攪拌後、溶媒を留去した。残渣に水を加え、エ
ーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸で酸性とした後、
酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合せ水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエーテ
ル／ｎ−ヘキサンで固体化し、標題化合物（０．７４
ｇ）を得た。

【００８２】化学構造式 融点：１３７−１３９℃（分解） ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：３１００，１７１５，１６２
５，１５４０，１５１０，１２３５，１１１５，９１
０，８３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６
５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），
２．３０（ｍ，４Ｈ） 実施例４８：Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−ｐ−トル
エンスルホニル尿素の合成 シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチルヒド
ロキシルアミン（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍｌ）溶液にＰ−トルエンスルホニルイソシアナート
（１．０８５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反
応混合物は３０分攪拌後、溶媒を留去した。残渣をエタ
ノールから再結晶して（０．３６ｇ，収率２９％）の目
的物を無色針状晶として得た。

【００８３】化学構造式 融点：１７７−１７８℃ ＩＲ（ヌジョ−ル）ν：２９５０，１６４０，１５１
５，１３５０，１１７０，８８０，８３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．６８（ｓ，１Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ，５
Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），
３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ） 実施例４９：Ｎ−エトキシカルボニルオキシ−Ｎ−｛シ
ス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチル｝尿素
の合成 Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチ
ル｝Ｎ−ヒドロキシ尿素（０．４４８ｇ，２ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン
（０．２３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）次でクロロギ酢エチ
ルエステル（０．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を２０分攪拌した後、溶媒を留去し、残渣飽
和食塩水を加えた。酢酸エチルエステルで抽出後水洗い
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣
を酢酸エチルエステルで抽出して、２９０ｍｇ（４９
％）の標題化合物を無色板状結晶として得た。

【００８４】化学構造式 融点：１２４−１２６℃ ＩＲ（ニート）ν：３３６０，１５９０，１５５０，１
２５５，１１６０，１１１０，７５０，６９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：７．２０（ｍ，４Ｈ），
６．８４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２
５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１
Ｈ），２．５０（ｂｒ，ｓ，４Ｈ９，１．２７（ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，３Ｈ） 実施例５０：Ｎ−｛シス−３−
（３−フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒド
ロキシ尿素の合成 この合成経路は下記の反応式によって概略を表す事がで
きる。

【００８５】 １−（３−フルオロフェニル）−１，４−ペンタンジオ
ン，１ 化合物１の合成は、Ｈ．ステッター（Ｈ．Ｓｔｅｔｔｅ
ｒ）、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎ
ｇ．、第１５巻（１１）、第６３９頁、１９７６年に従
い合成できた。

【００８６】３−（３−フルオロフェニル）シクロペン
ト−２−エン−１−オン，２ 化合物１（２３ｇ，０．１２ｍｏｌ）を水酸化ナトリウ
ム（１１ｇ）水溶液（５５０ｍｌ）中、１００℃で３時
間加熱した。氷冷後、析出した茶色の結晶をろ取し、氷
水で洗浄した。析出物はヘキサンから再結晶して化合物
２（９ｇ，収率４５％）を黄色固形物として得た。

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．４４（２
Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，
ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），
２．６１（２Ｈ，ｍ）。

【００８８】１−シス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）−３−（３−フルオロフェニル）シクロペンタ
ン，３ 上記化合物２（０．８２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、塩化セ
リウム（III）７水和物（１．７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）
をメタノール（１０ｍｌ）に加え、ホウ素化水素ナトリ
ウム（０．１７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え
た。反応化合物を１０分攪拌した後、冷水を加えて反応
を停止した。混合物を酢酸エチルエステルで３回抽出
し、抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して、１−３−（３−フルオロフェニル）シク
ロペンテノ−ル（０．８ｇ）を得た。これを精製するこ
となく無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、イミダゾール
（０．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（０．８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を順に加え
た。混合物を室温３時間攪拌した後、水（１０ｍｌ）を
加えた。酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、１−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）−３−（３−フルオロフェニ
ル）シクロペンテンを茶色の抽出物として得た。これを
エタノール（５ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２
ｇ）の存在で１８時間水素添加した。触媒をろ去した
後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィ−で精製し標題化合物３（１．８ｇ，収率８０％）を
黄色油状物として得た。

【００８９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．２２（１
Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，
ｍ），４．３５（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），
２．３２（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．５
５−１．８８（４Ｈ，ｍ）。

【００９０】シス−３−（３−フルオロフェニル）シク
ロペンタン−１−オ−ル，４ 化合物３（９．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００
ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ここへ１Ｍ−テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）
を加えた。反応混合物を室温に戻し、１時間攪拌した。
混合物を酢酸エチルエステルで抽出した後、有機層を分
取した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトラフィーで精
製して標題化合物４（４．５ｇ，収率８３％）を無色油
状物として得た。

【００９１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．２４（１
Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，
ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），
２．４６（１Ｈ，ｍ），１．７８−２．０８（３Ｈ，
ｍ），１．６４（２Ｈ，ｍ）。

【００９２】１−トランス−ベンゾイルオキシ−３−
（３−フルオロフェニル）シクロペンタン，５ 化合物４（４．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（７．２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍｌ）溶液に、安息香酸（３．３５ｇ，２７．５ｍｍ
ｏｌ）アゾジカルボン酸ジエチルエステル（４．３ｍ
ｌ，２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０
℃で、順に加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
フラフィ−で精製し化合物５（６．２ｇ，収率８７％）
を得た。

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：８．０５（ｍ，
２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２
Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），
５．５７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３
５（ｍ，３Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．６８
（ｍ，１Ｈ）。

【００９４】トランス−３−（３−フルオロフェニル）
−シクロペンタン−１−オ−ル，６ 化合物５（６．１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）のメタノ−ル
（２５ｍｌ）／ＴＨＦ（２５ｍｌ）混合溶液中に水酸化
カリウム（６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｌ）
を加えた。２時間攪拌後、混合液を塩化メチレンで抽出
した。抽出液を順に、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、化合物６（３．５ｇ，収率９７％）
を得た。

【００９５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．２４（ｍ，
１Ｈ），７．０１−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．５４
（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４０
（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．
８６−１．５７（ｍ，３Ｈ）。Ｎ−｛シス−３−（３−フルオロフェニル）シクロペン
チル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ，７ 目的化合物７は、上記化合物６を用いて実施例３６と同
様の手順に従い製造できた。

【００９６】化学構造式 融点：１０４−１０６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，２９５０，２
９００，１６２０，１５７０，１４７０，１１５０，８
８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ）６．２９
（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，
１Ｈ），２．１２−１．５８（ｍ，６Ｈ）。

【００９７】実施例５１：Ｎ−｛トランス−３−（３−
フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ
尿素の合成 本化合物は、実施例３６に基づいて、シス−３−（３−
フルオロフェニル）−シクロペンタン１−オ−ルから製
造された。

【００９８】化学構造式 融点：１１３−１１４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，２９５０，２
８５０，１６４０，１５８０，１４５０，１１４０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），
７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，３Ｈ），６．２
９（ｂｒ，ｓ，２Ｈ９，４．７４（ｍ，１Ｈ），３．１
７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７２（ｍ，５Ｈ），
１．５１（ｍ，１Ｈ）。

【００９９】以下の実施例５２から実施例７９の化合物
は上記実施例５０と同様な手順に従って製造できた。

【０１００】実施例５２：Ｎ−｛トランス−３−（４−
クロロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿
素 化学構造式 融点：１４３．０−１４４．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，２９５０，２
８５０，１６６０，１５８０，１４４０，１１８０，１
１００，７７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），
７．２９（ｍ，４Ｈ），６．２８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
４．７２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），１．９
５（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ） 実施例５３：Ｎ−｛シス−３−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１０７．２−１０８．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，３２００，２９５０，２
８５０，１６６０，１５７０，１５２０，１４５０，１
３７０，７７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．３
０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），２．９
７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，６Ｈ） 実施例５４：Ｎ−｛シス−３−（２−フルオロフェニ
ル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１１８．２−１１９．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，２９５０，２
８７０，１６６０，１６４０，１５８０，１４９０，１
４５０，１２２０，７５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），
７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），６．２
８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．２
０（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，６Ｈ） 実施例５５：Ｎ−｛トランス−３−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１００．７−１０１．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，２９５０，２
８５０，１６５０，１５２０，１４４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２
７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．１
３（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，５Ｈ），１．４８
（ｍ，１Ｈ） 実施例５６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル｝
尿素 化学構造式 融点：１３５．１−１３６．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３４５０，２９５０，１
６４０，１４３０，８４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１５（ｓ，１Ｈ），
７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６
（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１
Ｈ），１．９１（ｍ，５Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ） 実施例５７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス−２−フ
ェニルシクロペンチル）尿素 化学構造式 融点：１４８．２−１４９．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，３２００，１６７０，１
５８０，１４５０，１１６０，７９０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．１
８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．１
８（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６２
（ｍ，５Ｈ） 実施例５８：Ｎ−｛トランス−３−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１１３．０−１１４．１℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３２００，１６２０，１
５７０，１４２０，１１４０，９７０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），
７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０
２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７
４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４−
１．５０（ｍ，６Ｈ） 実施例５９：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（シス−２−フェニ
ルシクロペンチル）尿素 化学構造式 融点：１１８．８−１２０．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，３１９０，１
６５０，１６２０，１４６０，８００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：８．７５（ｓ，１Ｈ），
７．２９−７．０８（ｍ，５Ｈ），５．７２（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１
Ｈ），２．１０−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．５４
（ｍ，１Ｈ） 実施例６０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（４−
トリフルオロメチルフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１２４．２−１２５．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，３２００，２９９０，２
９１０，１６６０，１５７０，１４４０，１３２０，１
１２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１３（ｓ，１Ｈ），
７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８
（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１
Ｈ），２．１１−１．６１（ｍ，６Ｈ） 実施例６１：Ｎ−｛シス−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１２５．２−１２６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，３３５０，１６１０，１
５９０，１５１０，１４７０，９８０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０
３（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．６
７（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．０６−
１．６１（ｍ，６Ｈ） 実施例６２：Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１２２．５−１２３．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，３２００，２９５０，２
８５０，１６２０，１５７０，１５１０，１２５０，９
３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），
７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１
Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．５５
（ｍ，６Ｈ） 実施例６３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（シス−３−フェニ
ルシクロペンチル）尿素 化学構造式 融点：１３２．０−１３４．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７０，３２００，２８７０，１
６２０，１５７０，１４７０，１１５０，８００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３１−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｓ，２
Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），
２．０６−１．５８（ｍ，６Ｈ） 実施例６４：Ｎ−｛シス−３−（４−クロロフェニル）
シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１４３．０−１４４．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３２０，３２００，２
９５０，１６６０，１６３０，１５７０，１４５０，８
３０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３１（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
４．６７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．０
７−１．５６（ｍ，６Ｈ） 実施例６５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（トランス−３−フ
ェニルシクロペンチル）尿素 化学構造式 融点：１２２．４−１２３．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，３２００，３
０００，２８５０，１６１０，１５７０，１５００，１
４００，８００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），
７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．２８（ｓ，２
Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），
２．１１−１．４６（ｍ，６Ｈ） 実施例６６：Ｎ−｛トランス−３−（２−フルオロフェ
ニル）シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：７８．５−８０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３００，２９５０，２
８５０，１６５０，１５６０，１４９０，１２２０，７
５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），
７．２２（ｍ，４Ｈ），６．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
４．７４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），１．７
９（ｍ，６Ｈ） 実施例６７：Ｎ−｛トランス−３−（４−フルオロフェ
ニル）シクロペンチル）−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１２１．７−１２２．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，３３５０，３２００，１
６１０，１５８０，１５１０，１２４０，８４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．２
８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．１
４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，５Ｈ），１．４７
（ｍ，１Ｈ） 実施例６８：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（３−
メチルフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１１２．０−１１３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４９０，３３５０，３２００，２
９５０，１６１０，１５８５，１４６５，１４２５ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），
７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−
６．９２（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．７
３−４．５９（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，
１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．５５
（ｍ．６Ｈ） 実施例６９：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（３−メチルフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１０９．９−１１０．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７５，３４００，３２００，２
９５０，２８７０，１６２０，１５７０，１４４０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−
６．９３（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．７
９−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，
１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．６４
（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，１Ｈ） 実施例７０：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（４−
メチルフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１４９．８−１５０．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７０，３２５０，２９８０，１
６６０，１５７５，１５２０，１４２０，１１４０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），
７．１５−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｓ，２
Ｈ），４．７２−４．５９（ｍ，１Ｈ），２．９５−
２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０
５−１．５３（ｍ，６Ｈ） 実施例７１：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（４−メチルフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１３５．２−１３５．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３４０，３２００，１
６６０，１５８０，１４６０，１４４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．１６−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．２７（ｓ，２
Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．１８−
３．０２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１
０−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．３７（ｍ，
１Ｈ） 実施例７２：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（３−
メトキシフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：油状物 ＩＲ（溶液セル，クロロホルム）ν：３２００，３０２
０，２９００，２８７５，１６６０，１５８５，１５６
５，１４４０，１２２０，１２１０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−
６．２１（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｓ，２Ｈ），４．７
５−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．００−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．４８
（ｍ，６Ｈ） 実施例７３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（３−メトキシフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：油状物 ＩＲ（溶液セル，クロロホルム）ν：３０２５，２８０
０，１６７０，１５６０，１５２０，１４８０，１４３
０，１２２０，１２１０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−
６．６８（ｍ，３Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．８
１−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
３．１９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．６３
（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．４０（ｍ，１Ｈ） 実施例７４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（４−
メトキシフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１３９．４−１４０．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７５，３３５０，３２００，１
６２０，１５７５，１５２０，１４７０，１２６０ｃｍ
^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），
７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８４
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．２８（ｓ，２
Ｈ），４．７３−４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７１
（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．
０５−１．５６（ｍ，６Ｈ） 実施例７５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（４−メトキシフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１３３．７−１３４．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７５，３３５０，２９５０，２
８８０，１６１０，１５８５，１５１５，１４６０，１
４４５，１２５０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），
７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２７（ｓ，２
Ｈ），４．８０−４．６４（ｍ，１Ｈ），３．７１
（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．
０８−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．３６
（ｍ，１Ｈ） 実施例７６：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（３−
フェノキシフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１０３．０−１０３．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７５，３３２５，３１５０，２
９００，１６５５，１５８０，１４９０，１２５０，１
２２０，１１６５ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０７（ｓ，１Ｈ），
７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈｚ，２Ｈ），
７．２９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９７
（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１
Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．２６（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５０
（ｍ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．
０５−１．５１（ｍ，６Ｈ） 実施例７７：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（３−フェノキシフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：油状物 ＩＲ（溶液セル，クロロホルム）ν：３７００，３５５
０，３４２０，３０２０，１６７０，１６５０，１５８
０，１５６０，１４９０，１４４０，１２２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１１（ｓ，１Ｈ），
７．３８（ｔ，Ｊ＝．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，
Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．６
５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，１Ｈ），
２．１２−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．３８
（ｍ，１Ｈ） 実施例７８：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−（４−
フェノキシフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１３９．０−１３９．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４７５，３３３０，３２００，２
９６０，２８８０，１６２０，１５７５，１５１０，１
４９０，１２６０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．０９（ｓ，１Ｈ），
７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
４Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６０
（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．
０９−１．５４（ｍ，６Ｈ） 実施例７９：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛トランス−３−
（４−フェノキシフェニル）シクロペンチル｝尿素 化学構造式 融点：１３０．９−１３１．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５２０，３４００，３２００，１
６５０，１５６０，１５１０，１４８５，１４４０，１
２３５ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，４
Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．６９
（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．
１３−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．５８−１．４０
（ｍ，１Ｈ） 実施例８０：Ｎ−｛３−（４−フルオロフェニル）シク
ロペンチル｝メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合成 ３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキ
シアルデヒド ，１ 表題化合物は、Ｇ．Ｌ．グルネワルド（Ｇ．Ｌ．Ｇｒｕ
ｎｅｗａｌｄ）、ジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、第
４７８頁、１９８９年と同様の方法に従って合成した。

【０１０１】３−（４−フルオロフェニル）シクロペン
チルメタノ−ル，２ 上記化合物１（２．８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノ−
ル溶液（３０ｍｌ）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナト
リウム（０．５４ｇ，１４ｍｍｏｌ）を少量づつ加え
た。反応混合物を３０分室温で攪拌した後、氷水を加
え、反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
標題化合物２（２．６ｇ，９２％）を得た。

【０１０２】ＮＭＲ（ＣＤＣ_l3 ）δ：７．１８（２
Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，
ｍ），３．０５（１Ｈ，ｍ），１．５５−２．３０（８
Ｈ，ｍ）。

【０１０３】Ｎ−｛３−（４−フルオロフェニル）シク
ロペンチル｝メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素，３ 本化合物は、実施例３６に基づき、化合物２から製造で
きた。

【０１０４】得られた化合物の化学構造式および物理化
学的特性は、以下の通りである。

【０１０５】 融点１３９−１４０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３５００，３３５０，３２００，２
８６０，１６４０，１５７０，１５１０，１４７０，１
１６０，８２０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），
７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．２
０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０
６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９−
１．２１（ｍ，６Ｈ） 実施例８１：（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−フェ
ニルシクロペンチル）尿素及び（−）−（１Ｓ，３Ｒ）
−Ｎ−（３−フェニルシクロペンチル）尿素 これらの化合物は、ラセミ化合物である実施例６３の化
合物中に含まれる鏡像異性体であり、Ｎ−ヒドロキシ−
Ｎ−（シス−３−フェニルシクロペンチル）尿素をクロ
マトグラフィーで分離することによって製造された。そ
れぞれの保持時間は（＋）体は１２分、（−）体は７分
であった。分離条件は、以下の通りである。

【０１０６】カラム：キラルセルＯＪカラム ０．４６
ｃｍ×２５ｃｍ （ダイセル化学） 溶離液：２０％イソプロパノール／ｎ−ヘキサン 波 長：λ＝２１５ｎｍ 流 量：１．０ｍｌ／分 温 度：室温（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（３−
フェニルシクロペンチル）尿素 化学構造式 融点：１２５. ５−１２６. ０℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８０, ３３５０, ３３００, １
６１０, １５８０, １４５０, １１５０, １０７０, ７
６０, ７００ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ :実施例６３に同じ。

【０１０７】（−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ
−Ｎ−（３−フェニルシクロペンチル）尿素 化学構造式 融点：１１８. １−１１８. ９℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４８０, ３３５０, ３３００, １
６１０, １５８０, １４５０, １１５０, １０７０, ７
６０, ７００ cｍ ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ :実施例６３に同じ。

【０１０８】実施例８２：（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ
−｛３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル｝−
Ｎ−ヒドロキシ尿素及び（−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−
｛３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ
−ヒドロキシ尿素 これらの化合物は、ラセミ化合物である実施例６２の化
合物中に含まれる鏡像異性体であり、Ｎ−｛シス３−
（４−フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒド
ロキシ尿素をクロマトグラフィーで分離することによっ
て製造された。それぞれの保持時間は（＋）体は３６．
５分、（−）体は２８分であった。分離条件は、以下の
通りである。

【０１０９】カラム：キラルセルＯＪカラム １ｃｍ×
２５ｃｍ（ダイセル化学） 溶離液：１０％イソプロパノール／ｎ−ヘキサン 波 長：λ＝２６０ｎｍ 流 量：２．０ｍｌ／分 温 度：室温（＋）−（１Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−｛３−（４−フルオロフ
ェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 化学構造式 融点：１３９．２−１４０．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００, ３２５０, １６５０, １
６２０, １５１０, １４００, １２２０, ８４０ｃｍ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ :実施例６２に同じ。

【０１１０】（−）−（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−（４
−フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキ
シ尿素 化学構造式 融点：１３９. ０−１４０．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν：３４００, ３３５０, １６５０, １
５１０, １４００, １２２０, ９５０ cｍ ^-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ :実施例６２に同じ。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 275/64 6917−4Ｈ 323/60 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/40 215/12 277/28 7019−4Ｃ 307/52

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の化学式の化合物： 〔式中、Ｒ_１ は水素、炭素数が１ないし４のアルキル
   基、炭素数が２ないし４のアルケニル基、アルキル基部
   分の炭素数が１ないし４のアルキルチオアルキル基、ア
   ルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルコキシアルキ
   ル基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、 炭素数が３ないし６のシクロアルキルアミノ基またはＮ
   Ｒ_２Ｒ_３であり；Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ個々に水
   素、ヒドロキシ、炭素数が１ないし４のアルキル基、炭
   素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、炭素数が
   １ないし４のヒドロキシ置換アルキル基、アルキル基部
   分の炭素数が１ないし４のアルキルチオアルキル基、炭
   素数が１ないし４のカルボキシアルキル基、アルキル基
   部分の炭素数が１ないし４のアルコキシカルボニルアル
   キル基又はアリールスルフォニル基であり；ただしＲ_２
   及びＲ_３は同時にヒドロキシであることはなく；Ｒ_４は
   水素、アルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルコキ
   シカルボニル基、炭素数が１ないし４のアルカノイル
   基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４のカルボキシ
   アルカノイル基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４
   のアルコキシカルボニルアルキル基又はアロイル基であ
   り；Ａは炭素数が１ないし４のアルキレン基又は炭素数
   が１ないし４のアルケニレン基であり；Ｂはそれぞれ個
   々にハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１ないし４のアル
   コキシ基、炭素数が１ないし４のヒドロキシ置換アルキ
   ル基、炭素数が１ないし６のアルキル基又は炭素数が１
   ないし４のハロゲン置換アルキル基であり；Ａｒはそれ
   ぞれ個々にフェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、
   チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ス
   チリル、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロアルキル、
   シクロアルケニル又はそれらの置換誘導体（置換基はハ
   ロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数が１ないし４のアルキ
   ル基、炭素数が１ないし４のアルコキシ基、炭素数が１
   ないし４のハロゲン置換アルキル基、アリール基又はア
   リールオキシ基）であり；Ｂ，Ａｒ及びＡは環上のどの
   位置に結合していてもよく；式中の点線は任意に単結合
   又は二重結合を表し；ｍは０ないし３であり；ｎは０ま
   たは１であり；ｐは２ないし４であり；ｑは１または２
   である。〕および、その薬剤学的に許容される塩。
2. 【請求項２】下記の化学式の化合物： （式中、各記号は請求項１と同じである）およびその薬
   剤学的に許容される塩。
3. 【請求項３】下記の化学式の化合物： （式中、各記号は請求項１と同じである）およびその薬
   剤学的に許容される塩。
4. 【請求項４】下記の化学式の化合物： （式中、各記号は請求項１と同じである）およびその薬
   剤学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 Ａｒがフェニル、ｎが０およびｑが１で
   ある請求項２に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ａｒが置換フェニル、ｎが０およびｑ
   が１である請求項２に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ａｒがフェニル、ｎが１およびｑが１
   である請求項２に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ａｒが置換フェニル、ｎが１およびｑ
   が１である請求項２に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａｒがフェニル、ｎが０およびｑが１
   である請求項３に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａｒが置換フェニル、ｎが０およびｑ
    が１である請求項３に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａｒがフェニル、ｎが０およびｑが１
    である請求項４に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ａｒが置換フェニル、ｎが０およびｑ
    が１である請求項４に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ａｒがフェニル、ｎが１およびｑが１
    である請求項４に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ａｒが置換フェニル、ｎが１およびｑ
    が１である請求項４に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェ
    ニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素である請求
    項１の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−｛シス−３−
    （３−フェノキシフェニル）シクロブチル｝尿素である
    請求項１の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（シス−３−フ
    ェニルシクロペンチル）尿素である請求項１の化合物。
18. 【請求項１８】 旋光度が＋である請求項１７の化合
    物。
19. 【請求項１９】 旋光度が−である請求項１７の化合
    物。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物の治療有効
    量、または該化合物の薬剤学的に許容される塩の治療有
    効量と、薬剤学的に許容される担体とからなるアレルギ
    ー性または炎症性疾患の治療用薬剤組成物。