JPH0517431A

JPH0517431A - 安定化システイン溶液

Info

Publication number: JPH0517431A
Application number: JP17112191A
Authority: JP
Inventors: Yasuhiko Iwadare; 安彦岩垂; Tadao Kojima; 忠雄児島
Original assignee: Seiko Epson Corp
Current assignee: Seiko Epson Corp
Priority date: 1991-07-11
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1993-01-26

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】システインを、２０〜６０％の多価アルコ−
ル及び０．０１〜２．０％のアスコルビン酸リン酸エス
テルマグネシウム塩を含む水溶液に均一に溶解させる。
【効果】システインの液体安定化を飛躍的に高めた液
体で、ｐＨ３．０〜６．５であり、輸液の補助添加剤又
は静脈注射剤としても利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はシステインの液体保存安
定化に関するものである。さらに特定的には、本発明は
注射剤及び輸液剤の添加剤として使用でき、その使用性
を改善して操作性の簡便化と細菌汚染の防止に役立つこ
とを特徴とする。

【０００２】

【従来の技術】システインの液体中での安定化は従来か
ら試みられてきたが、液体中での安定化や高圧蒸気滅菌
による分解防止は困難であることが知られている。臨床
上システインは生体必須アミノ酸の一つであり薬物アレ
ルギ−の解毒剤として使用され、生体内での酵素やタン
パク質の生合成原料として利用される。また、栄養補給
の上では高カロリ−輸液（中心静脈栄養基本液）におけ
る必須アミノ酸の一つとして非常に重要であり、肝障害
における治療や生体機能保持には有効である。しかし、
システインは保存安定性が悪く光や酸素によって容易に
酸化され水に難溶性のシスチンを生成する。特に液状で
は尚さらのことである。

【０００３】従来、システインは粉末として用いられ用
時溶解して使用されているが、粉末でも保存安定性は良
いとは言えず、実際は比較的安定性の良い塩酸塩が用い
られるが、塩酸塩は水に溶解した時のｐＨが１以下であ
り生体への安全性上好ましくない。しかし、上記の様な
問題点もあるが薬物アレルギ−や栄養補給においてシス
テインの投与は非常に有効かつ効果的である。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
粉末製剤を用時溶解し、さらに無菌的に輸液剤等に添加
する方法では操作が頻雑である為に煩わしさや細菌によ
る２次汚染等の問題点が指摘されている。また、塩酸塩
を用いる場合はその強酸性の為に使用可能量が限られる
と言う問題点もある。システインは水等の溶液に溶解し
た場合、およそ十数時間後にはシスチンの沈澱が析出し
はじめシステインの多くが分解してしまう。特に酸素と
光が存在した場合は顕著である。また、高圧蒸気滅菌に
よってもシステインは熱分解されてシスチンや硫化水素
を生じる。システインの液体中の分解防止として窒素封
入、亜硫酸水素ナトリウムやアスコルビン酸等の抗酸化
剤を用いることがあるが、その効果は数日であり液体安
定化とは程遠い。亜硫酸水素ナトリウムは還元分解され
て硫化水素を生じ、アスコルビン酸は熱安定性が弱い為
に自己分解を起こし褐変化の原因となる。また、その液
性も中性付近ではより不安定のためｐＨ１〜２の強酸性
としなければならず、生体安全性上好ましくない。

【０００５】本発明は、これらの問題を解決することを
課題として鋭意研究を行い到達したものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、多価アルコ−
ルとアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩によ
りシステインの液体安定化が達成されることを見いだし
た。多価アルコ−ルはシステインの液体中での反応を抑
制し、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩は
システインの酸化分解を抑制する抗酸化剤として作用し
安定性を高める。

【０００７】本発明で用いる多価アルコ−ルは、生体に
対する安全性が高く、且つ水溶解性の良いものが好まし
い。例えば、エチレングリコ−ル、プロピレングリコ−
ル、グリセリン、キシリト−ル、ソルビト−ル、マンニ
ト−ル、トレオ−ス、グリセリン、グリセロリン酸塩、
アスコルビン酸、ヘキサンジオ−ル、デキストリン、ポ
リエチレングリコ−ル等から選択される。この中でも炭
素数が２〜６の多価アルコ−ルが好ましい。この多価ア
ルコ−ルの使用量は、２０％以上が良く、好ましくは３
０〜５０％が安定性上最も良い。２０％以下では安定性
が十分でなく、効果がほとんどない。また、６０％以上
で溶解性と安定性の点で不都合である。本発明で用いる
アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩の使用量
は０．０１〜２．０％が良い。０．０１％以下では安定
化作用が十分でなく、２．０％以上では溶解性の点で不
都合である。抗酸化剤としては長期間効力を維持し、熱
安定性が良く、また中性の液性条件で十分な効力を発揮
できることが必要であり、その点でアスコルビン酸リン
酸エステルマグネシウム塩は好適である。本発明の安定
化システイン溶液でのｐＨは３．０〜６．５が安定性及
び安全性上良い。ｐＨ３．０未満では生体への安全性上
好ましくなく、ｐＨ６．５以上では安定性が悪い。

【０００８】本発明の安定化システイン溶液は、これら
の成分以外に従来既知の成分を含むこともできる。すな
わち、緩衝剤、防腐剤、キレ−ト剤、ｐＨ調製剤、無機
塩等を含むことができる。

【０００９】本発明の安定化システイン溶液は、以上の
ようにして得られた溶液状のシステインである為、使用
時は両刀針等を用いて必要十分量を無菌的に輸液剤に添
加して使用、または直接注射筒に取り静脈注射する。

【００１０】

【作用】本発明による安定化システイン溶液は、多価ア
ルコ−ルとアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム
塩を含むことにより、システインを長期間液状で安定に
保つことできる。

【００１１】

【実施例】

（実施例１）システイン２．５ｇとアスコルビン酸リン
酸エステルマグネシウム塩０．１ｇを精製水２０ｇに溶
解し、グリセリン３０．０ｇを加え混和した。０．１Ｎ
塩酸または０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５．１
に調整し、精製水で全量を１００ｇとした。この溶液を
２０ｍｌのガラスバイアルに１５ｇを分注後、窒素でヘ
ッドスペ−スガスを置換してブチルゴムで密閉した。４
０℃、４週間後のシステイン含量は９６．７％であり沈
澱も認められず良好な安定性を示した。

【００１２】（実施例２）システイン１．０ｇとアスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩０．１ｇを精製
水２０ｇに溶解し、グリセリン５０．０ｇを加え混和し
た。０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨ６．０に調整し、精製水で全量を１００ｇとし
た。この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１５ｇを分
注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブチルゴム
で密閉した。４０℃、４週間後のシステイン含量は９
７．７％であり沈澱も認められず良好な安定性を示し
た。

【００１３】（実施例３）システイン２．５ｇとアスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩１．０ｇを精製
水２０ｇに溶解し、グリセリン２５．０ｇを加え混和し
た。０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨ４．８に調整し、精製水で全量を１００ｇとし
た。この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１５ｇを分
注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブチルゴム
で密閉した。４０℃、４週間後のシステイン含量は９
４．５％であり沈澱も認められなかった。

【００１４】（実施例４）システイン２．５ｇとアスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩０．１ｇを精製
水２０ｇに溶解し、プロピレングリコ−ル５０．０ｇを
加え混和した。０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ５．１に調整し、精製水で全量を１０
０ｇとした。この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１
５ｇを分注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブ
チルゴムで密閉した。４０℃、４週間後のシステイン含
量は８３．７％であったが僅かに白色沈澱が認められ
た。

【００１５】（実施例５）システイン１．５ｇとアスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩０．５ｇを精製
水２０ｇに溶解し、グリセリン３５．０ｇを加え混和し
た。０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨ３．５に調整し、精製水で全量を１００ｇとし
た。この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１５ｇを分
注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブチルゴム
で密閉した。４０℃、４週間後のシステイン含量は９
６．１％であり沈澱も認められなかった。

【００１６】（実施例６）システイン１．５ｇとアスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩２．０ｇを精製
水２０ｇに溶解し、ソルビト−ル１０．０ｇとグリセリ
ン４０．０ｇを加え混和した。０．１Ｎ塩酸または０．
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ３．２に調整し、精製
水で全量を１００ｇとした。この溶液を２０ｍｌのガラ
スバイアルに１５ｇを分注後、窒素でヘッドスペ−スガ
スを置換してブチルゴムで密閉した。４０℃、４週間後
のシステイン含量は９３．４％であり沈澱も認められず
十分な安定性を示した。

【００１７】（実施例７）（実施例５）の溶液を１１０
℃、５分間の高圧蒸気滅菌した。４０℃、４週間後のシ
ステイン含量は９３．３％であり沈澱も認められなっか
た。

【００１８】（実施例８）（実施例６）の溶液を１１０
℃、５分間の高圧蒸気滅菌した。４０℃、４週間後のシ
ステイン含量は９４．８％であり沈澱も認められなっか
た。

【００１９】（比較例１）システイン２．５ｇとアスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩０．０２ｇを精
製水２０ｇに溶解し、グリセリン７０．０ｇを加え混和
した。０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液でｐＨ６．２に調整し、精製水で全量を１００ｇとし
た。この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１５ｇを分
注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブチルゴム
で密閉した。４０℃、４週間後のシステイン含量は８
１．５％であったが沈澱が認められた。

【００２０】（比較例２）システイン２．５ｇを精製水
２０ｇに溶解し、グリセリン３０．０ｇを加え混和し
た。０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨ３．７に調整し、精製水で全量を１００ｇとし
た。この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１５ｇを分
注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブチルゴム
で密閉した。４０℃、４週間後のシステイン含量は６
４．１％であったが多量の白色沈澱が認められ十分な安
定性を示さなかった。

【００２１】（比較例３）（比較例２）の溶液を１１０
℃、５分間の高圧蒸気滅菌した。４０℃、４週間後のシ
ステイン含量は１２．０％であり多量の沈澱が認められ
た。

【００２２】（比較例４）システイン１．０ｇを精製水
９０ｇに溶解し、０．１Ｎ塩酸または０．１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ３．５に調整し、精製水で全量を１
００ｇとした。

【００２３】この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１
５ｇを分注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブ
チルゴムで密閉した。４０℃、４週間後のシステイン含
量は５％以下で多量の白色沈澱が認められた。

【００２４】（比較例５）システイン２．５ｇとアスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩０．００５ｇを
精製水９０ｇに溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨ４．５に調整し、精製水で全量を１００ｇとし
た。

【００２５】この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１
５ｇを分注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブ
チルゴムで密閉した。４０℃、４週間後のシステイン含
量は３２．６％で多量の白色沈澱が認められた。

【００２６】（比較例６）システイン１．５ｇとアスコ
ルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩０．３ｇを精製
水９０ｇに溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈ３．５に調整し、精製水で全量を１００ｇとした。

【００２７】この溶液を２０ｍｌのガラスバイアルに１
５ｇを分注後、窒素でヘッドスペ−スガスを置換してブ
チルゴムで密閉した。４０℃、４週間後のシステイン
含量は５１．９％で多量の白色沈澱が認められた。

【００２８】本実施例及び比較例のシステイン定量方法
はフォ−リン−シオカルト試薬による発色を７５０ｎｍ
の吸光度を測定して検量線より求めた。

【００２９】

【発明の効果】本発明は、液状でのシステインの保存安
定性を、生体に対して安全な溶剤にて飛躍的に高めるこ
とで安定なシステイン溶液を可能とし、またこの溶液を
輸液等の添加剤として用いることで必要十分量のシステ
インを安全に投与できると言う効果もある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 319/26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】システインを、２０〜６０％の多価アル
コ−ル及び０．０１〜２．０％のアスコルビン酸リン酸
エステルマグネシウム塩を含む水溶液に均一に溶解さ
せ、安定化された液体であることを特徴とする安定化シ
ステイン溶液。
【請求項２】前記安定化システイン溶液に用いられる
多価アルコ−ルの炭素数が２〜６であることを特徴とす
る請求項１記載の安定化システイン溶液。
【請求項３】前記安定化システイン溶液に用いられる
多価アルコ−ルがグリセリンであることを特徴とする請
求項１記載の安定化システイン溶液。
【請求項４】前記安定化システイン溶液を輸液剤に添
加して使用することを特徴とする請求項１記載の安定化
システイン溶液。
【請求項５】前記安定化システイン溶液のｐＨが３．
０〜６．５であることを特徴とする請求項１記載の安定
化システイン溶液。