JPH05178748A - 皮膚外用液剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 有効成分としてステロイドを含有する安定
性、経皮吸収性及び安全性の高い皮膚外用液剤の提供を
目的とする。 【構成】 有効成分としてステロイド、基剤成分として
エタノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び／又は中鎖
脂肪酸プロピレングリコールを含有することを特徴とす
る皮膚外用液剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は有効成分としてステロイ
ドを含有する外用液剤に関するものである。更に詳しく
は、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮
症、結節性動脈炎等の治療薬として有用な外用抗炎症剤
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、膠原病の治療剤としてステロイド
が経口剤或いは注射剤として適用され優れた効果を挙げ
ている。しかしステロイド剤を内服或いは注射で投与し
た場合は、ステロイドによる全身性の副作用が発現する
ためその投与は限られていた。これまで全身性の副作用
を軽減する為、ステロイドの局所療法として皮膚科にお
いてはステロイドを含有した外用剤が数多く開発されて
いるが、ステロイドは一般に経皮吸収性が悪いため、い
ずれも関節炎のような皮膚の深部に炎症がある疾患には
効果がなかった。全身性治療を目的とした経皮吸収性の
外用剤の先行技術としては特開昭６０−１３７１１号公
報があるが、これは水、エタノール、２−プロパノール
からなる溶媒に多価アルコール及びラウリン酸メチル、
オレイルアルコール、オレイン酸、モノオレイン、ミリ
スチルアルコールからなる基剤を浸透増大キャリアーと
して配合したものである。また特開昭６１−２２９８２
４号公報にはコハク酸プレゾニゾロンなどのジカルボン
酸のステロイドエステル及びステロイドのファルネシル
エステルが開示されている。また医薬ジャーナルVol.2
7, No. 4, 1991 p728-739には各種ステロイドについて
の経皮吸収性について報告されている。しかしながらこ
れらはいずれも製剤的に本発明とは全く異なるものであ
り、また従来の技術では慢性関節リウマチなど膠原病に
よる関節炎などの治療薬として充分満足できるものでは
なかった。

【０００３】慢性関節リウマチなどの膠原病に係わる疾
患は、現在でも病因が明確でなく、一般に治療は長期間
に及ぶ。従って、ステロイドのような副作用の強い薬剤
を外用で上記疾患に適用する場合、経皮吸収性及び安全
性が非常に重要となる。特開昭６０−１３７１１号公報
の場合、多価アルコール、ラウリン酸メチル、オレイル
アルコール、などを含有しており長期使用した場合、皮
膚のかぶれなど安全性の点で問題である。また特開昭６
１−２２９８２４号公報の場合、コハク酸プレゾニゾロ
ンは他のステロイドに比べ経皮吸収性に優れているが
水、アルコールなどを溶媒とした場合、保存中に容易に
加水分解され商品化は難しい。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】これまで経皮吸収性に
優れたステロイド製剤が種々検討されてきたが、ステロ
イドは分子量が大きいため、関節まで浸透するステロイ
ド製剤を開発することは困難であった。また浸透性の強
い溶剤を配合し、無理に経皮吸収性を向上させようとす
ると皮膚が損傷し、皮膚がかぶれるなど安全性の点で問
題があった。またステロイドの経皮吸収性を向上させる
ため、コハク酸プレゾニゾロンなどステロイドのエステ
ルが候補薬物として検討されたが、エステル体は経皮吸
収性がよい基剤である水、アルコール系に配合した場合
には保存中に加水分解をおこすといった問題を有してい
た。従って本発明の目的はステロイドの経皮吸収性を
高めた製剤、皮膚刺激性が少ない安全性に優れた製
剤、加水分解などがない保存中の安定性に優れた製剤
を得ることである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らはステロイド
を配合した経皮吸収性に優れた製剤について鋭意検討を
行った結果、ステロイドをエタノール−中鎖脂肪酸トリ
グリセリド及び／又は中鎖脂肪酸プロピレングリコール
に溶解した製剤は、上記目的を一挙に解決できることを
見いだし本発明を完成した。本発明で使用されるステロ
イドとしては、プレゾニゾロン、デキサメサゾン、ヒド
ロコルチゾン、ベタメタゾン、フルオシノニド、フルオ
シノロンアセトニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ジプ
ロピオン酸デキサメサゾン、吉草酸ジフルコルトロン、
ジフルプレドナート、吉草酸ベタメサゾン、酪酸ヒドロ
コルチゾン、酪酸クロベタゾン、酢酸ヒドロコルチゾ
ン、酪酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、
コハク酸プレドニゾロン、プレゾニゾロン ２１−（２
Ｅ，６Ｅ）ファルネシレート、吉草酸ヒドロコルチゾン
などが挙げられる。ステロイド外用剤は一般にその臨床
効果により５群に分類されている。即ち、乾癬の治療成
績で０．１２％吉草酸ベタメタゾン軟膏やクリームと同
等の臨床効果を有するものを III群(strong)、それより
更に強いものを順次II群(very strong）、Ｉ群(stronge
st）、また、０．１％酪酸ヒドロコルチゾン軟膏やクリ
ームと同等の臨床効果を有するものをIV群(mild)、これ
より明らかに弱いものをＶ群(weak)として分類されてい
る。本発明では特に上記ステロイドの中で III群(stron
g)以下のステロイド、例えばプレゾニゾロン、コハク酸
プレゾニゾロン、プレゾニゾロン ２１−（２Ｅ，６
Ｅ）ファルネシレートなどが安全性の点から好ましい。
また中鎖脂肪酸トリグリセリドは、炭素数４〜１０の脂
肪酸のグリセリンエステルでトリカプロン酸グリセリ
ン、トリカプリル酸グリセリン、トリカプリン酸グリセ
リン、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン及びそ
れらの混合物などが挙げられる。中鎖脂肪酸プロピレン
グリコールは炭素数４〜１０の脂肪酸のプロピレングリ
コールエステルでジカプロン酸プロピレングリコール、
ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロ
ピレングリコール、ジ（カプリル・カプリン酸）プロピ
レングリコール及びそれらの混合物などが挙げられる。

【０００６】本発明の液剤の組成はステロイド０．０１
〜３重量／容量％、好ましくは０．０５〜１．５重量／
容量％、エタノールの２０〜９０重量／容量％、好まし
くは４０〜６０重量／容量％、中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド及び／又は中鎖脂肪酸プロピレングリコール１０〜８
０重量／容量％、好ましくは２０〜５０重量／容量％か
らなる。ステロイドの配合量が多い場合はステロイドに
よる副作用が大きくなるため好ましくない。またステロ
イドの配合量が少なすぎる場合は薬理効果が充分発揮さ
れない。エタノールの配合量が多すぎる場合は皮膚刺激
性が強くなるとともにステロイドの経皮吸収性が悪くな
る。またエタノールの配合量が少ない場合は相対的に中
鎖脂肪酸トリグリセリド及び／又は中鎖脂肪酸プロピレ
ングリコールの配合量が多くなるため、てかつき、べた
つきがあり使用感が良くない。中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド及び／又は中鎖脂肪酸プロピレングリコールの配合量
が多すぎる場合は、乾燥性が悪いためべとつきがあり使
用感が良くない。また中鎖脂肪酸トリグリセリド及び／
又は中鎖脂肪酸プロピレングリコールの配合量が少ない
場合は経皮吸収性が充分ではない。

【０００７】尚、本発明の液剤には上記必須成分の他、
経皮吸収性を更に改善したり或いは使用感を改善する目
的で、通常液剤に配合される基剤成分を配合することは
可能である。経皮吸収性の改善のために例えば、メント
ール、ハッカ油、クロタミトン、オレイン酸、中鎖脂肪
酸トリグリセリド及び中鎖脂肪酸プロピレングリコール
以外の脂肪酸エステル例えば、セバシン酸ジエチル、セ
バシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、
オレイン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸オクチルド
デシル、フタル酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリ
スチン酸ミリスチル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、ミ
リスチン酸セチルなどを配合することができる。これら
の脂肪酸エステル類は後に試験例で示すように配合量を
増やした場合、ミリスチン酸イソプロピルやセバシン酸
イソプロピルなど溶解性が強いものは皮膚刺激性が強い
ため配合量は数％以下に限定される。また使用感を改善
するためにメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリ
シロキサンなどのシリコンオイルなどを配合することが
できる。次に本発明の製造方法について述べる。本発明
の液剤を製造するにはステロイドをエタノールまたは中
鎖脂肪酸トリグリセリドに溶解し、全体が均一になるま
で攪拌して製造する。

【０００８】

【実施例】

以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。 実施例１ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３９ （パナセート８１０：日本油脂製） エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸トリグリセリド及
びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解後、エタノ
ールで全量を１００重量／容量％としてステロイド配合
液剤を得た。

【０００９】実施例２ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── プレゾニゾロン １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３９ （パナセート８１０：日本油脂製） エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸トリグリセリド及びエタノ
ールを加え攪拌して溶解した。溶解後、エタノールで全
量を１００重量／容量％としてステロイド配合液剤を得
た。

【００１０】実施例３ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── プレゾニゾロン ２１−（２Ｅ，６Ｅ）ファルネシレート １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３９ （パナセート８１０：日本油脂製） エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ プレゾニゾロン ２１−（２Ｅ，６Ｅ）ファルネシレー
トに中鎖脂肪酸トリグリセリド及びエタノールを加え攪
拌して溶解した。溶解後、エタノールで全量を１００重
量／容量％としてステロイド配合液剤を得た。

【００１１】実施例４ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン ０．５ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３９ （パナセート８１０：日本油脂製） エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸トリグリセリド及
びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解後、エタノ
ールで全量を１００重量／容量％としてステロイド配合
液剤を得た。

【００１２】実施例 ５ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸 プレゾニゾロン １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３４ （パナセート８１０：日本油脂製） オレインン酸オクチルドデシル ５ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸トリグリセリド、
オレイン酸オクチルドデシル及びエタノールを加え攪拌
して溶解した。溶解後、エタノールで全量を１００重量
／容量％としてステロイド配合液剤を得た。

【００１３】実施例６ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン ０．５ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３４ （パナセート８１０：日本油脂製） ミリスチン酸オクチルドデシル ５ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸トリグリセリド、
ミリスチン酸オクチルドデシル及びエタノールを加え攪
拌して溶解した。溶解後、エタノールで全量を１００重
量／容量％としてステロイド配合液剤を得た。

【００１４】実施例７ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── プレゾニゾロン ０．５ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３４ （トリエスター８１０：日光ケミカルズ製） オレイン酸オクチルドデシル ５ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸トリグリセリド、
オレイン酸オクチルドデシル及びエタノールを加え攪拌
して溶解した。溶解後、エタノールで全量を１００重量
／容量％としてステロイド配合液剤を得た。

【００１５】実施例８ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── プレゾニゾロン ０．５ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ２４ （パナセート８００：日本油脂製） オレイン酸オクチルドデシル １０ ジメチルポリシロキサン １ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸トリグリセリド、
オレイン酸オクチルドデシル、ジメチルポリシロキサン
及びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解後、エタ
ノールで全量を１００重量／容量％としてステロイド配
合液剤を得た。

【００１６】実施例９ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── 酪酸クロベタゾン １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３４ （パナセート８１０：日本油脂製） ラウリン酸ヘキシル ５ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ 酪酸クロベタゾンに中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリ
ン酸ヘキシル及びエタノールを加え攪拌して溶解した。
溶解後、エタノールで全量を１００重量／容量％として
ステロイド配合液剤を得た。

【００１７】実施例１０ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── 酪酸ヒドロコルチゾン ２ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３４ （パナセート８１０：日本油脂製） ミリスチン酸オクチルドデシル ５ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ 酪酸ヒドロコルチゾンに中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミ
リスチン酸オクチルドデシル及びエタノールを加え攪拌
して溶解した。溶解後、エタノールで全量を１００重量
／容量％としてステロイド配合液剤を得た。

【００１８】実施例１１ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── 吉草酸ベタメタゾン １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ４０ （パナセート８１０：日本油脂製） オレイン酸 ３ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ 吉草酸ベタメタゾンに中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレ
イン酸及びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解
後、エタノールで全量を１００重量／容量％としてステ
ロイド配合液剤を得た。

【００１９】実施例１２ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── 吉草酸酢酸プレゾニゾロン ０．５ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０ （パナセート８００：日本油脂製） オレイン酸デシル ２ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ 吉草酸酢酸プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド、オレイン酸デシル及びエタノールを加え攪拌して溶
解した。溶解後、エタノールで全量を１００重量／容量
％としてステロイド配合液剤を得た。

【００２０】実施例１３ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── 吉草酸ジフルコルトロン １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０ （パナセート１０００：日本油脂製） オレイン酸 ２ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ 吉草酸ジフルコルトロンに中鎖脂肪酸トリグリセリド、
オレイン酸及びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶
解後、エタノールで全量を１００重量／容量％としてス
テロイド配合液剤を得た。

【００２１】実施例１４ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── ジプロピオン酸デキサメサゾン １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ２０ （トリエスター８１０：日光ケミカルズ製） ジメチルポリシロキサン １ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ ジプロピオン酸デキサメサゾンに中鎖脂肪酸トリグリセ
リド及びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解後、
ジメチルポリシロキサンを加えた後、エタノールで全量
を１００重量／容量％としてステロイド配合液剤を得
た。

【００２２】実施例１５ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── ジフルプレドナート １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ４０ （パナセート８１０：日本油脂製） オレイン酸オクチルドデシル ３ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ ジフルプレドナートに中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレ
イン酸オクチルドデシル及びエタノールを加え攪拌して
溶解した。溶解後、エタノールで全量を１００重量／容
量％としてステロイド配合液剤を得た。

【００２３】実施例１６ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── フルオシノニド １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ６０ （パナセート８１０：日本油脂製） ミリスチン酸オクチルドデシル ５ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ フルオシノニドに中鎖脂肪酸トリグリセリド、ミリスチ
ン酸オクチルドデシル及びエタノールを加え攪拌して溶
解した。溶解後、エタノールで全量を１００重量／容量
％としてステロイド配合液剤を得た。

【００２４】実施例１７ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── フルオシノロンアセトニド １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３０ （パナセート８１０：日本油脂製） オレイン酸 ３ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ フルオシノロンアセトニドに中鎖脂肪酸トリグリセリ
ド、オレイン酸及びエタノールを加え攪拌して溶解し
た。溶解後、エタノールで全量を１００重量／容量％と
してステロイド配合液剤を得た。

【００２５】実施例１８ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン １ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ３０ （パナセート８１０：日本油脂製） エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾンに中鎖脂肪酸トリグ
リセリド及びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解
後、エタノールで全量を１００重量／容量％としてステ
ロイド配合液剤を得た。

【００２６】実施例１９ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン １ 中鎖脂肪酸プロピレングリコール ３９ （セフゾール２２８：日光ケミカルズ製） エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンに中鎖脂肪酸プロピレングリコ
ール及びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解後、
エタノールで全量を１００重量／容量％としてステロイ
ド配合液剤を得た。

【００２７】参考例１ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン １ プロピレングリコール ３９ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンにエタノールを加え攪拌して溶
解した。溶解後、プロピレングリコール及びエタノール
で全量を１００重量／容量％としてステロイド配合液剤
を得た。

【００２８】参考例２ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン １ セバシン酸ジエチル ５ プロピレングリコール １０ エタノール ５０ 精製水 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンにセバシン酸ジエチル及びエタ
ノールを加え攪拌して溶解した。溶解後、プロピレング
リコール及び精製水を加え攪拌して均一な溶液とした
後、精製水で全量を１００重量／容量％としてステロイ
ド配合関節炎治療剤を得た。

【００２９】参考例３ 成 分 重量／重量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン １．５ ポリエチレングリコール４００ １５ エタノール ４０ ゲル化剤（ハイビス和光１０４：和光純薬製） ２ ジイソプロパノールアミン １．５ 精製水 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンにエタノールを加え攪拌して溶
解した。溶解後、ポリエチレングリコール４００、ゲル
化剤及び精製水を加え均一になるまで攪拌した。次に少
量の精製水に溶かしたジイソプロパノールアミンを加え
てステロイド配合関節炎治療剤を得た。

【００３０】参考例４ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン １ ミリスチン酸イソプロピル ３９ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンにミリスチン酸イソプロピル及
びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解後、エタノ
ールで全量を１００重量／容量％としてステロイド配合
関節炎治療剤を得た。

【００３１】参考例５ 成 分 重量／容量％ ─────────────────────────────────── コハク酸プレゾニゾロン １ ミリスチン酸イソプロピル ２０ オレイン酸 １０ エタノール 適量 ─────────────────────────────────── １００ コハク酸プレゾニゾロンにミリスチン酸イソプロピル及
びエタノールを加え攪拌して溶解した。溶解後、エタノ
ールで全量を１００重量／容量％としてステロイド配合
関節炎治療剤を得た。

【００３２】参考例６ 成 分 重量／重量 ％ ─────────────────────────────────── プレゾニゾロン ２１−（２Ｅ，６Ｅ）ファルネシレート １ ゲル化剤（ハイビス和光１０４：和光純薬製） １．２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ １ （メトローズ６０ＳＨ−５０：信越化学製） ポリエチレングリコール４００ １４ ポリエチレングリコール４０００ １ セバシン酸ジエチル ５ イソプロピルアルコール ４８ トリイソプロパノールアミン ０．５５ 精製水 適量 ─────────────────────────────────── １００ ゲル化剤を精製水に分散させ、この分散液にヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２９１０のイソプロピルアル
コール２４ｇ中の分散液を加え混合液を得た。プレドニ
ゾロン ２１−（２Ｅ，６Ｅ）ファルネシレートをセバ
シン酸ジエチル及びイソプロピルアルコール２４ｇの混
合液に溶解させ、これを前記混合物と混合した。得られ
た混合物をポリエチレングリコール４００、ポリエチレ
ングリコール４０００と混合し、次いでこれにトリイソ
プロパノールアミンを精製水０．５５ｇに溶解した溶液
を加え、更に残りの精製水を加え均一になるまで攪拌し
てステロイド配合ゲル剤を得た。

【００３３】試験例１（安定性試験） 実施例１〜７までの液剤及び参考例２の液剤、３のゲル
剤の有効成分であるステロイドの経時的な安定性を調べ
るため、それぞれ褐色ガラス瓶に充填して４０℃及び５
０℃に保存し、ステロイドの残存量を定量した。結果を
表１に示した。

【００３４】

【表１】 液剤の安定性試験
（残存率：％） 表１の結果から明かなように、実施例１，３，４，５，
６，９で示される本発明の液剤は、参考例の製剤に比べ
エステル体の構造を持つステロイドの経時的な安定性に
優れている。

【００３５】 試験例２（ヘアレスマウス皮膚透過性試験） ステロイドの皮膚透過性を調べるためヘアレスマウスの
皮膚を用いて皮膚透過性試験を行った。結果を表２に示
した。 〔試験方法〕剥離したヘアレスマウスの皮膚を角質層側
がドナー相に真皮層側がレセプター相になるようにフラ
ンツ型拡散セルに装着する。レセプター相には５０ｍ
Ｍ、ｐＨ７．４リン酸緩衝液５mlをレセプター液として
入れておく。ドナー側に各検体１mlを正確に投与し（１
ml／０．７８５cm² ）、試験開始４，８，１２，２４時
間後にレセプター液を０．５mlずつサンプリングする。
尚、サンプリング後はそのつど新たにレセプター液を
０．５mlずつ補充する。またレセプター液には防腐剤と
してアジ化ナトリウムを０．０２５％加える。

【００３６】

【表２】 ヘアレスマウス皮膚透過性試験 (透過
量：μｇ／cm²) 表２から明らかなように本発明の実施例１，５，１１の
液剤は参考例の製剤に比べヘアレスマウスの皮膚透過性
に優れていた。

【００３７】試験例３（ラット経皮吸収試験） ステロイドの経皮吸収性をみるためラット用いて皮膚透
過性試験を行った。結果を図１に示した。 〔試験方法〕ウィスター系雄性ラット（８週令，平均体
重２７３ｇ）の背部を除毛し、一晩絶食させる。除毛し
た背部の４５mmφの円内に検体をプレゾニゾロンとして
３mg塗布した。試験開始４時間後に２．５ml、２４時間
後に全血を採取し、直ちに遠心分離した後、血漿を取
り、前処理後ＨＰＬＣでステロイドの含量を定量した。
図１から明らかなように本発明の実施例１及び２の液剤
は参考例の製剤に比べラットの皮膚吸収性に優れてい
た。

【００３８】試験例４（皮膚刺激性試験） 皮膚に対する安全性を検討するため、兎皮膚での刺激性
試験を行った。結果を表３に示した。 〔試験方法〕雄性日本白色家兎の背部を除毛し、翌日背
部皮膚直径２５mmの円に検体を塗布した。固定台に６時
間放置した後、温湯を浸した脱脂綿を用いて検体を拭き
取った。同様の操作を１日１回計９日間繰り返した。
尚、判定は３０分から１時間後行った。 〔判定規準〕 Ａ：紅斑と痂皮 Ｂ：浮腫 ０：紅斑なし ０：浮腫なし １：ごく軽度の紅斑 １：ごく軽度の浮腫 ２：明かな紅斑 ２：明かな浮腫 ３：中程度〜強度の紅斑 ３：中程度の浮腫 ４：深紅色の強度紅斑、軽い痂皮 ４：強い浮腫

【００３９】

【表３】 表３の結果から明かなように、実施例１〜４の液剤は参
考例４，５の液剤に比べ兎での皮膚刺激性が弱く安全性
の点で優れていた。

【００４０】

【発明の効果】本発明で得られるステロイドを含有する
液剤は、ステロイドの安定性がよく長期保存しても含量
変化がなく商品価値が保たれる。またステロイドの経皮
吸収性に優れているため、薬理効果が高い。更に安全性
が高いため長期間の治療にも適用が可能である。以上の
点からステロイドを含有する本発明の液剤は、慢性関節
リウマチなど膠原病に原因する関節炎などの治療薬とし
て産業上大変有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラット経皮吸収試験を示す。

【符号の説明】

Ａ：実施例１の液剤 Ｂ：実施例２の液剤 Ｃ：参考例２の液剤 Ｄ：参考例６のゲル剤

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｅ 7329−4Ｃ (72)発明者 益田 憲治 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 白木 秀和 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 坂井 健三 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内 (72)発明者 角田 広光 佐賀県鳥栖市田代大官町408番地 久光製 薬株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてステロイド、基剤成分と
   してエタノール、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び／又は
   中鎖脂肪酸プロピレングリコールを含有することを特徴
   とする皮膚外用液剤。
2. 【請求項２】 有効成分としてステロイド０．０１〜３
   重量／容量％、基剤成分としてエタノール２０〜９０重
   量／容量％、中鎖脂肪酸トリグリセリド及び／又は中鎖
   脂肪酸プロピレングリコール１０〜８０重量／容量％を
   含有することを特徴とする請求項１記載の皮膚外用液
   剤。