JPH05186366A - Ａｒｄｓ治療用医薬組成物 - Google Patents
Ａｒｄｓ治療用医薬組成物Info
- Publication number
- JPH05186366A JPH05186366A JP4002424A JP242492A JPH05186366A JP H05186366 A JPH05186366 A JP H05186366A JP 4002424 A JP4002424 A JP 4002424A JP 242492 A JP242492 A JP 242492A JP H05186366 A JPH05186366 A JP H05186366A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- minutes
- administration
- inhalation
- hcl
- anp
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 108020001621 Natriuretic Peptide Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004571 Natriuretic peptide Human genes 0.000 claims description 3
- 239000000692 natriuretic peptide Substances 0.000 claims description 3
- 230000001452 natriuretic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 abstract description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 abstract description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 abstract description 2
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 abstract description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 abstract 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 44
- 102000002723 Atrial Natriuretic Factor Human genes 0.000 description 40
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 6
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 102000056614 human NPPA Human genes 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 244000144985 peep Species 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 241000473945 Theria <moth genus> Species 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940063711 lasix Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N ozagrel Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1CN1C=NC=C1 SHZKQBHERIJWAO-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950003837 ozagrel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229950008558 ulinastatin Drugs 0.000 description 1
- ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N urinastatin Chemical compound C1C=CCCC11COC(C=2OC=CC=2)OC1 ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088854 urinastatin Proteins 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 従来、有力な治療薬のなかった成人型呼吸窮
迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用医薬組成物を提供するこ
とにある。 【構成】 ヒト心房由来ナトリウム利尿ペプチドを有効
成分とするＡＲＤＳの治療用医薬組成物。
迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用医薬組成物を提供するこ
とにある。 【構成】 ヒト心房由来ナトリウム利尿ペプチドを有効
成分とするＡＲＤＳの治療用医薬組成物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はヒト心房由来ナトリウム
利尿ペプチド（以下、ＡＮＰと略す）を有効成分とする
成人型呼吸窮迫症候群（以下、ＡＲＤＳと略す）治療用
医薬組成物に関するものである。
利尿ペプチド（以下、ＡＮＰと略す）を有効成分とする
成人型呼吸窮迫症候群（以下、ＡＲＤＳと略す）治療用
医薬組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ＡＲＤＳはショック、外傷、骨折、敗血
症、肺、薬物中毒等の様々な病態を契機として、気管の
うちに起こる重篤な呼吸不全を呈するものの総称であ
る。肺血管内皮や肺胞上皮の透過性亢進に基づく肺間質
の浮腫性病変であり、肺浮腫、無気肺などを引き起こ
し、さらに遷延すると不可逆的な間質の線維化や肺血管
床の減少を引き起こす。第１期には呼吸困難が、第２期
には低酸素血症、胸写上浸潤影が出現する。第３期には
肺胞病変が進行し、肺コンプライアンスは著しく低下し
機械的人工呼吸が不可欠となる。この時までの死亡率は
約５０％である。第４期になると肺の線維化、感染が著
明になり死亡率は約８０％に達する。
症、肺、薬物中毒等の様々な病態を契機として、気管の
うちに起こる重篤な呼吸不全を呈するものの総称であ
る。肺血管内皮や肺胞上皮の透過性亢進に基づく肺間質
の浮腫性病変であり、肺浮腫、無気肺などを引き起こ
し、さらに遷延すると不可逆的な間質の線維化や肺血管
床の減少を引き起こす。第１期には呼吸困難が、第２期
には低酸素血症、胸写上浸潤影が出現する。第３期には
肺胞病変が進行し、肺コンプライアンスは著しく低下し
機械的人工呼吸が不可欠となる。この時までの死亡率は
約５０％である。第４期になると肺の線維化、感染が著
明になり死亡率は約８０％に達する。
【０００３】ＡＲＤＳに対する従来の治療法としては呼
吸管理がある。これは肺コンプライアンスと機能的残気
量の低下を改善するため、人工呼吸 （呼気終末陽圧呼
吸。以下、ＰＥＥＰと略す）を行う。ＰＥＥＰは閉塞し
た末梢気道を開通させ、虚脱した肺胞を再膨張させるこ
とによりガス交換を改善する。しかし、肺胞上皮の損傷
や間質浮腫の増強をもたらすことが問題となっている。
吸管理がある。これは肺コンプライアンスと機能的残気
量の低下を改善するため、人工呼吸 （呼気終末陽圧呼
吸。以下、ＰＥＥＰと略す）を行う。ＰＥＥＰは閉塞し
た末梢気道を開通させ、虚脱した肺胞を再膨張させるこ
とによりガス交換を改善する。しかし、肺胞上皮の損傷
や間質浮腫の増強をもたらすことが問題となっている。
【０００４】また、薬物療法としては現在ＡＲＤＳに有
効な薬剤はなく、血管透過性亢進や蛋白分解酵素放出を
抑制するとして酢酸メチルプレドニゾロン（デポ・メド
ロール）等のステロイド剤のパルス投与が行われてきた
が、ＡＲＤＳに対する効果は否定されている。
効な薬剤はなく、血管透過性亢進や蛋白分解酵素放出を
抑制するとして酢酸メチルプレドニゾロン（デポ・メド
ロール）等のステロイド剤のパルス投与が行われてきた
が、ＡＲＤＳに対する効果は否定されている。
【０００５】その他、ＡＲＤＳの発生には好中球、マク
ロファージ、血小板から放出される多くのメディエータ
ーが関与することから、ＳＯＤ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ１
等の過酸化物のスカベンジャー、ＯＫＹ−０４６等のＴ
ＸＡ２合成阻害薬、イブプロフェン等のシクロキシゲナ
ーゼ阻害薬、ウリナスタチン等の蛋白分解酵素阻害薬等
の拮抗薬や合成阻害薬の検討がなされている。しかし、
ＡＲＤＳの発生機序が単一のメディエーターでは説明で
きず、何れも充分な効果は認められていない。
ロファージ、血小板から放出される多くのメディエータ
ーが関与することから、ＳＯＤ、Ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ１
等の過酸化物のスカベンジャー、ＯＫＹ−０４６等のＴ
ＸＡ２合成阻害薬、イブプロフェン等のシクロキシゲナ
ーゼ阻害薬、ウリナスタチン等の蛋白分解酵素阻害薬等
の拮抗薬や合成阻害薬の検討がなされている。しかし、
ＡＲＤＳの発生機序が単一のメディエーターでは説明で
きず、何れも充分な効果は認められていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
はＡＲＤＳに有効な医薬組成物を提供することであり、
更に詳しくは、ヒト心房由来ナトリウム利尿ペプチドを
有効成分とするＡＲＤＳ治療用医薬組成物を提供するこ
とである。
はＡＲＤＳに有効な医薬組成物を提供することであり、
更に詳しくは、ヒト心房由来ナトリウム利尿ペプチドを
有効成分とするＡＲＤＳ治療用医薬組成物を提供するこ
とである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】ＡＲＤＳ患者の血漿中Ａ
ＮＰ濃度は健常人の血漿中ＡＮＰ濃度の約８倍高い。ま
た、ＰＥＥＰ法による人工呼吸時には肺間質の浮腫が認
められるが、この時血漿中ＡＮＰ濃度が減少することか
ら、ＡＮＰはＡＲＤＳ患者において肺浮腫を軽減しガス
交換を改善させることが期待される。
ＮＰ濃度は健常人の血漿中ＡＮＰ濃度の約８倍高い。ま
た、ＰＥＥＰ法による人工呼吸時には肺間質の浮腫が認
められるが、この時血漿中ＡＮＰ濃度が減少することか
ら、ＡＮＰはＡＲＤＳ患者において肺浮腫を軽減しガス
交換を改善させることが期待される。
【０００８】本発明におけるＡＮＰとしては主に２８個
のアミノ酸残基からなるαーｈＡＮＰ（特公昭６３−１
９５２０）を用いることができるが、当該ペプチドのリ
ング構造及びＣ末端部を有するペプチド、即ち、αーｈ
ＡＮＰの７−２８位のアミノ酸残基を有するペプチドで
あれば何れも用いることができる。また、当該ペプチド
は天然から純粋に単離・精製されたもの、化学合成法又
は遺伝子組換え法によって製造されたものの何れをも用
いることができる。
のアミノ酸残基からなるαーｈＡＮＰ（特公昭６３−１
９５２０）を用いることができるが、当該ペプチドのリ
ング構造及びＣ末端部を有するペプチド、即ち、αーｈ
ＡＮＰの７−２８位のアミノ酸残基を有するペプチドで
あれば何れも用いることができる。また、当該ペプチド
は天然から純粋に単離・精製されたもの、化学合成法又
は遺伝子組換え法によって製造されたものの何れをも用
いることができる。
【０００９】本発明のペプチドはナトリウム、カリウ
ム、リチウム、カルシウム等の金属塩、有機塩基による
塩の形態であってもよい。また硫酸、塩酸、リン酸等の
鉱酸、あるいは酢酸、マレイン酸等の有機酸との塩の形
態であってもよい。もちろん本発明に関するペプチドを
医薬に使用するときには、遊離形または医薬的に許容し
得る塩であってもよい。
ム、リチウム、カルシウム等の金属塩、有機塩基による
塩の形態であってもよい。また硫酸、塩酸、リン酸等の
鉱酸、あるいは酢酸、マレイン酸等の有機酸との塩の形
態であってもよい。もちろん本発明に関するペプチドを
医薬に使用するときには、遊離形または医薬的に許容し
得る塩であってもよい。
【００１０】本発明のペプチドもしくはその薬理学的に
許容し得る塩は、自体公知の薬理的に許容しうる担体、
賦形剤、希釈剤などと混合してペプチド医薬に一般に使
用されている投与方法、すなわち非経口投与方法、例え
ば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等によって投与す
るのが好ましい。経口投与した場合、本発明の医薬組成
物は消化管内で分解を受けるためこの投与方法は一般的
には効果的でないが、消化管内で分解を受けにくい製
剤、例えば活性成分である本ペプチドをリボゾーム中に
抱容したマイクロカプセル剤として経口投与することも
可能である。また、直腸、鼻内、舌下などの消化管以外
の粘膜から吸収せしめる投与方法も可能である。この場
合は坐剤、点鼻スプレー、舌下錠といった形態で投与す
ることができる。
許容し得る塩は、自体公知の薬理的に許容しうる担体、
賦形剤、希釈剤などと混合してペプチド医薬に一般に使
用されている投与方法、すなわち非経口投与方法、例え
ば静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与等によって投与す
るのが好ましい。経口投与した場合、本発明の医薬組成
物は消化管内で分解を受けるためこの投与方法は一般的
には効果的でないが、消化管内で分解を受けにくい製
剤、例えば活性成分である本ペプチドをリボゾーム中に
抱容したマイクロカプセル剤として経口投与することも
可能である。また、直腸、鼻内、舌下などの消化管以外
の粘膜から吸収せしめる投与方法も可能である。この場
合は坐剤、点鼻スプレー、舌下錠といった形態で投与す
ることができる。
【００１１】本発明の医薬組成物の投与量は、疾患の種
類、患者の年齢、体重、症状の程度および投与経路など
によっても異なるが、一般的に０．１μｇ／ｋｇ〜１０
０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与することができ、０．５μｇ
／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与するのが好ましく、
１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇが更に好ましい。
類、患者の年齢、体重、症状の程度および投与経路など
によっても異なるが、一般的に０．１μｇ／ｋｇ〜１０
０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与することができ、０．５μｇ
／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与するのが好ましく、
１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇが更に好ましい。
【００１２】１．ブタを用いたアッセイモデルによる測
定方法 ニューヨークシャー種の雄性のブタ（体重１６〜２４ｋ
ｇ）を実験に用いた。動物は試験実施４４時間、絶食、
絶水とした。ペントバルビタールＮａ（２．０ｍｇ／ｋ
ｇ）およびパンクロニウムＢｒ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の
静脈内投与で導入麻酔し、その後ペントバルビタールＮ
ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）およびパンクロニウムＢ
ｒ（０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）の持続静脈内投与で麻酔
を維持した。動物は腹臥位に固定し人工呼吸（１７回／
分、１回の換気量１０〜１５ｍｌ／ｋｇ）し、ＰａＯ２
を３５〜４５ｔｏｒｒに保った。試験開始時に生理食塩
水を ５ｍｌ／ｋｇ静脈内投与し、その後３０分間４ｍ
ｌ／ｋｇ／ｈｒの速度で持続静脈内投与した。
定方法 ニューヨークシャー種の雄性のブタ（体重１６〜２４ｋ
ｇ）を実験に用いた。動物は試験実施４４時間、絶食、
絶水とした。ペントバルビタールＮａ（２．０ｍｇ／ｋ
ｇ）およびパンクロニウムＢｒ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の
静脈内投与で導入麻酔し、その後ペントバルビタールＮ
ａ（０．５ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）およびパンクロニウムＢ
ｒ（０．１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）の持続静脈内投与で麻酔
を維持した。動物は腹臥位に固定し人工呼吸（１７回／
分、１回の換気量１０〜１５ｍｌ／ｋｇ）し、ＰａＯ２
を３５〜４５ｔｏｒｒに保った。試験開始時に生理食塩
水を ５ｍｌ／ｋｇ静脈内投与し、その後３０分間４ｍ
ｌ／ｋｇ／ｈｒの速度で持続静脈内投与した。
【００１３】大腿動脈には血圧の測定、血中ＡＮＰ濃度
および血液ガス測定のためにテフロン・カテーテルを挿
入した。また、肺動脈カテーテルを右上部静脈に挿入し
肺動脈圧の変化を記録した。肺動脈圧（ＰＡＰ）と右房
圧（ＲＡＰ）はサーミスターチップ付きの圧トランスデ
ューサーで測定した。肺動脈楔入圧（ＰＣＷＰ）をバル
ーンカテーテルで測定した。心拍出量（ＣＯ）は熱希釈
法を用いて３回測定した平均値から算出した。体温は肺
動脈内に挿入したサーミスターで測定し、熱ジャケット
を用いて３７〜３８°Ｃに保った。心電図は四肢から誘
導し、心電図波形と心拍数を測定した。
および血液ガス測定のためにテフロン・カテーテルを挿
入した。また、肺動脈カテーテルを右上部静脈に挿入し
肺動脈圧の変化を記録した。肺動脈圧（ＰＡＰ）と右房
圧（ＲＡＰ）はサーミスターチップ付きの圧トランスデ
ューサーで測定した。肺動脈楔入圧（ＰＣＷＰ）をバル
ーンカテーテルで測定した。心拍出量（ＣＯ）は熱希釈
法を用いて３回測定した平均値から算出した。体温は肺
動脈内に挿入したサーミスターで測定し、熱ジャケット
を用いて３７〜３８°Ｃに保った。心電図は四肢から誘
導し、心電図波形と心拍数を測定した。
【００１４】膀胱にカニューレを挿入し尿を採集した。
尿量は３０分間の蓄尿量として測定し、採血および心血
行動態の測定は３０分間隔で行った。血中α−ｈＡＮＰ
濃度の測定のための採血はＥＤＴＡ（０．１ｍｇ／ｍ
ｌ）およびａｐｒｏｔｉｎｉｎ（５００ＫＩＵ／ｍｌ）
入りの冷却させたガラス管を用いた。血液は４°Ｃの条
件下で直ちに遠心分離し、血漿を−７０°Ｃで冷凍保存
した。血漿は２週間以内にα−ｈＡＮＰ濃度の測定のた
めに使用した。血漿中α−ｈＡＮＰ濃度はウサギα−ｈ
ＡＮＰ抗体を用いたＲＩＡ法で測定した。
尿量は３０分間の蓄尿量として測定し、採血および心血
行動態の測定は３０分間隔で行った。血中α−ｈＡＮＰ
濃度の測定のための採血はＥＤＴＡ（０．１ｍｇ／ｍ
ｌ）およびａｐｒｏｔｉｎｉｎ（５００ＫＩＵ／ｍｌ）
入りの冷却させたガラス管を用いた。血液は４°Ｃの条
件下で直ちに遠心分離し、血漿を−７０°Ｃで冷凍保存
した。血漿は２週間以内にα−ｈＡＮＰ濃度の測定のた
めに使用した。血漿中α−ｈＡＮＰ濃度はウサギα−ｈ
ＡＮＰ抗体を用いたＲＩＡ法で測定した。
【００１５】２．測定方法のプロトコール 血圧、血液ガス、尿排泄量が安定するのを待って（６０
分間）試験を開始した。上記パラメータが安定した後の
３０分間を無処理の値（投与前の値）とした。気管内に
挿入させたポリエチレン・カテーテルを用い両側の肺に
０．１Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍｌ／ｋｇ）を３０秒間で投
与し、肺に障害を起こした。試験は以下の３群の動物を
用いて行った（各群の動物数は５匹である）。
分間）試験を開始した。上記パラメータが安定した後の
３０分間を無処理の値（投与前の値）とした。気管内に
挿入させたポリエチレン・カテーテルを用い両側の肺に
０．１Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍｌ／ｋｇ）を３０秒間で投
与し、肺に障害を起こした。試験は以下の３群の動物を
用いて行った（各群の動物数は５匹である）。
【００１６】（１）第１グループ：ＡＮＰ投与群（肺障
害を起こさせたブタにＡＮＰを投与した群）α−ｈＡＮ
Ｐは０．５％ ＢＳＡ、０．０２５ｍｌに溶解し、０．
１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの速度で右外頸静脈より６０分間
持続静注で投与した（ＨＣｌ吸入６０分後から１２０分
まで）。
害を起こさせたブタにＡＮＰを投与した群）α−ｈＡＮ
Ｐは０．５％ ＢＳＡ、０．０２５ｍｌに溶解し、０．
１μｇ／ｋｇ／ｍｉｎの速度で右外頸静脈より６０分間
持続静注で投与した（ＨＣｌ吸入６０分後から１２０分
まで）。
【００１７】 ＨＣｌ 吸入後の時間 -60min -30min 0min 60min 120min 180min ▲−−−−▲−−−−▲−−−−−−▲−−−−−−▲−−−−−−▲ 安定期 無処理 ● ＨＣｌ吸入 ←−−−−→ ＡＮＰ投与 （２）第２グループ：フロセミド投与群（肺障害を起こ
させたブタに対照薬としてフロセミド（ｌａｓｉｘ：ヘ
キスト社製）を投与した群）フロセミドは０．０５ｍｇ
／ｋｇをＨＣｌ吸入６０分後に急速静脈内投与した。そ
の後、０．５％ＢＳＡを０．０２５ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎ
の速度でＨＣｌ吸入６０分後から１２０分まで持続静脈
内投与した。
させたブタに対照薬としてフロセミド（ｌａｓｉｘ：ヘ
キスト社製）を投与した群）フロセミドは０．０５ｍｇ
／ｋｇをＨＣｌ吸入６０分後に急速静脈内投与した。そ
の後、０．５％ＢＳＡを０．０２５ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎ
の速度でＨＣｌ吸入６０分後から１２０分まで持続静脈
内投与した。
【００１８】 -60min -30min 0min 60min 120min 180min ▲−−−−▲−−−−▲−−−−−−▲−−−−−−▲−−−−−−▲ 安定期 無処理 ●ＨＣｌ吸入 ●フロセミド投与 ←−−−−→ ＢＳＡ投与 （３）第３グループ：対照群（肺障害を起こさせたブタ
にＢＳＡを投与した群）０．５％ＢＳＡを０．０２５ｍ
ｌ／ｋｇ／ｍｉｎの速度でＨＣｌ吸入６０分後から１２
０分まで持続静脈内投与した。
にＢＳＡを投与した群）０．５％ＢＳＡを０．０２５ｍ
ｌ／ｋｇ／ｍｉｎの速度でＨＣｌ吸入６０分後から１２
０分まで持続静脈内投与した。
【００１９】 -60min -30min 0min 60min 120min 180min ▲−−−−▲−−−−▲−−−−−−▲−−−−−−▲−−−−−−▲ 安定期 無処理 ● ＨＣｌ吸入 ←−−−−→ ＢＳＡ投与
【００２０】
実施例１ 血漿中ＡＮＰ濃度 ＡＮＰ投与群の血漿中ＡＮＰ濃度はＨＣｌ吸入６０分後
（ＡＮＰ投与開始直前）の４７．９±１０．５ｐｇ／ｍ
ｌであったが、ＡＮＰ持続静注６０分後（ＨＣｌ吸入１
２０分後）には１１３０．６±１２３．１９ｐｇ／ｍｌ
に増加した。ＡＮＰ投与終了６０分後（ＨＣｌ吸入１８
０分後）には１１８．５±３８．９５ｐｇ／ｍｌに急激
に減少した。
（ＡＮＰ投与開始直前）の４７．９±１０．５ｐｇ／ｍ
ｌであったが、ＡＮＰ持続静注６０分後（ＨＣｌ吸入１
２０分後）には１１３０．６±１２３．１９ｐｇ／ｍｌ
に増加した。ＡＮＰ投与終了６０分後（ＨＣｌ吸入１８
０分後）には１１８．５±３８．９５ｐｇ／ｍｌに急激
に減少した。
【００２１】一方、対照群、フロセミド（ｌａｓｉｘ）
投与群では血漿中ＡＮＰ濃度の変化は認められなかっ
た。
投与群では血漿中ＡＮＰ濃度の変化は認められなかっ
た。
【００２２】結果を図１に示す。
【００２３】実施例２ 尿量 ＡＮＰ投与群のＨＣｌ吸入３０〜６０分後の尿排泄速度
は０．０１６±０．００３ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎであった
が投与開始３０分間（ＨＣｌ吸入後６０〜９０分）の尿
排泄速度は０．０６５±０．０１３ ｍｌ／ｋｇ／ｍｉ
ｎに増加し、ＡＮＰ投与終了３０〜６０分後（ＨＣｌ吸
入後１５０〜１８０分）には０．０２８±０．１１ｍｌ
／ｋｇ／ｍｉｎに復した。
は０．０１６±０．００３ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎであった
が投与開始３０分間（ＨＣｌ吸入後６０〜９０分）の尿
排泄速度は０．０６５±０．０１３ ｍｌ／ｋｇ／ｍｉ
ｎに増加し、ＡＮＰ投与終了３０〜６０分後（ＨＣｌ吸
入後１５０〜１８０分）には０．０２８±０．１１ｍｌ
／ｋｇ／ｍｉｎに復した。
【００２４】フロセミド投与群のＨＣｌ吸入３０〜６０
分後の尿排泄速度は０．０１８±０．００４ｍｌ／ｋｇ
／ｍｉｎであったが、フロセミド投与後３０分間（ＨＣ
ｌ吸入後６０ 〜９０分）の尿排泄速度は０．１１０±
０．０５２ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎに増加し、フロセミド投
与後９０〜１２０分（ＨＣｌ吸入後１５０〜１８０分）
の尿排泄速度は０．０２７±０．００９ｍｌ／ｋｇ／ｍ
ｉｎに復した。ＡＮＰ投与群およびフロセミド投与群の
薬物投与後（ＨＣｌ吸入後６０〜１８０分）の蓄尿量は
それぞれ０．２５１±０．０６１ｍｌ／ｋｇ／１２０ｍ
ｉｎ、０．２０５±０．０６８ｍｌ／ｋｇ／１２０ｍｉ
ｎであり有意な差は認められなかった。
分後の尿排泄速度は０．０１８±０．００４ｍｌ／ｋｇ
／ｍｉｎであったが、フロセミド投与後３０分間（ＨＣ
ｌ吸入後６０ 〜９０分）の尿排泄速度は０．１１０±
０．０５２ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎに増加し、フロセミド投
与後９０〜１２０分（ＨＣｌ吸入後１５０〜１８０分）
の尿排泄速度は０．０２７±０．００９ｍｌ／ｋｇ／ｍ
ｉｎに復した。ＡＮＰ投与群およびフロセミド投与群の
薬物投与後（ＨＣｌ吸入後６０〜１８０分）の蓄尿量は
それぞれ０．２５１±０．０６１ｍｌ／ｋｇ／１２０ｍ
ｉｎ、０．２０５±０．０６８ｍｌ／ｋｇ／１２０ｍｉ
ｎであり有意な差は認められなかった。
【００２５】一方、対照群の尿排泄速度はＨＣｌ吸入前
の０．０１０±０．００２ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎからＨＣ
ｌ吸入１２０〜１５０分後には０．０２８±０．００８
ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎに増加したが、ＨＣｌ吸入後６〜１
８０分の蓄尿量は０．１１０±０．０４５ ｍｌ／ｋｇ
／１２０ｍｉｎであり、ＡＮＰ投与群、フロセミド投与
群に比し有意に（ｐ＜０．０５）少なかった。
の０．０１０±０．００２ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎからＨＣ
ｌ吸入１２０〜１５０分後には０．０２８±０．００８
ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎに増加したが、ＨＣｌ吸入後６〜１
８０分の蓄尿量は０．１１０±０．０４５ ｍｌ／ｋｇ
／１２０ｍｉｎであり、ＡＮＰ投与群、フロセミド投与
群に比し有意に（ｐ＜０．０５）少なかった。
【００２６】結果を図２に示す。以上のようにＡＮＰ、
フロセミドはほぼ等しい利尿作用を示した。
フロセミドはほぼ等しい利尿作用を示した。
【００２７】実施例３ 動脈血酸素分圧（ＰａＯ２） 対照群、ＡＮＰ投与群およびフロセミド投与群のＨＣｌ
吸入６０分後のＰａＯ２値はいずれもＨＣｌ吸入前値に
比して減少したが、ＨＣｌ吸入前および吸入６０分後の
３群のＰａＯ２値には有意な差は認められなかった。
吸入６０分後のＰａＯ２値はいずれもＨＣｌ吸入前値に
比して減少したが、ＨＣｌ吸入前および吸入６０分後の
３群のＰａＯ２値には有意な差は認められなかった。
【００２８】ＡＮＰ投与群のＨＣｌ吸入前のＰａＯ２値
は４９５．７±２０．１ｍｍＨｇであったが、ＨＣｌ吸
入６０分後には１５３．８６±３７．９４ｍｍＨｇに低
下した。また、ＡＮＰ投与開始１２０分後（ＨＣｌ吸入
１８０分後）のＰａＯ２値は４０４．５±４８．２ｍｍ
ｍＨｇに復し、これは３群間で最も高い値であった（ｐ
＜０．０５ フロセミド群、 ｐ＜０．００１ 対照
群）。
は４９５．７±２０．１ｍｍＨｇであったが、ＨＣｌ吸
入６０分後には１５３．８６±３７．９４ｍｍＨｇに低
下した。また、ＡＮＰ投与開始１２０分後（ＨＣｌ吸入
１８０分後）のＰａＯ２値は４０４．５±４８．２ｍｍ
ｍＨｇに復し、これは３群間で最も高い値であった（ｐ
＜０．０５ フロセミド群、 ｐ＜０．００１ 対照
群）。
【００２９】フロセミド投与群のＨＣｌ吸入前のＰａＯ
２値は４９０．３±２９．０ｍｍＨｇであったが、ＨＣ
ｌ吸入６０分後には１２０．５±３３．１ｍｍＨｇに低
下した。また、フロセミド投与１２０分後（ＨＣｌ吸入
１８０分後）のＰａＯ２値は２８７．９±７８．２ｍｍ
ｍＨｇに増大した（ｐ＜０．０５ 対照群）。
２値は４９０．３±２９．０ｍｍＨｇであったが、ＨＣ
ｌ吸入６０分後には１２０．５±３３．１ｍｍＨｇに低
下した。また、フロセミド投与１２０分後（ＨＣｌ吸入
１８０分後）のＰａＯ２値は２８７．９±７８．２ｍｍ
ｍＨｇに増大した（ｐ＜０．０５ 対照群）。
【００３０】一方、対照群のＨＣｌ吸入前のＰａＯ２値
は４９５．７±４８．６ｍｍＨｇであったが、ＨＣｌ吸
入６０分後には１５２．３±４３．２ｍｍＨｇに低下し
た。また、ＨＣｌ吸入１８０分後のＰａＯ２値は１７
１．１±３２．６ｍｍＨｇであり、ＨＣｌ吸入６０分後
のＰａＯ２値と有意な差は認められなかった。
は４９５．７±４８．６ｍｍＨｇであったが、ＨＣｌ吸
入６０分後には１５２．３±４３．２ｍｍＨｇに低下し
た。また、ＨＣｌ吸入１８０分後のＰａＯ２値は１７
１．１±３２．６ｍｍＨｇであり、ＨＣｌ吸入６０分後
のＰａＯ２値と有意な差は認められなかった。
【００３１】結果を図３に示す。以上のようにＨＣｌの
吸入で誘発させたＰａＯ２値の低下をＡＮＰおよびフロ
セミドは改善させたが、ＡＮＰの効果はフロセミドに比
し強力であった。
吸入で誘発させたＰａＯ２値の低下をＡＮＰおよびフロ
セミドは改善させたが、ＡＮＰの効果はフロセミドに比
し強力であった。
【００３２】実施例４ 肺動脈圧（ＰＡＰ） ＡＮＰは血管拡張作用を有することが報告されており、
ＰＡＰを低下させることが期待される。また、急性肺障
害（ＡＲＤＳ）の治療にとってＰＡＰを低下させること
は重要である。
ＰＡＰを低下させることが期待される。また、急性肺障
害（ＡＲＤＳ）の治療にとってＰＡＰを低下させること
は重要である。
【００３３】ＡＮＰ投与群のＨＣｌ吸入前のＰＡＰは１
２．７±１．３ｍｍＨｇであったが、ＨＣｌ吸入６０分
後には１８．５±１．６ ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０１ Ｈ
Ｃｌ吸入前値、ＨＣｌ吸入６０分後の対照群とフロセミ
ド群の間には有意差なし）に増大した。ＡＮＰ投与開始
６０分後（ＨＣｌ吸入１２０分後）のＰＡＰは１５．６
±２．０ｍｍＨｇに低下したが（ｐ＜０．００１ ＨＣ
ｌ吸入前値、ｐ＜０．０５ ＨＣｌ吸入１２０分後の対
照群とフロセミド群）、ＡＮＰ投与終了６０分後(ＨＣ
ｌ吸入１８０分後）には１８．９±２．１ｍｍＨｇに復
した(ＨＣｌ吸入１８０分後のフロセミド群および対照
群との間には有意差なし）。
２．７±１．３ｍｍＨｇであったが、ＨＣｌ吸入６０分
後には１８．５±１．６ ｍｍＨｇ（ｐ＜０．０１ Ｈ
Ｃｌ吸入前値、ＨＣｌ吸入６０分後の対照群とフロセミ
ド群の間には有意差なし）に増大した。ＡＮＰ投与開始
６０分後（ＨＣｌ吸入１２０分後）のＰＡＰは１５．６
±２．０ｍｍＨｇに低下したが（ｐ＜０．００１ ＨＣ
ｌ吸入前値、ｐ＜０．０５ ＨＣｌ吸入１２０分後の対
照群とフロセミド群）、ＡＮＰ投与終了６０分後(ＨＣ
ｌ吸入１８０分後）には１８．９±２．１ｍｍＨｇに復
した(ＨＣｌ吸入１８０分後のフロセミド群および対照
群との間には有意差なし）。
【００３４】フロセミド投与群のＨＣｌ吸入前のＰＡＰ
は１２．７±１．９ｍｍＨｇであったが、フロセミド投
与６０分後（ＨＣｌ吸入１２０分後）には２０．４±
２．３ｍｍＨｇに増大した。
は１２．７±１．９ｍｍＨｇであったが、フロセミド投
与６０分後（ＨＣｌ吸入１２０分後）には２０．４±
２．３ｍｍＨｇに増大した。
【００３５】対照群のＨＣｌ吸入前のＰＡＰは１２．２
±０．８ｍｍＨｇであったが、ＨＣｌ吸入１２０分後に
は１８．９±２．４ｍｍＨｇに増大した。
±０．８ｍｍＨｇであったが、ＨＣｌ吸入１２０分後に
は１８．９±２．４ｍｍＨｇに増大した。
【００３６】結果を図４に示す。以上のようにＡＮＰは
ＰＡＰを低下させたがフロセミドにＰＡＰ低下作用は認
められなかった。
ＰＡＰを低下させたがフロセミドにＰＡＰ低下作用は認
められなかった。
【００３７】実施例５ 血圧（ＢＰ） ＡＮＰ投与群のＨＣｌ吸入６０分後のＢＰは１００．８
±８．８ｍｍＨｇであったが、ＡＮＰ投与開始６０分後
（ＨＣｌ吸入１２０分後）に７９．４±４．７ｍｍＨｇ
に低下した。また、ＡＮＰ投与終了６０分後（ＨＣｌ吸
入１８０分後）にＢＰは９１．８±５．６ｍｍＨｇに復
した（フロセミド投与群と対照群との間に有意差な
し）。
±８．８ｍｍＨｇであったが、ＡＮＰ投与開始６０分後
（ＨＣｌ吸入１２０分後）に７９．４±４．７ｍｍＨｇ
に低下した。また、ＡＮＰ投与終了６０分後（ＨＣｌ吸
入１８０分後）にＢＰは９１．８±５．６ｍｍＨｇに復
した（フロセミド投与群と対照群との間に有意差な
し）。
【００３８】フロセミド投与群および対照群のＢＰに有
意な変化は認められなかった。
意な変化は認められなかった。
【００３９】結果を図５に示す。以上のようにＡＮＰは
ＢＰを低下させたがフロセミドにはＢＰ低下作用は認め
られなかった。
ＢＰを低下させたがフロセミドにはＢＰ低下作用は認め
られなかった。
【００４０】
【発明の効果】ＡＮＰがＡＲＤＳに有効であることが動
物モデルを用いた本発明により証明された。従って、Ａ
ＮＰが体液調整因子としてＡＲＤＳ患者においても作用
し、呼吸不全を改善することは充分に考えられる。ま
た、ＡＲＤＳはＩＣＵにおいて集中治療が必要な疾患で
あるが、現在ＡＲＤＳに有効な薬剤がないために臨床に
おける需要は非常に高く、本発明に係るＡＲＤＳ治療用
医薬組成物は非常に有用である。
物モデルを用いた本発明により証明された。従って、Ａ
ＮＰが体液調整因子としてＡＲＤＳ患者においても作用
し、呼吸不全を改善することは充分に考えられる。ま
た、ＡＲＤＳはＩＣＵにおいて集中治療が必要な疾患で
あるが、現在ＡＲＤＳに有効な薬剤がないために臨床に
おける需要は非常に高く、本発明に係るＡＲＤＳ治療用
医薬組成物は非常に有用である。
【図１】は実験動物としてブタを用いた肺障害モデルに
おいて、ＡＮＰ投与群、フロセミド（ｌａｓｉｘ）投与
群、及び対照群の血漿中のＡＮＰ濃度の経時的変化を示
すグラフである。
おいて、ＡＮＰ投与群、フロセミド（ｌａｓｉｘ）投与
群、及び対照群の血漿中のＡＮＰ濃度の経時的変化を示
すグラフである。
【図２】は図１の場合と同様な条件における、実験動物
の利尿量を示すグラフである。
の利尿量を示すグラフである。
【図３】は図１の場合と同様な条件における、実験動物
の動脈血酸素分圧を示すグラフである。
の動脈血酸素分圧を示すグラフである。
【図４】は図１の場合と同様な条件における、実験動物
の肺動脈圧を示すグラフである。
の肺動脈圧を示すグラフである。
【図５】は図１の場合と同様な条件における、実験動物
の血圧を示すグラフである。
の血圧を示すグラフである。
Claims (1)
- 【請求項１】 ヒト心房由来ナトリウム利尿ペプチドを
有効成分とするＡＲＤＳ治療用医薬組成物。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4002424A JP2925391B2 (ja) | 1992-01-09 | 1992-01-09 | Ａｒｄｓ治療用医薬組成物 |
| DK93100032T DK0551077T3 (da) | 1992-01-09 | 1993-01-04 | Anvendelse af humant atrialt natriuretisk peptid til fremstilling af farmaceutiske præparater til behandling af akut lungeb |
| EP93100032A EP0551077B1 (en) | 1992-01-09 | 1993-01-04 | Use of human atrial nutriuretic peptide for the preparation of pharmaceutical composition for the treatment of acute lung injury |
| ES93100032T ES2141116T3 (es) | 1992-01-09 | 1993-01-04 | Utilizacion del peptido natriuretico atrial humano para la obtencion de un medicamento para el tratamiento del sindrome de dificultad respiratoria en el adulto. |
| AT93100032T ATE185973T1 (de) | 1992-01-09 | 1993-01-04 | Verwendung von humanem atrio-natriuretischem peptid zur herstellung eines medikaments zur behandlung des atemunwohlseinsyndroms bei erwachsenen |
| DE69326849T DE69326849T2 (de) | 1992-01-09 | 1993-01-04 | Verwendung von humanem Atrio-natriuretischem Peptid zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung des Atemunwohlseinsyndroms bei Erwachsenen |
| US08/279,075 US5418219A (en) | 1992-01-01 | 1994-07-22 | Pharmaceutical composition for treatment of adult respiratory distress syndrome containing human ANP |
| GR20000400137T GR3032442T3 (en) | 1992-01-09 | 2000-01-20 | Pharmaceutical composition comprising atrial nutriuretic peptide for treatment of adult respiratory distress syndrome. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4002424A JP2925391B2 (ja) | 1992-01-09 | 1992-01-09 | Ａｒｄｓ治療用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05186366A true JPH05186366A (ja) | 1993-07-27 |
| JP2925391B2 JP2925391B2 (ja) | 1999-07-28 |
Family
ID=11528876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4002424A Expired - Fee Related JP2925391B2 (ja) | 1992-01-01 | 1992-01-09 | Ａｒｄｓ治療用医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418219A (ja) |
| EP (1) | EP0551077B1 (ja) |
| JP (1) | JP2925391B2 (ja) |
| AT (1) | ATE185973T1 (ja) |
| DE (1) | DE69326849T2 (ja) |
| DK (1) | DK0551077T3 (ja) |
| ES (1) | ES2141116T3 (ja) |
| GR (1) | GR3032442T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004110489A1 (ja) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6525022B1 (en) | 1993-11-12 | 2003-02-25 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US5665704A (en) * | 1993-11-12 | 1997-09-09 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US5846932A (en) * | 1993-11-12 | 1998-12-08 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US5504111A (en) * | 1994-12-30 | 1996-04-02 | Medichem Research, Inc. | Use of 2,3 alkylcarbonyloxybenzoic acid in treating adult respiratory distress syndrome |
| US5780440A (en) * | 1996-06-17 | 1998-07-14 | Protease Sciences Inc. | Treatment of pulmonary disease with protease inhibitors |
| CN100456324C (zh) | 1999-12-28 | 2009-01-28 | 索尼公司 | 信号处理方法与设备 |
| IL145926A0 (en) * | 2001-10-15 | 2002-07-25 | Mor Research Applic Ltd | Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation |
| US20060233863A1 (en) | 2003-02-10 | 2006-10-19 | Enzymotec Ltd. | Oils enriched with diacylglycerols and phytosterol esters and unit dosage forms thereof for use in therapy |
| IL155136A0 (en) | 2003-02-10 | 2003-10-31 | Enzymotec Ltd | A composition for reducing blood cholesterol and triglycerides |
| CN101035594B (zh) * | 2004-08-09 | 2013-10-23 | 酶学技术有限公司 | 用于糖尿病患者的食品 |
| AU2005270831B2 (en) | 2004-08-10 | 2011-08-25 | Enzymotec Ltd. | Mixture of phytosterol ester(s) and 1, 3-diglyceride(s) for use in the treatment of medical conditions |
| US20100129288A1 (en) * | 2005-06-28 | 2010-05-27 | Elior Peles | Gliomedin, Fragments Thereof and Methods of Using Same |
| US20090068253A1 (en) * | 2005-09-06 | 2009-03-12 | Guilford F Timothy | Method for the treatment of infection with hhv-6 virus and the amelioration of symptoms related to virus using liposomal encapsulation for delivery of reduced glutathione |
| EP2001518B1 (en) * | 2006-03-30 | 2013-07-10 | Palatin Technologies, Inc. | Cyclic natriuretic peptide constructs |
| US8580746B2 (en) * | 2006-03-30 | 2013-11-12 | Palatin Technologies, Inc. | Amide linkage cyclic natriuretic peptide constructs |
| US7795221B2 (en) * | 2006-03-30 | 2010-09-14 | Palatin Technologies, Inc. | Linear natriuretic peptide constructs |
| WO2008142693A2 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Regulation of myelination by nectin-like (necl) molecules |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60136596A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Suntory Ltd | ペプチド及びこれを有効成分とする利尿剤 |
| DE3443257A1 (de) * | 1984-11-28 | 1986-05-28 | Bissendorf Peptide GmbH, 3002 Wedemark | Mittel enthaltend vollsynthetisches alpha-humanes atriales natriuretisches peptid (alpha-hanap) |
| US5043321A (en) | 1988-07-11 | 1991-08-27 | Center For Innovative Technology | Adrenocorticotropin release inhibiting factor |
-
1992
- 1992-01-09 JP JP4002424A patent/JP2925391B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-04 EP EP93100032A patent/EP0551077B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-04 ES ES93100032T patent/ES2141116T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-04 DE DE69326849T patent/DE69326849T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-04 AT AT93100032T patent/ATE185973T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-01-04 DK DK93100032T patent/DK0551077T3/da active
-
1994
- 1994-07-22 US US08/279,075 patent/US5418219A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-20 GR GR20000400137T patent/GR3032442T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004110489A1 (ja) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. | Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 |
| JPWO2004110489A1 (ja) * | 2003-06-13 | 2006-07-20 | 第一アスビオファーマ株式会社 | Ｔｈ１型免疫疾患予防又は治療用医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0551077T3 (da) | 2000-04-10 |
| JP2925391B2 (ja) | 1999-07-28 |
| EP0551077B1 (en) | 1999-10-27 |
| EP0551077A2 (en) | 1993-07-14 |
| DE69326849T2 (de) | 2000-04-20 |
| ES2141116T3 (es) | 2000-03-16 |
| EP0551077A3 (en) | 1994-06-29 |
| GR3032442T3 (en) | 2000-05-31 |
| ATE185973T1 (de) | 1999-11-15 |
| US5418219A (en) | 1995-05-23 |
| DE69326849D1 (de) | 1999-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2925391B2 (ja) | Ａｒｄｓ治療用医薬組成物 | |
| KR100496372B1 (ko) | 폐고혈압증의 치료 | |
| Szczeklik et al. | Pulmonary and anti-platelet effects of intravenous and inhaled prostacyclin in man | |
| US6521212B1 (en) | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation | |
| EP0692984B2 (en) | Systemic effects of nitric oxide inhalation | |
| CA2383174A1 (en) | Method of treating cardio pulmonary diseases with no group compounds | |
| JPH05238950A (ja) | 易吸収性ｖｉｐ製剤 | |
| CA2135614C (en) | Use of urodilatin in pulmonary and bronchial diseases | |
| Wadsworth et al. | The use of remifentanil during general anaesthesia for caesarean delivery in two patients with severe heart dysfunction | |
| Chotigeat et al. | Inhaled iloprost for severe persistent pulmonary hypertension of the newborn | |
| Segal | Inhalational therapy in the treatment of serious respiratory disease | |
| CA3016110C (en) | Sultiame for the treatment of sleep apnea | |
| Rivington et al. | Safety and efficacy of once-daily Uniphyl tablets compared with twice-daily Theo-Dur tablets in elderly patients with chronic airflow obstruction | |
| RU2144375C1 (ru) | Способ лечения стенозирующих ларинготрахеитов у детей | |
| JPH0753358A (ja) | 吸入剤 | |
| CA2043107A1 (en) | Therapeutic compound | |
| Chang | High frequency ventilation by transthoracic oscillation | |
| SU1650140A1 (ru) | Способ лечени воспалительных заболеваний легких | |
| SU1572630A1 (ru) | Способ лечени респираторного дистресс-синдрома | |
| Hoshing | A Foremost Emergency In Dental Private Clinic-Anaphylactic Shock | |
| Brock-Utne et al. | Chest physiotherapy during mechanical ventilation | |
| Elling et al. | Oxygenation during postoperative transportation | |
| JPH02221230A (ja) | 骨粗鬆症予防剤 | |
| Mousel | An Unusual Case of Convulsions Under Anesthesia. | |
| CN121693333A (zh) | 肺动脉高压的治疗 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |