JPH05194199A - 生物学的適合性粒子製剤及び粒子製剤の製造方法 - Google Patents

生物学的適合性粒子製剤及び粒子製剤の製造方法

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JPH05194199A
JPH05194199A JP4263308A JP26330892A JPH05194199A JP H05194199 A JPH05194199 A JP H05194199A JP 4263308 A JP4263308 A JP 4263308A JP 26330892 A JP26330892 A JP 26330892A JP H05194199 A JPH05194199 A JP H05194199A
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polymer
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organic solvent
sugar
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ネイアー ムリデュラ
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は、１ミクロンを越えない平均直径を
有し、そして２０００未満の分子量を有する生物分解性
糖ベース界面活性剤より得られる生物学的適合性親水性
表面を有するポリマー粒子と組合わさった生物医学的薬
剤を含んで成る粒子製剤に関する。別の観点では、下記
工程を含んで成る粒子製剤の製造方法が開示される。 （ａ）ポリマーの水非混和性有機溶剤溶液を製造する工
程、及び任意に生物医学的薬剤を製造する工程、 （ｂ）（ａ）の溶液を、２０００未満の分子量を有する
生物分解性糖ベース界面活性剤の水性溶液と混合する工
程、 （ｃ）（ｂ）で生成された混合物を、均一に乳化するま
でホモゲナイザーにかける工程、及び （ｄ）有機溶剤を除去する工程。 【効果】 本発明の粒子製剤は、親水性表面を有し、血
清タンパク質付着が低減され、従って血液適合性を改良
された極めて微細なナノ粒子である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生物医学的薬剤と組合
わさった非常に小さなポリマー粒子に関する。これらの
粒子は、医学的診断用途及びドラッグデリバリーに有用
である。
【０００２】
【従来の技術】生物医学的薬剤、例えば薬物もしくは診
断薬を、宿主動物の血流中への投与用キャリヤーポリマ
ーナノ粒子もしくはミクロスフェアに組み入れること
は、薬剤自身を注入することよりも有益であることが多
い。ポリマー粒子は、薬剤溶解を促進し、迅速な分解及
び毒性を排除し、そして薬剤の血中レベルを調節する。
しかしながら、静注後、ほとんどのタイプのポリマー粒
子が細網内皮系（ＲＥＳ）のマクロファージ（食作用）
により血中から速やかに消滅される傾向がある。
【０００３】これは、ミクロスフェアの表面上への血液
タンパク質の付着により媒介される。これらの付着した
タンパク質の存在は、マクロファージによる粒子の取り
込み及びＲＥＳによる血液からのそれらの迅速な浄化を
もたらす。
【０００４】非食作用性細胞に、例えばＲＥＳの外部の
腫瘍に対して薬物を到達させるように、血液中における
循環を延長するために薬物及びキャリヤーのＲＥＳによ
る競合的取り込みを最小限にする必要がある。更に、標
的組織に適切に投与するために、薬物を含有するポリマ
ー粒子が微小血管系を通過して組織／器官部位へ到達可
能であることがしばしば必要である。
【０００５】このような関係において、粒子のサイズは
デリバリーシステムの効力を決定する重要なパラメータ
ーである。特に有用であるミクロスフェア粒子は、直径
１マイクロメートル未満の小さなコロイド粒子であるナ
ノ粒子である。Couvreur他のPolymeric Nanoparticles
and Microspheres,Guiot,P. 及びCouvreur, P.版、CRC
Press, Boca Raton, Florida，２７〜９３ページ。
【０００６】乳化重合が小さな粒子に向けられた経路の
多くを提供するとはいえ、技術はビニルモノマー類及び
付加重合類に限られる。更に、（１）ポリマーの非生物
分解性的性質及び（２）残存モノマーより生じる可能性
のある毒性を初めとする、薬用キャリアー類としてこの
ようなラテックスを用いる際に潜在的な問題が存在す
る。更に、注射可能であると同時に、伝統的な方法によ
り製造できる１マイクロメートルを越えるサイズ範囲で
ある粒子は、微小血管系を通過して多くの望ましい組織
／器官部位へ到達するのに十分に小さい訳ではない。こ
の目的のために、粒子のサイズはより小さくすべきであ
る。
【０００７】粒子の生物学的適合性は、親水性表面を提
供することにより著しく改良される。一般的には、これ
はポリ（エチレンオキシド）ベース表面材を用いること
により達成される。このような界面活性剤の欠点は、そ
れらの非生物分解性である。更に、特定の分子量を有す
るポリ（エチレンオキシド）は毒性のものでありうる。
【０００８】米国特許第４，８５３，２２６号明細書
は、生体における粒子製剤中に含有された薬用活性剤の
調節された放出速度を有する徐放性粒子製剤及び製剤の
製造方法を記載している。製剤は、生体内で分解される
ことが可能であり、そして生体の組織に適合性であるポ
リマー、生物医学的薬剤、並びに糖起源の天然高分子量
化合物もしくはそれらの誘導体を含んで成る。開示され
る糖起源の化合物もしくはそれらの誘導体のみが、２５
００を越える分子量を有するものである。製剤は「微細
な」及び均一な粒子サイズを有し、そして持続性薬理活
性を得るために皮下もしくは筋肉内投与することができ
る。粒子サイズは１５０マイクロメートル未満であると
述べられている。しかしながら、この文献に開示された
方法では、直径１マイクロメートル未満の粒子を製造す
ることは不可能である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明が解決
しようとする課題は、微小血管系を通過できそしてＲＥ
Ｓにより速やかに処理されない非常に小さな粒子を提供
することである。これらの粒子が、特定の細胞、組織及
び器官に対して粒子の活性をターゲティングした部位を
有することができることは、さらに望ましい。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、１マイクロメ
ートルを越えない平均直径を有し、そして２０００未満
の分子量を有する生物分解性糖ベース界面活性剤より得
られる生物学的適合性親水性表面を有するポリマー粒子
と組合わさった生物医学的薬剤を含んで成る粒子製剤に
関する。
【００１１】本発明の別の観点では、下記工程を含んで
成る上記粒子製剤の製造方法が提供される。 （ａ）ポリマーの水非混和性有機溶剤溶液及び生物医学
的薬剤を製造する工程、 （ｂ）（ａ）の溶液を、２０００未満の分子量を有する
生物分解性糖ベース界面活性剤の水性溶液と混合する工
程、 （ｃ）（ｂ）で生成された混合物を、均一に乳化するま
でホモゲナイザーにかける工程、及び （ｄ）有機溶剤を除去する工程。
【００１２】
【具体的な態様】本発明の粒子製剤は、３種の必須の成
分を含んで成る。これらの成分は、ポリマー、生物医学
的薬剤及び生物分解性糖ベース界面活性剤である。本発
明の重要な観点は、粒子が直径１マイクロメートル未満
であることである。
【００１３】粒子が直径１マイクロメートル未満である
ので、それらは微小血管系を交流できる。更により好ま
しくは、それらが０．０２及び０．５マイクロメートル
の間である。粒子サイズは、伝統的な技術を用いて光相
関分光計及び透過電子顕微鏡により測定できる。
【００１４】有用なポリマーは、溶剤に溶解可能な、す
なわち水に非混和性であるものであり、そしていずれの
タイプ及び化学的組成、天然もしくは合成、有機もしく
は無機、ホモポリマー又はランダム、ブロックもしくは
グラフトコポリマー、非晶質もしくは結晶、いずれのタ
クチシティ、縮合、付加重合及び／もしくは架橋、熱可
塑性もしくは熱硬化性プレポリマー並びにいずれかの適
する分子量のものであってもよい。
【００１５】有用な具体例は、米国特許第４，１７７，
１７７号明細書に見い出すことができ、そしてそれらと
しては、オレフィン類のホモ及びコポリマー類（例え
ば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（プロピレン
−コ−エチレン）、ポリイソブチレン、ポリフルオロオ
レフィン類、天然ゴム、合成ポリイソプレン類、ネオプ
レン、ポリスチレン）、ポリスチレンとメチルメタクリ
レート、アクリロニトリル、Ｎ−ビニルカルバゾールも
しくはＮ，Ｎ−ジフェニルアクリルアミドのコポリマー
類、ポリテルペン類、アクリル酸、メタクリル酸、シア
ノアクリル酸もしくはメタクリル酸又はそれらのエステ
ル類由来のポリマー類あるいはコポリマー類、ポリアク
リロニトリル、ビニルアセテートホモポリマー類もしく
はエチレン、エチルアクリレート、塩化ビニル又はジブ
チルフマレートとのコポリマー類、塩化ビニルもしくは
塩化ビニリデンのホモポリマー類又は互いのあるいはア
クリレート類もしくはメタクリレート類とのコポリマー
類、セルロース誘導体類（例えば、酢酸セルロース、酢
酸酪酸セルロース、プロピオン酸セルロースもしくはエ
チルセルロース）、ポリアミド類（例えば、ナイロン
６，６６，６１０，１１もしくは１２）又はそれらのコ
ポリマー類、ポリカプロラクタム、ポリペプチド類、ポ
リエステル類（例えば、ポリ（エチレンテレフタレー
ト））もしくは多価アルコール類及びジカルボン酸の別
のポリエステル類、ポリエーテル類（例えば、ポリ（エ
チレンオキシド））、ポリ（エステル−アミド）類、ポ
リ（エーテル−エステル）類、ポリウレタン類、ホスゲ
ン−ビスフェノールＡポリカーボネート類、ポリ（アミ
ド−ウレタン）類、ポリ（エステル−ウレタン）類、ポ
リ（カーボネート−ウレタン）類、ポリ酸無水物類、珪
素−窒素、リン−窒素もしくはホウ素−窒素無機ポリマ
ー類、フェノール、尿素もしくはメラミンのホルムアル
デヒド縮合ポリマー類、ポリジメチルシロキサンもしく
は別のポリシリコーン類並びにポリスルフィド類及び各
種の別のそれらのコポリマー類などが挙げられる。
【００１６】詳細には、本発明に有用な好ましいポリマ
ー類は、生物分解性ポリマー類、例えば、特定のポリエ
ステル類、ポリカーボネート類もしくはポリアミド類で
ある。より詳細には、好ましいポリエステルには、ポリ
（３−ヒドロキシブチレート−コ−３−ヒドロキシバレ
レート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（乳
酸）、ポリ（カプロラクトン）及びそれらの誘導体類並
びにポリ（グリコール酸）が挙げられる。
【００１７】生物学的適合性とは、材料が血液適合性で
あるべきであり、そして身体に有害な反応を引き起こさ
ないことを意味する。例えば、生物適合性であれば、材
料が毒性、免疫原性もしくは凝塊形成性ではないはずで
ある。生物分解性とは、材料が、生理的条件下酵素的も
しくは加水分解的のどちらかで、正常な経過を介して体
内より除去できるより小さな分子まで分解できることを
意味する。
【００１８】治療薬類、診断薬類、色素類もしくは対照
薬類を初めとする生物医学的薬剤類は、粒子中に包含で
きる。本発明の粒子類は、血漿タンパク質付着及び次い
でマクロファージ取り込みの傾向が少し認められる。
【００１９】本明細書で用いられる生物医学的薬剤の語
は、生理的障害、薬剤類、酵素類、ホルモン類、ステロ
イド類及び組み換え生成物類などの処理に際して有効で
ある生物学的活性物質を包含する。具体的な治療薬は、
抗生物質類、血栓融解酵素類（例えば、ウロキナーゼも
しくはストレプトキナーゼ）、インスリン、成長ホルモ
ン、化学療法剤類（例えば、アドリアマイシン）及び抗
ウイルス剤類（例えばインターフェロン及びアシクロビ
ル）である。
【００２０】本明細書で用いられる「診断薬」の語は、
対照剤として作用可能であり、それによって宿主哺乳動
物において検出可能な指示性シグナルを生成する材料を
包含する。検出可能な指示性シグナルは、ガンマー放射
性、放射性、反射原的（ｅｃｈｏｇｅｎｉｃ）、蛍光透
視法的もしくは生理的などであってもよい。
【００２１】本発明に有用である生物医学的薬剤の比率
は、一般的には生物医学的薬剤５０重量％対ポリマー５
０重量％であり、より好ましくは生物医学的薬剤２５重
量％対ポリマー７５重量％、更により好ましくは、生物
医学的薬剤１０重量％対ポリマー９０重量％である。
【００２２】生物医学的薬剤はポリマーと組合わさって
いる。組合わさったとは、薬剤がポリマーにより担持さ
れることを意味する。それは、ポリマーマトリックスに
溶解でき、マトリックスに対して共有結合でき又はマト
リックスにおいて微細分散体の形状であることができ
る。
【００２３】本発明のポリマー粒子は、２０００未満の
分子量を有する生物分解性糖ベース界面活性剤より誘導
される生物適合性表面を担持する。糖ベース界面活性剤
は、糖分子に対して親油性基を付着させることにより生
成されるものである。特に好ましい生物分解性糖ベース
界面活性剤は、４００〜８００の分子量を有する。これ
らの界面活性剤は非イオン、水溶性もしくは水分散性で
あり、親水性界面活性剤の典型的な性質を示す。例え
ば、水溶液の場合にはそれらは表面張力を低減し、そし
て得られる溶液は疎水性固体表面の湿潤を容易に生成及
び改良する。非イオン性であるので、それらを苛電した
高分子電解質系、例えば、水性ゼラチンに添加した場合
に、それらは粘度増強を引き起こさない。イオン界面活
性剤及び苛電した高分子電解質を含有する分散系では、
特に低い剪断作用で、それらは粘度を低減できる。本発
明に関連して有用な数種の化合物の更なる検討に関して
は、米国特許第４，８９２，８０６号明細書を参照され
たい。
【００２４】より詳細には、本発明に有用な好ましい生
物分解性糖ベース界面活性剤類は、次式で示される水溶
性もしくは水分散性化合物を包含する。
【００２５】
【化１】
【００２６】上式中、Ｌは、
【化２】
【００２７】であり、Ｌ′は、化学結合、−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、もしくは−ＳＯ2 ＮＨ−
であり、Ｒは、疎水性の置換もしくは未置換アルキル
基、置換もしくは未置換シクロアルキル基又は置換もし
くは未置換アリール基であり、各々Ｒ1 及びＲ2 は、独
立して水素もしくは炭素原子数１〜４個のアルキル基で
あり、各々ａ及びｂは、独立して０もしくは１〜３の整
数であり、ａ及びｂの合計が３を越えないことを条件と
し、そして各々ｘ及びｙは、独立して３〜７の整数であ
る。
【００２８】好ましくは、Ｒが、６〜３６個、より好ま
しくは６〜２４個そして最も好ましくは６〜１８個の炭
素原子を含有する。特に好ましいＲ基は、６〜１８個の
炭素原子を含有するｎ−アルキル基である。好ましく
は、各々Ｒ′及びＲ2 は、独立してメチル基、エチル
基、プロピル基もしくはブチル基である。
【００２９】下記表中の生物分解性糖ベース界面活性剤
「ＳＢＦ−２」は、このタイプの界面活性剤の具体例で
ある。別の好ましい生物分解性糖ベース界面活性剤類
が、米国特許第４，８９２，８０６号明細書に記載され
ている。これらの界面活性剤は、次式で示される。
【００３０】
【化３】
【００３１】上式中、各々Ｒ3 及びＲ4 は、独立して水
素、置換アルキル、置換もしくは未置換シクロアルキル
又は置換もしくは未置換アリールであり、Ｒ3 及びＲ4
の両者が水素であることはないことを条件とし、そして
各々ｘ及びｙは、独立して３〜６の整数である。
【００３２】下記表中の生物分解性糖ベース界面活性剤
「ＳＢＦ−１」は、このタイプの界面活性剤の具体例で
ある。別の有用な生物分解性糖ベース界面活性剤が、Ｈ
ｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＣｒｏｄａ
Ｉｎｃ．より市販されている。また、米国特許第３，４
８０，６１６号明細書を参照されたい。
【００３３】各種の細胞間認識方法が、主に細胞表面上
の糖残基により支配されていることは既知である。肝細
胞は、ガラクトースを認識するための原形質膜レセプタ
ーを担持し、クッパー細胞（Ｋｕｐｆｆｅｒ ｃｅｌｌ
ｓ）はＮ−アセチルグルコースアミンを、並びに線維芽
細胞はマンノース−６−ホスフェートを認識するための
原形質膜レセプターを担持する。従って、生物分解性糖
ベース界面活性剤由来の適当な残基を伴う本発明の粒子
は、特定の細胞もしくは組織に対するターゲティングに
使用できる。
【００３４】本発明の方法態様に従って、工程（ａ）
は、ポリマー化合物の有機溶剤溶液を製造する工程を含
んで成り、そして任意に薬理学的活性剤を含んで成る。
好ましくは、溶剤が、ホモゲナイザーにかける工程
（ｃ）に続いて、既知方法で容易に除去されうるもので
ある。単一溶剤もしくは溶剤の混合物のどちらかの溶剤
系が、例えば、系において水の沸点よりも低い沸点を有
することによるような、選択された除去方法により容易
に除去されるべきである。
【００３５】ポリマー及び任意の生物医学的薬剤を溶解
し、そしてまた水と非混和性であるいずれか適する溶剤
もしくは溶剤の混和物は、本発明の実施に際して使用し
てもよい。有用な溶剤類としては、クロロメタン、ジク
ロロメタン、酢酸エチル、塩化ビニル、メチルエチルケ
トン（ＭＥＫ）、トリクロロメタン、四塩化炭素、塩化
エチレン、トリクロロエタン、トルエン、キシレン、シ
クロヘキサノン、２−ニトロプロパン、ブタノール、ペ
ンタノール、シクロペンタノール、メチルイソブチルケ
トン、第二級ブチルメチルケトン、ジエチルケトン、エ
チルイソプロピルケトン、ジイソプロピルケトン、ジエ
チルエーテル、セコブチルエーテル、石油エーテル、リ
グロイン、酢酸プロピル、酢酸ブチル及びイソブチル、
酢酸アミル及びイソアミル、プロピオン酸プロピル及び
イソプロピル、酪酸エチル、ペンタン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタ
ン、塩化メチレン、塩化ヘキシル、クロロホルム、二塩
化エチレン、ベンゼン、クロロベンゼン並びに互いに及
び／又はより水溶性な溶剤と（少ない割合で）それらの
混合物が挙げられる。
【００３６】本発明の実施に際して特に有用な溶剤は、
数多くのポリマーにとって良好な溶剤であると同時に、
水と非混和性であることから、ジクロロメタンである。
更に、その揮発性は、それがエバポレーションにより不
連続相液体粒子から容易に除去される程度のものであ
る。
【００３７】粒子製剤が製造されるポリマーは、若干の
溶剤に溶解される。一定攪拌条件下、このように製造さ
れる粒子のサイズが結果として得られる粒子のサイズに
影響を与えるので溶剤の量は重要である。一般的には、
溶剤中のポリマーの濃度がより高いと、同一溶剤中のポ
リマー濃度がより低い場合に製造されるものよりも、よ
り低い程度の収縮を有するより大きな粒子サイズのもの
が生成される。溶剤中のポリマーの濃度は、０．５〜５
０重量％であることができ、好ましくは０．５〜２０重
量％である。任意の生物医学的薬剤がこの有機溶液に添
加できる。
【００３８】本発明の工程（ｂ）では、溶剤へのポリマ
ーの溶液が、次いで２０００未満の分子量を有する生物
分解性糖ベース界面活性剤を含む水性溶液へ混入され
る。生物分解性糖ベース界面活性剤は、ポリマーの０．
５〜２０倍、そして好ましくは０．５〜５倍の量で水性
相に存在させるべきである。また、粒子のサイズは、水
性相中の生物分解性糖ベース界面活性剤の量による程度
に調節できる。一般的には、高濃度では、より小さな粒
子であるだろう。
【００３９】上記方法の工程（ｃ）は、乳化されるまで
（ｂ）の混合物をホモゲナイザーにかける工程を含んで
成る。いずれかの高度剪断型攪拌装置が本発明方法に有
用であると同時に、溶液中のポリマーが、マイクロ流動
化装置例えば、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎｕ
ｆａｃｔｕｒｉｎｇにより製造されるモデルＮｏ．１１
０Ｔ流動化装置において、水性相に混入されることは好
ましい。この装置では、溶剤中のポリマーの液状粒子が
分散され、高度剪断攪拌区域において及びこの区域を退
場する上で水相中のサイズが低減され、溶液中のポリマ
ーの粒子サイズは連結水性相中の不連続相として得られ
る。
【００４０】示唆されるように、ミクロ流動化装置を出
た後に、ポリマー／溶剤液状粒子の粒子サイズは、確立
される。次いで溶剤が、いずれか適する方法、例えば、
溶剤が蒸発するまで系全体を加熱し、従って水性相中に
残留する不連続相液状粒子からそれを除去することによ
り、液状粒子から除去される。水蒸気蒸留もしくは別の
蒸発的ストリッピング方法が使用できる。
【００４１】得られる疑似ラテックスは、１マイクロメ
ートル未満であり、そして好ましくは０．０１〜０．５
０マイクロメートルのサイズ内の範囲であり、更により
好ましくは０．０２〜０．２０マイクロメートルのサイ
ズ内の範囲である。非経口ドラッグデリバリー適用につ
いての記載のように、粒子サイズは１マイクロメートル
を越えてはならない。ラテックスの粒子サイズは、界面
活性剤／ポリマーの比及び乳剤中の有機相の濃度により
調節できる。必要であれば、透析により過剰の界面活性
剤を除去してもよい。以下の具体例では、下記略語を用
いた。
【００４２】
【化４】
【００４３】また、具体例では、Ｓｔｅｒｌｉｎｇ Ｄ
ｒｕｇ Ｉｎｃ．市販のステロイドは、次式により表す
ことができる（米国特許第３，７０４，２９５号明細書
を参照されたい）。
【００４４】
【化５】
【００４５】蛍光標識は、次式で示されるＭｏｌｅｃｕ
ｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ市販の〔５−Ｎ−（オクタデカノ
ニル）アミノフルオレセインであった（例中ではＣ18Ｆ
と称される）。
【００４６】
【化６】
【００４７】具体例では、「Ｄ６９」は、次式において
ｎ＝１５のものであり、そして「Ｄ７０」は、次式にお
いてｎ＝７のものである。
【００４８】
【化７】
【００４９】以下の例で用いられるポリマー類は、下記
略語で示される。 ＰＨＢＶ＝ポリ（３−ヒドロキシブチレート−コ−３−
ヒドロキシバレレート），８０：２０，ＭＷ−３００，
０００ ＰＬＡ＝ポリ（Ｌ−乳酸），ＭＷ−５０，０００ ＰＣＬＴ＝ポリ（カプロラクトン）トリオール，ＭＷ−
９００ ＰＣＬＤ＝ポリ（カプロラクトン）ジオール，ＭＷ−
２，０００ ＰＣＬ＝ポリ（カプロラクトン），低ＭＷフレーク ＰＨＢ＝ポリ（３−ヒドロキシブチレート），ＭＷ−５
０，０００
【００５０】例１〜１７ 以下の詳細な説明は、下記表中の例１に特定される。別
の例は、類似の方法で製造した。
【００５１】ジクロロメタンへのＰＨＢＶの３％溶液を
調製した。この溶液（３６ｇ）に、クロロメタン５mL中
３．５％Ｃ18Ｆ及び１０％ステロイド（ポリマーに関し
て）を添加した。得られた溶液を、乳化するまでミキサ
ーを用いて、蒸留水４００mLに溶解したＳＢＦ−１（２
ｇ）と混合した。次いで乳剤をマイクロ流動化装置に３
４５KPa で７回かけた。次いでジクロロメタンを穏やか
に加熱することにより除去した。得られたラテックスは
０．０５５マイクロメートルの粒子サイズを有した。
【００５２】以下の第１表では、「Ｓ／Ｐ」は糖対ポリ
マーの比であり、ポリマーについての％はジクロロメタ
ン中のパーセントであり、色素及びステロイドについて
の％はポリマーに関与し、そして粒子のサイズはマイク
ロメートルである。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】例１８ ポリスチレン粒子を用いる血漿タンパク質付着における
生物分解性糖ベース界面活性剤の効果を調べた。乳剤重
合によりポリスチレン粒子を製造した。界面活性剤の水
性溶液中での粒子のインキュベーションにより、生物分
解性糖ベース界面活性剤を粒子上に付着させた。粒子は
０．５マイクロメートル未満であった。タンパク質付着
を、インキュベーション後に血清より粒子を回収し、リ
ン酸緩衝溶液で洗浄し、付着したタンパク質をドデシル
硫酸ナトリウムで遊離させ、そしてゲル電気泳動により
分析することにより測定した。生物分解性糖ベース界面
活性剤ＳＢＦ−１，ＳＢＦ−２及びＨｅｎｋｅｌ ＡＰ
Ｇ３２５（商標）は、スチレン粒子単独と比較して２時
間までの期間について、ヒト血清由来のタンパク質付着
を首尾よく抑制した。
【００５６】例１９ 試験管内の実験は、本発明の粒子の生物学的挙動を測定
することで実施した。腹膜マクロファージを、Ｃ18Ｆ標
識粒子の存在下で２４時間インキュベーションした。こ
の期間の終了時に、細胞を採取し、そして細胞に伴う蛍
光の量を蛍光計で測定した。
【００５７】３種の対照を調整した。２種の対照には、
２つの異なる平均直径のポリスチレン（ＰＳ）粒子を単
独で用いた。第三の対照には、当該技術分野で既知であ
るようにポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）ベース界
面活性剤（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標））処理を施したＰ
Ｓ粒子を用いた。結果を下記第２表に示す。
【００５８】
【表３】
【００５９】これらの結果は、本発明の粒子が十分な食
作用の抑制を示し、そしてＰＥＯ処理粒子と比較して良
好であるが、潜在的毒性及び非生物分解性を初めとする
ＰＥＯの欠点を全く有さない。
【００６０】
【発明の効果】本発明の粒子製剤の利点は、それが、親
水性表面を有し、血清タンパク質付着が低減され、従っ
て血液適合性を改良された極めて微細なナノ粒子を提供
することである。これらの粒子は、微小血管系を通過す
るのに十分小さい。親水性表面を提供するのに用いられ
る界面活性剤は、生物分解性、生物学的適合性及び非毒
性である。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １ミクロンを越えない平均直径を有し、
    そして２０００未満の分子量を有する生物分解性糖ベー
    ス界面活性剤より得られる生物学的適合性親水性表面を
    有するポリマー粒子と組合わさった生物医学的薬剤を含
    んで成る粒子製剤。
  2. 【請求項２】 １ミクロンを越えない平均直径を有し、
    そして２０００未満の分子量を有する生物分解性糖ベー
    ス界面活性剤より得られる生物学的適合性親水性表面を
    有するポリマー粒子と組合わさった生物医学的薬剤を含
    んで成る粒子製剤の製造方法であって、 （ａ）ポリマーの水非混和性有機溶剤溶液を製造する工
    程、及び任意に生物医学的薬剤を製造する工程、 （ｂ）（ａ）の溶液を、２０００未満の分子量を有する
    生物分解性糖ベース界面活性剤の水性溶液と混合する工
    程、 （ｃ）（ｂ）で生成された混合物を、均一に乳化するま
    でホモゲナイザーにかける工程、及び （ｄ）有機溶剤を除去する工程、を含んで成る粒子製剤
    の製造方法。
JP4263308A 1991-10-02 1992-10-01 生物学的適合性粒子製剤及び粒子製剤の製造方法 Pending JPH05194199A (ja)

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