JPH05194366A

JPH05194366A - グリシン誘導体・モノナトリウム塩・４水和物、その製造方法、それを含有する薬剤および該誘導体の中間体の製造方法

Info

Publication number: JPH05194366A
Application number: JP30328992A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiro Imaki; 勝広今木; Hirohisa Wakatsuka; 弘久若塚
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-10-25
Filing date: 1992-10-16
Publication date: 1993-08-03

Abstract

(57)【要約】【構成】式(I) 【化１】で示されるグリシン誘導体・モノナトリウム塩・４水和
物、その製造方法、それを含有する薬剤およびその中間
体の製造方法。【効果】吸湿性がなく物理化学的性質が均一で安定し
ている式(I) で示される化合物は、エラスターゼ阻害作
用を有するので、エラスターゼによるエラスチン分解、
コラーゲン線維の分解およびプロテオグリカン分解の異
常亢進に起因する疾患（肺気腫、アテローム性動脈硬化
およびリウマチ性関節炎等）の治療および／または予防
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、グリシン誘導体に関す
る。さらに詳しくは、１）式(I)

【０００２】

【化９】

【０００３】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオ
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン
・モノナトリウム塩・４水和物、２）その製造方法、３）それを有効成分として含有する薬剤、および４）その中間体である式(II)

【０００４】

【化１０】

【０００５】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオ
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン
の製造方法に関する。

【０００６】

【発明の背景】好中球から放出されるライソゾーム水解
酵素群は、微生物あるいは炎症等による組織の損傷に対
する生体防御反応に重要な働きをしている。ライソゾー
ム酵素群の中で、アズール顆粒に局在する中性セリンプ
ロテインナーゼに属するエラスターゼおよびカテプシン
Ｇは主に結合組織分解の役割をしている。特に、エラス
ターゼは肺組織等の弾性維持のため直接機能しているエ
ラスチンの架橋構造や蛋白の疎水性部分を切断して弾性
結合織を分解する[J.Cell.Biol.,40,366(1969)]。さら
にエラスターゼはエラスチンのみならず、コラーゲン線
維の架橋領域をも選択的に分解する[J.Biochem.,84,559
(1978)] 他、プロテオグリカン等の組織構造蛋白にも作
用する[J.Clin.Invest.,57,615(1976)] など結合組織代
謝において中心的な役割を演じている。

【０００７】生体において、エラスターゼはセリン酵素
に共通の阻害因子、α_１−プロテインナーゼインヒビタ
ー（α_１−ＰＩ）によって不活性化されるが、酵素−阻
害因子系のバランスに乱れが生じたとき、組織破壊性の
症状が出現する[Schweiz.Med.Wshr.,114,895(1984)] 。
正常組織におけるエラスチンの代謝回転は非常に遅い[E
ndocrinology,120,92(1978)]が、肺気腫[Am.Rev.Respi
r.Dis.,110,254(1974)]をはじめ、アテローム性動脈硬
化[Lab.Invest.,22,228(1979)]あるいはリウマチ性関節
炎[in Neutral Proteases of Human Polymorphonuclear
Leukocytes, Urban and Schwarzenberg,Baltimore-Mun
ich (1978), 390頁］等の種々の病的条件下ではエラス
チン分解の異常亢進がみられ、エラスターゼと疾患との
関連が注目されている［感染・炎症・免疫，13,13(198
3)]。

【０００８】

【従来の技術およびその問題点】以上のような背景のも
とに、最近エラスターゼ阻害剤の研究がさかんに行われ
れており、種々のエラスターゼ阻害物質が提案され、特
許出願されている。例えば、特開平3-20253 号明細書に
は、一般式（Ａ）

【０００９】

【化１１】

【００１０】［式中、Ｙはスルホニル基またはカルボニ
ル基を表わし、（１）Ｒ¹およびＲ²は、同じかまたは
異なっていてもよく、(1) 水素原子、(2) 炭素数１〜１
６のアルキル基または(3) 式

【００１１】

【化１２】

【００１２】（式中、Ｘは単結合、スルホニル基、炭素
数１〜４のアルキレン基またはカルボキシル基またはベ
ンジルオキシカルボニル基で置換されていてもよい炭素
数１〜４のアルキレン基を表わし、

【００１３】

【化１３】

【００１４】は炭素環または複素環を表わし、ｎは１か
ら５の整数を表わし、Ｒ⁴は同じかまたは異なっていて
もよく、(a) 水素原子または炭素数１〜８のアルキル
基、(b) 炭素数１〜１４のアルコキシ基、(c) 炭素数１
〜６のアルキルチオ基、(d) 水酸基、ハロゲン原子、ニ
トロ基またはトリハロメチル基、(e) 式−ＮＲ⁴¹Ｒ
⁴²（式中、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は同じかまたは異なっていて
もよく、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
わす。）で示される基、

【００１５】(f) テトラゾール基、(g) スルホン酸基ま
たはヒドロキシメチル基、 (h) 式−ＳＯ²ＮＲ⁴¹Ｒ⁴² （式中、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、 (i) 式−Ｚ⁴¹−ＣＯＯＲ⁴³ （式中、Ｚ⁴¹は単結合、炭素数１〜４のアルキレン基ま
たは炭素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｒ⁴³は水
素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベンジル基を
表わす。）で示される基、

【００１６】(j) 式−ＣＯＮＲ⁴¹Ｒ⁴² （式中、Ｒ⁴¹およびＲ⁴²は前記と同じ意味を表わす。）
で示される基、 (k) 式−ＣＯＯ−Ｚ⁴²−ＣＯＯＲ⁴³ （式中、Ｚ⁴²は炭素数１〜４のアルキレン基を表わし、
Ｒ⁴³は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基またはベン
ジル基を表わす。）で示される基、 (l) 式−ＣＯＯ−Ｚ⁴²−ＣＯＮＲ⁴¹Ｒ⁴² （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される基、

【００１７】(m) 式−ＯＣＯ−Ｒ⁴⁵ （式中、Ｒ⁴⁵は炭素数１〜８のアルキル基またはｐ−グ
アニジノフェニル基を表わす。）で示される基、 (n) 式−ＣＯ−Ｒ⁴⁶ （式中、Ｒ⁴⁶は炭素数１〜４のアルキル基を表わす。）
で示される基、 (o) 式−Ｏ−Ｚ⁴³−ＣＯＯＲ⁴⁵⁰ （式中、Ｚ⁴³は炭素数１〜６のアルキレン基を表わし、
Ｒ⁴⁵⁰は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基またはｐ
−グアニジノフェニル基を表わす。）で示される基、
(p) 式

【００１８】

【化１４】

【００１９】（式中、＞Ｎ−Ｚ⁴⁴−ＣＯ−はアミノ酸残
基を表わし、Ｒ⁴⁷は単結合または炭素数１〜４のアルキ
ル基を表わし、Ｒ⁴⁸は水素原子または炭素数１〜４のア
ルキル基を表わし、Ｒ⁴⁹は水酸基、炭素数１〜４のアル
コキシ基、アミノ基、１個ないしは２個の炭素数１〜４
のアルキル基で置換されたアミノ基、カルバモイルメト
キシ基またはカルバモイルの窒素原子に１個ないしは２
個の炭素数１〜４のアルキル基が置換されているカルバ
モイルメトキシ基、または式中、

【００２０】

【化１５】

【００２１】は３〜６個の炭素原子を含む複素環を表わ
し、Ｒ⁴⁷およびＲ⁴⁹は前記と同じ意味を表わす。）で示
される基。）を表わすか、（２）Ｒ¹およびＲ²はそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって、−ＣＯＯＨ
で置換されている少なくとも１個の窒素原子を含む複素
環かまたは無置換の少なくとも１個の窒素原子を含む複
素環を表わし、Ｒ³は、(1) 水素原子、(2) ヒドロキシ
基、

【００２２】(3) 炭素数１〜６のアルキル基、(4) ハロ
ゲン原子、(5) 炭素数１〜４のアルコキシ基または(6)
炭素数２〜５のアシルオキシ基を表わし、ｍは１から４
の整数を表わす。］で示される化合物、またはそれらの
非毒性塩または酸付加塩が、エラスターゼ阻害作用を有
するため、エラスターゼに起因する疾患、例えば肺気
腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節炎等の
治療に有用であることが記載されている。式(II)で示さ
れる化合物は、前記一般式（Ａ）において、Ｙがスルホ
ニル基を表わし、Ｒ¹およびＲ²のいずれかが水素原子
を表わし、他方が式

【００２３】

【化１６】

【００２４】［式中、Ｘは単結合を表わし、

【００２５】

【化１７】

【００２６】は炭素環（ベンゼン環）を表わし、ｎは１
を表わし、Ｒ⁴は式

【００２７】

【化１８】

【００２８】（式中、＞Ｎ−Ｚ⁴⁴−ＣＯはアミノ酸残基
（グリシン）を表わし、Ｒ⁴⁷は単結合を表わし、Ｒ⁴⁸は
水素原子を表わし、Ｒ⁴⁹は水酸基を表わす。）で示され
る基。］を表わす化合物に相当し、それは実施例２(63)
で具体的に開示されている。

【００２９】本発明者らは、式(II)で示される化合物の
溶解性の向上を目的とし、種々の非毒性塩を調製し検討
した結果、中でもナトリウム塩が最も適していることを
見出した。しかしながら、この式(II)で示される化合物
のモノナトリウム塩は吸湿性であり、空気中に放置して
おくと、経時的に水和していき、１、２および３水和物
の混合物の段階を経て、最終的には４水和物となること
が判明した。このような吸湿性は、物理化学的性質が常
に均一で、安定な医薬品を提供するという目的から見て
望ましいことではない。

【００３０】

【問題を解決するための手段】本発明者らは、これらの
問題点を改善するため、鋭意検討を重ねた結果、式(II)
で示される化合物のモノナトリウム塩を最初から式(I)
で示される４水和物の形で合成すると、吸湿性が回避さ
れ、一定の組成を維持するので製剤的に優れていること
を見出した。なお、この４水和物は、特開平3-20253 号
明細書には全く記載されておらず、また、それを示唆す
る記載もない。さらに式(II)で示される化合物のモノナ
トリウム塩の吸湿性が４水和物にすることによって回避
されることは、特開平3-20253 号明細書からは予測でき
ないことである。

【００３１】

【発明の開示】本発明は、１）式(I)

【００３２】

【化１９】

【００３３】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオ
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン
・モノナトリウム塩・４水和物、２）その製造方法、３）それを有効成分として含有する薬剤および４）その中間体である式(II)

【００３４】

【化２０】

【００３５】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオ
キシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン
の製造方法に関する。

【００３６】

【本発明化合物の製造方法】式(I) で示される本発明化
合物は、式(II)

【００３７】

【化２１】

【００３８】で示される化合物を、例えば、不活性溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサ
ン、アセトン等）中、等モル〜1.20モルの水酸化ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸ナトリウムと反応
させ、得られた粗結晶を、水または含水水溶性有機溶媒
（例えば、含水メタノール、含水エタノール、含水プロ
ピルアルコール、含水アセトン、含水メチルエチルケト
ン、含水ジオキサン等）で再結晶し、得られた結晶を２
４時間以上送風乾燥することにより製造される。本発明
は、式(II)で示される化合物の新規な製造方法をも提供
するものである。すなわち、式(II)で示される化合物
は、本出願人による特開平3-20253 号明細書では下記の
反応工程式［Ａ］に従って製造されている（式(II)で示
される化合物に相当する部分のみ抜粋した。）。

【００３９】

【化２２】

【００４０】しかしながら、式(II)で示される化合物を
工業的に製造しようとする場合には、特開平3-20253 号
明細書に記載の方法では以下の問題点が存在する。すな
わち、反応工程式［Ａ］中のアミド化反応において、式
(VI)に示される化合物のアミノ基の求核性はかなり弱い
ものである。このため本反応において、式(V) で示され
る化合物は、式(VI)で示される化合物のアミノ部位との
反応だけでなく、カルボン酸部位とも一部反応する。こ
の反応により混合酸無水物を生成し、引き続く反応によ
り多種類の副生成物を生成する。これは式(II)で示され
る化合物の収率の向上を非常に困難にする（式(V) から
式(II)までの工程の収率は約３０％である。）。

【００４１】従って、前記明細書に開示された方法は、
式(II)で示される化合物を工業的に合成する方法として
は、必ずしも満足のいくものではない。そこで、式(II)
で示される化合物の製造方法について検討した結果、次
の反応工程式［Ｂ］で示される工程を用いることによ
り、工業的に遊離に製造できることを見出した。

【００４２】

【化２３】

【００４３】すなわち、上記反応工程式［Ｂ］により、
スルホンアミド化反応（工程［Ｃ］）を実施するに際し
て、カルボキシル基をベンジル基で保護した式(IV)で示
される化合物を用いることにより、反応工程式［Ａ］
中、式(VI)で示される化合物を用いる従来法よりも副生
成物の生成が少なくなり、また、そのスルホンアミド化
反応により製造された式(III) で示される化合物が容易
に精製でき、式(II)で示される化合物への還元反応が定
量的に行なわれるので、式(II)で示される化合物を高純
度、高収率で得ることができる（式(IV)から式(II)まで
の工程における収率は約８５％である。）。次に、反応
工程式［Ｂ］中の各工程の反応を説明する。工程［ａ］
はアミド化反応であり、酸ハライドをアミン類（例え
ば、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン等）の存在
下、式

【００４４】

【化２４】

【００４５】で示されるアミンと不活性溶媒［例えば、
ハロゲン化炭化水素系（塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、テトラクロロエタン、ヘキサクロロエタン
等）、エーテル系（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テ
トラヒドロピラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジ
メチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニル
エーテル、メチルエチルエーテル等）、ベンゼン系（ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等）］中、−２０〜５０℃
で反応させることにより行なわれる。

【００４６】工程［ｂ］は還元反応であり、ニトロ化合
物を不活性溶媒［例えば、エーテル系（前記と同じ）、
アルコール系（メタノール、エタノール、プロパノール
等）、水またはそれらの混合溶媒］の存在下または不存
在下、鉄、亜鉛またはスズと酸（例えば濃塩酸、濃硫
酸、酢酸等）を用いて、室温から溶媒の還流温度で反応
させることにより行なわれるか、あるいはアルコール系
溶媒（前記と同じ）の存在下、ナトリウムボロハイドラ
イド（ＮａＢＨ₄）と、ニッケルクロライド（ＮｉＣｌ
₂）を用いて、−２０〜５０℃で反応させることにより
行なわれるか、あるいは不活性溶媒［例えば、アルコー
ル系（前記と同じ）、エーテル系（前記と同じ）］の存
在下または不存在下、硫化ナトリウム／塩化アンモニウ
ム／アンモニア水の系、あるいは不活性溶媒［例えば、
アルコール系（前記と同じ）、エーテル系（前記と同
じ）］の存在下または不存在下、ハイドロサルファイト
ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄）／アンモニア水の系を用
いて行なわれるか、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）または１，３−ジメチル−２−イミダゾ
リノン（ＤＭＩ）と酢酸の混合溶媒中、ラネーニッケル
の存在下で、水素ガス雰囲気下、常圧または加圧下、３
０〜１００℃、好ましくは３５〜４０℃で反応させるこ
とにより行なわれる。

【００４７】工程［ｃ］はスルホンアミド化反応であ
り、式(IV)で示される化合物とアミン類（前記と同じ）
の存在下、式(V) で示されるスルホニルクロライドを不
活性溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水素系（前記と同
じ）、エーテル系（前記と同じ）］を用いるか、あるい
は用いずに、−２０〜５０℃で反応させることにより行
なわれる。工程［ｄ］は還元反応であり、式(III) で示
される化合物を不活性溶媒［例えば、ハロゲン化炭化水
素系（前記と同じ）、エーテル系（前記と同じ）、アル
コール系（前記と同じ）、ＤＭＦ、酢酸、酢酸エチルま
たはそれらの２以上の混合溶媒］中、水素化触媒（例え
ば、パラジウム炭素、パラジウム黒、パラジウム、二酸
化白金、ニッケル、ラネーニッケル等）の存在下、常圧
または加圧下の水素ガス中、０〜２００℃、好ましくは
室温で反応させることにより行なわれる。本発明の製造
方法における出発物質および各試薬は、それ自体公知で
あるか、または公知の方法により製造することができ
る。例えば、式(VIII)で示される化合物は市販されてお
り、また式(V) で示される化合物は、特開平3-20253 号
明細書にその製造方法が記載されている。

【００４８】

【発明の効果】式(I) で示される本発明のＮ−［ｏ−
（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベ
ンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物は吸
湿性のない均一で安定な化合物であり、エラスターゼ阻
害作用を有するので、哺乳動物、特にヒトにおけるエラ
スターゼによるエラスチン分解、コラーゲン線維の分解
および／またはプロテオグリカン分解の異常亢進に起因
する疾患（肺気腫、アテローム性動脈硬化およびリウマ
チ性関節炎等）の治療および／または予防に有用であ
る。

【００４９】また、本発明の式(II)で示される化合物の
製造方法は、(i) 式(V) で示される化合物によるスルホ
ンアミド化反応に際して、式(IV)で示されるベンジルエ
ステル体の化合物を用いるため、副生成物の生成が少な
く、収率が向上し、かつ(ii)式(III) で示される化合物
を容易に精製でき、次の工程の還元反応が定量的に行な
われるので、式(II)で示される化合物が高純度で得られ
る工業的に有用な製造方法である。本発明の方法により
得られる式(II)で示される化合物は、ナトリウム塩とし
て含水溶媒から再結晶することにより式(I) で示される
本発明のモノナトリウム塩・４水和物へ容易に導くこと
ができる。

【００５０】本発明化合物の吸湿性および薬理効果は以
下の試験により確認されている。１．吸湿性試験（実験方法）Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼ
ンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナト
リウム塩・４水和物（本発明化合物）とＮ−［ｏ−（ｐ
−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾ
イル］グリシン・モノナトリウム塩（比較化合物）を、
それぞれ温度２５℃、湿度７５％の条件下で放置した。
それぞれについて、経時的に重量を測定し、その初期値
と比較して吸湿性を求め、表１に示す結果を得た。

【００５１】

【表１】

【００５２】（結果）表１から明らかなように、比較化
合物は時間の経過とともに吸湿して重量が増加している
が、本発明化合物では重量の変動が認められない。従っ
て、本発明化合物は吸湿性のない均一で安定な化合物で
あると言える。２．エラスターゼに対する阻害作用ヒト好中球エラスターゼを用いて、Bieth らの方法［Bi
ochem.Med., 75, 350(1974)］を基本としたわずかな変
法によって行なった。すなわち、好中球エラスターゼに
比較的特異性の高い合成基質［サクシニル−アラニル−
プロリル−アラニル−ｐ−ニトロアニリド(Suc-Ala-Pro
-Ala-pNA、ペプチド研究所製造）］を用いた吸光度法で
ある。１ｍＭ Suc-Ala-Pro-Ala-pNA （Ｎ−メチルピリ
ドンで１００ｍＭに溶解し、その１００分の１量を反応
混液に加えた）、0.1 Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ 8.
0）、0.2 Ｍ塩化ナトリウム水溶液、種々の濃度の検体
液および酵素液からなる反応混液１ｍｌを３７℃で３０
分間インキュベートした。反応液に５０％酢酸１００μ
ｌを加えて反応を停止した後、遊離したｐ−ニトロアニ
リドを４０５ｎｍの吸光度で測定し、阻害率を求め、Ｉ
Ｃ₅₀値を算出した。その結果、式(I) で示される本発明
化合物のＩＣ₅₀値は0.046 であった。

【００５３】

【毒性】本発明化合物の毒性は、非常に低いものであ
り、医薬として使用するために十分安全であると判断で
きる。

【００５４】

【医薬品への適用】式(I) で示される本発明化合物は、
エラスターゼ阻害作用を有しているので、エラスターゼ
によるエラスチン分解、コラーゲン線維の分解および／
またはプロテオグリカン分解の異常亢進に起因する疾患
（肺気腫、アテローム性動脈硬化およびリウマチ性関節
炎等）の治療および／または予防に有用である。式(I)
で示される本発明化合物を上記目的で用いるには、通
常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投
与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投
与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当
たり、一回につき、５０ｍｇから５００ｍｇの範囲で、
一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当
たり、一回につき、１０ｍｇから２００ｍｇの範囲で、
一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投
与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で
静脈内に持続投与される。

【００５５】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、
カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。

【００５６】カプセル剤には、ハードカプセルおよびソ
フトカプセルが含まれる。このような固体組成物におい
ては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも
ひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニト
ール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微
結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物
は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例え
ばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グ
リコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸ま
たはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していて
もよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性
物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の
層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセルも包含される。

【００５７】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば
精製水、エタノール）を含んでいてもよい。この組成物
は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。経口投与のためのその他の組成物としては、ひと
つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方
法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物
は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような
安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナト
リウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸を含有し
ていてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特
許第2868691 号および同第3095355 号明細書に詳しく記
載されている。

【００５８】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、
溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）
のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリ
ア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射
によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物
を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用溶媒に溶
解して使用することもできる。非経口投与のためのその
他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質
を含み、常法により処方される外用液剤、軟コウ、塗布
剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペ
ッサリー等が含まれる。

【００５９】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
り本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）による
分離の箇所に記載されているカッコ内の溶媒は、使用し
た溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わ
す。また赤外吸収スペクトル（ＩＲ）はＫＢｒ錠剤法で
測定した。

【００６０】参考例１Ｎ−（２−ニトロベンゾイル）グリシン・ベンジルエ
ステル

【００６１】

【化２５】

【００６２】グリシン・ベンジルエステル・ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩（4.049 ｇ）と塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）の混合物に、トリエチルアミン（4.6 ｍｌ）を加え
た。混合溶液に氷冷下で２−ニトロベンゾイルクロライ
ド（1.322 ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反
応溶液に１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、有機層を水、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、以下
の物性値を有する標題化合物（3.16ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.7 （クロロホルム：メタノール：酢酸
＝３０：３：１）

【００６３】参考例２Ｎ−（２−アミノベンゾイル）グリシン・ベンジルエス
テル

【００６４】

【化２６】

【００６５】参考例１で得られたニトロ体（2.82ｇ）の
ＴＨＦ（１８ｍｌ）と水（９ｍｌ）の混合溶液に、鉄粉
（3.02ｇ）を室温で少量ずつ加えた。次いで２Ｎ塩酸
（1.08ｍｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。得られた
反応溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.2 ｍｌ）を
加え、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題化合
物（2.05ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.6 （クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）

【００６６】参考例３Ｎ−（２−アミノベンゾイル）グリシン・ベンジルエス
テル（別途製造方法）

【００６７】

【化２７】

【００６８】５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍ
ｌ）中に、ラネーニッケル（8.4 ｇ）を５０℃で少量ず
つ３０分間かけて加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌
した後、ラネーニッケルを水で洗浄した。次いで、その
水を１，３−ジメチル−２−イミダゾリノン（ＤＭＩ）
で置き換えた。ラネーニッケル（4.2 ｇ）、参考例１で
得られたニトロ体（１４ｇ）、酢酸（1.4 ｍｌ）および
ＤＭＩ（７０ｍｌ）の混合物をオートクレーブ中、４０
℃、２５気圧で３時間撹拌した。反応溶液をセライトろ
過し、ろ液を水に注いだ。生じた沈殿物をろ取した。固
体を室温で１週間空気乾燥し、以下の物性値を有する標
題化合物（11.2ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.6 （クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）

【００６９】実施例１Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニル
アミノ）ベンゾイル］グリシン・ベンジルエステル

【００７０】

【化２８】

【００７１】参考例２で得られたアミン（2.28ｇ）とピ
リジン（３６ｍｌ）の混合物に、氷冷下で、ｐ−ピバロ
イルオキシベンゼンスルホニルクロライド（特開平3-20
253号公報の参考例５に記載の方法により製造した；2.6
6ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を濃硫酸
／水（５２ｍｌ／１００ｍｌ）の中に加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、
水および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮物にｎ−ヘキサンを加
えて結晶化させ、ろ過後減圧乾燥し、以下の物性値を有
する標題化合物（3.70ｇ）を淡黄色結晶として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）；ＩＲ（ｃｍ^-1）：ν 3425,2976,1757,1642,1597,1540,
1495,1457,1406；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ppm ）：7.75〜7.65(3H,m),
7.50〜7.30(6H,m), 7.18〜7.00(3H,m), 6.41(1H,brs),
5.21(2H,s), 4.04(2H,d), 1.30(9H,s)。

【００７２】実施例２Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニル
アミノ）ベンゾイル］グリシン

【００７３】

【化２９】

【００７４】実施例１で得られた化合物（3.70ｇ）、メ
タノール（４０ｍｌ）および１０％パラジウム炭素（３
９０ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下、常温常圧で３時
間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮し、
以下の物性値を有する標題化合物（2.91ｇ）を白色結晶
として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）；ＩＲ（ｃｍ^-1）：ν 3432,2978,1749,1722,1647,1524,
1493,1453,1407；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃＋ＣＤ₃ＯＤ）δ（ppm ）：7.77(2
H,d,J=8.5Hz), 7.66(1H,d,J=7.5Hz), 7.63(1H,d,J=7.5H
z), 7.46(1H,t,J=7.5Hz), 7.15(2H,d,J=8.5Hz), 7.13(1
H,t,J=7.5Hz), 3.98(2H,s), 1.35(9H,s)。

【００７５】実施例３Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニル
アミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４
水和物

【００７６】

【化３０】

【００７７】実施例２で得られた化合物（8.69ｇ）をＴ
ＨＦ（４０ｍｌ）に熱時溶解した。冷却下で５Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液（4.2 ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を
留去した。得られた粗結晶を水（３０ｍｌ）に熱時溶解
し、５〜１０℃で一夜放置した。析出した結晶をろ取
後、氷水で洗浄し、室温下で２４時間送風乾燥し、以下
の物性値を有する標題化合物（8.55ｇ）を白色結晶とし
て得た。水分定量値（カールフィッシャー法）：13.65 ％（理論
値 13.63％）；ＩＲ（ｃｍ^-1）：ν 3440,2979,1755,1626,1589,1494,
1401,1344,1273,1217,1155,1126,1094,942,848,754,68
7,600,576；分子構造：図１。

【００７８】

【製剤例】以下の各成分を常法により混合した後、溶液
を常法により滅菌し、５ｍｌずつバイアルに充填し、常
法により凍結乾燥し、１バイアル中、１００ｍｇの活性
成分を含有するバイアル１００本を得た。・Ｎ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリウム塩・４水和物 …… １０ｇ・蒸留水 …… ５００ｍｌ・塩化ナトリウム …… ７ｇ・炭酸ナトリウム（無水） …… 1.5 ｇ

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例３により得られたＮ−［ｏ−（ｐ−ピバ
ロイルオキシベンゼンスルホニルアミノ）ベンゾイル］
グリシン・モノナトリウム塩・４水和物のＸ線回折に基
づく分子構造である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/22 ＡＢＸ 8413−4ＣＡＣＤ 8413−4ＣＡＤＮ 8413−4ＣＡＤＳ 8413−4ＣＡＥＤ 8413−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(I) 【化１】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリ
ウム塩・４水和物。
【請求項２】式(II) 【化２】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシンのモノナトリ
ウム塩を水または含水水溶性有機溶媒で再結晶し、得ら
れた結晶を送風乾燥することを特徴とする式(I) 【化３】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリ
ウム塩・４水和物の製造方法。
【請求項３】式(I) 【化４】で示されるＮ−［ｏ−（ｐ−ピバロイルオキシベンゼン
スルホニルアミノ）ベンゾイル］グリシン・モノナトリ
ウム塩・４水和物を有効成分として含有するエラスター
ゼ阻害剤。
【請求項４】式(IV) 【化５】で示される化合物と、式(V) 【化６】で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、得ら
れた式(III) 【化７】で示される化合物を還元反応に付すことを特徴とする式
(II) 【化８】で示される化合物の製造方法。