JPH05194465A - 鎮痛剤として有用な２−アミノ−モノ−メトキシシクロヘキシルアミド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 鎮痛および神経保護活性を有する新規２−ア
ミノ−３−または６−メトキシシクロヘキシル アミド
の提供。 【構成】 （１α，２α，６β）−Ｎ−〔２−メトキシ
−６−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メ
チル−４−ベンゾフランアセトアミドモノ塩酸塩と命名
される化合物（１７）ならびに（１α，２β，３α）−
Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）−シク
ロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−ベンゾフランアセトア
ミドモノ塩酸塩と命名される化合物（１２）、および式
（１２）又は式（１７）の化合物を含有する疼痛治療あ
るいは発作治療に有用な医薬組成物。 【効果】 該化合物は カッパ オピオイド レセプタ
ーに選択的に結合する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】〔相互参照〕本発明は１９９０年１１月９
日付出願の米国特許出願第６１２,６３６号に関する。
該出願は現在では米国特許第５,０５１,４２８号になっ
ている１９９０年３月２９日付出願第５０３,０６７号
の分割出願であり、それは現在では取下げられている１
９８８年１２月６日付出願第２８０,７５９号の継続出
願である。

【０００２】本発明は関連の事例中に具体的には例示さ
れていない２種の化合物を包含する。シクロヘキシル部
分において３位または６位がメトキシ基で置換された化
合物が本発明である。３−または６−メトキシ置換分を
有する化合物はインビトロレセプター結合アッセイで、
カッパ（kappa）対ミュー（mu）オピオイドレセプター
に対して特に高い選択性を示す。

【０００３】

【発明の背景】依存可能性が最小でもある強力な鎮痛剤
を求める調査は、製薬リサーチで最も優先的な努力対象
になっている。これらのリサーチ努力は大部分、アヘン
剤構造の化学的修飾並びにモルヒネ様活性を有する新規
化合物の発見に関係していた。

【０００４】多数のオピオイドレセプターの概念は、モ
ルヒネとは異なりそしてしかも選択的なオピオイドアン
タゴニストにより遮断される異常な薬理学的性質を示す
ナロルフィンおよび一連のベンゾモルファン類に関する
研究によって確認されてきた〔例えばW.R. Martin, et
al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 197：517-532(1976)参
照〕。

【０００５】オピオイドレセプターの多数の型が存在す
るということは重要である。それは該存在が薬物化合物
の有する鎮痛および精神治療の望ましい作用を、乱用可
能または習慣の望ましくない作用と分けることができる
可能性を示唆しているからである。

【０００６】

【従来の技術】米国特許第４,０９８,９０４号には鎮痛
活性を有するある種のシス−およびトランス−Ｎ−（２
−アミノ脂環式）ベンズアミド化合物が開示されてい
る。

【０００７】米国特許第４,１４５,４３５号にはある種
の２−アミノ脂環式アミド化合物が鎮痛剤として記載さ
れている。特に、トランス−３,４−ジクロロ−Ｎ−
〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンズア
セトアミドは選択的なカッパアゴニスト活性を有しそし
てそれ故に随伴の従属症負担なしで鎮痛活性を有する
と、報告されている〔P.V. Vonvoigtlander, et al, J.
Pharmacol. Exp. Ther.,244：7-12(1983)参照〕。

【０００８】米国特許第４,２１２,８７８号には、鎮痛
性質を有するある種のＮ−〔（４−モノ−またはジ−酸
素基置換−１−アミノシクロヘックス−１−イル）メチ
ル）フェニルアセトアミド類、特に２−（３.４−ジク
ロロフェニル）−Ｎ−〔〔８−（１−ピロリジニル）−
１,４−ジオキサスピロ〔４,５〕デク−８−イル〕メチ
ル〕アセトアミドが開示されている。

【０００９】米国特許第４,３５９,４７６号およびその
一部継続出願第４,４６０,６００号には脂環式環の窒素
担持炭素原子のいずれかに隣接する脂環式環炭素上にオ
キシ基またはチオ基の置換分を有する、ある種のＮ−
〔２−アミノ（オキシまたはチオ基）置換脂環式〕ベン
ゼンアセトアミドおよび−ベンズアミド化合物が開示さ
れている。これらの化合物は鎮痛活性を有していて、４
−ブロモ−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−ピロリジニ
ルシクロヘキシル〕−Ｎ−メチルベンズアミドで代表さ
れる。

【００１０】米国特許第４,５９８,０８７号およびその
分割出願である米国特許第４,６７７,１２２号には鎮痛
活性を有するある種の、トランス−１,２−ジアミノシ
クロヘキサンのオキシ−またはチオアセトアミド類が開
示されている。これらの化合物はトランス−２−（２,
３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミドで
代表される。

【００１１】米国特許第４,６５６,１８２号には鎮痛活
性を有するある種のトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェンアセトアミド類が開示されている。

【００１２】米国特許第４,６６３,３４３号には鎮痛活
性を有するある種のトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−
（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ナフタレニルオ
キシ−およびナフタレニルチオアセトアミド類が開示さ
れている。

【００１３】米国特許第４,７３７,４９３号には鎮痛剤
として有用なある種の、７,８−（置換ジアミノ）−１
−オキサスピロ〔４.５〕デカンの置換フェノキシ−、
１−および２−ナフタレニルオキシ、インデニル−、イ
ンドリル−、ベンゾフラニル−、およびベンゾ〔ｂ〕チ
オフラニルカルボキサミドが開示されている。

【００１４】米国特許第４,４６３,０１３号にはある種
の酸素置換アミノ−シクロヘキシル−ベンゼンアセトア
ミド類が利尿剤として開示されている。

【００１５】米国特許第４,４３８,１３０号には鎮痛剤
として有用なある種のモノ−オキサ−、チアスピロ−環
式−ベンゼンアセトアミドおよびベンズアミド化合物が
開示されている。

【００１６】米国特許第４,９０６,６５５号および第
５,０１９,５８８号には鎮痛剤として有用なある種の
１,２−シクロヘキシルアミノアリールアミド類が開示
されている。

【００１７】〔発明の要旨〕本発明は選択的なカッパレ
セプター鎮痛活性を有する一連の新規なモノメトキシシ
クロヘキシルアミド類に関する。該化合物はM.B. Tyer
s, Brit. J. Pharmacol., 69：503-512(1980)に記載の
ラット足圧試験の有害受容アッセイ（nociceptive assa
y）において、本技術分野で知られた化合物と比較した
場合に活性の意外な増加を示す。

【００１８】本発明は新規アミドの（１α,２α,６β）
−Ｎ−〔２−メトキシ−６−（１−ピロリジニル）シク
ロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−ベンゾフランアセトア
ミドモノ塩酸塩および（１α,２β,３α）−Ｎ−〔３−
メトキシ−２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシ
ル〕−Ｎ−メチル−４−ベンゾフランアセトアミドモノ
塩酸塩並びにそれらの製薬的に許容しうる酸付加塩を包
含する。

【００１９】本発明はまた鎮痛有効量の前記化合物を製
薬的に許容しうる担体または賦形剤と共に含有する医薬
組成物、並びに疼痛のある患者に該医薬組成物を単位剤
形で投与することからなる該患者の疼痛治療法を包含す
る。

【００２０】本発明はさらに神経保護量の前記化合物を
製薬的に許容しうる担体または賦形剤と共に含有する医
薬組成物、並びに神経を患う患者の発作および／または
大脳虚血を治療する方法を包含する。

【００２１】本発明はさらに前記化合物の製造方法を包
含する。置換分が

【化１】 でありそしてメトキシ部分が３−または６−位に結合し
ている本発明化合物を製造する方法は、３−メトキシシ
クロヘキセンをエポキシド化して２：１の割合のトラン
スおよびシスエポキシドの混合物を製造しついでそれら
を分別蒸留によって分離することからなる。

【００２２】トランスエポキシドをピロリジンと反応さ
せると２種の異性体アミノアルコールの混合物が製造さ
れる。該混合物をメタンスルホニルクロライド次にＮ−
メチルベンジルアミンで処理するとＮ−ベンジルジアミ
ンが得られ、これは塩に変換されそして接触水添され
る。次にジアミンをベンゾフランまたはベンゾチオフェ
ン酢酸と反応させると本発明化合物が製造される。シス
エポキシドも同じ反応工程を進む。

【００２３】別法として、トランスエポキシドを最初に
Ｎ−ベンジルメチルアミンと反応させるとアミノアルコ
ールが得られ、これは塩に変換される。生成する混合物
の結晶は機械的に分離し、最大の結晶を触媒作用によっ
て脱ベンジル化しついでその生成物を４−ベンゾフラン
アセチルクロライドと反応させて本発明化合物を製造す
る。

【００２４】本発明化合物は前記式Ｉの基本化合物の溶
媒和物、水和物および製薬的に許容しうる酸付加塩を包
含する。

【００２５】シクロヘキサン部分にある塩基性窒素のた
めに、本発明化合物の製薬的に許容しうる塩は適当な酸
との反応によって製造されうる。本発明化合物の製薬的
に許容しうる塩を形成するのに適当な酸は、製薬処方技
術に携わる当業者によく知られた種類からなり（S.M. B
erge, et al, “Pharmaceutical Salts" in J. Pharm.
Sci., 66：1-19(1977)参照）、その例としては塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、
安息香酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、スルファミン酸、シュウ
酸、パモン（pamoic）酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスル
ホン酸および関連の酸並びにそれらの混合物がある。

【００２６】塩は一般には、適当な非反応性溶媒中にお
いて遊離塩基を１当量の所望の酸と反応させ、次に濾過
によりまたは溶媒除去後の回収により塩を集めて製造さ
れる。所望により、遊離塩基はその塩を塩基例えば水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等
の１当量と反応させることによって再生されうる。これ
らの塩は本発明化合物の遊離塩基とは、例えば融点およ
び極性溶媒中の溶解度のような性質において異なるが、
しかしその他の点では本発明の目的にとっては同等であ
ると考えられる。

【００２７】本発明化合物は３個以上の不整炭素原子を
含有する。該化合物は種々の立体−および位置（regi
o）−異性体の形態並びにその混合物として存在する。
本発明は前記式Ｉを有する化合物の全ての立体異性体お
よび位置異性体形態を意図する。本発明では（＋）ない
し（−）並びに（±）の両者が考慮される。

【００２８】所望により、個々の立体化合物は例えばジ
アステレオマーの形成およびそれに続く再結晶のような
知られた分割手法によって異なる形態の混合物から得ら
れる。

【００２９】〔薬理学的性質〕本発明化合物はそれらの
選択的なカッパオピオイドレセプター結合性質のため
に、従属症負担を最小にすることのできる有意な鎮痛活
性を有する。無痛覚を生起させる外に、選択的カッパア
ンタゴニストである化合物例えば本発明化合物はまた、
オピオイドレセプター仲介による鎮静、利尿およびコル
チコステロイド上昇を惹起する。従って、本発明化合物
はまた鎮痛剤のみならず利尿剤および精神治療剤として
も有用であることができる。

【００３０】本発明化合物はまたうっ血性心麻痺、後天
的肝硬変、ネフローゼ症候群、慢性腎不全、外科手術に
関連の外傷、感情および精神上のストレス、内分泌疾
患、不適当な抗利尿ホルモン分泌の症候群およびある種
の薬理学的な薬物剤例えばある種のスルホニル尿素、あ
る種のビグアニド類例えばフェンホルミンおよびメトホ
ルミン、クロフィブレート、ある種の三環式化合物例え
ばカルバマゼピン、アミトリプチリン、チオチキセン、
フルフェナジンおよびチオリダジン、ある種の抗腫瘍
剤、ある種の鎮痛剤およびある種のナトリウム排泄増加
性利尿剤での治療においても適応性がある。

【００３１】本発明化合物はまた神経保護用にも適応す
る。それらはそれ自体で発作治療および大脳虚血治療に
有用である（P.F. Von Voightlander in Brain Researc
h 435：174-180(1987)およびA.H. Tang, et al., in Br
ain Research 403：52-57(1987)参照）。

【００３２】本発明の代表的な化合物はマウスのような
動物における標準実験用の鎮痛剤試験で正の活性を示
す。M.B. Tyers, Brit. J. Pharmacol., (1980), 69：5
03-512に記載の標準的なラット足圧無痛覚試験におけ
る、いくつかの代表的な本発明化合物についてのMPE₅₀
投与量は下記表Ｉに示すとおりである。

【００３３】錠剤中の化合物１７はインビトロ結合アッ
セイにおいて、カッパ対ミューオピオイドレセプターに
関して特に高い選択性を示す。

【００３４】

【表１】 Ｋ₁値は、少なくとも２種の別々の実験の各々から３回
ずつ実施して得られた濃度−応答曲線からの平均±（平
均の標準誤差）を示す。ＭＰＥ₅₀値は、可能な最大鎮痛
効果の５０％を得るに必要な投与量を示す。それらは投
与量レベル当たり６匹の動物を用いて行なった１回の実
験から得られている。

【００３５】代表的な本発明化合物はまた、オピオイド
レセプター結合の程度を測定するためにインビトロで試
験し、そしてミューまたはデルタ（delta）オピオイド
レセプターへの結合は明らかに全くないかまたはほとん
どなくて、カッパオピオイドレセプター部位へ選択的に
結合することが見出された。

【００３６】本発明化合物のカッパオピオイドレセプタ
ー結合活性の測定は以下の手法でなされた。モルモット
脳ホモゲネートをGillan et al, Br. J. Pharmacol. (1
980)70：481-490の手法を用いて毎日新しく調製した。

【００３７】脳ホモゲネートへのトリチウム標識したエ
トルフィンの結合は、デルタおよびミューオピオイドレ
セプターそれぞれを飽和させるのに２００ナノモルのＤ
−アラニン−Ｄ−ロイシン−エンケファリン（acronym
DADLE）および２００ナノモルのＤ−アラ−ＭｅＰｈｅ
Ｇｌｙ−オール−エンケファリン（acronym DAGO）を加
えて、非標識競争物の本発明化合物の存在下で測定し
た。該反応は急速濾過により終止させ、ついでフィルタ
に結合された放射能を液体シンチレーション分光光度測
定法により計数した。

【００３８】本発明化合物のミューおよびデルタオピオ
イドレセプター結合活性の測定は以下の手法で実施し
た。モルモット脳ホモゲネートを前記のGillan, et al,
の手法で毎日新しく調製した。

【００３９】ホモゲネートは、ミューレセプター結合活
性測定のためにはトリチウム標識したＤＡＧＯととも
に、またはデルタオピオイドレセプター結合測定のため
には１０倍過剰の非標識ＤＡＧＯの存在下にあるトリチ
ウム標識したＤＡＤＬＥとともに０℃で１５０分間イン
キュベートした。非特異的結合は１０^-6モルＤＡＧＯお
よび１０^-6モルＤＡＤＬＥの存在下で測定した。

【００４０】反応は急速濾過により終止させ、ついでフ
ィルタに結合された放射能を液体シンチレーション分光
光度測定法により計数した。

【００４１】データはScatchard, Ann. N.Y. Acad. Sc
i., 51：660-672(1949)およびHill, J. Physiol., 40：
IV-VIII(1910)に記載の各手法によって分析した。コー
ルドリガンドによる、トリチウム標識されたエトルフィ
ン、ＤＡＧＯおよびＤＡＤＬＥの結合阻害は、特異的結
合のlog阻害％またはコールドリガンドのlog濃度の回帰
より決定された。阻害定数、Ｋ_iは下記式から計算され
た。

【００４２】

【数１】 〔ここで［Ｌ］は標識されたリガンドの濃度でありそし
てＫ_Dは平衡解離定数である〕。

【００４３】〔本発明化合物の合成〕下記のスキーム２
〜４にはいくつかの本発明化合物の化学合成が説明され
ている。全ての化合物はラセミ混合物である。それらは
商業的に入手しうる３−メトキシシクロヘキセン（２−
シクロヘキセン−１−オール，メチルエーテルとも称さ
れる）をジクロロメタン中でのｍ−クロロ過安息香酸の
作用によりエポキシド化して、２：１の比率のトランス
およびシス３−メトキシシクロヘキサンエポキシド１お
よび２の混合物を得ることにより製造される。該トラン
スおよびシスエポキシドを分別蒸留により慎重に分離す
ると、９５％以上の異性体純度が得られる。合成スキー
ム２において、トランスエポキシド１をピロリジンと反
応させると２種の異性体アミノアルコール３および３ａ
の混合物が得られる。アミノアルコールのこの混合物を
メタンスルホニルクロライド、ついでＮ−メチルベンジ
ルアミンで処理するとＮ−ベンジルジアミン４が得られ
る。該化合物４は塩酸塩５に変換されついで接触水添さ
れて純粋な６が９７％得られる。該ジアミン６をカルボ
ニルジイミダゾールの存在下でベンゾフラン酢酸と反応
させると本発明の化合物７が得られる。

【００４４】スキーム３においてシスエポキシド２を前
記と同じ工程で反応させると、示されている立体化学を
有する化合物１２が得られる。

【００４５】スキーム４においてトランスエポキシド１
を最初にＮ−ベンジルメチルアミンと反応させるとアミ
ノアルコール１３が得られる。このアミノアルコールを
メタンスルホニルクロライド、ついでピロリジンで処理
するとＧＣにより測定される１：４：７：４の比率の、
４成分混合物として１４が得られる。１３が塩酸塩に変
換される場合には結晶の混合物が得られる。これからの
最大の茶色結晶は機械的に分離されそして分光測定によ
る証拠に基づいて単一異性体１５であることが判明され
る。水素を用いて接触脱ベンジル化を行なうと１６が得
られる。これを４−ベンゾフランアセチルクロライドと
反応させると１７が得られる。

【００４６】

【化２】

【００４７】

【化３】

【００４８】

【化４】

【００４９】〔医薬組成物〕本発明化合物および／また
はそれらの無毒性で製薬的に許容しうる塩は、固形また
は液体形態の慣用的な融和性担体との組合せで哺乳類に
経口投与されうる。これらの経口製剤組成物は慣用の成
分例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガカント、ポリビニルピロリドンおよびそれら
の混合物から選択される結合剤を含有しうる。該組成物
はさらに充填剤例えばラクトース、マンニトール、デン
プン、リン酸カルシウム、ソルビトール、メチルセルロ
ースおよびそれらの混合物を含有することができる。

【００５０】これらの経口組成物はまた潤滑剤例えばス
テアリン酸マグネシウム、高分子量ポリマー例えばポリ
エチレングリコール、高分子量脂肪酸例えばステアリン
酸、シリカ、または固形製剤の崩壊促進剤例えばデンプ
ン、および潤滑剤例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有
することができる。

【００５１】経口固形組成物は、投与前に水またはその
他の適当な液体で再調製することができるいずれか好都
合な形態例えば錠剤、トローチ剤、カプセル剤または乾
燥粉剤であることができる。

【００５２】液状形態の医薬組成物は溶液、懸濁液また
は乳液の形態をとることができる。該液状形態は香味
剤、甘味剤および／または保存剤例えばアルキルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエートを含有することができる。それら
はさらに懸濁剤例えばソルビトール、グルコースまたは
その他の糖シロップ、メチル−、ヒドロキシメチル−も
しくはカルボキシメチルセルロース、およびゼラチン、
乳化剤例えばレシチンまたはソルビトールモノオレアー
ト、並びに慣用の濃稠化剤を含有しうる。

【００５３】液状組成物は場合により、例えばゼラチン
カプセル中に有効量でカプセル化されうる。

【００５４】本発明化合物はまた坐剤の形態で哺乳類に
直腸投与されうる。坐剤調製のためには、低融解ワック
ス例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバター
を最初に融解し、次にその融解物中に活性成分を均質に
分散させる。ついでその混合物を都合の良いサイズの鋳
型中に注ぎ、そのままで冷却しかつ固化させる。

【００５５】本発明の医薬組成物は単位剤形であるのが
好ましい。該剤形において、製剤は適当量の活性成分を
含有する単位投与量に細分される。単位投与量は個別量
の製剤を含有するパッケージでの包装製剤であることが
できる。例えば該パッケージは薬包、バイアルまたはア
ンプル中の包装製剤、カプセル剤および粉剤の形態をと
ることができる。単位剤形はまたカプセル剤、カシエ剤
または錠剤それ自体であることも可能であるし、または
パッケージ形態でのこれらいずれかの適当数であること
が可能である。

【００５６】製剤の単位投与量中における活性化合物の
量は個々の適用並びに活性成分の効力に従って、約０.
５mg〜約３５０mgで変更または調整されうる。

【００５７】本発明の製剤手法で鎮痛剤として全身治療
用に使用する場合には、該化合物は受容者の体重１kg当
たり活性化合物約０.０５mg〜約２.０mgの用量で投与さ
れる。

【００５８】当業者が本発明を実施することができるよ
うに、以下に実施例を示す。これらの実施例は決して本
発明の範囲を限定するのではなくて、本発明を説明する
ためである。

【００５９】実施例１ ４−メトキシシクロヘキセンエポキシド（１） １：１のジクロロメタン−四塩化炭素（７０ml）中のｍ
−クロロパーオキシ安息香酸（３.５ｇ，２０ミリモ
ル）を、２５分にわたり、−５℃の四塩化炭素（１０m
l）中の４−メトキシシクロヘキセン（２.０ｇ，１８ミ
リモル）の撹拌溶液に加える。５時間後に、混合物を室
温に加温しそして２時間後に、スラリーを濾過する。濾
液を、５％水性酸性亜硫酸ナトリウム（４０ml）、それ
から飽和水性炭酸ナトリウム（２×４０ml）で洗滌す
る。得られた溶液を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）しそして大気圧で
Vigreauxカラムを使用して蒸溜して２種のジアステレオ
異性体の混合物としてエポキシド（１）（１.０ｇ，７.
８ミリモル，４３％）を得る。沸点１７５〜１７６℃
（７６０mmHg）。I.R.(ニート)2938、1104cm^-1；δ(CDC
l₃，300MHz)3.22(1H,m)，3.24(s)および3.22(s)〔一緒
になって(3H)〕，3.05(2H,m), 2.3-1.2(6H,m); m/e(E
I⁺)129(11％), 111(35％), 97(65％), 58(100％)。C₇H
₁₂O₂に対する分析値：計算値：C 65.60, H 9.44。実測
値：C 65.57, H 9.6％。

【００６０】実施例２ アミノアルコール（２） 上記エポキシド（１）（２.０ｇ，１５.６ミリモル）お
よびＮ−ベンジルメチルアミン（３.０ｇ，２５ミリモ
ル）を、プロパン−２−オール（１０ml）に溶解しそし
て２０時間還流下で加熱する。得られた溶液を、蒸溜し
て３種の異性体の混合物としてアミノアルコール（２）
（３.２ｇ，１３ミリモル，８３％）を得る。沸点１３
３〜１３４℃／０.０５ミリバール。I.R.(ニート)3460,
2939, 2866cm^-1；δ(CDCl₃, D₂O)7.3(5H,m), 4.0-2.7
(7H,m,3.36,3.30,3.29で強）, 2.4-1.2(10H,m,2.19,2.1
8,2.15で強）；m/e(EI⁺)249(10％), 218(8％), 190(100
％)。C₁₅H₂₃NO₂に対する分析値：計算値：C 72.25, H
9.30, N 5.62。実測値：C 72.13, H 9.22, N 5.56％。
２０：１のジクロロメタン−メタノールを使用してシリ
カゲルクロマトグラフィーによる分離後に、個々の異性
体を得た。これらの異性体の¹H NMRは次の通りである。
δ(CDCl₃,D₂O）異性体Ａ：7.24(5H,m), 3.61(1H,d,J=1
4), 3.45(1H,J=14), 3.43(1H,m), 3.36(3H,s), 3.18(1
H,m), 2.36(1H,m), 2.19(3H,s), 2.27-1.99(3H,m), 1.2
2(3H,m)。異性体Ｂ：7.28(5H,m), 3.70(1H,d,J=15Hz),
3.65(1H,m), 3.45(1H,m), 3.44(1H,d,J=15Hz), 3.30(3
H,s), 2.83(1H,m), 2.15(3H,s), 2.20-1.85(3H,m), 1.6
0(1H,m), 1.30(2H,m)。異性体Ｃ：7.28(5H,m), 3.79(1
H,m), 3.74(1H,d,J=15Hz), 3.55(1H,m), 3.45(1H,d,J=1
5Hz),3.29(3H,s), 2.42(2H,m), 2.18(3H,s), 2.05(1H,
m), 1.55(2H,m), 1.30(2H,m)。

【００６１】実施例３ Ｎ−ベンジルジアミン（３） 上記のアミノアルコールのジアステレオ異性体混合物
（２）（８.０ｇ，３２ミリモル）を、ジクロロメタン
（１０５ml）およびトリエチルアミン（７.１ml）に溶
解し、−１０℃に冷却し次に温度を−５℃以下に保持す
るようにしてメタンスルホニルクロライド（２.７ml，
３５ミリモル）で滴加処理する。１.５時間後に、混合
物を真空濃縮して２０mlの容量としそして還流下でピロ
リジン（２２ml，２６０ミリモル）で１.５時間処理す
る。得られた混合物を、水性炭酸ナトリウム（７００m
l）に注加しそしてジクロロメタン（３×１００ml）で
抽出して、濃縮後、オレンジ色の油（１５ｇ）を得る。
この油を蒸溜して３種（ラセミ体）の異性体の混合物と
してＮ−ベンジルジアミン（３）（９.３ｇ，３１ミリ
モル，９７％）を得る。沸点１２２〜１５５℃／０.２
ミリバール。I.R.(ニート)2936, 2791cm^-1。m/e(EI⁺)30
3(5％), 287(10％), 270(10％), 84(100％)；δ(CDCl₃,
D₂O,300MHz)7.30(5H,m), 3.65(2H,s), 3.75-3.50(1H,
m), 3.36(s)および3.32(s)および3.29(s)〔一緒になっ
て(3H)〕, 2.19(s)および2.17(s)および2.15(s)〔一緒
になって(3H)〕, 3.10-1.00(16H,m)。C₁₉H₃₀N₂O・0.33H₂
Oに対する分析値：計算値：C 74.00, H 10.02, N 9.0
8。実測値：C 73.97, H 9.78, N 8.82％。

【００６２】実施例４ ジアミン（４） 上記のＮ−ベンジルジアミン（３）（３.５ｇ，１２ミ
リモル）を、エタノール（５０ml）に溶解しそして５０
psi、６０℃で２０％水酸化パラジウム付炭素（０.９４
ｇ）および水素で２時間処理する。混合物を多孔質珪藻
土を通して濾過し次に蒸溜して３種（ラセミ体）の異性
体の混合物としてジアミン（４）（１.４ｇ，６.６ミリ
モル，５５％）を得る。沸点８４〜８５℃／０.３ミリ
バール。I.R.(ニート)3402、2942cm^-1。m/e(EI⁺)197(5
％)、180(10％)、84(100％)。(CDCl₃,D₂O,300MHz)3.36
(s)および3.31(s)および3.28(s)〔一緒になって(3H)で
ある〕, 2.38(s)および2.37(s)〔一緒になって(3H)であ
る〕, 3.7-3.2(1H,m), 2.8-0.9(17H,m)。（４）（２１
２mg，１.０ミリモル）をプロパン−２−オ−ル（１m
l）中でｐ−トルエンスルホン酸（１９０mg，１.０ミリ
モル）で処理して白色の固体を得ることにより分析的に
純粋な試料を得る。この白色の固体をプロパン−２−オ
ール／ジエチルエーテルから再結晶してモノ−ｐ−トル
エンスルホネート塩（２００mg，０.５０ミリモル，５
０％）を得る。融点１２０〜１３６℃。C ₁₂H₂₄N₂O・C₇H₈
SO₃に対する分析値：計算値：C 59.35, H 8.39, N 7.2
9, S 8.34。実測値：C 58.95, H 8.24, N 6.99, S 8.42
％。

【００６３】実施例８ （１α,２α,３α）−２−メトキシ−７−オキソビシク
ロ〔４.１.０〕ヘプタン（１）および（１α,２β,６
α）異性体（２）

【化５】

【００６４】塩化メチレン９.４リットル中の３−メト
キシシクロヘキセン（２５８.１１ｇ，２.３モル，アル
ドリッヒ）の溶液を、氷／アセトン浴中で冷却する。温
度を３℃以下に保持しながら、固体のｍ−クロロ過安息
香（５０％，８８４.６ｇ，２.５６モル）を３０分にわ
たり少量づつ加える。反応混合物を、一夜室温に加温す
る。次に、反応混合物を、１５℃に冷却しそして５％酸
性亜硫酸ナトリウム４リットルを徐々に加える。１５分
後に、水２リットル中のＮａＯＨ ２０５ｇを加えそし
て混合物を２０分撹拌する。水性層を除去し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ₃ ５リットルを加えそして混合物を２０分撹拌す
る。層を分離しそして有機層をＫ₂ＣＯ₃上で乾燥する。
溶液を濾過しそして溶剤を真空除去する。残留油を蒸溜
（８０〜９０℃，２５mmHg）して（１）および（２）の
２：１混合物２４２.８ｇ（８２％）を得る。異性体
を、４ftの分別カラムを通して真空蒸溜することにより
分離して、＞９５％の異性体純度を有する物質の７６％
の合した全収率を得る。アンチ−異性体（主たる異性
体）−¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.5-3.4(m,1H), 3.45(s,3H),
3.2(brs, 1H), 3.1(d,J=3.7Hz,1H), 2.1-2.0(m,1H), 1.
9-1.7(m,2H), 1.5-1.3(m,1H), 1.4-1.1(m,2H)。FTIR(ニ
ート)：cm^-1，2943，1460，1101，933，802。シン−異
性体−¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.7-3.6(m,1H), 3.46(s,3H),
3.4-3.2(m,2H), 1.9-1.8(m,2H), 1.7-1.1(m,4H)。FTIR-
1459、1113、931、684cm^-1。m/e(CI＋CH₄)129(23％)，1
11(99％)，97(100％)，85(25％)。アンチ−異性体の構
造は、COSYおよびNOESY実験により確認した。

【化６】

【００６５】実施例９ （１α,２β,６β）−２−メトキシ−６−（１−ピロリ
ジニル）−シクロヘキサノール（３）

【化７】 オキシラン（１）（２０.０ｇ，０.１５６モル）および
ピロリジン（２０.１ｇ，０.２８３モル）を、２−プロ
パノール１００ml中で６.５時間還流する。溶剤を真空
除去しそして得られた油を蒸溜（１１２〜１１６℃，
１.１mmHg）して黄色の油として（３）（２８.８５ｇ，
０.１４５モル，９３％）を得る。ＧＣは、９５：５の
比の異性体を示す。¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ4.15(brs,1H),
3.32(s,3H), 3.2-3.1(m,1H), 2.96-2.8(m,1H), 2.7-2.
65(m,4H), 2.5-2.3(m,1H), 2.0-1.8(m,1H), 1.7-1.5(m,
5H), 1.3-0.9(m,3H)。FTIR(ニート)：cm^-1，〜3300(b
r），1462，1353，1298，1101，1071，883。m/e(EI⁺)20
1(41％)，199(42％)，184(61％)，168(100％)，110(99
％)，70(62％)。分析値：計算値：C 66.29％, H 10.62
％, N 7.03％。実測値：C 65.96％, H 10.68％, N 6.85
％。（３）の構造は、COSYおよびNOESY実験により証明
した。

【化８】

【００６６】実施例１０ （１α,２β,３β）−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−
ピロリジニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチルベンゼ
ンメタンアミン（４）

【化９】 アミノアルコール（３）（２７.４７ｇ，０.１３８モ
ル）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２７０mlおよびトリエチルアミン
２３mlに溶解する。溶液を０°に冷却し、そしてメタン
スルホニルクロライド１０mlを一度に加える。温度は、
急速に２８°に上昇する。温度が２０°にもどったとき
に、さらにメタンスルホニルクロライド２.６mlを、冷
却しながら滴加する。固体の沈澱が形成する。ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂ ５０mlを加えて撹拌を容易にする。４時間後に、反
応は、ＧＣにより完了したことが判る。反応混合物を、
ＣＨ₂Ｃｌ₂ ４５０mlに注加しそして水４５０mlで３回
洗滌する。有機層を、冷時、硫酸マグネシウム上で一夜
乾燥する。溶液を濾過しそして溶剤を真空除去して固体
２８.６８ｇを得る。この固体を、Ｎ−ベンジルメチル
アミン６４mlに溶解しそして９３℃に４時間加熱する。
反応混合物を１０％Ｋ₂ＣＯ₃ １００mlに注加しそして
ＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出する。有機層をＫ₂ＣＯ₃上で乾燥
し、濾過し次に溶剤を真空下で除去する。生成物を真空
蒸溜して油（４）（２８.８３ｇ，０.０９５モル，６９
％）を得る。沸点１４０〜１６０°／２.８mmHg。¹H-NM
R(CDCl₃)：δ7.5-7.1(m,5H), 4.0-3.8(br m,1H), 3.63
(s,2H), 3.30(s,3H), 3.15(td,J=3.7,11Hz,1H), 3.1-2.
7(br m,5H), 2.07(s,3H), 2.05-2.85(m,2H), 2.85-2.65
(br,4H), 1.6-1.4(m,2H), 1.4-1.0(m,2H)。分析値：計
算値：C 75.45％, H 10.00％, N 9.26％。実測値：C 7
5.30％, H 9.98％, N 8.99％。

【００６７】実施例１１ （１α,２β,３β）−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチルベンゼン
メタンアミンモノ塩酸塩

【化１０】 ジアミン（４）（２１.９６ｇ，０.０７２６モル）を、
無水のエーテル２１０mlに溶解しそして２.６Ｍ ＨＣｌ
（２−プロパノール中の）２８mlを滴加する。添加完了
後に、反応混合物を室温で１０分撹拌し、つよく（ドラ
イアイスアセトン浴）冷却し、濾過しそして濾過ケーキ
を冷たい無水のエーテルで洗滌する。乾燥後、白色の粉
末としてモノ塩酸塩（１６.４０ｇ，０.０４８４モル）
を得る。母液を、１５％ＮａＯＨで洗滌し、ＭｇＳＯ₄
上で乾燥し、濾過し、そして溶剤を真空下で除去して
（４）（６.７１ｇ）を得る。モノＨＣｌ塩（５）の収
率は、（４）の回収後９６％である。この粗製塩は、次
の工程に対して使用される。 ¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ10.0
(br,1H), 7.4-7.2(m,5H), 4.14(s,1H), 3.8-3.5(m,3H),
3.4-3.1(m,8H； 3.27におけるs,3Hおよび3.4におけるb
rを包含する）, 2.03(s＋br,4H), 1.9(br,m,4H), 1.6-
1.0(m,4H)。FTIR(KBr)：cm^-1，3454，2938，2603，147
6，1087，1020，752，703。m/e(EI⁺)303(14％)，302(23
％)，287(42％)，160(32％)，134(33％)，123(76％)，1
10(35％)，91(71％)，84(100％)。分析値：計算値：C 6
7.33％, H 9.22％, N 8.27％, Cl 10.46％。実測値：C
66.90％, H9.18％, N 7.98％, Cl 10.65％、H₂O 0.17
％。ＧＣは、この物質が９４％純度であることを示す。

【００６８】実施例１２ （１α,２β,３β）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−２−
（１−ピロリジニル）−シクロヘキサンアミン

【化１１】 粗製の塩（５）（１６.４０ｇ，０.０４８７モル）を、
ＭｅＯＨ ５００ml中において２０％Pd／C １.５ｇで還
元する。触媒を濾去しそして溶剤を真空下で除去する。
稀ＮａＯＨおよびエーテルを、得られた固体に加えそし
て層を分離する。水性塩基を、エーテルで２回洗滌し次
に合したエーテル洗液をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥する。溶液
を濾過しそして溶剤を真空下で除去してジアミン（６）
（９.４５ｇ，０.０４４５モル，収率９１％）を得る。
この粗製アミンはＧＣによって９７％の純度であるの
で、このアミンを次の工程に使用する。物質の一部を、
Kulgelrohr蒸溜（１００℃，１.２mmHg）により精製す
る。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.8(m,1H), 3.24(s,3H), 2.8-2.
6(m,5H), 2.6-2.45(m,2H), 2.40(s,3H), 2.2-1.9(m,2
H), 1.8-1.4(m,6H), 1.3-0.9(m,2H)。FTIR(ニート)：cm
^-1，3319(br)，2932(s)，1459，1437，1360，1095(s)。
m/e(EI⁺)212(2.5％)，197(8.6％)，180(6.1％)，123(10
0％)，108(22％)，84(65％)。分析値：計算値：C 67.88
％, H 11.39％, N 13.20％。実測値：C 68.17％, H 11.
84％, N 13.27％。ＧＣは、生成物が９４％の純度であ
ることを示す。

【００６９】実施例１３ （１α,２β,３β）−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−
ピロリジニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−
ベンゾフランアセトアミドモノ塩酸塩

【化１２】 ベンゾフラン酢酸（１.９５ｇ，０.０１１１モル）を、
ＴＨＦ ３５mlに溶解する。カルボニルジイミダゾール
（１.８１ｇ，０.０１１２モル）を一度に加えそして反
応混合物を窒素下で２.５時間撹拌する。次にＴＨＦ １
０ml中のアミン（６）（２.１３ｇ，０.０１００モル）
を加えそして溶液を一夜撹拌する。溶剤を真空下で除去
しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂ ８０mlを加える。この溶液を、Ｈ₂
Ｏ ３０ml、５％ＮａＯＨ ３０mlで２回そして最後にＨ
₂Ｏ ３０mlで洗滌する。溶液をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、
濾過し次に溶剤を真空下で除去する。得られた粘稠な黄
色の油は、徐々に固化して２.２２ｇ（収率５４％）が
得られる。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.6(d,J=2.2Hz,1H), 7.4-
7.36(d,J=8.1Hz,1H), 7.25-7.1(m,2H), 7.0-6.9(dd,J=
2.7Hz,15.5Hz,1H), 4.4-4.2(m,1H), 4.18-4.1(d,J=15H
z,1H), 4.03-3.8(m,2H), 3.28＋3.21(２個の単一線,3
H), 2.81＋2.76(２個の単一線,3H), 2.76-2.5(m,8H),
2.1-1.9(m,1H), 1.9-0.9(m,9H)。FTIR(Kbr)：cm^-1，〜3
500(H₂O)，2936，1368(vs)，1434，1138，1100，761
(s)。m/e(CI＋,CH₄)399(12％)，371(100％)，338(5
％)，213(9％)，181(7％)。分析値：計算値：C 71.32
％, H 8.16％, N 7.56％。実測値：C 70.99％, H 8.40
％, N 7.87％。この物質をイソプロパノールに溶解しそ
してイソプロパノール中の７.３Ｍ ＨＣｌ ３mlを加え
る。乾燥エーテルを、溶液がくもるまで加える。この物
質を室温で３時間放置しそして冷凍器に一夜入れてお
く。得られた固体を濾過し、乾燥エーテルで洗滌し次に
５０℃で真空乾燥する。固体をイソプロパノール中で再
結晶しそして次に水から凍結乾燥して（７）０.８０ｇ
を得る。分析値：計算値：C 64.93％, H 7.68％, N 6.8
9％,Cl 8.71％。実測値：C 63.32％, H 7.70％, N 6.53
％, Cl 8.59％, H₂O 3.85％。¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ10.3
5(br,1H), 7.93-7.91(d,J=2Hz,1H), 7.47-7.42(d,J=8.2
Hz,1H), 7.27-7.18(m,2H), 7.1-7.0(d,J=7.3Hz,1H), 4.
9-4.7(br,1H), 4.27-4.2(d,J=16Hz,1H), 4.96-3.88(d,J
=16Hz,1H), 3.7-3.3(m,4H), 3.3-3.1(3.19でmおよびｓ,
4H), 3.1-2.9(3.00でmおよびs,4H), 2.1-1.3(m,10H)。

【００７０】実施例１４ （１α,２β,６β）−２−メトキシ−６−（１−ピロリ
ジニル）シクロヘキサノールまたは（１α,２β,３α）
−３−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキ
サノール

【化１３】 オキシラン（２）（１６.７８ｇ，０.１３１モル）を２
−プロパノール１７８mlに溶解しそしてピロリジン（１
１.９４ｇ，０.１６８モル）を加える。溶液を、Ｎ₂下
で２０時間還流する。溶剤を真空下で除去する。１種の
生成物のみがＧＣによりみられる。黄色の油をKugelroh
r蒸溜（８０〜１２０℃，１.２mmHg）して（８）（２
３.６１ｇ，０.１１８モル，９０％）を得る。¹H-NMR(C
DCl₃)：δ3.8-3.7(m,1H), 3.7(br,1H), 3.6-3.45(m,1
H), 3.41(s,3H), 3.0-2.8(td,J=3.5,10Hz,1H), 2.7-2.5
(m,4H), 2.0-1.85(m,1H), 1.85-1.1(m,8H)。m/e(EI⁺)20
0(77％), 199(27％), 184(38％), 168(54％), 110(100
％), 70(76％)。

【００７１】実施例１５ （１α,２β,３α）−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチルベンゼン
メタンアミン

【化１４】 アルコール（８）（２３.３８ｇ，０.１２０モル）をＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解しそしてトリエチルアミン（２０ml）を
加える。溶液をＮ₂下で−５℃に冷却しそしてメタンス
ルホニルクロライドを、温度を０℃と５℃との間に保持
しながら滴加する。反応混合物を一夜室温に加温する。
次に反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ ７００mlに注加しそして
Ｈ₂Ｏ ３５０mlそして次にＨ₂Ｏ ７００mlで洗滌する。
有機層を、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次に溶剤を真
空下で除去する。Ｎ−ベンジルメチルアミン（５５ml）
を加えそして混合物をＮ₂下で９５℃に２０時間加熱す
る。反応混合物を、１０％Ｋ₂ＣＯ₃ ３００mlに注加す
る。生成物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出し、ＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、濾過し次に溶剤を真空下で除去する。黄色の油を
Kugelrohr蒸溜して１１０〜１６０℃（１.０mmHg）で沸
騰するフラクションを集める。ジアミン（９）（２５.
８０ｇ，０.０８５３モル，収率７１％）が粘稠な黄色
の油として得られる。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.5-7.1(m,5
H), 3.73(s,2H),3.36(s,3H), 3.3-3.1(m,1H), 3.0-2.7
(m,4H), 2.6-2.5(m,1H), 2.22(s,3H), 2.2-2.0(m,1H),
1.9-1.0(m,9H)。

【００７２】実施例１６ （１α,２β,３α）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−２−
（１−ピロリジニル）−シクロヘキサンアミン

【化１５】 結晶性ジアミン（９）（３.７５ｇ，１２.４ミリモル）
を、２０％Pd／C ０.５ｇとともにメタノール７５mlに
溶解しそして５０psiのＨ₂を使用して周囲温度で１８分
還元する。粗製の生成物は、ＧＣにより単一のピークを
示す。触媒を濾去しそして溶剤を真空下で除去して（１
１）（２.６２ｇ，１２.３ミリモル，収率９９％）を得
る。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.45-3.35(m,1H), 3.31(s,3H),
3.0-2.8(m,2H), 2.8-2.6(m,2H), 2.6-2.4(m,2H), 2.38
(s,3H), 2.3-1.9(m,3H), 1.9-1.6(m,5H), 1.3-0.9(m,3
H)。FTIR(ニート)：cm^-1, 3304, 2935, 1440, 1105(s),
850。m/e(EI＋)123(67％), 110(16％), 108(17％), 84
(100％), 71(11％), 70(25％), 55(15％), 42(39％)。
（１１）の構造は、デカップリング、ＣＯＳＹおよびＮ
ＯＥＳＹ実験により証明された。また、モノ塩酸塩（１
０）（１９.７３ｇ，０.０５８６モル）を、２０％Pd/C
１.５ｇとともに、メタノール５００mlに溶解しそして
５０psiのＨ₂を使用して周囲温度で１９時間還元する。
反応混合物を濾過しそして溶剤を真空下で除去する。水
性塩基（１５％ＮａＯＨ ２５０ml）を、得られた固体
に加えそして混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ １５０mlで２回およ
びエーテル２００mlで１回抽出する。合した有機層をＭ
ｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次に溶剤を真空下で除去す
る。生成物をKugelrohr蒸溜してフラクション〔８０〜
１２０℃（０.１mmHg）を集め、遊離塩基の脱ベンジル
化から得られる物質と分光的に同一の（１１）（８.３
８ｇ，０.０３９５モル，収率６７％）を得る。

【００７３】実施例１７ （１α,２β,３α）−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−ベンゼ
ンメタンアミンモノ塩酸塩

【化１６】 無水エーテル２５０ml中のジアミン遊離塩基（９）（２
５.１１ｇ，０.０８３０モル）を、イソプロパノール中
のＨＣｌ（ＨＣｌ ０.２６７ｇ／ml）の１１.２mlで処
理する。吸湿性の白色粉末である得られたモノ塩酸塩
（１０）を、濾過により集める。母液を１５％ＮａＯＨ
で洗滌し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発して油を得そし
てＨＣｌで同様の処理することによって（１０）の第２
の得量を得る。（１０）の合した収量は、１９.７８ｇ
である。化合物（１０）は吸湿性である。（１０）の第
２の得量からの母液を、１５％ＮａＯＨで洗滌し、乾燥
しそして上述したように蒸発して黄色の油を得る。３日
間放置することによって、遊離塩基（９）（３.８１
ｇ）がその油から析出する。融点５９〜６０℃。
（９）：¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.4-7.1(m,5H), 3.72(s,2
H), 3.35(s,3H), 3.3-3.0(m,1H), 3.0-2.7(m,5H), 2.6-
2.5(td,J=3.6,11.5Hz,1H), 2.22(s,3H), 2.2-2.0(m,1
H), 1.9-1.7(m,6H), 1.5-1.0(m,3H)。¹³C-NMR(ppm)141.
2, 128.5, 128.0, 126.4, 81.3, 63.8, 62.8, 59.4, 5
6.2, 47.9, 36.7, 30.6, 27.8, 24.1, 21.7。FTIR(KB
r)：cm ^-1, 1603, 1496, 1042, 956, 903, 833, 747。m/
e(EI＋)803(M＋1, 33％), 302(M,39％), 287(31％), 16
0(33％), 123(56％), 91(64％), 84(100％)。遊離塩基
（９）およびモノ塩酸塩（１０）の何れも、有利に次の
工程に使用される。

【００７４】実施例１８ （１α,２β,３α）−Ｎ−〔３−メトキシ−２−（１−
ピロリジニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−
ベンゾフランアセトアミドモノ塩酸塩

【化１７】 ベンゾフラン酢酸（１.５１ｇ，８.５７ミリモル）を、
Ｎ₂下で無水のＴＨＦ２０mlに溶解しそしてカルボニル
ジイミダゾール（１.３９ｇ，８,５７ミリモル）を一度
に加える。ガス発生が観察される。反応混合物を、周囲
温度で一夜撹拌する。次に、ＴＨＦ １０ml中のアミン
（１１）（１.４０ｇ，６.５９ミリモル）を加えそして
反応混合物を６時間撹拌する。反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂
に注加しそして水で１回、１５％ＮａＯＨで２回そして
最後に水で１回洗滌する。合した水性層を、エーテルで
２回抽出する。すべての有機層を合しそしてＭｇＳＯ₄
上で乾燥し、濾過し次に溶剤を真空下で除去する。融点
９７〜１０１℃の白色の固体（２.２２ｇ，６.０ミリモ
ル，収率９０％）が得られる。¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.63
(s,1H), 7.4(d,J=8Hz,1H), 7.35-7.0(m,2H), 6.9-6.8
(m,1H), 4.7-4.5(brm,1H), 4.1-3.8(m,2H), 3.6-3.1(m,
4H,δ2.8におけるsを包含), 2.4-2.2(m,1H), 1.8-0.8
(m,9H)。FTIR(KBr)：cm^-1, 3500(br), 2854, 1636, 153
3(w), 1431, 1250,1086, 765(水がIRにおいて明らかで
ある）。m/e(EI＋)371(1％), 355(6％), 338(5％), 181
(37％), 149(89％), 131(28％), 110(21％), 84(100
％), 70(29％)。分析値：計算値：C 71.32％, H 8.16
％, N 7.56％。実測値：C 70.58％, H 8.18％, N 7.83
％。ＨＰＬＣ（２１０nm）は、化合物が９９.３％の純
度であることを示す。この物質（２.１３ｇ，５.７ミリ
モル）を、エーテル５０mlおよびアセトニトリル１０ml
に溶解する。次に、１６％ＨＣｌ／エーテル溶液２.４
３ｇを滴加する。沈澱が徐々に形成される。溶液を氷上
で冷却しそして濾過する。固体をイソプロパノール／エ
ーテルにおいて再結晶しそして水中で凍結乾燥してガラ
ス状の固体として塩酸塩（１.４ｇ，融点６０〜７０
℃，ＧＣにより純度９７.３％）を得る。¹H-NMR(d₆-DMS
O)：δ9.4(br,1H), 7.95-7.9(d,J=2.2Hz,1H), 7.5-7.4
(d,J=8Hz,1H), 7.3-7.1(m,2H), 7.1-7.0(d,J=7.3Hz,1
H), 4.6(br,1H), 4.3-4.1(d,J=16Hz,1H), 4.0-3.9(d,J=
16Hz,1H), 3.9-3.6(m,4H), 3.5-3.1(m,3.40におけるs
(水)および3.31におけるsを包含）, 3.0(s,3H), 2.3-2.
1(m,1H), 2.05-1.1(m,9H)。分析値：計算値：（5.5％の
水に対して補正），C 61.35％, H 7.87％, N 6.50％, C
l 8.23％。実測値：C 61.2％, H 8.10％, N 6.47％, Cl
8.43％,H₂O 5.46％。

【００７５】実施例１９ （１α,２β,６β）−２−メトキシ−６−〔メチル（フ
ェニルメチル）アミノ〕−シクロヘキサノール（１７）

【化１８】 オキシラン（１）（２０.０８ｇ，０.１５７モル）およ
びＮ−メチルベンジルアミン（３０.２４ｇ，０.２５モ
ル）を、２−プロパノール１１０mlに溶解しそしてＮ₂
下で１８時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそし
て生成物をKugelrohr蒸留して、１００℃（１.０mmHg）
以下で蒸溜する物質を除去しそして１００℃〜１４０℃
（１.０mmHg）の間で沸騰するフラクションを集める。
無色の油（１３）（３５.４２ｇ，９０％）が得られ
る。生成物は、ＧＣにより単一のピークを示す。¹H-NMR
(d₆-DMSO)：δ7.4-7.1(m,5H), 4.17(s,1H), 3.74-3.68
(d,J=13.4Hz,1H), 3.55-3.45(d,J=13.4Hz,1H), 3.33(s,
3H), 3.3-3.2(m,1H), 3.0-2.85(m,1H), 2.4-2.3(m,1H),
2.13(s,3H), 2.0-1.8(m,1H), 2.8-2.6(m,2H), 1.4-0.9
(m,3H)。¹³C-NMR(d₆-DMSO)：δ140.1, 128.7, 128.4, 1
26.9, 83.7, 73.9, 65.9, 58.1, 57.1, 36.6, 29.4, 2
2.9, 21.4。FTIR(ニート)：cm^-1, 3400(br), 2938, 286
4, 1496, 1454, 1121, 1096, 881, 743, 701。m/e(EI
＋)249(m,17％), 234(20％), 218(22％), 160(22％), 1
20(5％), 91(100％), 65(7％), 42(13％)。分析値：計
算値：C 72.25％, H 9.30％, N 5.62％。実測値：C 72.
23％, H 9.22％, N 5.47％。構造は、COSY、HETCOR、LR
HETCORおよびDEPT NMR技術により証明された。

【００７６】実施例２０ （１α,２α,６β）−Ｎ−〔２−メトキシ−６−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチルベンゼン
メタンアミン

【化１９】 アミノアルコール（１３）（３５.０８ｇ，０.１４１モ
ル）を、Ｎ₂下でＣＨ₂Ｃｌ₂ ４６０mlおよびトリエチル
アミン３２mlに加える。得られた溶液を、−１０℃に冷
却する。温度を−５℃以下に保持しながら、メタンスル
ホニルクロライド（１３ml）を滴加する。添加完了後、
冷却浴を除去しそして反応混合物を５時間撹拌する。こ
の時間に、ＧＣにより判るように、すべての出発物質が
消費される。反応混合物を、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５００mlとと
もに分離漏斗に注加する。有機層をＨ₂Ｏ ２５０mlで３
回洗滌し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次に溶液の全
容量を真空下で約２５０mlに減少する。この溶液に、ピ
ロリジン９７mlを加えそして室温で１６時間放置し、そ
れから１.５時間加熱還流する。反応混合物を、１０％
Ｎａ₂ＣＯ₃ ８００mlに注加しそしてＣＨ₂Ｃｌ₂ ５００
ml、それからＣＨ₂Ｃｌ₂ ４００mlそれからＣＨ₂Ｃｌ₂
５００mlで抽出する。合した有機層をＭｇＳＯ₄上で乾
燥し、濾過し次に溶剤を真空除去する。粗製油をKugelr
ohr蒸溜して着色不純物を除去し淡黄色の油１８.２１ｇ
（４３％）を得る。溜出物に対するＧＣは、増大した保
持時間の順序で１：４：７：４の比の４種の生成物の混
合物を示す。

【００７７】この粗製油をエーテル９５mlに溶解しそし
てイソプロパノール中の２.６Ｎ ＨＣｌ ３mlで処理す
る。溶液を、形成した褐色の固体から傾瀉分離しそして
さらにエーテル５０mlを溶液に加えそしてＨＣｌ／イソ
プロパノール溶液の６ml以上を滴加し、そして得られた
溶液を３週間冷凍器中に入れておく。形成した結晶を濾
過しそしていくつかの結晶形態が観察される。もっとも
大きな褐色の結晶を機械的に分離する。これらの結晶
を、稀ＮａＯＨで処理しそしてエーテルで抽出する。有
機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過し次に溶剤を真空下
で除去する。得られた油を、フラッシュクロマトグラフ
ィー処理（ＳｉＯ₂）（１.５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃を
使用しそしてＮＨ₄ＯＨで飽和）により精製して（１
４）（０.４５ｇ，０.００１５モル）を得る。¹H-NMR(C
DCl₃)：δ7.5-7.1(m,5H), 4.0-3.8(d,J=13.5Hz,1H), 3.
86-3.80(m,1H), 3.77-3.72(d,J=13.5Hz,1H), 3.3(s,3
H), 3.3-3.2(td,J=3.3,11.3Hz,1H), 2.8-2.6(m,4H), 2.
6-2.5(dd,J=2.3,10.8Hz), 2.37(s,3H), 2.0-1.8(m,2H),
1.8-1.6(m,4H), 1.6-1.4(m,2H), 1.4-1.0(m,2H)。¹³C-
NMR(d₆-DMSO)：14.9, 128.2, 127.8, 126.2, 79.0, 66.
2, 58.0, 54.2, 46.2, 27.4, 23.4, 22.9, 19.0。m/e(E
I＋)302(11.4％), 287(7.9％), 211(35.5％), 173(28.1
％), 160(12.2％), 150(15.5％), 134(64.5％), 110(3
6.0％), 91(100％), 84(23.3％), 70(21.4％), 44(30.9
％)。分析値：計算値：C 75.45％, H 10.00％,N 9.26
％。実測値：C 75.40％, H 9.97％, N 9.17％。立体化
学的およびレジオ化学的指定は、COSY、NOESYおよびHET
COR NMR実験により測定した。

【００７８】実施例２１ （１α,２α,６β）−２−メトキシ−Ｎ−メチル−６−
（１−ピロリジニル）シクロヘキサンアミン

【化２０】 Ｎ−ベンジルジアミン（１４）（０.４５ｇ，１.４９ミ
リモル）を、室温でメタノール７５ml中そして５０psi
の水素下で２０％Pd/C ０.０５ｇを使用して処理する。
生成物を濾過しそして溶剤を真空下で除去する。粗製油
をクロマトグラフィー処理（２％ＭｅＯＨ／２％濃ＮＨ
₄ＯＨ／９６％ＣＨＣｌ₃）して（１５）（０.２３ｇ，
収率７３％）を得る。¹H-NMR(CDCl₃)：δ3.7-3.6(m,1
H), 3.35(s,3H), 2.76-2.6(m,1H), 2.6-2.5(m,5H), 2.4
2(s,3H), 2.4-2.2(br,1H), 1.9-1.3(m,10H)。m/e(EI＋)
212(8.1％), 181(22％), 150(26％), 112(23％), 111(2
4％),110(100％), 97(21％), 96(21％), 84(63％), 70
(50％), 55(22％), 44(33％),42(33％)。

【００７９】実施例２２ （１α,２α,６β）−Ｎ−〔２−メトキシ−６−（１−
ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−メチル−４−ベ
ンゾフランアセトアミドモノ塩酸塩

【化２１】 ４−ベンゾフラン酢酸（１.０１ｇ，５.７３ミリモル）
を、１００mlの沸騰フラスコに入れそしてＮ₂下でＣＨ₂
Ｃｌ₂ ５０mlに溶解する。塩化オキザリル（１.６ml）
およびジメチルホルムアミド（０.０４ｇ）を加える。
ガス発生が観察される。反応混合物を、２５℃で１８時
間撹拌し次に溶剤を真空下で除去する。得られた油をKu
gelrohr蒸溜（０.０７mmHg，９０〜１００℃）して黄色
の油１.０４ｇを得る。この油は、¹Ｈ−ＮＭＲにより、
酸および酸クロライドの１：１混合物であることが判っ
た。この混合物（０.２０ｇ）を無水のＴＨＦ １０mlに
溶解しそしてＮ₂下で０℃に冷却する。それから、ジア
ミン（１５）（０.１１ｇ，０.５２ミリモル，ＴＨＦ
２.５mlに溶解）およびトリエチルアミン（１.０ml）
を、酸クロライド溶液に加える。それから、４−（ジメ
チルアミン）ピリジン（０.０１ｇ）を加えそして溶液
を室温で２４時間撹拌する。溶剤を真空下で除去しそし
て粗製油を２度クロマトグラフィー処理（３％ＭｅＯＨ
／１％濃ＮＨ₄ＯＨ／ＣＨＣｌ₃）して、遊離塩基として
（１６）（０.１１ｇ，０.３０ミリモル）を得る。¹H-N
MR(CDCl₃)：δ7.6(d,J=4.9Hz,1H), 7.4-7.38(d,J=7.9H
z,1H), 7.25-7.20(t,J=8Hz,1H), 7.11-7.08(d,J=7.3Hz,
1H), 6.95(br,s,1H), 4.6-4.5(br,1H), 4.1-3.9(m,2H),
3.6(brs,1H), 3.3-3.2(br,1H), 3.19(s,3H), 3.07(br
s,3H), 2.7-2.5(br,2H), 2.1-1.1(m,12H)。m/e(CI＋)37
2(M＋2, 25％), 3.71(M＋1,100％), 369(13％), 300(24
％), 181(63％), 150(21％), 110(9％)。

【００８０】この生成物を無水のジエチルエーテルに溶
解しそして２０％ＨＣｌ／ＭｅＯＨで処理してモノ塩酸
塩を形成させる。これを濾過しそして凍結乾燥して(１
６）(０.０３ｇ，０.０８ミリモル)を得る。¹H-NMR(d₆-
DMSO)：δ9.6(br,1H), 7.94-7.92(d,J=2.5Hz,1H), 7.5-
7.4(d,J=8.6Hz,1H), 7.3-7.2(t,J=8Hz,1H), 7.18-7.15
(d,J=2.4Hz,1H), 7.1-7.0(d,J=7.3Hz,1H), 4.8-4.6(dd,
J=2.4,12Hz,1H), 4.25-4.1(d,J=16.5Hz,1H), 4.05-3.8
(m,2H), 3.6-2.8(m,H₂Oピークを包含), 2.2-1.2(m,10
H)。m/e(CI＋,CH₄中１％NH₃)：372(M＋2, 23％), 371(M
＋1, 100％), 300(32％), 182(17％), 181(81％), 150
(37％), 131(11％), 110(22％)。FTIR(KBr)：cm^-1, 343
2(br), 2945, 1734, 1647(s), 1457, 1432, 1246, 112
4, 1102, 1045,1009, 765(s)。HRMS(EI＋)C₂₂H₃₀N₂O₃−
計算値：370.2256。実測値：370.2246。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビツド・チヤールズ・リース イギリス国ケンブリツジ．シー・ビー２ ２ジエイ・ビー．ノリツジストリート33 (72)発明者 オウム・プラカシユ・ゲール アメリカ合衆国ミシガン州48103．アンア ーバー．ホールデンドライブ3995

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （１α,２α,６β）−Ｎ−〔２−メトキ
   シ−６−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕−Ｎ−
   メチル−４−ベンゾフランアセトアミドモノ塩酸塩と命
   名される化合物。
2. 【請求項２】 （１α,２β,３α）−Ｎ−〔３−メトキ
   シ−２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル〕−Ｎ
   −メチル−４−ベンゾフランアセトアミドモノ塩酸塩と
   命名される化合物。
3. 【請求項３】 鎮痛有効量の請求項１または２記載の化
   合物を製薬的に許容しうる担体と共に含有する、哺乳類
   の疼痛治療に有用な医薬組成物。
4. 【請求項４】 請求項３記載の医薬組成物を哺乳類に投
   与することからなる、該哺乳類の疼痛治療法。
5. 【請求項５】 請求項１および２に記載の化合物１種の
   有効量を製薬的に許容しうる担体と共に含有する、哺乳
   類の発作治療に有用な医薬組成物。
6. 【請求項６】 請求項５記載の医薬組成物を哺乳類に投
   与することからなる、該哺乳類の発作治療法。