JPH05194524A

JPH05194524A - 血栓症および血管痙攣症の治療に有用な７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体

Info

Publication number: JPH05194524A
Application number: JP4149366A
Authority: JP
Inventors: Steven E Hall; スティーブン・イー・ホール
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1991-06-12
Filing date: 1992-06-09
Publication date: 1993-08-03
Also published as: US5158967A; ES2069345T3; DE69201596T2; DE69201596D1; EP0518118B1; ATE119532T1; EP0518118A1; DK0518118T3; CA2070895A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】トロンボキサンＡ₂レセプタ拮抗剤またはト
ロンボキサンＡ₂レセプタ拮抗剤／トロンボキサンシン
セターゼ抑制剤の併用剤であって血栓症や血管痙攣症の
治療に有用な新規プロスタグランジン化合物を提供す
る。【構成】下記式で示されるプロスタグランジン化合
物。 (式中、ＲはＳＯ₃Ｈ、Ｐ(Ｏ)ＯＲ³ＯＨまたはＰ(Ｏ)Ｒ⁴
ＯＨ、ＸはＯまたはＮＨ、Ｚは−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ＝
ＣＨ−など、Ｒ¹は水素、アルキル、低級アルケニルな
ど、Ｒ²は水素、低級アルキル、アリールなど、Ｒ³は水
素又は低級アルキル、Ｒ⁴は低級アルキル、ｍ＝１〜
３、ｎ＝１〜４を示す。)

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血栓症および血管痙攣症
の治療に有用な７−オキサビシクロヘプチル置換複素環
式アミドプロスタグランジン類縁体、更に詳しくは、血
栓症および／または血管痙攣症の治療用途において作用
持続の良好な、トロンボキサンＡ₂(ＴＸＡ₂)レセプタ拮
抗剤またはトロンボキサンＡ₂レセプタ拮抗剤／トロン
ボキサンシンセターゼ抑制剤の併用剤である新規プロス
タグランジン化合物に関する。

【０００２】

【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、下記
式[Ｉ]で示され、そのすべての立体異性体をも包含す
る。

【化６】 (式中、ｍは１、２または３;ｎは１、２、３または４;
Ｚは−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−または

【化７】ＲはＳＯ₃Ｈ、Ｐ(Ｏ)ＯＲ³ＯＨまたはＰ(Ｏ)Ｒ⁴ＯＨ;Ｘ
はＯまたはＮＨ;R¹は水素、アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、シクロア
ルキル、またはシクロアルキルアルキル;Ｒ²は水素、低
級アルキル、アリールまたはアラルキル、またはＲ¹と
Ｒ²はそれらが結合するＮ原子と合して、たった１つの
Ｎヘテロ原子を包含する５員〜８員環を形成;Ｒ³はＨま
たは低級アルキル；およびＲ⁴は低級アルキルである)

【０００３】すなわち、本発明化合物[Ｉ]は、以下に示
す種類の化合物[ＩＡ]−[ＩＤ]に分類される。

【化８】

【化９】なお、上記式[ＩＣ]および[ＩＤ]において、Ｚ¹は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または−(ＣＨ₂)₂−である。

【０００４】本発明化合物[Ｉ]において、式：

【化１０】（式中、ＲはＳＯ₃Ｈ、Ｒ³はシクロアルキルアルキル、
ｍは１およびｎは２または３である)の化合物[ＩＸ]が
好ましい。

【０００５】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「低級アルキル」または「アルキル」とは、
炭素数２０以下、好ましくは１〜８の直鎖および分子鎖
基の両方を指称し、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、こ
れらの各種分子鎖異性体、並びにこれらの基の１、２ま
たは３個のハロ置換基、アリール置換基、アルキル−ア
リール置換基、ハロアリール置換基、アルキル−アリー
ル置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換
基、アルキルシクロアルキル置換基、ヒドロキシ置換基
もしくはカルボキシ置換基を有するものが挙げられる。

【０００６】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１２、
好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基を指称し、たと
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シ
クロデシルおよびシクロドデシルが挙げられ、これらの
基はハロゲン、低級アルキル、アルコキシおよび／また
はヒドロキシなどの置換基で置換されていてもよい。

【０００７】「アリール」または「Ａｒ」とは環部に６〜１
０個の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳香族基を
指称し、たとえばフェニルまたはナフチルが挙げられ
る。またアリール(またはＡｒ)、フェニルまたはナフチ
ルには、置換アリール、置換フェニルまたは置換ナフチ
ルも含まれ、ここでフェニルまたはナフチルに存在する
置換基としては、たとえば低級アルキル、トリフルオロ
メチル、ハロゲン(Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ)、低級アル
コキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリ
ールチオ、アリールスルフィニルおよび／またはアリー
ルスルホニルの１または２個である。

【０００８】「アラルキル」、「アリール−アルキル」また
は「アリール−低級アルキル」とは、上記アリール置換基
を有する低級アルキル基を指称し、たとえばベンジルが
挙げられる。

【０００９】「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または
「アラルコキシ」とは、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものを指称する。

【００１０】「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素またはヨウ素を指称し、塩素が好ましい。

【００１１】上記Ｒ¹置換基に関する「低級アルケニル」
または「アルケニル」とは、少なくとも１つの飽和炭素成
分、たとえば−(ＣＨ₂)ｑ−(ここで、ｑは１〜１４)を
介してＮ原子と隔離される１個の二重結合を有する、炭
素数１６以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖基を指称
し、たとえは２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテ
ニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル等が挙げられ、
これらの基はＩ、ＣｌまたはＦなどのハロゲン置換基を
有していてもよい。

【００１２】上記Ｒ¹置換基に関する「低級アルキニル」
または「アルキニル」とは、少なくとも１つの飽和炭素成
分、たとえば−(ＣＨ₂)ｑ'−（ここで、ｑ'は１〜１４)
を介してＮ原子と隔離される１個の三重結合を有する、
炭素数１６以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖基を指称
し、たとえば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル等が挙げられる。

【００１３】本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順に従って
製造することができる。先ずＲがＳＯ₃Ｈである本発明
化合物[Ｉ]は、出発物質として式:

【化１１】のエステル[Ｖ]を用い、以下の手順で製造しうる。すな
わち、該エステル[Ｖ]をテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテルまたはジオキサンなどの不活性有機溶媒の存在
下、ホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムな
どの還元剤で処理する還元反応に付して、式:

【化１２】のアルコール[ＶＩ]を形成する。

【００１４】アルコール[ＶＩ]をトリエチルアミン、ピ
リジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩
基および塩化メチレン、クロロホルムまたはテトロヒド
ロフランなどの不活性有機溶媒の存在下、メタンスルホ
ニルクロリドなどの活性化剤で処理する活性化反応に付
して、式:

【化１３】（式中、Ｑは活性化基である)の活性化化合物[VII]を形
成する。

【００１５】次いで、活性化化合物[VII]をジメチルス
ルホキシドまたはジメチルホルムアミドなどの不活性溶
媒の存在下、チオ酢酸カリウムまたは他のアルカリ金属
チオエステル(たとえばチオ酢酸ナトリウム)で処理する
置換反応に付して、式:

【化１４】のチオエステル[VIII]を形成する。

【００１６】次にチオエステル[VIII]を酸化し、たとえ
ば水およびアセトンの存在下オゾンで処理して、式：

【化１５】の本発明化合物［ＩＦ]を形成する。

【００１７】ＲがＰ(Ｏ)ＯＲ³ＯＨである本発明化合物
[Ｉ]は、出発物質としてアルコール[ＶＩ]を用い、以下
の手順で製造しうる。すなわち、アルコール[ＶＩ]をク
ロロホルム、塩化メチレンまたは四塩化炭素などの不活
性溶媒中、トリフェニルホスフィンジブロミドなどの活
性化剤で処理する活性化反応に付して、式:

【化１６】のブロミド[ＩＸ]を形成する。

【００１８】次いでブロミド[ＩＸ]を、溶媒としてトリ
アルキルホスファイトを用い、約１００〜１５５℃の高
温にて約２〜２０時間、トリメチルホスファイト[(ＣＨ
₃Ｏ)₃Ｐ]またはトリエチルホスファイト[(Ｃ₂Ｈ₅Ｏ)
₃Ｐ]などのトリアルキルホスファイトで処理する置換反
応に付して、式：

【化１７】のホスホネートジエステル［Ｘ]を形成する。

【００１９】次にホスホネートジエステル[Ｘ]を水酸化
リチウムまたは水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリ
金属で処理して加水分解を行い、式:

【化１８】の本発明のホスホン酸化合物[ＩＧ]を形成する。

【００２０】別法として、本発明化合物[ＩＦ]は、上記
ブロミド[ＩＸ]を水またはテトラヒドロフラン／水など
の適当な溶媒中、約２５〜１００℃の温度にて、Ｎａ₂
ＳＯ₃などの亜硫酸アルカリ金属で処理した後、たとえ
ば１Ｎ−ＨＣｌで酸性化することにより製造することが
できる。

【００２１】ＲがＰ(Ｏ)ＯＲ³ＯＨおよびＲ³がＨである
本発明化合物[Ｉ]は、上記ホスホネートジエステル[Ｘ]
から以下の手順で製造しうる。すなわち、ホスホネート
ジエステル[Ｘ]を塩化メチレンまたはアセトニトリルな
どの不活性有機溶媒中、約０〜３０℃の温度にて、トリ
メチルシリルブロミド、トリメチルシリルヨージド、ま
たはトリメチルシリルクロリド／ヨウ化ナトリウムで処
理して、式:

【化１９】のホスホン酸誘導体[ＩＨ]を形成する。

【００２２】ＲがＰ(Ｏ)Ｒ⁴ＯＨである本発明化合物
[Ｉ]は、Ｐ(Ｏアルキル)₃の代りに、Ｒ⁴−Ｐ(Ｏアルキ
ル)₂を用いる以外は、上記ブロミド[ＩＸ]を酸[ＩＧ]に
変換する方法にしたがって、式:

【化２０】のホスフィン酸誘導体[ＩＪ]を形成することによって製
造しうる。

【００２３】なお、出発エステル[Ｖ]は、Ｕ.Ｓ.特許出
願ＮＯ.５４００２６(１９９０年６月１８日出願)に対
応するヨーロッパ特許出願ＮＯ.０３７４９５２および
０３９１６５２の記載に準じて製造することができる。

【００２４】本発明化合物は、式[Ｉ]の星印で示される
４つの不斉中心を有する。しかしながら、かかる星印が
付されていない上記各式が可能なすべての立体異性体を
表していることが理解されよう。各種立体異性体のすべ
ては、本発明の技術的範囲に属する。

【００２５】本発明化合物の各種立体異性体、すなわ
ち、シス−エキソ、シス−エンド並びにすべてのトラン
ス体および立体異性対は、出発物質を用い、かつＵ.Ｓ.
特許ＮＯ.４１４３０５４に記載の手順を追行すること
によって製造しうる。

【００２６】かかる立体異性体の具体例を、以下に列挙
する。

【化２１】

【化２２】

【００２７】本発明化合物の核はそれぞれ、便宜上、

【化２３】で描かれているが、該核は

【化２４】で描かれてもよいことが認められる。

【００２８】本発明化合物は、トロンボキサンレセプタ
拮抗剤であって、トロンボキサンレセプタ媒介作用の抑
制剤として有用である。なお、「トロンボキサンレセプ
タ拮抗剤」とは、いわゆるトロンボキサンＡ₂レセプタ拮
抗剤、トロンボキサンＡ₂拮抗剤、トロンボキサンＡ₂／
プロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、ＴＰ−
レセプタ拮抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤である化
合物を包含する。

【００２９】また本発明化合物は、トロンボキサンシン
セターゼ抑制剤であって、トロンボキサン生成の抑制剤
として有用である。

【００３０】本発明化合物は、血小板機能の抑制剤とし
て、すなわち、血栓性血管閉塞障害のそれが完全または
部分的に拘らず、たとえば、冠動脈、脳動脈、眼動脈、
肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈を含む動脈血栓
症、血管もしくは臓器移植、不定狭心症、一時的虚血発
作、または間欠性跛行の予防および治療に使用すること
ができる。本発明化合物は、診断または治療処置、たと
えば終動脈切除あるいは血管造影中に起る血管障害に伴
う血栓症の予防に使用しうる。本発明化合物は、血小板
活性化を含む血小板消費および／または活性化を特徴と
する障害、体外循環、Ｘ線撮影造影剤の使用中の血小板
機能不全および／または喪失、血栓性血小板減少紫斑
病、播種性血管内血液凝固、電撃性紫斑病、溶血性輸血
反応、または溶血性尿毒症候群、全身性狼瘡、シクロス
ポリン誘発腎毒性、肺高血圧症、透析による副作用、ま
たは腹部大動脈瘤修復障害の治療または予防に使用しう
る。本発明化合物は、肺塞栓症、深静脈血栓症、肝静脈
血栓症および腎静脈血栓症を含む静脈血栓症または塞栓
症の治療に使用しうる。

【００３１】本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮
の抑制剤として有用である。従って、本発明化合物は、
不定狭心症、慢性持続狭心症および変種を伴う血管収
縮、またはプリンツメタル(Prinzmetal)狭心症、レイノ
ー症候群、片頭痛、冠、脳、眼、肝、腸間膜、腎、末梢
動脈もしくは静脈移植の血管痙攣、手術または外傷を伴
うといった血管傷害の予防に使用することができる。さ
らに本発明化合物によって治療しうる血管収縮障害の他
の具体例は、妊娠の高血圧症、肝腎症候群、および肺高
血圧症である。

【００３２】本発明化合物は気管支収縮、すなわち、気
道感応過敏症、アレルギー性気管支痙攣、喘息、および
環境性、感染性、有害性または機械的刺激に対する気管
支収縮反応の抑制剤として有用である。

【００３３】本発明化合物は、それ単独または血流の回
復を意図する他の薬剤と組み合わせ、心筋、皮膚、脳、
腸または腎を含む各種組織への虚血損傷および再潅流損
傷の抑制剤として有用である。たとえば、本発明化合物
は虚血後の心筋機能の改善や心筋梗塞大きさの減少に使
用しうる。診断または治療処置中の血流減によって起る
虚血は、本発明化合物の治療効果を得るものであり、た
とえば本発明化合物はバイパス手術後に見られる心筋気
絶を緩和する。さらに、本発明化合物は発作によって起
こる組織損傷の緩和に使用しうる。

【００３４】本発明化合物は、火傷、糖尿病網膜症、腫
瘍移転および晩期運動異常を含む他の症状の予防または
治療に使用しうる。また本発明化合物は、利尿薬誘発利
尿の促進にも使用しうる。

【００３５】加えて、本発明のトロンボキサンレセプタ
拮抗剤は、心筋梗塞の６時間以内に、ｔ−ＰＡ、ストレ
プトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、また
はアニソイル化プラスミノーゲン−ストレプトキナーゼ
賦活剤錯体(ＡＰＳＡＣ)などの血栓溶解剤と共に使用す
ることができる。このような場合、血栓溶解剤をたとえ
ば「Physician's Desk Reference」に記載の量で用いて、
虚血後の心筋損傷を緩和することができる。

【００３６】本発明化合物は、上述した各種疾病にかか
ることが知られている種々の哺乳動物(たとえばヒト、
ネコ、イヌ等)に対し、約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは約０.２〜５０ｍｇ／ｋｇ(または約１〜２５０
０ｍｇ、好ましくは約５〜２０００ｍｇ)の用量範囲内
の有効量で、１日１回または２〜４回の分割用量の生活
規則を行って、経口または非経口投与することができ
る。

【００３７】活性物質は、本発明化合物[Ｉ]の１種また
は２種以上の混合物を単位用量当たり約５〜５００ｍｇ
含有する錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の剤形
で、あるいは創傷治癒用局所剤形(本発明化合物[Ｉ]０.
０１〜５重量％、１日当たり１〜５回治療)で使用する
ことができる。本発明化合物[Ｉ]は、生理学的に許容し
うるビヒクルまた担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
剤、フレーバー等と共に、あるいは許容医薬実務で要求
されるプラスチベース(Plastibase)(ポリエチレンでゲ
ル化した鉱油)などの局所担体と共に通常の方法で配合
してもよい。また上述の如く、本発明化合物において、
その一定種は他の種の中間体としての役目をも演じる。

【００３８】さらに本発明化合物は、末梢血管疾患の治
療のため局所投与することもでき、この場合クームまた
は軟膏として配合すればよい。

【００３９】

【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。他に特別な指示がない限り、すべての温度単
位は℃である。

【００４０】実施例１ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２
−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]メチル]ベンゼンエタンスルホン酸の製
造:− Ａ.[１Ｓ−(1α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２
−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]メチル]ベンゼンエタン酸メチルエステルＵ.Ｓ.特許出願ＮＯ.５４００２６およびヨーロッパ特
許出願ＮＯ.０３９１６５２の実施例８１／Ａ〜Ｋの記
載に従って、標記Ａエステルを製造した。

【００４１】Ｂ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンエタノール４ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の上記Ａエステル(１７０ｍｇ、
０.３４ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下室温にて、
ＬｉＢＨ₄(２４７ｍｇ、１１.２ミリモル)を加える。混
合物を室温で２４時間撹拌し、１Ｎ−ＨＣｌ溶液を加え
てｐＨ１に酸性化する。混合物を２０ｍｌの水で希釈
し、ジクロロメタン(３０ｍｌ×４)で抽出する。コンバ
インしたジクロロメタン抽出物を１Ｎ−ＨＣｌ溶液(２
０ｍｌ×１)および塩水(４０ｍｌ×１)で洗う。有機層
を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、減圧濃縮する。これを
２４ｇのメルク(Ｍｅｒｃｋ)シリカゲルにて、溶離剤と
して２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いるクロマトグラ
フィーに付し、７３ｍｇ(４５％)の標記Ｂアルコールを
得る。ＴＬＣ(シリカゲル、２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)，Ｒ
ｆ＝０.２２、Ｉ₂

【００４２】Ｃ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−２−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−
イル]メチル]ベンゼンエタノール・メタンスルホネート
エステル５ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の上記Ｂアルコール(７
０ｍｇ，０.１５ミリモル)およびトリエチルアミン(Ｅ
ｔ₃Ｎ)(０.０３ｍｌ、０.２２ミリモル)の撹拌混合物
に、メタンスルホニルクロリド(ＭｓＣｌ)(１５.０μ
ｌ、０.１９ミリモル)を加える。混合物を室温で１１０
分間撹拌し、４０ｍｌのジクロロメタンで希釈する。混
合物を１Ｎ−ＨＣｌ溶液(１０ｍｌ×２)、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液(１０ｍｌ×１)および塩水(１０ｍｌ×１)で洗
う。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、減圧濃縮し
て８１ｍｇの標記Ｃメシレートを定量収率で得る。ＴＬＣ(シリカゲル、４％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)，Ｒ
ｆ＝０.６４，Ｉ₂

【００４３】Ｄ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンエタンチオー
ル・アセテートエステル１.５ｍｌのジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中の上記
Ｃメシレート(８１.４ｍｇ、０.１５ミリモル)撹拌混合
物に、チオ酢酸カリウム(３３.０ｍｇ、０.２９ミリモ
ル)を加える。混合物を室温で５時間撹拌し、１００ｍ
ｌのエーテルで希釈する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃溶
液(１５ｍｌ×２)で洗う。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)
し、濾過し、減圧濃縮する。１０ｇのメルクシリカゲル
にて、溶離剤として１％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用い
るフラッシュクロマトグラフィーで精製を行って、６
２.７ｍｇ(８０％)の標記Ｄチオアセテートを得る。ＴＬＣ(シリカゲル、２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)，Ｒ
ｆ＝０.７８，Ｃｅ(ＳＯ₄)₂

【００４４】Ｅ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンエタンスルホ
ン酸４ｍｌのメタノールおよび２ｍｌのアセトン中の上記Ｄ
チオアセテート(６０ｍｇ、０.１２ミリモル)の撹拌混
合物に、オゾン水溶液(２ｍｌ、後記実施例２／Ｄの記
載に準じ製造)を加える。混合物を室温で６３時間撹拌
し、減圧濃縮する。残渣を１Ｎ−ＨＣｌ溶液５ｍｌで希
釈し、ＮａＣｌで飽和にし、酢酸エチル(ＥｔＯＡｃ)
(２０ｍｌ×４)で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ
抽出物を１５ｍｌの塩水で１回洗い、乾燥(ＭｇＳＯ₄)
し、濾過し、減圧濃縮して標記スルホン酸を得る(５５.
６ｍｇ、９２％)。ＴＬＣ(シリカゲル、１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中
の１％酢酸(ＨＯＡＣ))，Ｒｆ＝０.１４，Ｃｅ(ＳＯ₄)₂

【００４５】実施例２ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−３−[[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２
−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]メチル]ベンゼンプロパンスルホン酸の製
造:− Ａ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２
−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]メチル]ベンゼンプロパノールＵ.Ｓ.特許出願ＮＯ.５４００２６およびヨーロッパ特
許出願ＮＯ.０３９１６５２の実施例１／Ａ〜Ｎの記載
に従って、標記Ａアルコールを製造した。

【００４６】Ｂ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロパノール
・メタンスルホネートエステル３ｍｌの乾燥ジクロロメタン中の上記Ａアルコール(８
８.２ｍｇ、０.１８ミリモル)およびＥｔ₃Ｎ(３７.０μ
ｌ、０.２７ミリモル)の撹拌混合物に、メタンスルホニ
ルクロリド(ＭｓＣｌ)(１８.０μｌ、０.２３ミリモル)
を加える。混合物を室温で１時間撹拌し、４０ｍｌのジ
クロロメタンで希釈する。混合物を１Ｎ−ＨＣｌ溶液
(１０ｍｌ×２)および飽和ＮａＨＣＯ₃溶液(１０ｍｌ×
１)で洗う。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、減圧
濃縮して１０２ｍｇの標記Ｂメシレートを定量収率で得
る。ＴＬＣ(シリカゲル、２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)，Ｒ
ｆ＝０.４６,Ｉ₂

【００４７】Ｃ.[1Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロパンチオ
ール・アセテートエステル３ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中の上記Ｂメシレート(１０２ｍ
ｇ、０.１８ミリモル)の撹拌混合物にアルゴン下、チオ
酢酸カリウム(４０.７ｍｇ、０.３６ミリモル)を加え
る。混合物を９０℃で７０分間加熱し、次いで室温まで
冷却する。混合物を１５０ｍｌのエーテルで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ_３溶液(３０ｍｌ×３)および塩水(３０ｍ
ｌ×１)で洗う。エテル層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過
し、減圧濃縮する。これを１０ｇのメルクシリカゲルに
て、溶離剤として１％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を用いる
クロマトグラフィーに付し、８７.１ｍｇ(８８％)の標
記Ｃチオアセテートを得る。ＴＬＣ(シリカゲル、２％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂)，Ｒ
ｆ＝０.７８，Ｃｅ(ＳＯ_４）_２

【００４８】Ｄ．［１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
−[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
ルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロパン
スルホン酸４ｍｌのメタノールおよび２ｍｌのアセトン中の上記Ｃ
チオアセテート(４０ｍｇ、０.０７ミリモル)の撹拌混
合物に、オゾン水溶液(１５ｇのオゾンを５０ｍｌの水
に溶解した溶液の１.５ｍｌ)を加える。次いで、この混
合物を５０ｍｌのメタノールで希釈する。生成する沈殿
物を濾去し、濾液を約２０ｍｌに濃縮する。混合物を水
で５０ｍｌに希釈し、そのまま使用する。混合物を室温
で７６時間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を１Ｎ−ＨＣｌ
溶液４ｍｌで希釈し、ＮａＣｌで飽和にし、ＥｔＯＡｃ
(１０ｍｌ×４)で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ
抽出物を１０ｍｌの塩水で１回洗い、乾燥(ＭｇＳＯ₄)
し、濾過し、減圧濃縮して標記スルホン酸を得る(４３
ｍｇ、８８％)。ＴＬＣ(シリカゲル、１０％ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂中の
１％ＨＯＡｃ)，Ｒｆ＝０.１４，Ｃｅ(ＳＯ₄)₂

【００４９】実施例３ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２−[２−[[３−[４
−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘ
プト−２−イル]メチル]フェニル]エチル]ホスホン酸メ
チルエステルの製造：− Ａ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[２−[[３−
[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.
１]ヘプト−２−イル]メチル]フェニル]エチルブロミド１０ｍｌのトルエン中の１ミリモルのトリフェニルホス
フィンの撹拌溶液に０℃にて、１ミリモルのブロミドを
加える。得られるスラリーを１５分間撹拌し、そのと
き、１ミリモルの実施例１／Ｂアルコールおよびピリジ
ン１ミリモル／トルエンの溶液を加える。反応混合物を
０℃で２時間撹拌し、次いで抽出ワークアップ(ｗｏｒ
ｋ−ｕｐ)で単離し、粗ブロミドを得、溶離剤としてヘ
キサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して、標記Ａブロミドを得る。

【００５０】Ｂ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２
−[２−[[３−[４−[[(４−シクロブチル)アミノ]カル
ボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]フェニル]エチル]ホス
ホン酸ジメチルエステル１０ミリモルの上記Ａブロミドおよび１０ミリモルのト
リメチルホスファイトの混合物を１３０℃に１時間撹拌
加熱する。粗生成物を、ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂混合物
を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標
記Ｂホスホネートを得る。

【００５１】Ｃ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２
−[２−[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミ
ノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]フェニル]エ
チル]ホスホン酸メチルエステル１０ｍｌのＣＨ₃ＯＨ中の１ミリモルの上記Ｂホスホネ
ートの溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液２.０ｍｌを加え
る。この混合物を２３℃で６時間撹拌し、次いで減圧濃
縮する。残渣を５ｍｌの水で希釈し、酢酸エチルで抽出
する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、減圧濃縮
して標記化合物を得る。

【００５２】実施例４ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２−[２−[[３−[４
−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘ
プト−２−イル]メチル]フェニル]エチル]ホスホン酸の
製造:− １.０ｍｌのアセトニトリル中の１ミリモルの実施例３
／Ｂホスホネートおよび２ミリモルのクロロトリメチル
シランの撹拌溶液に、２.０ミリモルのヨウ化ナトリウ
ムを加える。反応混合物を１５分間撹拌し、生成沈殿物
を濾去する。濾液を減圧濃縮し、次いで水で処理する。
水溶液を減圧濃縮して、標記化合物を得る。

【００５３】実施例４ａ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２−[２−[[３−[４
−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−
２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘ
プト−２−イル]メチル]フェニル]エチル]メチルホスフ
ィン酸の製造:− Ａ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２−[２−[[３−
[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニ
ル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.
１]ヘプト−２−イル]メチル]フェニル]エチル]メチル
ホスフィン酸メチルエステル１０ミリモルの実施例３／Ａブロミドおよび１０ミリモ
ルのメチルジメチルホスファイトの混合物を１３０℃で
１時間撹拌する。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを
用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標記
Ａホスフィネートを得る。

【００５４】Ｂ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−[２
−[２−[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミ
ノ]カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]フェニル]エ
チル]メチルホスフィン酸１０ｍｌのＣＨ₃ＯＨ中の１ミリモルの上記Ａホスフィ
ネートの撹拌溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ溶液２ｍｌを加え
る。反応混合物を６時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。
残渣を５ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌおよび５ｍｌのＨ₂Ｏで希
釈し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥
(ＭｇＳＯ₄)し、濾過し、減圧濃縮して標記化合物を得
る。

【００５５】実施例５〜８３前記実施例１〜４ａおよびＵ.Ｓ.特許出願ＮＯ.５４０
０２６(１９９０年６月１８日出願)に記載の手順に従っ
て、本発明の技術的範囲内に属する下記表１〜６の化合
物を製造することができる。

【００５６】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｆ 9/6561 Ｚ 7106−4Ｈ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式: 【化１】 (式中、ｍは１、２または３;ｎは１、２、３または４;
Ｚは−(ＣＨ₂)₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−または【化２】ＲはＳＯ₃Ｈ、Ｐ(Ｏ)ＯＲ³ＯＨまたはＰ(Ｏ)Ｒ⁴ＯＨ;Ｘ
はＯまたはＮＨ;Ｒ¹は水素、アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、アリール、アラルキル、シクロア
ルキル、またはシクロアルキルアルキル;Ｒ²は水素、低
級アルキル、アリール、またはアラルキル、またはＲ¹
とＲ²はそれらが結合するＮ原子と合して、たった１つ
のＮヘテロ原子を含有する５員〜８員環を形成；Ｒ³は
Ｈまたは低級アルキル；およびＲ⁴は低級アルキルであ
る）で示される化合物、またはその立体異性体。
【請求項２】ＲがＳＯ_３Ｈである請求項１記載の化合
物。
【請求項３】ＲがＰ(Ｏ)ＯＲ³ＯＨである請求項１記
載の化合物。
【請求項４】ＲがＰ(Ｏ)Ｒ⁴ＯＨである請求項１記載
の化合物。
【請求項５】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項６】ＸがＮＨである請求項１記載の化合物。
【請求項７】ｍが１およびｎが２または３である請求
項１記載の化合物。
【請求項８】Ｒ¹がシクロアルキルアルキルである請
求項１記載の化合物。
【請求項９】Ｚが【化３】である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】Ｚが【化４】である請求項１記載の化合物。
【請求項１１】ＸがＯ、Ｒ¹がシクロアルキルアルキ
ル、ｍが１、ｎが２または３およびＺが【化５】である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】ＲがＳＯ₃Ｈである請求項１１記載の
化合物。
【請求項１３】 [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
−[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
ルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンプロピオ
ン酸・スルホン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】 [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−３
−[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
ルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベンゼンエタンス
ルホン酸である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】請求項１記載の化合物から成る血小板
凝集の抑制用組成物。
【請求項１６】請求項１記載の化合物から成る喘息を
伴う気管支収縮の抑制用組成物。
【請求項１７】請求項１記載の化合物から成る虚血後
の心筋機能の改善用組成物。
【請求項１８】請求項１記載の化合物から成る妊娠中
の毒血症の治療用組成物。
【請求項１９】請求項１記載の化合物から成る静脈血
栓症の予防または緩和用組成物。
【請求項２０】請求項１記載の化合物から成る体外循
環中の血小板損失の予防または緩和用組成物。
【請求項２１】全身または局所用剤形の請求項１記載
の化合物から成る火傷の治療用および／または創傷治癒
の促進用組成物。
【請求項２２】請求項１記載の化合物および血栓溶解
剤から成る虚血後の心筋損傷の緩和用組成物。