JPH05194532A - 抗生物質セファロスポリンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 追加の反応段階を必要とせず、保護基を除去
する段階、立体化学を制御する段階、クロマトグラフィ
ー処理段階のない簡便で直接的で廉価なアンチ異性体や
Δ^２異性体を実質的に含まない抗生物質セフェピム（ｃ
ｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物を調製するためのアシ
ル化法の開発。 【構成】 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロ
リジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートのシリル誘導体をアンチ異性体を実質的に含まない
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体でもって
Ｎ−アシル化し、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に
含まない温度安定性結晶性のセフェピム二塩酸塩水和物
を製造するための無水アシル化法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノアセタミド〕−３−〔（１−メチル−１ーピロリジニ
オ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートと
しても知られる抗生物質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）二塩酸塩水和物を製造するための化学的アシル化
法、特に無水アシル化法を提供する。本発明はさらに、
広い抗菌スペクトルをもつ有用な抗細菌剤の製造に利用
できるチアゾリル中間体のシン異性体の安定な結晶性の
塩と、その製造法を提供する。

【０００２】

【従来の技術】よく知られたアシル化法によりセファロ
スポラン酸の７位のアミノ基に２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸側
鎖を結合させたセファロスポリン系抗生物質が多数知ら
れている。ほとんどの例では、アシル化の工程中で、ア
ミノ部分を保護して側鎖のカルボキシル酸を活性化する
段階が必要である。したがってこのアシル化技術とし
て、チアゾール環の２位のアミノ基を保護するためのア
ミノ保護基と、カルボキシル酸を活性化するための活性
化基が、多数開示されている。所望の抗生物質を製造す
るための新規な保護基および新規な活性化基の探索研究
は、コスト面やある種の活性化基に付随して生じる毒性
の面で、現在でも多数の出版物における主題となってい
る。それゆえ、現在でも、広い抗菌スペクトルをもつ有
用な抗生物質を製造するための、セファロスポリン環の
７位のアミノ基に容易に結合させることができる、所望
の（Ｚ）幾何異性体をもつ、単純、安定、結晶性、廉
価、無毒の側鎖が必要とされている。既報のチアゾール
側鎖の例を以下に記載する。

【０００３】１９８０年５月２０日に公表されたオチア
イ（Ｏｃｈｉａｉ）らの米国特許４，２０３，８９９で
は、以下の式に示す化合物を開示しており、

【化１】 ここで、Ｒ^１はアミノ基、保護アミノ基、水酸基、保護
水酸基；Ｒ^５は水酸基あるいは保護水酸基；Ｗは水酸
基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハロゲン、ＯＭ
（Ｍはアルカリ金属）を表している。

【０００４】１９８５年３月６日に公表された英国特許
出願ＧＢ−２，１４４，４２４では、一連のピリジニウ
ムセファロスポリン誘導体のさまざまな製造法を開示し
ており、その中で以下の式に示す化合物やその塩あるい
はこの化合物の活性化誘導体を用いており、

【化２】 ここでＲ^１は水素原子あるいはハロゲン原子；Ｒ^２は水
素原子あるいは炭素数１から６のアルキルラジカル；Ｒ
４は水素あるいはアミノ保護基を表している。

【０００５】１９８５年１１月６日に公表された欧州特
許出願ＥＰ−１６０，５４６でも、一連のセファロスポ
リン化合物のさまざまな製造法を開示しており、その中
で以下の式に示す置換オキシイミノチアゾリル酢酸化合
物あるいはその反応誘導体を用いており、

【化３】 ここでＲ^８は水素原子あるいはアミノ基の保護基を表し
ている。ここで使用される反応誘導体の適当な例として
開示されているものに、混合酸無水物類、酸無水物類、
酸ハロゲン化物類、活性エステル類類、活性アミド類、
酸アジド類がある。

【０００６】１９８３年５月２４日に公表されたファル
ゲ（Ｆａｒｇｅ）らの米国特許４，３８５，１８１で
は、以下の式に示すチオロエステル類、

【化４】 ここでＲ^１は水素あるいは保護ラジカル；Ｒ^０は水素、
アルキル基、ビニル基、シアノメチル基、保護ラジカ
ル；Ｒはアルキル基、Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシ
エチル基、フェニル基、あるいは４〜８欄のリストに記
載された多数の複素環ラジカル類である、それらのシン
−、アンチ−異性体類、それらの混合物類を開示してい
る。

【０００７】上記で引用した参考文献に加えて、７−ア
ミノセファロスポリン化合物のアシル化に使用する、２
位のアミノ置換基のさまざまな保護基や、カルボキシル
酸部分のさまざまな活性化基／脱離基を開示した参考文
献が多数ある。

【０００８】しかしながら、最も重要な文献は１９８７
年３月１６日に公表されたチェコスロバキア特許２３
８，９５０〔ケミカルアブストラクト（Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、１１０巻、５４４ページ
（１９８９年）〕であり、ここでは以下の式に示す化合
物を開示しており、

【化５】 この化合物はシン配置であると何の根拠もなく主張して
いる。しかし、この特許の生成物に関する証拠は、塩素
含有率が理論値に対して９９％から１００．５％である
ということだけである。

【０００９】抗生物質の生産のための新規な合成法を開
発する仕事に関連し、本発明者達あるいは当業者のその
他の発明者達は、抗生物質の製造に使用するためには単
純、簡便、廉価、結晶性、安定、無毒性の出発材料が必
要であると感じていた。保護基を使用せずに、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸の酸塩化物を製造し使用する初期の試みは成功しな
かった。しかし、本発明者達は、特別に設定した反応条
件下で簡便な発明化合物を製造できることをここで発見
した。本発明者達は、上記で引用したチェコスロバキア
特許の生成物を指示通りに再現できなかったので、さら
なる追試を行った。しかし、所望の抗生物質を製造する
ために必要な酸塩化物塩酸塩の所望のシン異性体を再び
製造することはできなかった。さらなる追加実験を行う
ことにより、その文献に指示された方法では、本明細に
記載したようなプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−
ＮＭＲ）をもつ、アンチ異性体を実質的に含まない酸塩
化物塩酸塩の所望のシン異性体を製造できないことがわ
かった。

【００１０】広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質セフェ
ピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）は、１９８３年９月２７日に
公表されたアブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ）らによる米国特
許４，４０６，８９９で開示され、その製造法がふたつ
の反応スキームにより記載されており、反応物と生成物
にブロッキング基とデブロッキング基を使用することが
必要とされている。反応スキームの中で、Δ^２とΔ^３の
異性体混合物を分離するため、生成物をクロマトグラフ
ィーにより精製する段階が必要であり、それゆえ、セフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）生成物は両性イオンの形で
製造されることが実際に例証されてる。しかし、両性イ
オンの形のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）は、室温の
もとあるいは高温下で不安定である。

【００１１】１９９０年３月２０日に公表された米国特
許４，９１０，３０１において、マレイ Ａ．カプラン
（Ｍｕｒｒａｙ Ａ．Ｋａｐｌａｎ）らは、アブラキ
（Ａｂｕｒａｋｉ）らが米国特許４，４０６，８９９に
記載した両性イオン形のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）に比べ、室温で非常に安定で高温でもかなり優れた
安定性を示す、乾燥粉体の形態の温度安定な結晶性塩の
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）を開示している。

【００１２】１９８９年９月１９日に公表された米国特
許４，８６８，２９４において、ブランディジェ（Ｂｒ
ｕｎｄｉｄｇｅ）らは、Δ^２異性体を実質的に含まない
７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩類の
製造法と、それらを水中アシル化反応に使用して抗生物
質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）硫酸塩を製造する方
法を記載している。

【００１３】１９８８年６月２８日に公表された米国特
許４，７５４，０３１において、アンガーバウアー（Ａ
ｎｇｅｒｂａｕｅｒ）らは、両性イオンの形のセフェピ
ム（ＣｅｆｅＰｉｍｅ）を含め、さまさななセファロス
ポリン系抗生物質の製造法を記載している。しかし、こ
こに記載された方法は保護基を使用せず、水中アシル化
反応における活性化のために無水物を使用しているた
め、精製の段階でクロマトグラフィーを必要とし、両性
イオンの形のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）が得られ
る。

【００１４】１９９０年６月２４日に公表された米国特
許４，９４３，６３１において、ブレイン Ｅ．ルッカ
ー（Ｂｒａｉｎ Ｅ．Ｌｏｏｋｅｒ）は抗生物質セフェ
ピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）をヨウ化水素酸塩として製造
する改良法を記載している。この方法は、セファロスポ
リンスルフォキシド中間体を使用することにより、望ま
しくないΔ^２異性体の生成を制御している。しかしなが
らこの特許に記載された方法は、それ以前の方法に比べ
て反応段階がふたつ増えており、また、ブロッキング処
理とデブロッキング処理を必要とする保護基を使用し続
けているため、コストが高く、効率的ではない。さら
に、この方法は精製法にカラムクロマトグラフィーの使
用が必要なため、工業スケールでは実用的でない。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】文献に記載されたセフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の結晶性硫酸塩や両性イオ
ンの製造は、本質的に同じ水中アシル化法を使用してお
り、さまさまなブロッキング基およびデブロッキング基
と活性エステルを使用している。すべての例において、
両性イオンセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の精製を経
て、所望の結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩
酸塩水和物を製造している。これゆえ、追加の反応段階
を必要とせず、保護基を除去する段階、立体化学を制御
する段階、クロマトグラフィー処理段階のない簡便で直
接的で廉価なアシル化法の開発が必要とされる。さらに
重要なこととして、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的
に含まない所望の抗生物質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）二塩酸塩水和物が得られるアシル化法の開発が必要
とされる。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明は、アンチ異性体
やΔ^２異性体を実質的に含まない抗生物質セフェピム
（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物を製造するための
化学的アシル化法、特に無水アシル化法を提供する。本
発明はさらに、広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質セフ
ェピムの製造に利用できるアンチ異性体を実質的に含ま
ない、安定な結晶性の２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
を提供する。以下本発明を更に詳しく説明する。本発明
は、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートの
シリル化誘導体をアンチ異性体を実質的に含まない２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体でもってＮ−
アシル化し、以下の式Ｖ（ここでＺは１あるいは２）に
示すアンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含まない温度
安定性結晶性のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸
塩水和物を製造するための無水アシル化法を提供するも
のである。

【化６】

【００１７】本発明の無水アシル化法の利点は、すべて
の利点を組み合わせて全体として考えれば、当業者らに
明白に理解されるであろう。アミノ保護基やカルボキシ
保護基の脱離やブロッキングとデブロッキングに必要な
さらなる化学反応段階における対応する脱離において、
既報の方法に比べて工程全体の効率と材料のコストの面
で明らかに有利である。さらに本方法は、望ましくない
セファロスポリン副産物をクロマトグラフイーで分離し
なくても、米国特許４，０４３，６３１に記載されてい
るような立体化学制御のためのスルフォキシド中間体を
使用しなくても、メトキシイミノ異性体やセファロスポ
リン環のΔ３二重結合における立体化学配置を制御する
ことができる。本発明のその他の利点は、式ＩＩＩに示
す２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセチルクロリドのシン異性体の保護してい
ない結晶性塩酸塩を製造し使用するため、文献に記載さ
れているような特別なそして時として複雑な有機脱離基
を使用しなくても済む点である。単純な塩化物イオンを
脱離基として使用すると、２−メルカプトベンゾチアゾ
ールといった潜在的に毒性のある脱離基の使用を避ける
ことができる。この無水アシル化反応の望ましい具体例
中のさらなる利点は、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）
の硫酸塩や両性イオンを製造し単離することなく、アシ
ル化反応の反応混合液から直接、所望の温度安定性結晶
性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物を製
造できることである。また本方法は、アンチ異性体やΔ
^２異性体を実質的に含まない水溶性結晶性セフェピム
（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩の一水和物や二水和物
を、２層の溶液の水層から直接高収率で製造できる。

【００１８】また本発明は、以下の式ＩＩＩで示される
アンチ異性体を実質的に含まない安定で結晶性の２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体を提供するも
のである。

【化７】

【００１９】化合物ＩＩＩはアンチ異性体を実質的に含
まないため、クロマトグラフィーによるシン／アンチ異
性体の分離をしなくても、アンチ異性体を実質的に含ま
ない広い抗菌スペクトルをもつセファロスポリンに変換
することができる。化合物ＩＩＩは安定性が向上してい
るため、単離したり保存したりすることができ、必要な
らば、Δ^２異性体を実質的に含まない所望の抗生物質の
製造に有利な別の溶媒中で、化合物ＩＩＩを最終産物に
変換することもできる。式ＩＩＩに示す中間体のさらな
る利点に、アシル化の前にアミノ基をブロッキング（保
護）したり、アシル化の後にアミノ基をデブロッキング
（脱保護）する必要がないため、反応が効率的になる点
である。式ＩＩＩに示す酸塩化物は、さらに、広い抗菌
スペクトルをもつセファロスポリンを製造するためのア
シル化反応に使用できる利点もある。アブラキ（Ａｂｕ
ｒａｋｉ）らによる米国特許４，４０６，８９９に記載
されているような他の方法に比べ、式ＩＩＩに示す中間
体は単純で無毒性の脱離基として塩化物イオンをもって
いるため、所望の抗生物質から除去するときに、文献で
知られている他のほとんどの脱離基の例ような用心深さ
は必要ない。さらに、文献で知られている他の脱離基を
もつ中間体のいくらかは製造するのが難しく、２−メル
カプトベンゾチアゾールのような脱離基をもつ他の中間
体は毒性が見い出されている〔ケミカル アブストラク
ト（ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、１９８９年、１
１１巻（３号）、１９２４３ページ〕。

【化８】

【００２０】式ＩＩＩに示す酸塩化物塩酸塩のシン異性
体は、反応スキーム１の式Ｉに示す酸のシン異性体から
製造することができる。まず、式Ｉに示す酸を、当業者
に公知の方法により式ＩＩに示す対応する塩酸塩に変換
し、その後、もし必要ならば、式ＩＩに示す無水の結晶
性化合物を単離する。塩酸塩の生成は、約−１０℃から
約５０℃の温度下でトルエン、アセトニトリル、ジクロ
ロメタン、アセトン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキ
サン、ヘキサン類、ジオキサン、ジエチルエーテルとい
った不活性有機溶媒中、少なくとも１モル等量の塩化水
素ガスを用いて、効率的に行われる。望ましくは、反応
はトルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル中で行
い、それにより生成した式ＩＩに示す塩酸塩を単離する
か、ｉｎｓｉｔｕで使用する。この反応をアセトニトリ
ル中で行うと、生成した式ＩＩに示す塩酸塩は溶媒との
緩い結合を保つ傾向がある。つまり、アセトニトリルか
ら得られた式ＩＩに示す酸塩酸塩を次の段階の適当な時
期に使用すると、空気中の水分による溶媒置換を防ぐこ
とができ、有利である。この反応は、トルエンあるいは
ジクロロメタン中、約０℃から室温で行うのが最も望ま
しい。

【００２１】その後、塩素化剤、最も望ましくはオキサ
リルクロリドをジメチルホルムアミドと組み合わせて用
いて、式ＩＩに示す酸塩を効率的に処理し、安定で結晶
性の化合物ＩＩＩのシン異性体を製造する。本明細に記
載したように、他の既知の塩素化剤を使用すると異性化
反応がおこり、所望でないアンチ異性体やシン／アンチ
異性体の混合物が生成することがある。さらに、五塩化
リンのような塩素化剤を用いると、チアゾール環の５位
で塩素化がおこるため、抗生物質に望ましくない不純物
が混じる。本発明者達は、式ＩＩに示す酸塩酸塩の製造
を発見したことに加え、アンチ異性体を実質的に含まな
い化合物ＩＩＩのシン異性体の製造法において適当な塩
素化剤の選択や溶媒や温度といった反応条件の選択が決
定的であることを発見した。

【００２２】酸類を活性化するために一般的に用いられ
る塩素化の方法は、当業者によく知られている。最も広
く用いられている塩素化剤である五塩化リンは、やはり
メトキシイミノ基の異性化をおこして化合物ＩＩＩの所
望でないアンチ異性体が生成するため、化合物ＩＩの塩
素化に用いるのに適当ではない。このことは、本明細の
実施例１２、１３、１４、１６に明確に記載してある。
そのほかに、オキサリルクロリドをジメチルホルアミド
と組み合わせて使用する塩素化法が知られている。しか
しながら、ジメチルホルムアミドを触媒とするオキサリ
ルクロリド法を用いると、化合物ＩＩＩの所望のシン異
性体を大量に得ることはできないことを、本発明者達は
発見した。このことも、本明細の実施例１５に明確に記
載してある。さらなる研究の結果、本発明者達は、ジメ
チルホルムアミドをオキサリルクロリドに対して等モル
より少ない量で使用すると、式ＩＩＩに示す酸クロリド
塩酸塩の所望のシン異性体の製造が妨げられることを発
見した。ジメチルホルムアミドのモル量が、オキサリル
クロリドのモル量を越えることが最も望ましい。発明者
達は、さらに、ジメチルホルムアミドの使用モル量を過
剰にすると、反応が阻害され、所望の生成物の安定性が
妨げられることを発見した。これゆえ、発明者達は、ア
ンチ異性体を実質的に含まない化合物ＩＩＩの安定な結
晶性シン異性体の製造に決定的なオキサリルクロリドあ
るいは過剰のジメチルホルムアミドにより生じる過剰の
塩素イオンが反応物質を不安定にするのを制御する方法
を発見した。例中で、式ＩＩに示す化合物から式ＩＩＩ
に示す化合物への変換が完全でないとき、単離した生成
物化合物ＩＩＩの中に式ＩＩの酸のシン異性体が少量残
存している。生成物化合物ＩＩＩの中に未反応の化合物
ＩＩがいくらか存在していたり、化合物ＩＩＩのアンチ
異性体が少量存在していても、その後のアンチ異性体を
実質的に含まない所望の抗生物質の製造におけるアシル
化反応に影響を与えない。

【００２３】また、本発明者達は、塩素化反応における
温度と反応溶媒も決定的であることを見い出した。反応
は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルと
いった不活性有機溶媒中で−１０℃未満の温度で行うこ
とが望ましく、ジクロロメタン中で約−１５℃から約−
４０℃で効率的に行うことが最も望ましい。

【００２４】反応スキーム２は、有用な広い抗菌スペク
トルをもつ抗生物質を製造するため、式ＩＩＩに示す酸
クロリド塩酸塩のシン異性体を一般的なアシル化反応に
利用することを表している。さらに詳細には、反応スキ
ーム２は、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含まな
い広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質セフェピム（ｃｅ
ｆｅｐｉｍｅ）を製造するため、式ＩＩＩに示す酸クロ
リドを利用することを表している。さらに、セフォジジ
ム（ｃｅｆｏｄｉｚｉｍｅ）、セフメノキシム（ｃｅｆ
ｍｅｎｏｘｉｍｅ）、セフォタキシム（ｃｅｆｏｔａｘ
ｉｍｅ）、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）、セフポ
ドキシム（ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅ）、セフキノム（ｃ
ｅｆｑｕｉｎｏｍｅ）、セフテラム（ｃｅｆｔｅｒａ
ｍ）、セフチオフル（ｃｅｆｔｉｏｆｕｒ）、セフェタ
メト（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）、セフゾナム（ｃｅｆｕｚ
ｏｎａｍ）といったセファロスポリン環の７位のアミノ
基に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルのシン異性体が結合しているセフ
ァロスポリン抗生物質類を製造するために、式ＩＩＩに
示す酸クロリド塩酸塩を利用することもできる。

【００２５】さらに、既報の文献における酸クロリド塩
酸塩生成物はアンチ異性体であり所望のシン異性体では
ないことを確認するため、本発明者達は、反応スキーム
２や実施例４に記載したアシル化反応における式ＩＩＩ
に示す化合物のシン異性体を、実施例１４の生成物のよ
うな既報の文献の生成物に置き換えてみた。その結果得
られた実施例１７、１８、２３記載のセファロスポリン
生成物を、本発明のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）抗
生物質生成物と比較した。実施例１９に記載した比較を
みるとわかるように、既報の文献の方法で製造したアン
チセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）は、本発明の方法を
利用して製造した有用な広い抗菌スペクトルをもつシン
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）と同じではない。

【００２６】本明細および請求項に記載された用語「実
質的に含まない」とは、化合物中に所望でない異性体が
約５％未満含まれることを意味している。化合物中に所
望でない異性体が約１％未満しか含まれていないことが
望ましい。

【００２７】反応スキーム２に示すように、本発明の方
法に従って式ＩＩＩに示す酸クロリド塩酸塩のシン異性
体を用いて式ＩＶに示す化合物をＮ−アシル化すること
により、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含まない
広い抗菌スペクトルをもつ抗生物質セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物を製造することができる。

【化９】

【００２８】Δ^２異性体を実質的に含まない７−アミノ
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート塩は、ＨＸが塩
酸、ヨウ化水素酸、硫酸である式ＩＶとして表され、
Ｓ．Ｐ．ブランディジェ（Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ）らの米
国特許４，８６８，２９４に記載された一般的な方法で
製造することができる。

【００２９】ＨＸが望ましくはヨウ化水素酸である式Ｉ
Ｖに示すセファロスポリン中間体は、不活性有機溶媒中
で効率的にシリル化されて、式ＶＩ（ここでＲとＲ１は
それぞれ独立に水素、シリル基あるいはそれらの混合物
である。）で示される可溶性シリル化誘導体のｉｎ ｓ
ｉｔｕ溶液となる。^１Ｈ−ＮＭＲによる解析の結果、Ｒ
１はほとんどシリル化されており、Ｒはほとんど水素で
あることがわかった。溶液中に存在する他の分子種の平
衡が変化するため、式ＶＩに示す特定の化合物がどの時
点で反応混合液中にｉｎ ｓｉｔｕ生成するのかを決定
するのは困難であることを、当業者達は理解しなければ
ならない。しかし、充分なシリル化剤を加えることは重
要であり、もし必要ならば、式ＩＩＩに示す化合物で無
水溶液を処理する前に、式ＩＶに示すセファロスポリン
中間体を可溶化するための塩基を加えることも重要であ
る。使用するシリル化剤は、例えばトリメチルクロロシ
ラン、トリメチルヨードシラン、ヘキサメチルジシラザ
ン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリメチ
ルシリルアセタミド、ビス−（トリメチルシリル）アセ
タミド、ビス−（トリメチルシリル）尿素、あるいはこ
れらと類似のもののような当業者らによく知られたもの
である。アシル化反応には、トリメチルクロロシランあ
るいはトリメチルクロロシランとヘキサメチルジシラザ
ンとの混合物を使用することが望ましく、トリメチルク
ロロシランとヘキサメチルジシラザンとの混合物を使用
することが最も望ましい。

【００３０】反応には少なくとも１モル等量のシリル化
剤と少なくとも１モル等量の塩基が必要であるが、式Ｖ
Ｉに示す中間体溶液を得るためには、実際には、約２モ
ル等量のシリル化剤と約２モル等量あるいはそれ以下の
塩基を使用すると有効であることが見い出された。しか
し、シリル化剤としてトリメチルクロロシランとヘキサ
メチルジシラザンとの混合物を使用するときは、式ＩＶ
に示す可溶性誘導体を製造時に塩基を加えないことが望
ましい。シリル化剤としてヘキサメチルジシラザンを用
いると、生じる多少の酸を中和するのに十分な塩基が副
生成物として生じることが、当業者らには理解できる。
Δ^２異性体を実質的に含まない所望の抗生物質を製造す
るのに過剰の塩基を使用するのはよくないため、本発明
ではトリメチルクロロシランとヘキサメチルジシラザン
との混合物が最も望ましい。セファロスポリン環のΔ^３
からΔ^２への異性化の程度は、式Ｖに示す化合物を製造
するために、式ＩＩＩに示す酸クロリド塩酸塩を用い、
式ＶＩに示す可溶性シリル化誘導体を製造するときの反
応条件、およびそのＮ−アシル化反応のときの反応条件
によって決まる。異性化の程度は、反応に使用する塩基
の量やその添加順序、溶媒、温度といった因子に依存す
る。最も重要なのは、過剰の塩基を使用したりシリル化
剤や式ＩＩＩに示す酸クロリド塩酸塩を加える前に塩基
を添加することによって塩基性の条件になると、セフェ
ム（ｃｅｐｈｅｍ）の二重結合におけるΔ^３からΔ^２へ
の異性化量が増大する。これゆえ、無水アシル化反応中
は、非塩基性条件を維持することが最も望ましい。

【００３１】この反応で使用する適当な塩基は、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、アンモニア、１級アミン、２級アミン、３
級アミン、あるいはこれらと類似のもののような適当な
酸受容体となる、無機塩基や有機塩基である。この方法
で使用する最も望ましい有機塩基は、例えば１，８−ジ
アザビシクロ−〔５．４．０〕アンデカ−７−エン、Ｎ
−メチルモルフォリン、２，６−ルチジン、２−メチル
−６−エチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、あるいはこれらと類似のもので
ある。Ｎ−メチルモルフォリンやトリエチルアミンある
いはそれらの混合物を、シリル化反応とＮ−アシル化反
応に使用することは効果的であり、望ましく、もし必要
ならば利用できる。式ＩＩＩに示す化合物を用いて式Ｖ
Ｉに示す化合物のＮ−アシル化を行うためには、Ｎ−メ
チルモルフォリンやトリエチルアミンを使用することが
最も望ましい。

【００３２】式ＶＩに示すｉｎ ｓｉｔｕ生成した可溶
性シリル化誘導体は、その後、望ましくは１モル等量
の、最も望ましくは若干過剰量の式ＩＩＩに示す酸クロ
リド塩酸塩を用いて処理し、続いて、式ＩＩＩに示す化
合物の量に対して等モル量の塩基、望ましくは等モル量
未満の塩基を用いて、所望の抗生物質を含む混合物を製
造する。式ＩＩＩに示す酸クロリド塩酸塩や塩基は、少
しずつ分割して加えるのが望ましい。もし反応の温度や
非塩基性条件が制御できるのなら、反応物を一度に添加
することもできるが、反応が完全に進行することを確実
にするために、反応物を２つか３つに分割して添加する
ことが有効である。

【００３３】反応に使用する適当な溶媒は、例えば、ト
ルエン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルアセタミ
ド、あるいはこれらと類似もの、あるいはこれらの混合
物のような、式ＶＩに示すシリル化誘導体が溶解してΔ
^３二重結合の異性化が最少になるような、すべて不活性
有機溶媒である。反応には、アセトニトリルやジクロロ
メタンを使用することが最も望ましい。本発明の反応
は、約−６０℃から＋５０℃の温度で行うことができ、
約−４０℃から室温位の温度で行うのが望ましい。式Ｖ
Ｉに示すシリル化された化合物の製造は約−１０℃から
室温くらいの温度で効率的に行われるのに対し、Ｎ−ア
シル化反応は約−４０℃から約０℃で効率的に行われ
る。

【００３４】文献等で知られる検出法、例えば薄層クロ
マトグラフィーや高圧液体クロマトグラフィーや分光器
を用いる方法を用いて、式ＶＩに示す可溶性シリル化化
合物のＮ−アシル化反応が完結したことを確認すると
き、；本発明の望ましい方法に従って、反応混合液に充
分な水を加えることにより、もし必要ならば目に見える
固体を溶解させ、有機層と水層から成る２層の溶液を製
造する。反応混合液に加える水の量は、使用した不活性
有機溶媒の種類と量によって決定し、層分離を生じさせ
るのに充分な量にしなければならない。層分離が生じた
ら、所望の抗生物質を含む濃厚な水溶液を得るために、
有機層を分離し廃棄することが有効である。その後、そ
の濃厚な水溶液を、充分量の塩酸、塩化ナトリウム、塩
化アンモニウム、塩化カリウム、硫酸、硫酸ナトリウ
ム、硫酸カリウム、硫酸アンモニウム、リン酸、リン酸
ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸アンモニウム、硝
酸、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、あるいはこれらと
類似の酸やその可溶性無毒性塩を用いて処理し、所望の
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）塩の結晶化を確実にす
るために充分な量の所望の対アニオンを供給する。そし
て任意に、水と混合可能な適当な有機溶媒、例えばメチ
ルエチルケトン、アセトン、イソプロパノール、ブタノ
ール、あるいはこれらと類似のものを用いて希釈し、結
晶化を促進完結させる。望ましくは、充分な量の硫酸を
用いて濃厚な水溶液を処理し、アンチ異性体やΔ^２異性
体を実質的に含まないセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）
の硫酸塩を結晶化させる。その後、セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）の硫酸塩を、カプラン（Ｋａｐｌａｎ）ら
の米国特許４，９１０，３０１に記載された方法によ
り、望ましい結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二
塩酸塩一水和物に変換することができる。本方法で製造
したセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の硫酸塩を、塩
基、望ましくは当業者によく知られた弱塩基性イオン交
換樹脂、望ましくはアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ）ＬＡ−２、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）ＷＧＲ、バ
イオラッド（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）ＡＧ３−Ｘ４Ａ、アンバ
ーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ９３、アンバー
ライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＡ３５、あるいはこ
れらと類似の市販の樹脂を用いて中和し、両性イオンの
形のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）を含む水溶液ある
いは水／有機溶液を製造することができる。その後、そ
の溶液を充分な量の塩酸で処理し、続いて任意に水と混
合可能な有機溶媒で処理し、望ましい結晶性セフェピム
（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物の結晶化を促進す
る。最も望ましくは、本方法の無水アシル化により得ら
れた濃厚な水溶液を充分量の塩酸で処理し、アセトンの
ような水と混合可能な有機溶媒を加えて、上記の抗生物
質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物の結
晶化を促進し完結させる。加える水と混合可能な有機溶
媒の量は、上記の抗生物質の結晶化を完結させるのに充
分な量でなければならず、アンチ異性体やΔ^２異性体を
実質的に含まない温度安定性結晶性セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物あるいは二水和物を製造
するためには、水層の約２倍量から約９倍量であること
が有効である。

【００３５】もしセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩
酸塩一水和物だけを製造したいならば、本明細に記載さ
れているように、無水アシル化により得られた濃厚な水
溶液を充分量な量の塩酸で効率的に処理した後、適量の
水と混合可能な有機溶媒で希釈し、所望の一水和物の形
で結晶化を完結させる。それに対して、もし安定なセフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物を製造し
たいならば、濃厚な水溶液をより高濃度の塩酸で効率的
に処理した後、水と混合可能な有機溶媒を曇点まで加え
たところで結晶化を一度停止させ、その後さらに有機溶
媒を追加して結晶化を完結させる。しかしながら、濃厚
な水溶液からの単離段階を注意深く制御しなければ、結
晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩の一水和
物形と二水和物形との混合物となってしまう可能性があ
ることを、当業者達は理解しなければならない。いずれ
にしても、どちらの水和物形からでも、あるいは両水和
物形の混合物からでも、本明細に記載した再結晶法を用
い、所望する一方の水和物形だけを製造することができ
る。

【００３６】本方法で製造した結晶性セフェピム（ｃｅ
ｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物を使用し、本明細に記
載したように、溶媒濃度、塩酸濃度、曇点で維持する時
間（初期結晶化）の条件を制御して再結晶することによ
り安定な結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸
塩二水和物を製造することができる。それに対して、本
方法で製造した結晶性二塩酸塩二水和物を使用し、本明
細に記載したように、異なる条件に制御して再結晶化す
ることにより安定な結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍ
ｅ）二塩酸塩一水和物を製造することもできる。これゆ
え、本発明の方法は、上記の抗生物質の所望する一水和
物と二水和物の、どちらの製造にも利用することができ
る。

【００３７】米国特許４，９１０，３０１に記載された
２モル目の水を容易に失う不安定なセフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物と比較して、本方法で製
造される結晶性セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸
塩二水和物は、２モル目の水を保持する一定の結晶構造
をもっている。新規な結晶性二水和物（針状結晶）は非
常に安定であり、その結晶形はさまざまな条件下例えば
温度７０℃の空気中で２か月以上、５０℃で五酸化二リ
ンとともに減圧した条件下で４８時間、７０℃の乾燥し
た炉の中で９６時間、高い相対湿度下や低い相対湿度下
でも、変化しないことがわかった。この結晶性二水和物
は、ＫＢｒと１３ｍｍのサンプルカップとニコレット
（Ｎｉｃｏｌｅｔ）２０ＳＸ分光計を使用してＦＴ−Ｉ
Ｒ拡散反射率を分光学的に測定すると、３５７４ｃｍ
^−１と３４３２ｃｍ^−１に吸収ピークをもつ特徴的な赤
外吸収スペクトルを示す。さらに、この温度や水分に安
定なセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の結晶性二水和物
形は、表１に示すようなＸ線粉体回折パターンを特徴と
する。

【表１】 表中で「ｄ」は面間隔を示しており、「Ｉ／Ｉ_０」は相
対強度の割合（％）を示している。このＸ線パターン
は、リガクガイガーフレックス（Ｒｉｇａｋｕ Ｇｅｉ
ｇｅｒｆｌｅＸ）Ｘ線回折装置を用いて１．５４２５Å
の波長のニッケルを通した銅線（Ｋα）で測定した。

【００３８】これゆえ、本発明の具体例は、７−アミノ
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートのシリル化誘導体
を、アンチ異性体を実質的に含まない２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル
クロリド塩酸塩のシン異性体と不活性有機溶媒中で反応
させ、アンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含まない抗
生物質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物
の製造する方法を提供する。

【００３９】本発明の望ましい具体例は、さらに、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸のシン異性体の無水酸塩酸塩を、少なくとも１
モル等量のオキサリルクロリドと少なくとも１モル等量
からそのオキサリルクロリドの量に対してやや過剰のジ
メチルホルムアミドとの混合物と不活性有機溶媒中−１
０℃未満の温度下で反応させ、アンチ異性体を実質的に
含まない２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体
を製造する方法を提供する。

【００４０】本発明の望ましい具体例は、さらに、７−
アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩を、不活
性有機溶媒中でシリル化剤と反応させ、シリル化誘導体
を製造する方法を提供する。

【００４１】本発明の望ましい具体例は、さらに、７−
アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートのシリル誘
導体を、アンチ異性体を実質的に含まない２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩のシン異性体と不活性有機溶媒中で
反応させ、さらに、反応混合液に充分量の水を加えるこ
とにより２層（有機／水）溶液を製造し、その後、充分
量の酸やその可溶性で無毒性の塩を加えて、そして任意
に水と混合可能な有機溶媒を加えて水層を分離し、アン
チ異性体やΔ^２異性体を実質的に含まない抗生物質セフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩水和物の製造する
方法を提供する。

【００４２】本発明の最も望ましい具体例は、本発明の
無水アシル化法により得られた濃厚な水溶液から直接抗
生物質セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和
物およびセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水
和物を製造する方法を提供する。

【００４３】セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）（化合物
Ｖ）の有用性はアブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ）らの米国特
許４，４０６，８９９に示されている。本方法により製
造したセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の安定な二水和
物形は、上記米国特許４，４０６，８９９に記載された
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の抗生物質特性を示
し、抗生物質として同様の有用性を示す。

【００４４】本明細の説明や実施例は、本発明を例証す
るためのものであることを理解しなくてはならない。決
して、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならな
い。

【００４５】

【実施例１】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（２５ｇ、１２４．２５ｍｍｏｌ）のトル
エン（２５０ｍｌ）懸濁液に、２０℃から２８℃の温度
下で塩酸ガスを吹き込む。塩酸は、３０分間の攪拌をは
さんで８．１ｇ（２２２．２ｍｍｏｌ）と４．８ｇ（１
３１．７ｍｍｏｌ）との２回に分割して、表面下に吹き
込む。２０℃の温度下で１時間放置した後、窒素ガス下
で濾過して生成物を集め、トルエン（５０ｍｌ）とヘキ
サン（２５０ｍｌ）で洗浄し、２０℃から２５℃で真空
乾燥し、２８．６８ｇ（収率９７％）の表題化合物を得
る。

【００４６】

【実施例２】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（０．７７ｍｌ、１０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、９８％オ
キサリルクロリド（０．８９ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）のジ
クロロメタン（４．１ｍｌ）溶液を加える。滴下して加
えることにより、温度を４℃から５℃に保つ。得られた
懸濁液を−２７℃に冷却し、実施例１で製造した２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸塩酸塩（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え
る。懸濁液を−２５℃で２．５時間撹拌する。窒素ガス
下で濾過し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）とヘキサン
（１００ｍｌ）で洗浄し、２０℃で真空乾燥し、１．７
８ｇ（収率６９．５％）の白色の結晶状表題化合物を得
る。

【００４７】表題の酸クロリドをアシル化した７−アミ
ノデスアセトキシセファロスポリン酸ジフェニルメチル
エステル塩酸塩のピリジン溶液は、ＴＬＣで単一スポッ
トとなり、真の所望のデスアセトキシセファロスポリン
エステルのサンプルのスポットと一致し、分離できな
い。

【００４８】

【実施例３】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（１．５５ｍｌ、２０ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、純度９８
％のオキサリルクロリド（１．７８ｍｌ、２０ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（８．２ｍｌ）溶液を加える。５
℃から８℃で、５分間かけて加える。得られた懸濁液を
５℃で１０分間攪拌し、その後、−３０℃に冷却する。
実施例１で製造した２−（２一アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩（４．７５ｇ、
２０ｍｍｏｌ）を加える。懸濁液を−２５℃から−３０
℃で２．５時間攪拌する。窒素ガス下で濾過し、ジクロ
ロメタン（７５ｍｌ）とヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄
し、２０℃で真空乾燥し、３．５７ｇ（収率６９．７
％）の結晶状表題化合物を得る。

【００４９】固形の酸クロリド塩酸塩生成物の一部をア
シル化した７−アミノデスアセトキシセファロスポリン
酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩のピリジン溶液は、
ＴＬＣ上で本質的に単一スポットとなり、真の所望のデ
スアセトキシセファロスポリンエステルのサンプルのス
ポットと一致し、分離できない。

【００５０】

【実施例４】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の製造

【化１０】 〔Ｓ．Ｐ．ブランディジェ（Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ）らの
米国特許４，７１４，７６０に記載された方法に従い製
造した〕７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリ
ジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
トの一ヨウ化水素酸塩（０．８５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）
を、トリエチルアミンを用いて、ｐＨ６．５、２０℃の
条件下でアセトン：水（２：１）９ｍｌに溶解させる。
トリエチルアミンを用いてｐＨを５から７の範囲に制御
しながら、〔実施例３で製造した〕シン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩（０．５６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を
加える。得られた溶液を高圧液体クロマトグラフィーを
用いてアッセイした結果、所望のセファロスポリン（ｃ
ｅｆｅｐｉｍｅ）が５８％の収率で得られたことがわか
る。１９８３年９月２７日に公開されたアブラキ（Ａｂ
ｕｒａｋｉ）らの米国特許４，４０６，８９９や、１９
９０年３月２０日に公開されたカプラン（Ｋａｐｌａ
ｎ）らの米国特許４，９１０，３０１に記載されている
ように、硫酸を用いてｐＨ２．２に酸性化し、表題の抗
生物質の硫酸塩０．６３ｇ（収率５１％）を得る。

【００５１】

【実施例５】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（９．７５ｍｌ、１２５．
９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５０ｍｌ）溶液に、
９８％オキサリルクロリド（１１．２１ｍｌ、１２５．
９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液を滴下
して加える。５℃から７℃の温度範囲で、１０分間かけ
て滴下する。得られたスラリーを−２５℃に冷却し、シ
ン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸塩酸塩（２８．５ｇ、１１９．９ｍｍ
ｏｌ）を一度に加える。−２５℃から−３０℃の温度範
囲でスラリーを３．５時間攪拌し、窒素ガス下で濾過
し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）とヘキサン（４００
ｍｌ）で洗浄し、２０℃から２５℃で真空乾燥する。結
晶性の表題化合物３０．７ｇ（収率７２．５％）を得
る。

【００５２】表題の酸クロリドをアシル化した７−アミ
ノデスアセトキシセファロスポリン酸ジフェニルメチル
エステル塩酸塩のピリジン溶液は、ＴＬＣ上で本質的に
ひとつの所望のデスアセトキシセファロスポリンエステ
ルのスポットとなることが、真のサンプルと比較するこ
とによりわかる。

【００５３】表題の酸クロリド（２００ｍｇ、０．８ｍ
ｍｏｌ）を、水中で加水分解する。単離した生成物の^１
Ｈ−ＮＭＲは、出発シン酸と同一である。

【００５４】

【実施例６】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（８．１３ｍｌ、１０５ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（３５０ｍｌ）溶液に、（９
８％の純度の）オキサリルクロリド（９．３４ｍｌ、１
０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴下
して加える。滴下中の最大温度は７℃に達する。得られ
た懸濁液を５℃で１０分間攪拌した後、−２７℃に冷却
する。２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩（２３．８ｇ、１００ｍｍｏ
ｌ）を一度に加える。懸濁液を−２５℃から−３０℃で
２．５時間攪拌し、窒素ガス下で濾過し、ジクロロメタ
ン（２５ｍｌ）とヘキサン（１２５ｍｌ）で洗浄し、２
０℃で真空乾燥する。結晶性の酸クロリド塩酸塩２１．
３９ｇ（収率８３．５％）を得る。

【表２】

【００５５】

【実施例７】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩 ２２℃のシン−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（８７ｇ、４３２．４ｍ
ｍｏｌ）のトルエン（８７０ｍｌ）懸濁液に、塩化水素
を２回に分けて吹き込む；３０分間かけて１７．５ｇ、
４８０ｍｍｏｌを吹き込んだ後、２０分間攪拌し、さら
に２０分間かけて１５．０ｇ、４１０ｍｍｏｌを吹き込
む。スラリーを２５℃で１．５時間攪拌し、窒素ガス下
で濾過し、トルエン（１００ｍｌ）とヘキサン（４００
ｍｌ）で洗浄し、２０℃から２５℃で真空乾燥する。表
題の化合物１００．２ｇ（収率９７．５％）を得る。

【表３】

【００５６】

【実施例８】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（３２．４ｍｌ、４１９．
７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液に、
９８％オキサリルクロリド（３７．４ｍｌ、４１９．７
ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られた懸濁液を−２５
℃に冷却し、実施例７で製造したシン−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩
酸塩（９５ｇ、３９９．７ｍｍｏｌ）を−２５℃の懸濁
液に加える。懸濁液を−２５℃から−２８℃で２．５時
間攪拌し、窒素ガス下で濾過し、ジクロロメタン（１０
０ｍｌ）とヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄し、２０℃か
ら２５℃で真空乾燥する。結晶性の表題化合物８４．３
ｇ（収率８２．３％）を得る。

【表４】

【００５７】

【実施例９】 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート（ｃｅｆｅｐｉｍｅ） アセトン２４０ｍｌと水８０ｍｌの溶液に、７−アミノ
−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セ
フ−３−エム−４−カルボキシレートヨウ化水素酸塩
（２０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）を加え、攪拌する。終点
をｐＨ６．５に合わせてＮ−メチルモルフォリンで満た
したラジオメーター（Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ）ＡＢＵ８
０自動滴定器を使用し、ｐＨを６．５に保ちながら、
〔実施例５で製造した〕シン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩（２０．０ｇ、０．０７８５ｍｏｌ）を５分間
隔で４回に分けて加える。加え終わったら、薄いスラリ
ーを室温でさらに２０分間攪拌する。反応混合液に６Ｎ
硫酸を２１ｍｌ加え、ｐＨを２．６５に下げる。表題化
合物の沈殿が生成する。スラリーに種を加え、室温で２
０分間攪拌する。６Ｎ硫酸１６ｍｌを加えてスラリーの
ｐＨを１．８に再調整し、さらに６０分間攪拌を続け
る。スラリーを真空濾過し、７０ｍｌの水−アセトン
（１：１）、続いて７０ｍｌのアセトンで洗浄し、実施
例４の化合物と同一の、そして１９８３年９月２７日に
公表されたアブラキ（Ａｂｕｒａｋｉ）らの米国特許
４，４０６，８９９や１９９０年３月２０日に公表され
たカプラン（Ｋａｐｌａｎ）らの米国特許４，９１０，
３０１に記載されたセフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）と
同一の、表題化合物２４．０９ｇ（収率８８．５％）を
得る。

【００５８】

【実施例１０】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩の製造 ５℃のジメチルホルムアミド（８．７６ｍｌ、０．１１
３ｍｏｌ）のジクロロメタン（３７５ｍｌ）溶液に、温
度を５℃から６℃に保ちながら、オキサリルクロリド
（９．６４ｍｌ、０．１１１ｍｏｌ）を滴下して加え
る。懸濁液を１０分間攪拌した後、−２５℃に冷却す
る。乾燥した窒素ガス下で、シン−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩
（２５．０ｇ）を少しずつ１１分間にわたって加える。
スラリーを−２５℃で２．５時間攪拌する。乾燥した窒
素ガス下で生成物を濾過し、ケーキをジクロロメタン
（８０ｍｌ）で洗浄する。生成物を２０℃から２５℃で
五酸化二リンを用いて真空乾燥し、淡黄色結晶状固体の
表題化合物２３．８８ｇ（収率８８．６％）を得る。

【表５】

【００５９】上記の実験生成物の、酢酸−ｄ_４中でのブ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）特性を図
１に示す。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_４ＣＯ_２Ｄ）はδ：４．
１４（ＣＨ_３）と７．１０（Ｈ５）にピークを示し、ケ
ミカルシフト４．１１（ＣＨ_３）の積分値から、残存し
ている酸塩酸塩の量は５．１％であることがわかる。
７．６７ｐｐｍの位置に、痕跡量の異性化Ｈ５が見られ
る。

【００６０】

【実施例１１】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ５℃のジメチルホルムアミド（１７．９２ｍｌ、２３
１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３７５ｍｌ）溶液
に、オキサリルクロリド（１９．７６ｍｌ、２２０．８
ｍｍｏｌ）を加える。５℃から６℃で、１５分間にわた
って加える。得られた懸濁液を５℃から６℃で１０分間
攪拌した後、−２５℃に冷却する。２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩
（２５．０ｇ、１０５．２ｍｍｏｌ）を加える。得られ
た溶液に表題化合物の種を加え、生成物のスラリーを製
造する。懸濁液を−２５℃で３．５時間攪拌し、乾燥し
た窒素ガス下で濾過し、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）
で洗浄し、２０℃から２５℃で真空乾燥する。結晶性の
表題化合物９．６１ｇ（収率３５．７％）を得る。

【００６１】固体の酸クロリド塩酸塩生成物の一部をア
シル化した７−アミノデスアセトキシセファロスポリン
酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩のピリジン溶液は、
ＴＬＣ上で本質的に単一のスポットとなり、所望のデス
アセトキシセファロスポリンエステルの真のサンプルの
スポットと一致し、分離できない。

【００６２】

【実施例１２】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩の製造 チェコスロバキア特許２３８，９５０の実施例１に記載
されている実験方法を以下のように再現した。：カール
フィッシャー法による水分含量０．０６％のシン−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸（４．０ｇ）のサンプルを、２１℃のベンゼン
３０ｍｌ中でスラリーにする。ジメチルホルムアミド一
滴を加え、続いて粉体にした五塩化リン５ｇを一度に加
える。約２分後、温度は３４℃に上昇し、さらに１分
後、温度は４０℃に上昇して完全な溶液となる。溶液を
放冷すると、３６℃で沈殿が生成する。３０分間攪拌
後、温度は２２℃になる。淡黄色の固体を乾燥した窒素
ガス下で濾過し、３０ｍｌのベンゼンと２０ｍｌのヘプ
タンで洗浄する。五酸化二リンを用いて２０℃から２５
℃で１８時間真空乾燥し、２．８８ｇの収量を得る。

【００６３】上記の実験生成物の、酢酸−ｄ_４中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）特性を図
２に示す。Ｈ５が７．５６ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が
４．３４ｐｐｍの位置に見られる。このスペクトルは表
題化合物のアンチ異性体配置を示しており、上記チェコ
スロバキア特許に開示しているようなシン異性体配置で
はない。

【００６４】

【実施例１３】 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩の製造 チェコスロバキア特許２３８，９５０の実施例２に記載
されている実験方法を以下のように再現した。：カール
フィッシャー法による水分含量０．０６％のシン−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸（４．０ｇ）のサンプルを、カールフイッシャ
ー法による水分含量（ＫＦ）が０．２２％になるように
調整して、２０ｍｌのアセトニトリル中でスラリーにす
る。ジメチルホルムアミドを一滴加え、温度を２０℃に
する。粉体にした五塩化リン６ｇを加えると、温度が４
０℃に上昇し、完全な溶液が得られる。溶液を２０℃に
まで冷却していくと、３３℃で沈殿が生成する。３０分
間攪拌した後、乾燥した窒素ガス下で濾過して生成物を
集め、３０ｍｌのベンゼンと２０ｍｌのヘプタンで洗浄
する。２０℃から２５℃で五酸化二リンを用いて１８時
間真空乾燥し、１．８６ｇの収量を得る。

【００６５】上記の実験生成物の、酢酸−ｄ_４中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）特性を図
３に示す。Ｈ５が７．５６ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が
４．３１ｐｐｍの位置に見られる。この^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは、生成物が表題化合物のアンチ異性体配置で
あることを示しており、上記チェコスロバキア特許に開
示しているようなシン異性体配置ではない。

【００６６】

【実施例１４】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩の製造 チェコスロバキア特許２３８，９５０の実施例３に記載
されている実験方法を以下のように再現した。：３０ｍ
ｌのジクロロメタンに、濃塩酸（０．１６ｍｌ）を加え
る。−１０℃に冷却した後、五塩化リン６．５ｇを加え
る。０℃に温めた後、カールフィッシャー法による水分
含量０．０６％のシン−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸４．０ｇを一度に
加える。温度が２℃に上昇する。０℃で９分後、完全な
溶液が得られる。４０分後、沈殿が生成し始める。２℃
から３℃で生成物スラリーを２．８時間攪拌し、乾燥し
た窒素ガス下で濾過し、３０ｍｌのベンゼンと２０ｍｌ
のヘプタンで洗浄し、２０℃から２５℃で五酸化二リン
を用いて１８時間真空乾燥する。淡黄色の粉体３．４２
ｇを得る。

【００６７】上記の実験生成物の、酢酸−ｄ_４中でのプ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）特性を図
４に示す。Ｈ５が７．５６ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が
４．３１ｐｐｍの位置に見られる。この^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは、生成物が表題化合物のアンチ異性体配置で
あることを示しており、上記チェコスロバキア特許に開
示しているようなシン異性体配置ではない。

【００６８】

【実施例１５】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩製造の試み 米国特許４，２０３，８９９の実施例７に記載されてい
る保護アミノチアゾール酢酸から対応する酸クロリドに
変換する一般的な方法を、以下に記載するように非保護
アミノチアゾール酢酸に適用した。：シン−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸塩酸塩（２．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）のサンプルを
３０．５ｍｌのベンゼンに懸濁し、２０℃に冷却する。
オキサリルクロリド（２．０９ｍｌ、０．０２４ｍｏ
ｌ）を加えた後、ジメチルホルムアミド（０．５０ｍ
ｌ、０．００６５ｍｏｌ）を加える。温度が２２℃に上
昇し、激しくガスが発生する。２０℃で２０分以内でガ
スの発生は静まる。そして、スラリーを２０℃±２℃で
２時間攪拌する。スラリーを真空濃縮して溶媒を除去
し、得られた黄色の生成物を、２０℃から２５℃で五酸
化二リンを用いて１６時間真空乾燥する。２．５９ｇの
収量を得る。

【００６９】上記の実験生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロ
トン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）は、Ｈ５が
７．６０ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が４．３７ｐｐｍの位
置に見られる。この生成物のスペクトルは、表題化合物
のアンチ異性体配置のものと一致する。

【００７０】

【実施例１６】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩製造の試み 米国特許４，２０３，８９９の実施例５９に記載されて
いる保護アミノチアゾール酢酸から対応する酸クロリド
に変換する一般的な方法を、以下に記載するように非保
護アミノチアゾール酢酸に適用した。：シン−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸塩酸塩（２．３８ｇ、０．０１ｍｏｌ）のサンプル
を、２５ｍｌのジクロロメタンに懸濁する。４℃に冷却
した後、五塩化リン２．０８ｇ（０．０１ｍｏｌ）を加
える。氷冷していても温度は６℃にまで上昇する。温度
が４℃に戻った後、スラリーを１時間攪拌する。沈殿
を、乾燥した窒素ガス下で濾過して集め、ジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）で洗浄し、２０℃から２５℃で真空乾燥
し、淡黄色の固体１．４ｇを得る。

【００７１】上記の実験生成物の酢酸−ｄ_４中でのブロ
トン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）は、Ｈ５が
７．６１ｐｐｍの位置に、ＣＨ_３が４．３４ｐｐｍの位
置に見られる。この生成物のスペクトルは、表題化合物
のアンチ異性体配置のものと一致する。さらに、この産
物には未変換の酸（７．０７ｐｐｍの位置にＨ５が、
４．０６ｐｐｍの位置にＣＨ_３が見られる^１Ｈ−ＮＭＲ
を示す）が混入しており、出発酸のスパイキング（ｓｐ
ｉｋｉｎｇ）によってもその混入が確認された。

【００７２】

【実施例１７】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（実施例１４で製造し
たアンチ異性体）を用いた７−アミノ−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレートヨウ化水素酸塩のアシル化 １０℃に予備冷却した９ｍｌのアセトンと３．４ｍｌの
水の溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピ
ロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートヨウ化水素酸塩（１．１３ｇ、２．６６ｍｍｏ
ｌ）を加える。トリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．
６６ｍｍｏｌ）を用いてｐＨを６．０から７．０に保ち
ながら、０℃で、〔実施例１４で製造した〕２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セチルクロリド塩酸塩（１．０９ｇ、４．２１ｍｍｏ
ｌ）を５回に分けて加える。反応混合液を室温で１５分
間攪拌する。得られた溶液を高圧液体クロマトグラフィ
ー（Ｃ_１８グラジエントカラムを使用し、０．００５Ｍ
リン酸アンモニウムを溶媒とした２％から２５％アセト
ニトリル勾配）を用いてアッセイすると、保持時間１
３．０８分のアンチ−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）
の面積は７２．４％を示し、保持時間約８．５分と予想
されるシン−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）は検出さ
れない。硫酸を加えてｐＨを１．９に酸性化し、アンチ
−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の硫酸塩１．４８ｇ
を得る。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）を
測定して、生成物を同定確認する。この^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは、トリエチルアミン塩を０．５８ｍｏｌ含む
ことを示す。

【００７３】

【実施例１８】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（実施例１４で製造し
たアンチ異性体）を用いた７−アミノ−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレートヨウ化水素酸塩のアシル化 １０℃に予備冷却した１０８ｍｌのアセトンと４０．５
ｍｌの水の溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートヨウ化水素酸塩（１３．５ｇ、０．０３１
７ｍｏｌ）を加える。スラリーのｐＨを、１４％アンモ
ニア水２．７ｍｌを用いて７．０に調整する。１４％ア
ンモニア水（２７ｍｌ）を用いて前半はｐＨ６．３から
７．０、後半はｐＨ６．１から６．６に保ちながら、１
０℃で、〔実施例１４の方法で製造した〕２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩（１３．０５ｇ、０．０１５ｍｏ
ｌ）を６０分間にわたり少しずつ加える。反応混合液を
室温で３０分間攪拌する。反応混合液を濾過し、６ｍｌ
のアセトン：水（２：１）で洗浄し、その後、濾液に６
Ｎ硫酸（１５ｍｌ）をゆっくり加えてｐＨを１．８７か
ら１．９０に調整する。１時間攪拌後、不溶性物質を濾
過して除き、ケーキを２１ｍｌのアセトン：水（２：
１）で、続いて３０ｍｌのアセトンで洗浄する。濾液に
１リットルのアセトンを３０分間にわたって加え、混合
液を５℃から８℃で４０分間攪拌する。生成物を濾過し
て集め、２４ｍｌのアセトン：水（４：１）で２回、６
０ｍｌのアセトンで１回洗浄し、真空中で乾燥し、アン
チ−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）の硫酸塩（ＨＰＬ
Ｃによる純度９５．４％）２０．６４ｇ（収率１１６
％）を得る。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、約３モルのア
ンモニウム塩を含むアンチ−セフェピム（ｃｅｆｅｐｉ
ｍｅ）の構造と一致する。

【００７４】

【実施例１９】実施例９の生成物〔セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）シン異性体〕と実施例１７の生成物〔セフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）アンチ異性体〕を比較する
と、物理学的特徴に以下の違いが見られる。

【００７５】ウオーターズ ミューボンドパック（Ｗａ
ｔｅｒｓ μＢｏｎｄｐａｃｋ）Ｃ_１８カラム（３．９
×３００ｍｍ）を用いて、１０００ｍｌの水に２．８８
ｇ（０．０１３ｍ０ｌ）のヘプタンスルフォン酸ナトリ
ウム塩とｐＨを４．０に調整するための酢酸と１００ｍ
ｌのアセトニトリルとを含むシステム混合液を溶媒と
し、流速２．０ｍｌ／分の条件で、セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）異性体の高圧液体クロマトグラフィーを行
う。可変波長検出器ウオーターモデル（Ｗａｔｅｒ Ｍ
ｏｄｅｌ）４５０を用い、波長を２５４λに合わせて生
成物を記録し、以下の結果を得た。

【表６】

【００７６】セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩
のシン−、アンチ−メトキシム異性体のプロトンＮＭＲ
スペクトルを、重水化ジメチルスルホキシドを溶媒とし
て、ブルッカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭＸ−４００ ＦＴ
ＮＭＲ分光器を用いて測定した。ＤＭＳＯを２．４９
ｐｐｍとしたケミカルシフトを報告する。以下の式や表
における番号付けは、便宜上のためのものにすぎない。

【化１１】

【表７】

【００７７】上に示すように、セフェピム（ｃｅｆｅｐ
ｉｍｅ）のふたつのメトキシム異性体の^１Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルは非常に異なる。シン−（Ｚ）−メトキシム異
性体のチアゾール環のＣＨ（１８）は６．８８ｐｐｍの
位置に、アンチ−（Ｅ）−メトキシム異性体のＣＨ（１
８）は７．５７ｐｐｍの位置に検出される。

【００７８】

【実施例２０】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（シン異性体）を用い
た７−アミノ−３−〔（１−メチル−１ーピロリジニ
オ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートヨ
ウ化水素酸塩の無水アシル化 窒素ガス下で、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートヨウ化水素酸塩（５０ｇ、０．１１７６ｍｏ
ｌ）を５００ｍｌのアセトニトリル中で−２０℃に冷却
する。トリメチルクロロシラン（３９ｍｌ、２．５当
量）とトリエチルアミン（３８ｍｌ、２．３当量）を加
え、温度を−１０℃以下に保つ。シリル混合物を−１０
℃で１．５時間攪拌した後、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド
塩酸塩（実施例５で得られたシン異性体）を２回（１５
ｇ、０．５当量ずつ）に分けて加える。さらに、トリエ
チルアミン８ｍｌ（０．５当量）を２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルク
ロリド塩酸塩（シン異性体）７．５ｇ（０．２５当量）
とともに加える。スラリーを−１０℃で１５分間攪拌し
た後、１５０ｍｌの水を加えて室温で攪拌し、すべての
固体を溶解させる。アセトニトリル層を濃厚な水層から
分離し、水層に６Ｎ塩酸２．５当量とアセトン４００ｍ
ｌを加える。溶液に種を加え、１５分間結晶化させる。
さらに、アセトン１０００ｍｌを加えて、結晶化を完結
させる。スラリーを１時間攪拌した後、濾過し、４００
ｍｌのアセトンで洗浄し、約４０℃で乾燥する。５６．
５１ｇ（収率８４．１％）のセフェピム（ｃｅｆｅｐｉ
ｍｅ）（ＨＰＬＣアッセイで純度９８．６％のセフェピ
ム二塩酸塩一水和物と確認）を得、これは１９９０年３
月２０日に公開されたカプラン（Ｋａｐｌａｎ）らの米
国特許４，９１０，３０１に記載されたセフェピム二塩
酸塩一水和物と同一である。

【００７９】

【実施例２１】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（シン異性体）を用い
た７−アミノ−３−〔（１−メチル−１ーピロリジニ
オ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートヨ
ウ化水素酸塩の無水アシル化 窒素ガス下で、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートヨウ化水素酸塩（５．０ｇ、０．０１１７６ｍ
ｏｌ）を５０ｍｌのアセトニトリル中で０℃から５℃に
冷却する。トリメチルクロロシラン（３．３ｍｌ、２．
２当量）とＮ−メチルモルフォリン（２．７ｍｌ、２．
１当量）を加え、温度を５℃以下に保つ。シリル混合物
を０℃から５℃で１．５時間攪拌した後、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩を２回（１．５ｇ、０．５当量ず
つ）に分けて加え、さらに１０分間攪拌する。さらに、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（１．５ｇ、０・５当
量ずつ）をトリエチルアミン（０．８ｍｌ、０．５当量
ずつ）とともに２回に分けて加える。スラリーを０℃か
ら５℃で１時間攪拌した後、１５ｍｌの水を加えて室温
で攪拌し、すべての固体を溶解させる。有機層を濃厚な
水層から分離し、水層に６Ｎ塩酸（５ｍｌ、２．５当
量）とアセトン６０ｍｌを加えて１５分間攪拌し、結晶
化を開始させる。さらにアセトン８０ｍｌを加え、結晶
化を完結させる。スラリーを１時間攪拌した後、濾過
し、５０ｍｌのアセトンで洗浄し、約４０℃で乾燥す
る。セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物
５．７８ｇ（収率８６．０％）を得る。

【００８０】

【実施例２２】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（シン異性体）を用い
た７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートヨ
ウ化水素酸塩の無水アシル化 窒素ガス下で、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートヨウ化水素酸塩（５．０ｇ、０．０１１７６ｍ
ｏｌ）を５０ｍｌのアセトニトリル中で０℃から５℃に
冷却する。トリメチルクロロシラン（１．３４ｍ１、
０．９０当量）とヘキサメチルジシラザン（１．８ｍ
ｌ、０．７５当量）を加え、温度を５℃以下に保つ。シ
リル混合物を０℃から５℃で１時間攪拌する。２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチルクロリド塩酸塩を２回（１．８ｇ、０．５９当
量ずつ）に分けて加え、さらに１０分間攪拌する。さら
に、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（１．５ｇ、０．
５当量ずつ）をトリエチルアミン（０．８ｍｌ、０．５
当量ずつ）とともに２回に分けて加える。スラリーを０
℃から５℃で１．５時間攪拌した後、１５ｍｌの水を加
えて室温で攪拌し、すべての固体を溶解させる。有機層
を濃厚な水層から分離し、水層に６Ｎ塩酸（５ｍｌ、
２．５当量）とアセトン３０ｍｌを加えて１０分間攪拌
し、生成物を結晶化させる。さらにアセトン１１０ｍｌ
を加え、結晶化を完結させる。スラリーを１時間攪拌し
た後、濾過し、７５ｍｌのアセトンで洗浄し、約４０℃
で乾燥する。セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩
一水和物５．４５ｇ（収率８１．１％）を得る。

【００８１】

【実施例２３】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（実施例１２で製造し
たアンチ異性体）を用いた７−アミノ−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレートヨウ化水素酸塩の無水アシル化 窒素ガス下で、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートヨウ化水素酸塩（２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を
２０ｍｌのアセトニトリル中で−２０℃に冷却する。ト
リメチルクロロシラン（１．２６ｍ１、２．１当量）と
トリエチルアミン（１．３２ｍｌ、２．０５当量）を加
え、温度を−１０℃以下に保つ。シリル混合物を−１０
℃で１．５時間攪拌した後、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド
塩酸塩（実施例１２で製造したアンチ異性体）（１．２
ｇ、１．４９当量）を加え、反応混合物を−１０℃で１
時間攪拌する。

【００８２】上記のアシル化混合物生成物を、実施例２
０で記載したシン−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩を
使用した同様の無水アシル化混合物と比較した。上記ア
シル化反応のＨＰＬＣ主生成物ピークは、所望のセフェ
ピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）抗生物質のものと一致しな
い。上記のアシル化反応生成物のサンプルをクロマトグ
ラフィーにより単離して^１Ｈ−ＮＭＲとＨＰＬＣを測定
したデータは、実施例１９に記載したセフェピム（ｃｅ
ｆｅｐｉｍｅ）のアンチ異性体のものと一致する。

【００８３】

【実施例２４】２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（シン異性体）を用い
た７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
オ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートヨ
ウ化水素酸塩の無水アシル化 窒素ガス下で、７−アミノ−３−〔（１ーメチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートヨウ化水素酸塩（１０．０ｇ、０．０２２５２
ｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタン中２０℃で攪拌
する。トリメチルクロロシラン（２．３５ｍｌ、０．８
２当量）とヘキサメチルジシラザン（３．８５ｍｌ、
１．６２当量）を加え、シリル混合物の温度を２５℃に
上げて１．５時間にわたり２５℃から３０℃に保つ。そ
の後、シリル混合物を−４０℃に冷却し、−４０℃から
−２０℃で２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（６．０４
ｇ、０．９３当量）を４０分間にわたって加える。トリ
エチルアミン（１．６５ｍｌ、０．５当量）と２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチルクロリド塩酸塩（１．２１ｇ、０．１９当量）
を加え、スラリーを−２０℃から２５℃で６５分間保
つ。その後、スラリーに水（５０ｍｌ）を１０分間にわ
たって加え、室温で１時間攪拌してほとんどの固体を溶
解させる。セライト（ｃｅｌｉｔｅ）（０．５ｇ）を加
えて混合物を濾過し、ケーキをジクロロメタン（１０ｍ
ｌ）で洗浄する。有機層を濃厚な水層から分離し、２０
℃から２５℃の温度下で、濃厚な水層に濃硫酸（５．９
ｍｌ、０．１１１ｍｏｌ）を５分間にわたって加える。
その後、濃厚な水層にアセトン（３２０ｍｌ）を３５分
間にわたって加え、生成物を結晶化させる。スラリーを
室温に２０分間保ち、その後０℃から５℃で１時間冷却
する。スラリーを濾過し、アセトン（１５０ｍｌ）で洗
浄し、固体を約４０℃で乾燥する。セフェピム（ｃｅｆ
ｅｐｉｍｅ）の硫酸塩１１．５４ｇ（収率８４．９％）
を得る。

【００８４】

【実施例２５】 ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（シン異性体）を用い
た７−アミノ−３−〔（１ーメチル−１−ピロリジニ
オ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートヨ
ウ化水素酸塩の無水アシル化 窒素ガス下で、７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートヨウ化水素酸塩（１０．０ｇ、０．０２２５２
ｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタン中２０℃で攪拌
する。トリメチルクロロシラン（２．３５ｍｌ、０．８
２当量）とヘキサメチルジシラザン（３．８５ｍｌ、
１．６２当量）を加え、シリル混合物の温度を２５℃に
上げて１．５時間にわたり２５℃から３０℃に保つ。そ
の後、シリル混合物を−４０℃に冷却し、−４０℃から
−２０℃で２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（６．０４
ｇ、０．９３当量）を４０分間にわたって加える。トリ
エチルアミン（１．６５ｍｌ、０．５当量）と２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセチルクロリド塩酸塩（１．２１ｇ、０．１９当量）
を加え、スラリーを−２０℃から２５℃に４５分間保
つ。その後、スラリーに水（４５ｍｌ）を１０分間にわ
たって加え、室温で１時間攪拌してほとんどの固体を溶
解させる。セライト（ｃｅｌｉｔｅ）（０．５ｇ）を加
え、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）（１．０ｇ）パッド（ｐ
ａｄ）を通して混合物を濾過する。有機層を濃厚な水層
から分離する。濃厚な水層に２回にわたり炭素（１．０
ｇずつ）を加え、攪拌後、濾過する。２回分の炭素ケー
キを合わせて、水（１０．５ｍｌ）と１２Ｎ塩酸（５ｍ
ｌ、２．５当量）とアセトン（２０．５ｍｌ）とからな
る溶液で洗浄する。その後、濾液を合わせたものにアセ
トン（３２０ｍｌ）を加えて３５分間にわたって洗浄
し、生成物を結晶化させる。スラリーを室温に３０分間
保ち、その後０℃で１時間冷却する。スラリーを濾過
し、８０ｍｌのアセトンで洗浄し、固体を約４０℃で乾
燥する。セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水
和物１０．２５ｇ（収率７６．３％）を得る。

【００８５】

【実施例２６】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩 ジクロロメタン（５７０ｍｌ）中のシン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（８５．３ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を、窒素ガス下、ブレ
ンダーで１５分間粉砕する。得られた微粒子懸濁液をジ
クロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、窒素ガス下、１
リットルバッチジャッケット反応器に移す。窒素（５ｐ
ｓｉ）で反応器を高圧にし、混合液を３７５ｒｐｍで攪
拌し、−２℃に冷却する。反応器の頭部に、塩化水素
（１５．４ｇ、４２４ｍｍｏｌ）を１分あたり０．２ｇ
の流量になるように装填すると、温度が２℃まで上昇す
る。混合液をさらに０℃で３０分間攪拌し、窒素ガス下
で濾過し、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）で洗浄する。
固体を４５℃で１８時間真空乾燥する。淡黄色粉体の表
題化合物（不正確な収量１１０．９ｇ、不正確な収率１
１１％）を得る。

【表８】

【００８６】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）シグナル
は、δ：４．０５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、５．９（ｓ，
１５モル％残存ＣＨ_２Ｃｌ_２）、７．１（ｓ，１Ｈ，Ｃ
−５Ｈ）に見られる。４．１８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）と
７．７（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ）にもシグナルがみられ、
これは計算上２％含まれるアンチ異性体のものである。

【００８７】

【実施例２７】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸塩酸塩 アセトニトリル（１２５ｍｌ）中のシン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を、窒素ガス中で、１．３
９Ｍ塩酸のアセトニトリル（８９．２ｍｌ、１２３．９
ｍｍｏｌ）溶液で滴定し、１０℃から１５℃に保つ。混
合物を１０℃から１５℃でさらに３０分間攪拌し、窒素
ガス下で濾過し、アセトニトリル（２００ｍｌ）で洗浄
する。固体を４５℃で３時間にわたり真空乾燥する。淡
黄色粉体の表題化合物（不正確な収量２９．５ｇ、不正
確な収率９７．４％）を得る。

【００８８】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）シグナルは、
δ：２．０５（ｓ，１３重量％残存アセトニトリル）、
４．１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、７．１（ｓ，１Ｈ，Ｃ−
５Ｈ）に見られる。４．２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）と７．
８（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５Ｈ）にもシグナルがみられ、これ
は計算上０．５％含まれるアンチ異性体のものである。

【００８９】

【実施例２８】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ジクロロメタン（４５０ｍｌ）中の約１１重量％の残存
アセトニトリルを含むシン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸塩酸塩（５
６．２４ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、窒素ガス中で、ブレ
ンダーで３分間粉砕する。その後、−３５℃に冷却し、
窒素ガス下、やはり−３５℃に冷却したよく攪拌したビ
ルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬のスラリーに
５分間にわたって加える。ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍ
ｅｉｅｒ）試薬のスラリーは、０℃のジメチルホルムア
ミド（１６．８９ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（３００ｍｌ）溶液にオキサリルクロリド（２８．２
ｇ、２２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、−３５℃に
冷却して製造する。加えていくと、反応温度が−２８℃
に上昇する。加えた後、反応混合液に生成物の種を入れ
る。さらに−２８℃から−３５℃で２．５時間放置した
後、混合物を濾過し、窒素ガス下、フィルター上のケー
キをジクロロメタン（２００ｍｌ）で洗浄する。ケーキ
に窒素ガスを３０分間通過させた後、固体を室温で１２
時間真空乾燥する。淡黄色粉体の表題化合物（収量４
２．９ｇ、収率７２％）を得る。

【００９０】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）シグナルは、
δ：４．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、７．１２（ｓ，１
Ｈ，Ｃ−５Ｈ）に見られる。７．１８にみられるシグナ
ルは計算上５％含まれる酸塩酸塩のものであり、７．８
０（ｓ，Ｃ−５Ｈ）に見られるシグナルは計算上０．５
％ふくまれるアンチ異性体のものである。アセトニトリ
ル中でジエチルアミンを用いて誘導体化してＨＰＬＣで
分析すると、表題化合物（シン異性体、そのジエチルア
ミド誘導体として）が保持時間９．６分、酸塩酸塩が保
持時間２．８分、アンチ異性体（そのジエチルアミド誘
導体として）が保持時間１６．４分で検出される。シン
異性体と酸塩酸塩とアンチ異性体との比は、９０：５：
＜１である。

【００９１】

【実施例２９】シン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ジクロロメタン（５７０ｍｌ）中のシン−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（８４．７ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を、窒素ガス中で、ブ
レンダーで２０分間粉砕する。得られた微粒子懸濁液を
ジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、窒素ガス下、
１リットルバッチジャッケット反応器に移す。窒素（５
ｐｓｉ）で反応器を高圧にし、混合液を３７５ｒｐｍで
攪拌し、−２℃に冷却する。反応器の頭部に、塩化水素
（１５．３ｇ、４２１ｍｍｏｌ）を１分あたり０．２ｇ
の流量になるように装填すると、温度が２℃まで上昇す
る。混合液をさらに０℃で３０分間攪拌し、ブレンダー
で３分間粉砕した後、−３５℃に冷却し、窒素ガス下、
やはり−３５℃に冷却したよく攪拌したビルスマイヤー
（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬のスラリーに５分間にわた
って加える。ビルスマイヤー（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ）試
薬のスラリーは、０℃のジメチルホルムアミド（３３．
８ｇ、４６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８８０ｍ
ｌ）溶液にオキサリルクロリド（５６．１ｇ、４３９ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ加えた後、−３５℃に冷却して製造
する。加えていくと、反応温度が−２８℃に上昇する。
加えた後、反応混合液に生成物の種を入れる。さらに−
２８℃から−３５℃で２．５時間放置した後、混合物を
濾過し、窒素ガス下、フィルター上のケーキをジクロロ
メタン（３５０ｍｌ）で洗浄する。ケーキに窒素ガスを
３０分間通過させた後、固体を室温で１２時間真空乾燥
する。淡黄色粉体の表題化合物（不正確な収量９５．２
ｇ、不正確な収率８９％）を得る。

【表９】

【００９２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）シグナルは、
δ：４．０６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、７．１２（ｓ，１
Ｈ，Ｃ−５Ｈ）に見られる。７．１８にみられるシグナ
ル（ｓ，Ｃ−５Ｈ）は計算上４％含まれる酸塩酸塩のも
のであり、７．８０（ｓ，Ｃ−５Ｈ）に見られるシグナ
ルは計算上２％ふくまれるアンチ異性体のものである。
アセトニトリル中でジエチルアミンを用いて誘導体化し
てＨＰＬＣで分析すると、表題化合物（そのジエチルア
ミド誘導体として）が保持時間９．６分、出発物質の酸
が保持時間２．８分、アンチ異性体（そのジエチルアミ
ド誘導体として）が保持時間１６．４分で検出される。
シン異性体と出発物質の酸とアンチ異性体との比は、９
０：４：２である。

【００９３】

【実施例３０】セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物から
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物への
変換 セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物（３
００ｇ、ＨＰＬＣで確認した純度９９．９％、カールフ
ィッシャー法による水分含量３．８％）を、脱イオン水
（１２００ｍｌ）に溶解させる。６Ｎ塩酸（１３２ｍ
ｌ、１．５当量）を加える。溶液を濾過して、脱イオン
水（３００ｍｌ）で洗浄する。

【００９４】濾過した溶液にアセトン（１５００ｍｌ）
を加える。さらなるアセトン（４０００ｍｌ）を、２０
分間にわたって滴下する。二水和物の結晶が急激に生成
するまで（顕微鏡観察は不要；任意に曇点で種を加え
る）、溶液を曇点で保つ。さらなるアセトン（８０００
ｍｌ）を２５分間にわたって加える。濃厚なスラリーを
２５℃で１時間攪拌する。

【００９５】結晶の形を顕微鏡で観察し、真のサンプル
の結晶と比較することにより、二水和物（針状結晶）で
あることを確認する。スラリーを濾過し、アセトン（１
５００ｍｌ×２回）で洗浄する。ケーキを４０℃で１５
時間真空乾燥する。セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二
塩酸塩二水和物３０５．１０ｇ（収率９８．６％）を
得、ＨＰＬＣによる純度は９９．０％、カールフィッシ
ャー法による水分含量６．５％となる。

【００９６】

【実施例３１】セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物から
セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物への
変換 セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物（１
５．０ｇ、ＨＰＬＣで確認した純度９９．２％、カール
フィッシャー法による水分含量６．４％）を、脱イオン
水（７５ｍｌ）に溶解させる。６Ｎ塩酸（０．９ｍｌ、
０．２当量）を加える。溶液を、０．４５ミクロンのフ
ィルターで濾過する。

【００９７】濾過した溶液に、アセトン（２００ｍｌ）
を２０分間にわたって滴下して加え、曇った溶液を得る
（任意にここで種を加える）。ここで止めることなく、
さらなるアセトン（４００ｍｌ）を４０分間にわたって
滴下して加える。スラリーを０℃から５℃の氷浴で１時
間冷却する。

【００９８】結晶の形を顕微鏡で観察し、真のサンプル
の結晶と比較することにより、一水和物であることを確
認する。スラリーを濾過し、アセトン（６０ｍｌ×２
回）で洗浄する。ケーキを４０℃で１５時間真空乾燥す
る。セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩一水和物
１３．２８ｇ（収率９１．８％）を得、結晶の構造がカ
プラン（Ｋａｐｌａｎ）らの米国特許４，９１０，３０
１に記載されたものと同じであることを確認する。

【００９９】

【実施例３２】７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセタミド〕−３−〔（１ーメ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレート二塩酸塩水和物の製造 不活性ガス下、室温で、７−アミノ−３−〔（１−メチ
ル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−
カルボキシレートヨウ化水素酸塩（１４．６７ｇ、０．
０３４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に懸
濁する。スラリーにトリメチルクロロシラン（４．７ｍ
ｌ）とヘキサメチルジシラザン（７．７ｍｌ）に加え、
混合物を２５℃から３０℃に１．５時間加温する。その
後約−５０℃に冷却し、シン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩（７．２４ｇ、０．０２８３ｍｏｌ）を３回に
分けて３５分間にわたって加えると、温度が徐々に−３
０℃にまで上昇する。トリエチルアミン（１．４７ｍ
ｌ）とシン−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（１．７
８ｇ、０．００６９ｍｏｌ）を加え、−２０℃から−２
５℃で約１時間アシル化を続ける。反応が完結したら
（ＨＰＬＣで確認する）、混合物を５℃に温めた後、５
６ｍｌの水と１０ｍｌのジメチルアセタミドを加える。
反応スラリーを２５℃で固体が溶解するまで攪拌する。
層分離して、水層を濾過する。活性炭（３ｇ）を用いて
水層を脱色し、濾過し、濾液を二等分する。

【０１００】方法Ａ 濃厚な水層濾液の片方を、１２Ｎ塩酸（１１．７ｍｌ、
０．１４ｍｏｌ）を用いて酸性化する。スラリーにセフ
ェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）二塩酸塩二水和物（０．５
ｇ）の種を加え、４０℃で１時間加温した後、室温で一
晩放置する。混合物をアセトン（１２６ｍｌ）で希釈
し、室温で０．５時間攪拌した後、０℃から５℃で１時
間冷却する。濾過して生成物を集め、アセトンで洗浄
し、４５℃で真空乾燥する。表題化合物の二塩酸塩二水
和物形（針状様結晶）（収量９．１１ｇ、収率８７．６
％）を９６．３％の純度で得る。カールフィッシャー分
析による水分含量値は６．３％であり、ＦＴ−ＩＲ（Ｋ
Ｂｒを用いた拡散反射）分析では３５７４ｃｍ^−１と３
４３２ｃｍ^−１に吸収ピークを示す。

【０１０１】方法Ｂ 濃厚な水層濾液のもう片方を、６Ｎ塩酸（１５ｍｌ、
０．０９ｍｏｌ）を用いて酸性化し、アセトン（２８０
ｍｌ）で２０分間にわたって希釈した後、０℃から５℃
で１時間冷却する。スラリーを濾過し、アセトンで洗浄
し、４５℃で真空乾燥する。表題化合物の二塩酸塩一水
和物形（粒状様結晶）（収量８．３８ｇ、収率８３．１
％）を９５．５％の純度で得る。カールフィッシャー分
析による水分含量値は３．９％である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１０のシン−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド
塩酸塩の酢酸−ｄ_４中でのプロトン核磁気共鳴スペクト
ルを示している（１００ＭＨｚ）。

【図２】実施例１２の生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロト
ン核磁気共鳴スペクトルを示している（１００ＭＨ
ｚ）。

【図３】実施例１３の生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロト
ン核磁気共鳴スペクトルを示している（１００ＭＨ
ｚ）。

【図４】実施例１４の生成物の酢酸−ｄ_４中でのプロト
ン核磁気共鳴スペクトルを示している（１００ＭＨ
ｚ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エム ロービー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13057 イーストシラキューズ コベントリー ロ ード ノース 7205 (72)発明者 エリザベス アン ガロファロー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13108 マーセラス ラストレース ロード ７

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
   ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
   シレートのシリル化誘導体を、アンチ異性体を実質的に
   含まない２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
   −メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体
   と反応させることを特徴とする、アンチ異性体やΔ^２異
   性体を実質的に含まない抗生物質セフェピム二塩酸塩水
   和物の製造法。
2. 【請求項２】 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
   ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
   シレートのシリル化誘導体を、アンチ異性体を実質的に
   含まない２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
   −メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩のシン異性体
   と不活性有機溶媒中で反応させることを特徴とする、請
   求項１記載のアンチ異性体やΔ^２異性体を実質的に含ま
   ない抗生物質セフェピム二塩酸塩水和物の製造法。
3. 【請求項３】 ２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノ酢酸のシン異性体の無水酸塩
   酸塩を、少なくとも１モル当量のオキサリルクロリドと
   少なくとも１モル当量からオキサリルクロリドに対して
   やや過剰のジメチルホルムアミドとの混合物と不活性有
   機溶媒中−１０℃未満で反応させて上記アンチ異性体を
   実質的に含まない２−（２−アミノチアゾール−４−イ
   ル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩のシ
   ン異性体を製造することを特徴とする請求項１記載の製
   造法。
4. 【請求項４】 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−
   ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
   シレート塩を不活性有機溶媒中でシリル化剤と反応させ
   て上記シリル化誘導体を製造することを特徴とする請求
   項１記載の製造法。
5. 【請求項５】 １モル当量未満の塩基を加えることを特
   徴とする請求項１記載の製造法。
6. 【請求項６】 反応混合物に充分量の水を加えて有機／
   水の二層溶液を製造した後、充分量の酸あるいはその可
   溶性無毒性塩を加えて水層を分離することを特徴とする
   請求項１記載の製造法。
7. 【請求項７】 酸が塩酸である上記抗生物質の製造する
   請求項６記載の製造法。
8. 【請求項８】 酸が硫酸である請求項６記載の製造法。
9. 【請求項９】 得られた硫酸塩を塩基で中和した後、充
   分量の塩酸を加えて上記抗生物質を製造することを特徴
   とする請求項８記載の製造法。
10. 【請求項１０】 塩基が弱塩基性イオン交換樹脂である
    請求項９記載の製造法。
11. 【請求項１１】 オキサリルクロリドの量が１．０から
    約２．０モル当量でジメチルホルムアミドの量がオキサ
    リルクロリドに対してやや過剰モル当量である請求項３
    記載の製造法。
12. 【請求項１２】 オキサリルクロリドの量が１．０５モ
    ル当量でジメチルホルムアミドの量が上記無水酸塩酸塩
    に対して１．０７５モル当量である請求項１１記載の製
    造法。
13. 【請求項１３】 温度が約−１５℃から−４０℃である
    請求項３記載の製造法。
14. 【請求項１４】 シリル化剤がトリメチルクロロシラン
    とヘキサメチルジシラザンとの混合物である請求項４記
    載の製造法。
15. 【請求項１５】 塩基がＮ−メチルモルフォリンかトリ
    エチルアミンである請求項５記載の製造法。
16. 【請求項１６】 シリル化剤の量が約２．０から約２．
    ５モル当量である請求項１４記載の製造法。
17. 【請求項１７】 不活性有機溶媒がアセトニトリルかジ
    クロロメタンである請求項１、２、３又は４記載の製造
    法。
18. 【請求項１８】 上記抗生物質が２．５重量％から７．
    ０重量％の水分を含む請求項１記載の製造法。
19. 【請求項１９】 上記抗生物質がセフェピム二塩酸塩一
    水和物である請求項１記載の製造法。
20. 【請求項２０】 上記抗生物質がセフェピム二塩酸塩二
    水和物である請求項１記載の製造法。