JPH05201991A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記化１で表される化合物及びその生理的に
許容される塩類。 【化１】 〔式中、Ｈｅｔは置換イミダゾリル基，置換可能なベン
ズイミダゾリル基，置換イミダゾピリジル基又は置換イ
ミダゾジアジル基を表し、Ｒ₂ は基−Ｃ（Ｒ₁₃）
（Ｒ₁₃′）−等を表し、ここでＲ₁₃は水素原子，Ｃ_1-6
アルキル等であり、Ｒ₁₃′は水素原子又はメチルであ
り、Ｒ₁₃とＲ₁₃′は環を形成していてもよい。Ｒ₁₂とＲ
₂ は環を形成することがある。Ｒ₃ はカルボン酸エステ
ル基，置換アミド基又はエーテル基を表す。〕 【効果】 上記化１の化合物は、強力なアンジオテンシ
ンＩＩ拮抗作用を有し、降圧剤や鬱血性心不全剤として
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、優れたアンジオテンシ
ンII（以下「ＡII」と略す）拮抗作用を有する、新規で
有用な化合物に関する。

【０００２】

【発明の背景】ＡIIはレニン・アンジオテンシン系の主
たる作用物質であり、強い昇圧作用を示すとともにアル
ドステロンの合成，分泌を刺激してNaイオン貯留を促
し、血圧や電解質バランスの維持に寄与する。最近のレ
ニン・アンジオテンシン系の研究から、ＡIIは高血漿レ
ニン活性を示す腎性高血圧症のみならず、正常及び低レ
ニン活性を示す諸種高血圧症にも関与し、更に心臓肥大
や血管平滑筋細胞の増殖を促進することが明らかになっ
た。このことからＡII系の抑制は循環器系疾患の治療に
有効な手段であると考えられている。

【０００３】ＡIIの作用を抑制するには、ＡIIの生成を
阻止する方法（レニン阻害剤、アンジオテンシン変換酵
素阻害剤）とＡIIの作用部位を遮断する方法（ＡII受容
体拮抗剤）が考えられる。アンジオテンシン変換酵素阻
害剤は既に臨床応用され、降圧剤として高い有用性が認
められているが、この種の物質が有するキニナーゼII阻
害作用に基づく副作用（空咳）が問題となっている。更
に、ＡIIの生成には、アンジオテンシン変換酵素を介さ
ない経路も示唆されている。

【０００４】ＡII受容体拮抗剤ではこのような問題点を
回避することができる。これまでＡII受容体拮抗剤とし
て、ペプチド化合物が見いだされていたが、部分的にア
ゴニスト活性を示すことや経口吸収性が低いため臨床応
用には制約が多かった。そこで、近年、非ペプチド性の
ＡII受容体拮抗剤が注目されてきた。

【０００５】

【従来の技術】非ペプチド性のＡII受容体拮抗物質に関
する出願として、特開平３−501020（対応EP-324377
），特開平３−95181 （対応EP-400974 ），特開平３
−5480（対応EP-399731 ），特開平３−27362 （対応EP
-400835 ）等がある。

【０００６】これらの出願のうち、特開平３−501020
(対応EP-324377)には、下記化３で表される化合物を開
示している。

【０００７】

【化３】

【０００８】これらの２化合物は、いずれも末端にカル
ボキシル基を有しているのに対して、後述する本発明の
化合物の末端部であるＲ₃ はカルボキシル基を含まない
から、本発明の化合物はこれら２化合物とは構造が異な
っている。

【０００９】また、WO91／12002 は、具体的に例を挙げ
ると下記化４で示されるような構造を持つ化合物を開示
している。

【００１０】

【化４】

【００１１】この明細書において開示されている化合物
は、本発明の化合物の−ＣＯＮ（Ｒ₁₂）−で示される部
分が−ＣＨ₂ ＮＨ−等であり、本発明の化合物とは構造
が異なる。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】医薬として有用な新規
な化合物を提供することにある。

【００１３】

【課題を解決しようとする手段】本発明者らは、鋭意研
究を重ねた結果、上記化３及び化４の化合物とは全く構
造が異なる後記化５の化合物が、強いＡII拮抗作用を有
することを見いだし、本発明を完成した。

【００１４】即ち、本発明は、下記化５で表される化合
物（以下、「本発明の化合物」という）及びその生理的
に許容される塩類に関する。

【００１５】

【化５】 〔式中、Ｈｅｔは

【００１６】

【化６】 であり、

【００１７】ここにおいて、Ｒ₄ はＣ_1-6 アルキル，Ｃ
_1-6 アルキルチオ，Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル，Ｃ
_1-6 アルキルスルホニル，Ｃ_1-6 アルコキシ又はＣ_3-6
シクロアルキルであり、Ｒ₅ 及びＲ₆ は同じく又は異な
ってハロゲン_, −ＣＨ₂ ＯＲ₉ ，−ＣＯＯＲ₁₀，−ＣＨ
₂ ＯＣＯＲ₁₁又は−ＣＨＯである。ここにおいてＲ₉ は
水素原子，Ｃ_1-6 アルキル，フェニル又はフェニルＣ
_1-4 アルキルであり、Ｒ₁₀は水素原子_, Ｃ_1-6 アルキル
又はフェニルＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ₁₁はＣ_1-6 アル
キル，Ｃ_3-6 シクロアルキル，フェニル，フェニルＣ
_1-4 アルキル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメ
チル又は１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブ
チルカルボニルアミノ）エタン−２−イルである。Ｒ₇
及びＲ₈ は同じく又は異なって水素原子_, Ｃ_1-6 アルキ
ル，Ｃ_1-6 アルコキシ，ハロゲン，−ＣＯＯＲ₁₀又は−
ＣＨ₂ ＯＲ₁₀である。

【００１８】Ｒ₁₂は水素原子，Ｃ_1-6 アルキル，Ｃ_3-6
シクロアルキル又はアリールＣ_1-3 アルキルである。

【００１９】Ｒ₂ は−Ｃ（Ｒ₁₃）（Ｒ₁₃′）−又は−Ｃ
（＝ＣＨＲ₁₃′′）−を表し、ここにおいてＲ₁₃は水素
原子，Ｃ_3-6 シクロアルキル，置換可能なＣ_1-6 アルキ
ル，置換可能なＣ_2-6 アルケニル，置換可能なアリー
ル，ヘテロアリール又はヘテロアリールＣ_1-4 アルキル
であって、このうち置換可能なＣ_1-6 アルキル及びＣ
_2-6 アルケニルの置換基は−ＯＲ₁₄，Ｃ_3-6 シクロアル
キル，−Ｎ（Ｒ₉ ）Ｒ₁₀，−ＣＯＮ（Ｒ₉ ）Ｒ₁₀，−Ｃ
ＯＯＲ₁₀，置換可能なグアニジノ，Ｃ_1-4 アルキルチ
オ，ベンジルチオ，Ｃ_5-6 シクロアルキルチオ，−Ｎ
（Ｒ₁₂）ＣＯＲ₁₅，−Ｎ（Ｒ₁₂）ＣＯＯＲ₁₆，置換可能
なアリール又はハロゲンであり、置換可能なアリールの
置換基はヒドロキシ，ハロゲン，Ｃ_1-4 アルキル又はＣ
_1-4 アルコキシであり、置換可能なグアニジノの置換基
はニトロ，ベンジルオキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル又はｐ−トルエンスルホニルである。ま
た、ヘテロアリールはイミダゾリル，インドリル，ピロ
リル，ピラゾリル，ピリジル，フリル又はチエニルであ
る。ここにおいて、Ｒ₁₄は水素原子，Ｃ_1-6 アルキル，
Ｃ_3-6 シクロアルキル，Ｃ_3-6 シクロアルキルＣ_1-4 ア
ルキル，フェニル，フェニルＣ_1-4 アルキル又は−ＣＯ
Ｒ₁₁であり、Ｒ₁₅はＣ_1-4 アルキル，ＣＦ₃ ，フェニル
又はフェニルＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ₁₆はベンジル又
はＣ_1-4 アルキルである。Ｒ₁₃′は水素原子又はメチル
であり、Ｒ₁₃′′は水素原子又はフェニルである。Ｒ₁₃
及びＲ₁₃′は隣接する炭素原子と共にＣ_3-6 シクロアル
キルを形成していてもよい。

【００２０】なお、Ｒ₁₃′が水素原子の場合には、Ｒ₁₂
及びＲ₁₃は隣接する炭素原子と共に環を形成していても
よく、その場合−Ｒ₁₂−Ｒ₁₃−は、−（ＣＨ₂ ）_q −，
−（ＣＨ₂ ）_r ＣＯ（ＣＨ₂ ）_s −又は−（ＣＨ₂ ）_r
ＣＨ（Ｒ₁₇）（ＣＨ₂ ）_s −を表す。ここにおいてＲ₁₇
はヒドロキシ，メトキシ，フェノキシ又はベンジルオキ
シであり、ｑは１〜４の整数，ｒは０〜２の整数，ｓは
１〜２の整数である。

【００２１】Ｒ₃ は−ＣＯＯＲ₁₆，−ＣＯＮ（Ｒ₁₂）Ｒ
₁₈又は−ＣＨ₂ ＯＲ₁₈を表し、ここにおいてＲ₁₈はＣ
_3-6 シクロアルキル，置換可能なＣ_1-6 アルキル，置換
可能なＣ_2-6 アルケニル，置換可能なアリール又置換可
能なヘテロアリールであって、このうち置換可能なＣ
_1-6 アルキル及びＣ_2-6 アルケニルの置換基はヒドロキ
シ，Ｃ_1-6 アルコキシ，Ｃ_3-6 シクロアルキル，−ＣＯ
Ｎ（Ｒ₉ ）Ｒ₁₀，−ＣＯＯＲ₁₀，ベンジルオキシ，テト
ラゾリル，置換可能なアリール又は置換可能なヘテロア
リールから選ばれる１又は２個であり、置換可能なアリ
ールの置換基はＣ_1-6 アルキル，Ｃ_1-6 アルコキシ，ニ
トロ，ＣＦ₃ ，フェニル，アミノ，ヒドロキシ，−ＣＯ
Ｎ（Ｒ₉ ）Ｒ₁₀，−ＣＯＯＲ₁₀，ベンジルオキシ，シア
ノ，ハロゲン，テトラゾリル又は−ＯＣＯＲ₁₁から選ば
れる１〜３個であり、置換可能なヘテロアリールの置換
基はＣ_1-6 アルキル，Ｃ_1-6 アルコキシ，ニトロ，アミ
ノ，ヒドロキシ，−ＣＯＯＲ₁₀，ベンジルオキシ，シア
ノ，ハロゲン又は−ＯＣＯＲ₁₁から選ばれる１〜２個で
ある。ここにおいてヘテロアリールとは酸素原子，窒素
原子又は硫黄原子から選ばれた、同じく又は異なる２個
までのヘテロ原子を含む５又は６員環の複素環であ
る。〕

【００２２】上記した本発明の化合物を表す化５のう
ち、Ｈｅｔとしては、置換イミダゾリル基，置換ベンズ
イミダゾリル基，置換イミダゾピリジル基が好ましい。
Ｒ₂ としては、Ｒ₁₃がＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₁₃′が
水素原子であるような−Ｃ（Ｒ₁₃）（Ｒ₁₃′）−基が好
ましい。Ｒ₃ としては、Ｒ₁₂が水素原子であり，Ｒ₁₈が
置換可能なアリールＣ_1-4 アルキルであるような−ＣＯ
Ｎ（Ｒ₁₂）Ｒ₁₈基が好ましい。

【００２３】本発明の化合物のうち、好適なものとして
は、 ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド（実施例２
５）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−プロリン ベンジルアミド（実施例２８）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−ＤＬ−２−（２−チエニル）グリシン ベンジル
アミド（実施例３３）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−３−メチル−Ｌ−バリン ベンジルアミド（実施
例４１）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−イソロイシン フェネチルアミド（実施例５
６）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−イソロイシン シクロヘキシルメチルアミド
（実施例５９）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−イソロイシン ４−フルオロベンジルアミド
（実施例６１）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−イソロイシン （ｐ−ベンジルオキシ）ベン
ジルアミド（実施例７８）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチルベンズイミダゾール−１−イ
ル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジル
アミド（実施例９７）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−３−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イ
ソロイシン ベンジルアミド（実施例９９）， ・Ｎ−〔４−（２−エチル−７−メチル−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド（実施例１０
７）， ・Ｎ−〔４−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）メチルベ
ンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド（実施
例１０８）， ・Ｎ−〔４−（２−シクロプロピル−５，７−ジメチル
−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）
メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミ
ド（実施例１０９）， ・Ｎ−〔４−（５，７−ジメチル−２−プロピル−３Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）メチル
ベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド（実
施例１１０）， ・Ｎ−〔４−（２−ブチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）メチルベ
ンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド（実施
例１１１）， ・Ｎ−〔４−（２−エチル−５−ヒドロキシメチル−７
−メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシンベンジ
ルアミド（実施例１１２）， ・Ｎ−〔４−（２−エチル−７−ヒドロキシメチル−５
−メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシンベンジ
ルアミド（実施例１１３）， ・Ｎ−〔４−（５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−
イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）メチルベ
ンゾイル〕−Ｌ−フェニルグリシン ベンジルアミド
（実施例１１４） が挙げられ、特に、実施例２５，６１，７８，９７，９
９，１０７，１０８，１０９，１１０，１１１及び１１
４の化合物が好ましい。

【００２４】本発明の化合物の生理的に許容される塩類
としては、塩酸塩，硫酸塩等が挙げられる。本発明の化
合物は、水和物としても存在し得るので、このような形
のものも、当然、本発明の化合物に包含される。

【００２５】本発明の化合物はその構造中に不斉炭素原
子を含み得るので、立体異性体の形で存在し得る。これ
らの立体異性体又はこれらの混合物も本発明の範囲に含
まれる。

【００２６】Ｃ_1-6 アルキルは直鎖状でも分枝鎖状でも
よく、例えばメチル，エチル，イソプロピル，ブチル，
イソブチル，ペンチル等が挙げられる。Ｃ_1-6 アルコキ
シは直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例えばメトキシ，エ
トキシ，イソプロポキシ，ブトキシ等が挙げられる。０
Ｃ_2-6 アルケニルは直鎖状でも分枝鎖状でもよく、例え
ばビニル，アリル，イソプロペニル等が挙げられる。ア
リールとしては、フェニル，ナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリールとは、酸素原子，窒素原子又は硫黄原子
から選ばれた、同じく又は異なる２個までのヘテロ原子
を含む５又は６員環の複素環であって、例えばピリジ
ル，チエニル，フリル，イミダゾリル，インドリル，ピ
ロリル，ピラゾリル等が挙げられる。ハロゲンとして
は、例えばフッ素，塩素，臭素又は沃素が挙げられる。

【００２７】本発明の化合物は、例えば以下に記載する
ような方法によって製造することができる。

【００２８】

【化７】

【００２９】（式中、Ｈｅｔ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ 又はＲ₁₂は前
掲に同じであり、ＸはＢｒ，Ｃｌ，Ｉ，メタンスルホニ
ルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフル
オロメタンスルホニルオキシを表す。）

【００３０】化７に示すように、本発明の化合物は、適
当な複素環化合物Ｈｅｔ−Ｈ（１）のアルカリ金属塩
を、適当に保護されていてもよいベンジルハロゲン化物
又は保護されていてもよいベンジルアルコールの反応性
誘導体（２）を用いてアルキル化することにより合成す
ることができる。（２）に保護基が存在する場合は、ア
ルキル化後、これを脱保護すればよい。

【００３１】複素環化合物（１）は、「従来の技術」の
項で引用した公開特許公報に記載された方法により合成
することができる。

【００３２】本発明の化合物は、化８に示す経路によっ
ても合成することができる。

【００３３】

【化８】

【００３４】（式中、Ｈｅｔ，Ｒ₂ ，Ｒ₃ ，Ｒ₁₂又はＸ
は前掲に同じであり、Ｒ₁₉はメチル又はエチルを表
す。）

【００３５】化８に示されるように複素環化合物（１）
のアルカリ金属塩を化合物（３）と反応させ、得られた
エステル（４）を加水分解し、カルボン酸（５）を得
る。このカルボン酸（５）をアミン（６）と縮合させる
か、または必要に応じてカルボン酸（５）を反応性誘導
体とし、アミン（６）と反応させることによって化合物
（７）を合成することができる。但し、反応に関与しな
いカルボン酸又はアミンが存在する場合は、それぞれが
適当に保護されたものを用いるのが望ましく、必要に応
じて脱保護する。

【００３６】複素環化合物（１）のアルカリ金属塩は、
好ましくは無水ジメチルホルムアミド（以下「ＤＭＦ」
と略す）中、ＭＨ（式中、Ｍはリチウム，ナトリウム又
はカリウム）を用いるか又は溶媒として適当なアルコー
ル、例えばメタノール，エタノール又はｔｅｒｔ−ブタ
ノール中、ナトリウム若しくはカリウムメトキシド，エ
トキシド又はｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコ
キシドでこれを処理して製造される。アルキル化は一般
に両性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ又はジメチルス
ルホキシド（以下「ＤＭＳＯ」と略す）に複素環化合物
（１）のアルカリ金属塩を溶解し、これをアルキル化剤
と２０℃から溶媒の還流温度までの温度で１〜２４時間
反応させて行われる。

【００３７】複素環化合物（１）の置換基が対称に存在
しない場合には、イミダゾール窒素上のアルキル化は、
Ｎ¹ ，Ｎ³ アルキル化から生ずる生成物として２種類の
位置異性体（レジオアイソマー）の混合物を生ずる。こ
れらの位置異性体は、異なった物理化学的かつ生物学的
性質を有し、ほとんどの場合、通常の分離手法技術、例
えばクロマトグラフィー〔フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー，中圧クロマトグラフィー，高圧液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）〕及び／又は結晶化を用いて分
離精製することができる。位置異性体の分離が通常の手
法で困難な場合には、この混合物を常法により分離が可
能な適当な誘導体に変換すればよい。異性体の構造決定
は、プロトンＮＭＲ，核オーバーハウザー効果（ＮＯ
Ｅ）実験又はＸ線クリスタログラフィーを用いて行うこ
とができる。

【００３８】上記反応において、カルボン酸とアミンの
反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド（以下「水溶性カルボジイミド」と
呼ぶ）塩酸塩，カルボニルジイミダゾール，ジフェニル
ホスホリルアジド，シアノリン酸ジエチル等のペプチド
合成に通常用いられる縮合剤の存在下に好適に行われ
る。酸成分に不斉炭素が存在する場合、カルボジイミド
類を縮合剤として使用する際には、ラセミ化を抑制する
ために、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド，Ｎ−ヒドロキシ−５−ノ
ルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド等を反応系中
に加えてもよい。

【００３９】カルボキシル基における反応性誘導体の形
で、アミン化合物と反応させる場合、その例としては、
酸ハライド，酸アジド，混合酸無水物，活性エステル，
活性アミド等が挙げられる。

【００４０】上記の反応は、通常、溶媒中−４０〜４０
℃で行うことができる。用いる溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン，ジオキサン，クロロホルム，塩化メ
チレン，酢酸エチル，アセトン，メチルエチルケトン，
ＤＭＦ，アセトニトリル，エタノール，メタノール又は
水が挙げられる。これらの溶媒は、それぞれ単独で又は
２種類以上混合して用いてもよいが、それぞれの反応に
より適切に選択されるべきである。

【００４１】反応副生成物として酸が生じる場合、化合
物（６）が酸付加塩の場合又はこの化合物が遊離のカル
ボン酸基を有する場合には、その反応は、酸受容体とし
ての、塩基の存在下に行うのが好ましい。用いる塩基と
しては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムなど
の水酸化アルカリ、重曹，炭酸ナトリウム，炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ若しくは炭酸水素アルカリ又はトリ
エチルアミン，Ｎ−メチルモルホリン，ジシクロヘキシ
ルアミン，ピリジン，４−ジメチルアミノピリジン等の
有機塩基が挙げられる。

【００４２】上記反応において、ペプチド合成において
通常行われているように、アミノ基又はカルボキシル基
が保護された形の原料化合物を使用することができる。
保護基としてはペプチド合成の分野において用いられる
ものは全て使用することができるが、目的に応じて保護
基を選択することが好ましい〔「ペプチド合成の基礎と
実験」泉屋信夫、他著（丸善株式会社発行）１４８〜１
５２頁参照〕。アミノ保護基としては、例えばベンジル
オキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，ト
リフルオロアセチル，ｐ−ニトロベンジルカルボニル，
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル，９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル，フタロイル等が挙げられ
る。反応後、これらの保護基を常法に従って脱離させる
ことができる。

【００４３】カルボキシル基の保護基としては、例えば
メチルエステル，エチルエステル，ベンジルエステル等
が挙げられる。これらの除去には、希アルカリ（例え
ば、１〜２規定ＮａＯＨ又はＫＯＨ）を用いて加水分解
を行うことにより脱離させることができる。ベンジルオ
キシカルボニル基又はベンジルエステルのベンジル基の
除去には、例えばパラジウム黒，パラジウム炭素若しく
はパラジウム炭素−蟻酸アンモニウム存在下、接触還元
を行うか又はＨＢｒ／ＡｃＯＨを作用させるのが好都合
である。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ
−ブトキシエステルの除去は、例えば氷冷又は室温下、
４規定ＨＣｌ／ジオキサン，トリフルオロ酢酸等を作用
させることにより行うことができる。

【００４４】化７の化合物（２）は化９に示すように合
成できる。

【００４５】

【化９】

【００４６】（式中、Ｒ₂ ，Ｒ₃ 又はＲ₁₂は前掲に同じ
であり、ＹはＢｒ，Ｃｌ，Ｉ又はＯＨを表す。）

【００４７】化９に示されるようにカルボン酸（８）を
アミン（６）と縮合させるか、又はカルボン酸（８）を
反応性誘導体とし、アミン（６）と反応させることによ
って化合物（９）を製造することができる。

【００４８】化９において、ＹがＯＨの場合はＯＨの反
応性誘導体に導くことにより、化合物（２）とすること
ができる。

【００４９】化８及び化９における化合物ＨＮ（Ｒ₁₂）
−Ｒ₂ −Ｒ₃ （６）は、化１０で示すように合成でき
る。

【００５０】

【化１０】

【００５１】（式中、Ｒ₂ ，Ｒ₁₂，Ｒ₁₆，Ｒ₁₈又はＸは
前掲に同じ。）上記図式において、式ａ）はＲ₃ が−Ｃ
ＯＯＲ₁₆の場合、式ｂ）はＲ₃ が−ＣＯＮ（Ｒ₁₂）−Ｒ
₁₈の場合、式ｃ）及び式ｄ）はＲ₃ が−ＣＨ₂ ＯＲ₁₈の
場合の合成を示す。

【００５２】式ａ）及び式ｂ）のエステル（１２）及び
アミド（１４）は、それぞれアミノ酸又はＮ−置換アミ
ノ酸（１０）を用いペプチド合成において通常用いられ
るアミノ酸誘導体の一般的合成法〔Methoden der Organ
ischen Chemie (edited by Houen-Weyl), Vol.15, part
1 (1974)〕に従ってアルコール（１１）又はアミン（１
３）から製造することができる。

【００５３】エーテル（１７）は、式ｃ）に示すよう
に、アミノ酸から誘導されるアミノアルコール（１５）
を、上記の文献に示されるアミノ基の保護基を用い保護
した後、適当に保護されていてもよいハロゲン化物又は
適当に保護されていてもよいアルコールの反応性誘導体
（１６）を用いて反応後、アミノ基の保護基を脱保護す
ることによって製造か、又は式ｄ）に示すようにして合
成することができる。アミノアルコール（１５）を上記
文献に示されるアミノ基の保護基を用いて保護した後、
このアルコールをハロゲン化物又はアルコールの反応性
誘導体（１８）とし、化合物（１９）と反応後、アミノ
基の保護基を脱保護することによって製造することがで
きる。アミノ酸又はＮ−置換アミノ酸に反応に関与しな
いカルボン酸又はアミンが存在する場合は、適当に保護
し、必要に応じて脱保護する。

【００５４】上記のようにして製造される本発明の化合
物は、必要に応じて常法により、前述したような塩に変
換することができる。本発明の化合物又はその塩は、既
知の精製手段、例えば抽出，濃縮，中和、濾過，再結晶
化，カラムクロマトグラフィー又はイオン交換樹脂等を
適宜組み合わせることにより、単離，精製することがで
きる。

【００５５】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与，非経口投与，直腸内投与あるいは局所投与のいず
れでもよいが、経口投与が好ましい。本発明の化合物の
投与量は、投与方法，患者の症状・年齢等により異なる
が、通常０．１〜１００mg/kg/日、好ましくは０．５〜
５０mg/kg/日である。

【００５６】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖，ブドウ糖，マンニット，デキストリン，デンプン，
白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸
アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセル
ロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カル
ボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，
メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキ
シプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリ
ビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケ
イ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，カルボキシ
ビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステ
ル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリ
セリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポ
リソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，流動パラ
フィン，白色ワセリン，非イオン界面活性剤，プロピレ
ングリコール，水等が挙げられる。

【００５７】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，軟膏，ゲル剤，
貼付剤，注射剤，点眼剤等が挙げられる。これらの製剤
は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、
用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であ
ってもよい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティ
ングしてもよい。注射剤及び点眼剤の場合には、前記化
５で表される化合物の生理的に許容される塩を水に溶解
させて調製されるが、必要に応じて等張化剤に溶解させ
てもよく、またｐＨ調節剤，緩衝剤や保存剤を添加して
もよい。

【００５８】

【作用】本発明の化合物は、下記の検定法により検定し
た結果、優れたＡII受容体拮抗作用を示した。

【００５９】ＡII受容体拮抗作用のin vitro検定：ウシ
副腎皮質細胞膜粗分画を受容体標品とし、〔³H〕−アン
ジオテンシンIIを受容体結合物質として用いるin vitro
受容体結合試験により、ＡII受容体拮抗作用を検定し
た。受容体標品の調製はS.Whitebreadらの方法〔Bioche
m. Biophys.Res. Commun. 63, 284-291 (1989) 〕を改
変して、結合試験はT.Chiuらの方法〔J. Pharmacol. Ex
p. Ther. 250, 867-874 (1989)〕を改変して実施した。

【００６０】受容体標品の調製：ウシ副腎皮質〔東京芝
浦臓器（株）〕に５０mMトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４）を加えてホモジナイズした後、６００ｇで２０分間
遠心分離し、得られた上清を３００００ｇで２０分間遠
心分離した。沈殿を５０mMトリス塩酸緩衝液に懸濁し、
３０００ｇで２０分間遠心分離し、最終的に得られた沈
殿をトリス緩衝塩溶液（１２０mM塩化ナトリウム，５mM
塩化マグネシウム及び１mMのＥＤＴＡを含む５０mMトリ
ス塩酸緩衝液，ｐＨ７．４）に懸濁して受容体標品とし
た。上記操作は全て０〜４℃で行った。

【００６１】受容体結合試験 ： ・受容体標品（蛋白質約０．５mgを含む） ０．４ml ・０．５％牛血清アルブミン含有トリス緩衝塩溶液 ０．４ml ・２０nM[³H]−ＡII溶液（０．１２μCi） ０．１ml ・被検化合物溶液 ０．１ml

【００６２】上記反応液を２５℃で６０分間インキュベ
ートした後、反応液をガラス繊維濾紙にて濾過し、受容
体に結合した〔³H〕−ＡIIを濾紙上に回収した。この濾
紙を氷冷した５０mMトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に
て３回洗浄した後シンチレーション反応混液に浸漬し、
液体シンチレーションカウンター（パッカード社モデル
４６０）を用いてその放射活性を計測する。得られた放
射活性より、〔³H〕−ＡIIの受容体への結合率を求め、
更に被検化合物不在下での結合率の割合から被検化合物
の受容体結合阻害率を算出した。

【００６３】

【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的
に説明する。

【００６４】なお、表４及び５のＲ₁₂及びＲ₁₈の表記に
おいて、記載の簡略化のために略号を使用している。Ph
はフェニル基を意味し、例えば、CH₂Ph-2-F は２−フル
オロベンジル基であり、CH₂Ph-4-Cl-2-Fは４−クロロ−
２−フルオロベンジル基である。

【００６５】〔実施例１〕ベンジル Ｎ−〔３−（２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシ
ネート・１／４水和物：

【００６６】２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−（３−カルボキシベンジル）イミダゾール
１．２９ｇ，Ｌ−イソロイシン ベンジルエステル ｐ
−トルエンスルホン酸塩０．８ｇ及びトリエチルアミン
０．３７ｇをアセトニトリル１０mlと塩化メチレン３０
mlに溶解し、これに水溶性カルボジイミド塩酸塩０．７
ｇを加えて室温で２時間攪拌した。溶媒を留去し、残留
物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水，飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（メ
タノール／クロロホルム＝１／９）で精製し、白色粉末
として目的物０．３ｇを得た。 〔α〕_D ²⁶＝−７．５°（Ｃ＝０．５２，メタノール）

【００６７】対応する原料化合物を用い、実施例１と同
様に処理して以下の実施例２〜５の化合物を合成した。

【００６８】〔実施例２〕ベンジル Ｎ−〔３−（２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−フェニルア
ラニネート： 〔α〕_D ²⁶＝−２４．３°（Ｃ＝０．４０，メタノー
ル）

【００６９】〔実施例３〕ベンジル Ｎ−〔３−（２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｄ−フェニルア
ラニネート・１／４水和物： 〔α〕_D ²⁶＝＋３１．０°（Ｃ＝０．２０，メタノー
ル）

【００７０】〔実施例４〕メチル Ｎ−〔３−（２−ブ
チル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾー
ル−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−チロシネート
・１／４水和物： 〔α〕_D ²⁶＝−２８．３°（Ｃ＝０．４０，メタノー
ル）

【００７１】〔実施例５〕エチル Ｎ−〔３−（２−ブ
チル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾー
ル−１−イル）メチルベンゾイル〕グリシネート・１／
４水和物：

【００７２】〔実施例６〕ベンジル Ｎ−〔４−（２−
ブチル−５−クロロ−４−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシ
ネート・１／４水和物：

【００７３】２−ブチル−５−クロロ−４−ヒドロキシ
メチル−１−（４−カルボキシベンジル）イミダゾール
１．０ｇ，Ｌ−イソロイシン ベンジルエステル ｐ−
トルエンスルホン酸塩０．８ｇ及びトリエチルアミン
０．３７ｇをテトラヒドロフラン３０mlとアセトニトリ
ル１０mlに溶解し、これに水溶性カルボジイミド塩酸塩
０．７ｇを加え、室温４時間攪拌した。溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した。残留物をＣ
ＨＰ−２０Ｐ（三菱化成（株）：７５〜１５０μのφ
２．５cm×４０cm）カラムクロマトグラフィー（０→６
０％アセトニトリル／水勾配）で精製し、白色粉末とし
て目的物０．４ｇを得た。 〔α〕_D ²⁶＝＋０．７７°（Ｃ＝０．２６，メタノー
ル）

【００７４】〔実施例７〕ベンジル Ｎ−〔４−（２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシ
ネート：

【００７５】２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−（４−カルボキシベンジル）イミダゾール
１．１ｇ，Ｌ−イソロイシン ベンジルエステル ｐ−
トルエンスルホン酸塩０．９ｇ及びトリエチルアミン
０．４ｇをテトラヒドロフラン３０mlとアセトニトリル
１０mlに溶解し、これに水溶性カルボジイミド塩酸塩
０．８ｇを加え、室温３時間攪拌した。溶媒を留去し、
残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮乾固した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル＝９／１）で精製し、目的物０．９ｇを得た。 融点 １１７〜１１８℃， 〔α〕_D ²⁶＝＋０．９１°（Ｃ＝０．２２，メタノー
ル）

【００７６】対応する原料化合物を用い、実施例７と同
様に処理して以下の実施例８〜１６の化合物を合成し
た。

【００７７】〔実施例８〕エチル Ｎ−〔４−（２−ブ
チル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾー
ル−１−イル）メチルベンゾイル〕グリシネート： 融点 １２７〜１２８℃

【００７８】〔実施例９〕ベンジル Ｎ−〔４−（２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−ロイシネー
ト： 融点 １４４〜１４５℃， 〔α〕_D ²⁶＝−２．９°（Ｃ＝０．２８，メタノール）

【００７９】〔実施例１０〕ベンジル Ｎ−〔４−（２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−フェニル
アラニネート・１／４水和物： 融点 １４４〜１４５℃， 〔α〕_D ²⁶＝−２８．８°（Ｃ＝０．５０，メタノー
ル）

【００８０】〔実施例１１〕ベンジル Ｎ−〔４−（２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｄ−フェニル
アラニネート： 融点 １４５〜１４７℃， 〔α〕_D ²⁶＝＋３３．０°（Ｃ＝０．５０，メタノー
ル）

【００８１】〔実施例１２〕ベンジル Ｎ−〔４−（２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−バリネー
ト： 融点 １０８〜１１０℃， 〔α〕_D ²⁶＝−１．０°（Ｃ＝０．５０，メタノール）

【００８２】〔実施例１３〕ベンジル Ｎ−〔４−（２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｄ−バリネー
ト・１／４水和物： 融点 １０１〜１０３℃， 〔α〕_D ²⁶＝＋０．７°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【００８３】〔実施例１４〕メチル Ｎ−〔４−（２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−チロシネー
ト・１／４水和物： 〔α〕_D ²⁶＝−３９．１°（Ｃ＝０．３４，メタノー
ル）

【００８４】〔実施例１５〕ベンジル Ｎ−〔４−（２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンゾイル〕グリシネート： 融点 １００℃

【００８５】〔実施例１６〕ベンジル Ｎ−〔４−（２
−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダ
ゾール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−スレオニ
ネート： 融点 １７１〜１７２℃， 〔α〕_D ²⁴＝−３３．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【００８６】〔実施例１７〕Ｎ² −〔４−（２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−
１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｎ⁶ −トリフルオロア
セチル−Ｌ−リジンベンジルアミド・１／２水和物：

【００８７】Ｎ² −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
⁶ −トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン２．５ｇ及びベ
ンジルアミン０．８２ｇを塩化メチレン４５mlに溶解
し、氷冷下これに水溶性カルボジイミド塩酸塩１．５４
ｇを加え、室温で４時間攪拌した。反応液を０．２５％
クエン酸水，飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮乾固した。残留物
を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶してＮ² −ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ⁶ −トリフルオロアセチ
ル−Ｌ−リジン ベンジルアミド２．１３ｇを得た（融
点１０６〜１０７℃）。この内１．２９ｇを４Ｎ塩酸／
ジオキサン１２mlに溶解し、室温で１時間攪拌した。析
出してきたＮ⁶ −トリフルオロアセチル−Ｌ−リジン
ベンジルアミド塩酸塩を濾取し、石油エーテルで洗浄後
乾燥した。この塩酸塩，トリエチルアミン０．３ｇ及び
２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−
（４−カルボキシベンジル）イミダゾールの０．８１ｇ
を塩化メチレン２０mlに溶解し、室温で一夜攪拌した。
反応液を減圧濃縮し残留物に酢酸エチルを加えて結晶化
し、濾取して水洗後乾燥し、目的物０．９５ｇを得た。 融点 １９４〜１９５℃， 〔α〕_D ²⁵＝＋５．２°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【００８８】対応する原料化合物を用い、実施例１７と
同様に処理して以下の実施例１８の化合物を合成した。

【００８９】〔実施例１８〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸 α−
ベンジルアミド γ−ベンジルエステル・１／４水和
物： 融点 １４８〜１５０℃， 〔α〕_D ²⁹＝−０．６°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【００９０】〔実施例１９〕Ｎ² −〔４−（２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−
１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−リジン ベンジル
アミド・３／２水和物：

【００９１】Ｎ² −〔４−（２−ブチル−４−クロロ−
５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）メチ
ルベンゾイル〕−Ｎ⁶ −トリフルオロアセチル−Ｌ−リ
ジンベンジルアミド（実施例１７の化合物）０．５ｇを
ジオキサン１５mlと飽和重曹水１５mlに懸濁させ、５０
％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３とし室温で１時間
攪拌した。ジオキサンを減圧留去し、残留物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。酢酸エチルを減圧濃縮し、途中析出する結晶を
濾取し、石油エーテルで洗浄後、目的物０．２５ｇを得
た。 融点 ９３〜９４℃， 〔α〕_D ²⁵＝＋４．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【００９２】〔実施例２０〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ４−
カルボエトキシベンジルアミド：

【００９３】（工程１）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−イソロイシン２．３ｇと４−アミノメチル安息香
酸エチル１．８ｇを塩化メチレン４０mlに溶解し、これ
に水溶性カルボジイミド塩酸塩１．９ｇを加え、室温で
４時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで
抽出した。有機層を５％重曹水，飽和食塩水，５％塩酸
水，飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧乾固した。残留物をアセトニトリルから再結
晶して、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイ
シン ４−カルボエトキシベンジルアミド２．５ｇを得
た。 融点 １１２〜１１３℃， 〔α〕_D ²⁶＝−１２．５°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【００９４】（工程２）上記工程１の生成物２．０ｇを
４Ｎ塩酸／ジオキサン５mlに溶解し、室温で１時間攪拌
した。反応液を減圧留去し、残留物を水１５mlに溶解
し、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．５とし、
これに２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
−１−（４−カルボキシベンジル）イミダゾール１．６
ｇと水溶性カルボジイミド塩酸塩０．７ｇのテトラヒド
ロフラン２５mlの溶液を加え、室温で４時間攪拌した。
溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層
は５％重曹水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を８０％メタノール
水溶液から再結晶して、目的物１．４ｇを得た。 融点 １９４〜１９５℃， 〔α〕_D ²⁷＝−１５．７°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【００９５】〔実施例２１〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ４−
カルボキシベンジルアミド・１／２水和物：

【００９６】Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）メチル
ベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ４−カルボエトキシ
ベンジルアミド（実施例１９の目的物）０．９ｇを６０
％メタノール水溶液に溶解し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ１３．５とし、室温で３時間攪拌した。メ
タノールを減圧留去し、残渣を１０％塩酸水溶液でｐＨ
４．０とし、ＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフィー
（０→５０％アセトニトリル／水勾配）で精製し、目的
物を含む画分を減圧濃縮した。析出する結晶を冷却し、
濾取して目的物０．５５ｇを得た。 融点 １７５〜１７７℃， 〔α〕_D ²⁶＝＋１５．２°（Ｃ＝０．６１，メタノー
ル）

【００９７】対応する原料化合物を用い、実施例２１と
同様に処理して実施例２２〜２４の化合物を合成した。

【００９８】〔実施例２２〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸 α−
ベンジルアミド・３／２水和物： 融点 １３３〜１３５℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋０．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【００９９】〔実施例２３〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
フェニルグリシン・１／２水和物： 融点 １３５〜１３７℃， 〔α〕_D ²⁹＝−１５．４°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１００】〔実施例２４〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
フェニルグリシン： 融点 １２５〜１２７℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋１５．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１０１】〔実施例２５〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベン
ジルアミド・１／４水和物：

【０１０２】（工程１）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−イソロイシン６．９ｇ及びベンジルアミン３．２
ｇを塩化メチレン５０mlに溶解し、これに水溶性カルボ
ジイミド塩酸塩５．８ｇを加え、室温で３時間攪拌し
た。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を５％重曹水，飽和食塩水，５％塩酸水，飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾
固した。残留物をアセトニトリルから再結晶して、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン ベンジ
ルアミド６．８ｇを得た。 融点 １２５〜１２６℃， 〔α〕_D ²⁸＝−１６．８°（Ｃ＝０．５０，メタノー
ル）

【０１０３】（工程２）上記工程１の生成物６．０ｇを
４Ｎ塩酸／ジオキサン１５mlに溶解し、室温で１時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に水３０mlを加え、
１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．０とし、酢酸
エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、Ｌ−イソロイシン
ベンジルアミド（油状物質）４．０ｇを得た。 〔α〕_D ²⁶＝＋７．７°（Ｃ＝１．５，メタノール）

【０１０４】（工程３）２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチル−１−（４−カルボキシベンジル）イ
ミダゾール０．９ｇと工程２で得たＬ−イソロイシン
ベンジルアミド０．６６ｇを５０％テトラヒドロフラン
水溶液２０mlに溶解し、これに水溶性カルボジイミド塩
酸塩０．５８ｇを加えて室温で２時間攪拌した。テトラ
ヒドロフランを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、酢酸エチルを
減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、目的
物０．３ｇを得た。 融点 ２０５〜２０７℃， 〔α〕_D ²⁷＝＋６．２°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１０５】対応する原料化合物を用い、実施例２５と
同様に処理して以下の実施例２６〜７７の化合物を合成
した。

【０１０６】

【表１】

【０１０７】

【表２】

【０１０８】〔実施例４４〕１−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕アミノ−１−シクロペンタ
ンカルボン酸 ベンジルアミド・１／２水和物： 融点 １８２〜１８４℃

【０１０９】〔実施例４５〕１−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕アミノ−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸 ベンジルアミド： 融点 ２１０〜２１２℃

【０１１０】

【表３】

【０１１１】

【表４】

【０１１２】

【表５】

【０１１３】〔実施例７６〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−バリン ４−ニトロ
ベンジルアミド・１／４水和物： 融点 １６０〜１６２℃， 〔α〕_D ³⁰＝＋２５．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１１４】〔実施例７７〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−ＤＬ−２−（２−チエニ
ル）グリシン シクロヘキシルメチルアミド： 融点 １０７〜１０８℃

【０１１５】〔実施例７８〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン （ｐ
−ベンジルオキシ）ベンジルアミド：

【０１１６】（工程１）４−ベンジルオキシベンジルア
ルコール８ｇ，フタルイミド５．５ｇ及びトリフェニル
ホスフィン１０．２ｇをテトラヒドロフラン１００mlに
溶解し、アゾジカルボン酸ジエチルエステル６．８ｇの
テトラヒドロフラン５０mlの溶液を加えた。室温で一夜
攪拌後、溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム）で精製後、酢酸エチル
より再結晶し、Ｎ−（４−ベンジルオキシ）ベンジルフ
タルイミド８．２ｇ（融点１４７〜１４９℃）を得た。
このうち、８．１ｇをメタノール６０mlとエタノール６
０mlに溶解し、ヒドラジン４．６mlを加えて、室温で一
夜攪拌した。反応液に水１００mlを加え、１０％塩酸で
ｐＨ３とし、溶媒を留去した後、析出する結晶を濾取し
た。濾液をアンモニア水でｐＨ１０とした後、クロロホ
ルムで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物を１Ｎ塩酸／メタノール１７mlに
溶解し、減圧濃縮した後、エタノールより再結晶して４
−ベンジルオキシベンジルアミン塩酸塩４．２ｇ（融点
２４０℃）を得た。このうち４．０ｇをクロロホルムに
溶解し、飽和重曹水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、４−ベンジルオキシベンジルアミン
３．４ｇを得た。これとｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−イソロイシン４．１ｇをジクロルメタン２０ml及
びアセトニトリル２０mlに溶解し、氷冷下水溶性カルボ
ジイミド塩酸塩３．４ｇを加え、室温で４時間攪拌し
た。反応液を１０％クエン酸水，飽和重曹水，飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム）で精製し、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−イソロイシン ４−ベンジルオキシベン
ジルアミド４．０ｇを得た。 融点 １１５〜１１６℃， 〔α〕_D ²⁸＝−１６．３°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１１７】（工程２）上記工程１の生成物を用い、実
施例２１と同様に処理して目的物を得た。 融点 １９４〜１９５℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋１５．８°（Ｃ＝１．４，メタノール）

【０１１８】〔実施例７９〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン （ｐ
−ヒドロキシ）ベンジルアミド：

【０１１９】（工程１）実施例７８の工程１で得たｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン４−ベン
ジルオキシベンジルアミド２ｇをエタノール５０mlに溶
解し、１０％パラジウム炭素存在下、水素ガス中で４時
間攪拌した。１０％パラジウム炭素を濾取し、濾液を減
圧濃縮し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロ
イシン４−ヒドロキシベンジルアミド１．５ｇを得た。 〔α〕_D ²⁸＝−２１．８°（Ｃ＝１．７，メタノール）

【０１２０】（工程２）上記工程１の化合物を用い、実
施例２５と同様に処理して、目的物を得た。 融点 ２１３〜２１５℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋１３．１°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１２１】対応する原料化合物を用い、実施例７８と
同様に処理し、実施例８０及び８１を合成した。

【０１２２】〔実施例８０〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ４−
トリフルオロメチルベンジルアミド： 融点 １３２〜１３４℃， 〔α〕_D ³⁰＝＋９．７°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１２３】〔実施例８１〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ４−
フェニルベンジルアミド： 融点 ２１９〜２２１℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋３８．３°（Ｃ＝１．０，ＤＭＳＯ）

【０１２４】〔実施例８２〕メチル Ｎ−〔４−（２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｄ−フェニルグリシネート・１／２水和物：

【０１２５】（工程１）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｌ−イソロイシン３ｇ，Ｄ−フェニルグリシン メチ
ルエステル塩酸塩２．６ｇ及びトリエチルアミン１．４
ｇを塩化メチレン３０mlに溶解し、これに水溶性カルボ
ジイミド塩酸塩２．７ｇを加え、室温で１５時間攪拌し
た。反応液を１０％クエン酸水，次いで飽和重曹水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固した。残
留物をアセトニトリルから再結晶をしてメチル ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−フェ
ニルグリネート３．４ｇを得た。 融点 １１９〜１２０℃， 〔α〕_D ²⁹＝−９９．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１２６】（工程２）上記工程１の生成物を用い、実
施例２５の工程２及び工程３と同様に処理して目的物を
得た。 融点 １９７〜１９９℃， 〔α〕_D ²⁹＝−５３．６°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１２７】対応する原料化合物を用い、実施例８２と
同様に処理して、実施例８３の化合物を合成した。

【０１２８】〔実施例８３〕メチル Ｎ−〔４−（２−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾ
ール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシ
ル−Ｌ−フェニルグリシネート： 融点 ２１５〜２１７℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋６８．４°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１２９】〔実施例８４〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−
フェニルグリノール・１／４水和物：

【０１３０】（工程１）水素化ホウ素ナトリウム０．４
ｇの乾燥テトラヒドロフラン２０mlに実施例８２の工程
１の生成物であるメチル ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−フェニルグリシネート１．
３ｇを加え、５０℃に加温した後、メタノール４mlをゆ
っくりと滴下した。１時間攪拌後、水を加えて濃縮した
後、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾
固した。残留物をｎ−ヘキサン−エーテル混液より濾取
し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル
−Ｄ−フェニルグリシノール１．１ｇを得た。 融点 １２８〜１３０℃

【０１３１】（工程２）上記工程１の生成物を用い、実
施例２５の工程２及び工程３と同様に処理して、目的物
を得た。 融点 １４７〜１４９℃， 〔α〕_D ³⁰＝−２７．７°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１３２】対応する原料化合物を用い、実施例８４と
同様に処理して、実施例８５の化合物を合成した。

【０１３３】〔実施例８５〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−
フェニルグリシノール・１／４水和物： 融点 １３９〜１４１℃， 〔α〕_D ³⁰＝＋１２．７°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１３４】〔実施例８６〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ２，
３，４，５，６−ペンタフルオロベンジルアミド：

【０１３５】（工程１）ペンタフルオロベンジルブロマ
イド５ｇ及びフタルイミドカリウム３．９ｇのＤＭＦ溶
液８０mlを７０℃で５時間攪拌した。溶媒を留去後、残
留物をクロロホルムで抽出した。有機層を水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧留去した。残留物をｎ−
ヘキサン／クロロホルムより再結晶し、Ｎ−ペンタフル
オロベンジルフタルイミド５．２ｇを得た。 融点 １０６〜１０７℃

【０１３６】（工程２）上記工程１の生成物５ｇのエタ
ノール４０ml及びメタノール１０mlの混液にヒドラジン
・１水和物３．０ｇを加え、室温で６時間攪拌した。水
を加え、１０％塩酸でｐＨ３に調整し、析出した結晶を
濾取した。次に、濾液をアンモニア水でｐＨ９．５にし
た後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧留去し、１Ｎ塩酸／メタノール溶液を
加えて、ペタフルオロベンジルアミン塩酸塩として１．
９ｇを得た。この塩酸塩１．４ｇ及びトリエチルアミン
０．７２ｇを塩化メチレン２０mlに溶解し、ｔｅｒｔ−
ブトシキカルボニル−Ｌ−イソロイシン１．４ｇを加え
た後、水溶性カルボジイミド塩酸塩１．２ｇを加え、室
温で６時間攪拌した。有機層を１０％クエン酸水，飽和
重曹水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾
固した。残留物をｎ−ヘキサン／クロロホルムより再結
晶し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシ
ン ペンタフルオロベンジルアミド１．５ｇを得た。 融点 １８０〜１８２℃， 〔α〕_D ³⁰＝−２０．４°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１３７】（工程３）上記工程２の生成物を用い、実
施例２５の工程２及び工程３と同様に処理して、目的物
を得た。 融点 １６５〜１６８℃， 〔α〕_D ³⁰＝−２．２°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１３８】対応する原料化合物を用い、実施例８６と
同様に処理して、実施例８７の化合物を合成した。

【０１３９】〔実施例８７〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ４−
シアノベンジルアミド： 融点 １９９〜２０１℃， 〔α〕_D ³⁰＝＋２２．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１４０】〔実施例８８〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１
−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン （４
−ヒドロキシメチル）ベンジルアミド・３／４水和物：

【０１４１】（工程１）ｐ−アミノメチル安息香酸６．
０ｇをメタノール７０mlに溶解し、チオニルクロライド
１６mlを滴下後、加熱還流した。減圧乾固して得られた
ｐ−アミノメチル安息香酸 メチルエステル塩酸塩を７
０％ジオキサン水溶液に溶解し、トリエチルアミン４．
１ｇ，ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート８．６ｇ
を加え、室温で攪拌した。１０％クエン酸水でｐＨ３．
０として酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固してｐ−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸 メ
チルエステル１０．４ｇを得た。このうち５．３ｇを水
素化ホウ素ナトリウム２．０ｇのテトラヒドロフラン６
０ml懸濁液に加え５０℃でメタノール７．０mlを滴下し
た。水を加え濃縮後、残留物を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固した。残留物を
ＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフィー（０→４０％
アセトニトリル／水勾配）で精製し、ｐ−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル）ベンジルアルコール
２．０ｇを得た。 融点 ９２〜９３℃

【０１４２】（工程２）上記工程１の生成物１ｇを４Ｎ
塩酸／ジオキサン５mlに溶解し、室温で１時間攪拌し
た。溶媒を留去後、生成物を塩化メチレン２０mlに溶解
し、トリエチルアミン０．５ｇ，ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−イソロイシン１ｇを加え、これに水溶性
カルボジイミド塩酸塩０．９ｇを加えて室温で２０時間
攪拌した。有機層を１０％クエン酸水，飽和重曹水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧乾固した。
残留物をＣＨＰ−２０Ｐカラムクロマトグラフィー（０
→５０％アセトニトリル／水勾配）で精製し、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン ｐ−ヒドロ
キシメチルベンジルアミド０．５ｇを得た。 融点 １３４〜１３６℃， 〔α〕_D ²⁹＝−２２．０°（Ｃ＝０．３４，メタノー
ル）

【０１４３】（工程３）上記工程２の生成物を用い、実
施例２５の工程２及び工程３と同様に処理して、目的物
を得た。 融点 ２１３〜２１５℃， 〔α〕_D ³⁰＝＋３．４°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１４４】〔実施例８９〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−クロロ−５−ホルミル−イミダゾール−１−イル）
メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミ
ド：

【０１４５】２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−
１−（４−カルボキシベンジル）イミダゾール１．７ｇ
及びＬ−イソロイシン ベンジルアミド１．２ｇを用
い、実施例２５の工程３と同様に処理して、目的物を得
た。 融点 １６１〜１６２℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋５．４°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１４６】〔実施例９０〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
５−クロロ−４−ホルミル−イミダゾール−１−イル）
メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミ
ド：

【０１４７】２−ブチル−５−クロロ−４−ホルミル−
１−（４−カルボキシベンジル）イミダゾール及びＬ−
イソロイシン ベンジルアミドを用い、実施例２５の工
程３と同様に処理して、目的物を得た。 融点 １２７〜１２９℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋７．３°（Ｃ＝１．２，メタノール）

【０１４８】〔実施例９１〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
５−カルボキシ−４−クロロ−イミダゾール−１−イ
ル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジル
アミド・１／４水和物：

【０１４９】Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５
−ホルミル−イミダゾール−１−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド０．６３ｇを
ｔｅｒｔ−ブタノール２５ml及び２−メチル−２−ブテ
ン６mlに溶解し、亜塩素酸ナトリウム１．０ｇ及びリン
酸二水素ナトリウム１．０ｇを水１０mlに溶解した溶液
を室温で１０分間で滴下した。反応液は室温で４時間攪
拌後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで抽出し、１
０％クエン酸水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をＣＨＰ−２０Ｐ
カラムクロマトグラフィー（０→８０％アセトニトリル
／水勾配）で精製した。目的の画分を減圧濃縮し、残渣
を含水アセトニトリルより再結晶し、目的物を得た。 融点 １９８〜２００℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋５．８°（Ｃ＝０．７０，メタノール）

【０１５０】対応する原料化合物を用い、実施例９１と
同様に処理して、実施例９２の化合物を合成した。

【０１５１】〔実施例９２〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
４−カルボキシ−５−クロロ−イミダゾール−１−イ
ル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジル
アミド・１／２水和物： 融点 １２６〜１３０℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋６．１°（Ｃ＝０．８０，メタノール）

【０１５２】〔実施例９３〕Ｎ−〔４−（５−ベンゾイ
ルオキシメチル−２−ブチル−４−クロロ−イミダゾー
ル−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン
ベンジルアミド：

【０１５３】Ｎ−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）メチル
ベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド・１
／４水和物（実施例２５の化合物）０．２７ｇを溶解し
た塩化メチレン２０mlに、安息香酸６７mg，４−ジメチ
ルアミノピリジン３１mg及び水溶性カルボジイミド塩酸
塩１０５mgを加え、室温で２０時間攪拌した。有機層を
クロロホルムを用いて抽出し、１０％クエン酸水，飽和
重曹水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧乾固した。残留物をｎ−ヘキサン／クロロホル
ムより再結晶して、目的物０．３ｇを得た。 融点 １７２〜１７５℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋２．６°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１５４】対応する原料化合物を用い、実施例９３と
同様に処理して、実施例９４及び９５を合成した。

【０１５５】〔実施例９４〕Ｎ−〔４−（５−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノアセトキシメチル−２−ブ
チル−４−クロロ−イミダゾール−１−イル）メチルベ
ンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド： 融点 １１５〜１１７℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋９．５°（Ｃ＝０．３０，メタノール）

【０１５６】〔実施例９５〕Ｎ−〔４−（５−（３−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ−２（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）プロピオニルオキシメチル−２−ブ
チル−４−クロロ−イミダゾール−１−イル）メチルベ
ンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド： 融点 ７０〜７２℃， 〔α〕_D ²⁹＝−１．４°（Ｃ＝０．４２，メタノール）

【０１５７】〔実施例９６〕（２Ｓ，３Ｓ）−１−ベン
ジルオキシ−２−〔４−（２−ブチル−４−クロロ−５
−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル）メチル
ベンゾイル〕アミノ−３−メチルペンタン・１／４水和
物：

【０１５８】（工程１）−５０℃に冷却した無水トリフ
ルオロメタンスルホン酸４．７ｇの塩化メチレン２０ml
溶液に、ベンジルアルコール１．５ｇ，Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン３．９ｇのジクロロメタン溶液２
０mlを滴下した。−５０℃で２０分間攪拌した後、つい
でこの溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソ
ロイシノール３．０ｇのジクロロメタン溶液１０mlを滴
下した。反応液を徐々に室温に戻し、３時間攪拌した。
反応液は減圧濃縮乾固し、残留物をＣＨＰ−２０Ｐカラ
ムクロマトグラフィー（０→６０％アセトニトリル／水
勾配）で精製した。目的の画分を減圧濃縮し、（２Ｓ，
３Ｓ）−１−ベンジルオキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ−３−メチルペンタン１．１ｇ
（油状物）を得た。

【０１５９】（工程２）上記工程１の生成物１．１ｇを
４Ｎ塩酸／ジオキサン３mlに溶解し、室温で３０分間攪
拌した。反応液を留去し、残留物を５０％テトラヒドロ
フラン水溶液１０mlに溶解し、１０％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ８．０とし、これに２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシ−１−（４−カルボキシベンジル）
イミダゾール１ｇ，水溶性カルボジイミド塩酸塩０．８
ｇのテトラヒドロフラン溶液３０mlを加えた。室温で１
時間攪拌後、反応液を減圧留去し、残留物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール＝１８／１）で精製
し、目的物１．２ｇを得た。 融点 １０２〜１０４℃， 〔α〕_D ²⁷＝−１０．２°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１６０】〔実施例９７〕Ｎ−〔４−（２−ブチルベ
ンズイミダゾール−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ
−イソロイシン ベンジルアミド：

【０１６１】（工程１）２−ブチルベンズイミダゾール
７．６ｇのメタノール２０ml溶液に、新しく製造したナ
トリウムメトキシド溶液（ナトリウム１．０ｇ，メタノ
ール３０ml）を室温で滴下した。３０分後、反応液を減
圧留去し、残留物をＤＭＦ４０mlに溶解した。これに４
−カルボメトキシベンジルブロミド１０ｇのＤＭＦ溶液
３０mlを滴下し、窒素気流下室温で１６時間攪拌した。
反応液を減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）
で精製し、２−ブチル−１−（４−カルボメトキシフェ
ニル−１−イル）メチルベンズイミダゾールを９．７ｇ
を得た。 融点 ８０〜８１℃

【０１６２】（工程２）上記工程１の生成物の６．９ｇ
を６０％メタノール水溶液に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ１３．５とし、室温で１時間攪拌し
た。メタノールを減圧留去し、残渣の水溶液を冷却し、
塩酸でｐＨを４．５とし、析出した白色結晶を濾取、水
洗し、２−ブチル−１−（４−カルボキシフェニル−１
−イル）メチルベンズイミダゾール６．５ｇを得た。

【０１６３】（工程３）上記工程２の生成物の０．７ｇ
とＬ−イソロイシン ベンジルアミド０．５３ｇを７０
％テトラヒドロフラン水溶液２０mlに溶解し、水溶性カ
ルボジイミド塩酸塩０．４６ｇを加えて室温で１．５時
間攪拌した。反応液を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残留物をアセトニトリルから再結晶し、目的
物０．６ｇを得た。 融点 １８７〜１８８℃， 〔α〕_D ²⁵＝＋８．０°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１６４】〔実施例９８〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−３−イル）メ
チルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド
・１／２水和物：

【０１６５】（工程１）水素化ナトリウム（約６０％，
油性）３．４ｇの乾燥ＤＭＦ５０ml懸濁液に、２−ブチ
ルイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン１５ｇを加え、室温
で３０分間攪拌した。これに４−カルボメトキシベンジ
ルブロミド１９．６ｇのＤＭＦ溶液５０mlを滴下し、窒
素気流下室温で１６時間攪拌した。溶媒を留去し、残留
物をクロロホルムで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル＝５０／１）で精製し、２−ブチル−３−〔（４−カ
ルボメトキシフェニル−１−イル）メチル〕−３Ｈ−イ
ミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン１２．０ｇを得た。 融点 １２７〜１２８℃

【０１６６】（工程２）上記工程１の生成物１０ｇを７
０％メタノール水溶液に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液４５mlを加え、室温で２時間攪拌した。メタノ
ールを減圧留去し、残渣の水溶液を冷却し、塩酸でｐＨ
を４．５とし、析出した白色結晶を濾取、水洗し、２−
ブチル−３−〔（４−カルボキシフェニル−１−イル）
メチル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジンを
８．０ｇ得た。このうち１．０ｇとＬ−イソロイシン
ベンジルアミド０．７１ｇを塩化メチレン３０mlに溶解
し、水溶性カルボジイミド塩酸塩０．６ｇを加えて室温
で２時間攪拌した。反応液を留去し、残渣を酢酸エチル
で抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を留去した。残留物を塩化メチレン−メタノール−ｎ−
ヘキサンの混液から再結晶し、目的物０．６ｇを得た。 融点 １９７〜２００℃， 〔α〕_D ²⁴＝＋１３．５°（Ｃ＝０．４０，メタノー
ル）

【０１６７】〔実施例９９〕Ｎ−〔４−（２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）メ
チルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミ
ド：

【０１６８】（工程１）水素化ナトリウム（約６０％，
油性）２．３ｇのＤＭＦ５０mlの懸濁液に２−ブチル−
３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン１０ｇを加え、
室温で３０分間攪拌した。これに４−カルボメトキシベ
ンジルブロミド１３．１ｇのＤＭＦ溶液５０mlを滴下
し、室温で一夜攪拌した。溶媒を留去し、残留物をクロ
ロホルムで抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９／１）で精
製し、最初に溶出する２−ブチル−３−〔（４−カルボ
メトキシフェニル−１−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン８．３ｇを得た（融点８１〜
８２℃）。続いて溶出する異性体、２−ブチル−１−
〔（４−カルボメトキシフェニル−１−イル）メチル〕
−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン１．８ｇを得
（融点１２０〜１２１℃）、最後に溶出する異性体、２
−ブチル−４−〔（４−カルボメトキシフェニル−１−
イル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
ン４．５ｇを得た（融点６３〜６６℃）。

【０１６９】（工程２）上記工程１の生成物２−ブチル
−３−〔（４−カルボメトキシフェニル−１−イル）メ
チル〕−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジンを用
い、実施例９８の工程２と同様に処理して、目的物を得
た。 融点 ２１７〜２１９℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋５．７°（Ｃ＝０．９０，メタノール）

【０１７０】〔実施例１００〕Ｎ−〔４−（２−ブチル
−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−１−イル）
メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミ
ド：

【０１７１】実施例９９の工程１で得られた生成物２−
ブチル−１−〔（４−カルボメトキシフェニル−１−イ
ル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
を用い、実施例９８の工程２と同様に処理して、目的物
を得た。 融点 ２１３〜２１４℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋７．４°（Ｃ＝１．２，メタノール）

【０１７２】〔実施例１０１〕Ｎ−〔４−（２−ブチル
−４Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−４−イル）
メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミ
ド：

【０１７３】実施例９９の工程１で得られた生成物２−
ブチル−４−〔（４−カルボメトキシフェニル−１−イ
ル）メチル〕−４Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン
を用い、実施例９８の工程２と同様に処理して、目的物
を得た。 融点 １９２〜１９３℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋６．７°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１７４】〔実施例１０２〕Ｎ−〔４−（８−ブチル
−９Ｈ−プリン−９−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−
イソロイシン ベンジルアミド：

【０１７５】（工程１）８−ブチルプリンを用い、実施
例９９の工程１と同様に処理し、８−ブチル−９−
〔（４−カルボメトキシフェニル−１−イル）メチル〕
−９Ｈ−プリン（融点１２７〜１２９℃）と８−ブチル
−７−〔（４−カルボメトキシフェニル−１−イル）メ
チル〕−７Ｈ−プリン（融点６７〜６８℃）を得た。

【０１７６】（工程２）上記工程１で得られた生成物８
−ブチル−９−〔（４−カルボメトキシフェニル−１−
イル）メチル〕−９Ｈ−プリンを用い、実施例９８の工
程２と同様に処理して、目的物を得た。 融点 １６５〜１６７℃， 〔α〕_D ²⁸＝＋５．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１７７】〔実施例１０３〕Ｎ−〔４−（８−ブチル
−７Ｈ−プリン−７−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−
イソロイシン ベンジルアミド：

【０１７８】実施例１０２の工程１で得られた８−ブチ
ル−７−〔（４−カルボメトキシフェニル−１−イル）
メチル〕−７Ｈ−プリンを用い、実施例９８の工程２と
同様に処理して、目的物を得た。 融点 １７１〜１７３℃， 〔α〕_D ²⁸＝＋６．８°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１７９】〔実施例１０４〕Ｎ−〔４−（５，７−ジ
メチル−２−メチルチオ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン−３−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イ
ソロイシン ベンジルアミド：

【０１８０】（工程１）２，３−ジアミノ−４，６−ジ
メチルピリジン５．６ｇと二硫化炭素５mlのメタノール
溶液２０mlに水酸化カリウム１．７ｇを溶解したエタノ
ール２０mlを滴下した後、３時間加熱還流した。水と濃
塩酸２．３mlを加え、酢酸を用いてｐＨ４．０とした。
析出した固体を濾取し、少量のメタノールで洗浄し、
５，７−ジメチル−２−メルカプト−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン６．５ｇを得た。この化合物２
ｇのＤＭＦ溶液２０mlに水素化ナトリウム０．４４ｇを
加え、氷冷下１０分間攪拌した後、ヨードメタン１．９
ｇを加えて室温で１時間攪拌した。水１５０mlを加え、
酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥して減圧乾固した。残留物に少量の
酢酸エチルを加え、濾取し、５，７−ジメチル−２−メ
チルチオ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン０．
９ｇを得た。続いて、この化合物２ｇのＤＭＦ懸濁液２
０mlを水素化ナトリウム０．４４ｇのＤＭＦ溶液３０ml
に徐々に添加し、室温で３０分間攪拌した。この溶液
に、ｐ−ブロモメチル安息香酸 メチルエステル２．５
ｇのＤＭＦ溶液２０mlを滴下し、室温で１８時間攪拌し
た。溶媒を減圧乾固した後、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾
固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製
し、５，７−ジメチル−２−メチルチオ−３−（４−カ
ルボメトキシベンジル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン３．０ｇを得た。 融点 １７４〜１７５℃

【０１８１】（工程２）上記工程１の生成物を用い、実
施例９８の工程２と同様に処理して、目的物を得た。 融点 ２０３〜２０６℃， 〔α〕_D ³⁰＝＋２４．３°（Ｃ＝０．５０，ＤＭＳＯ）

【０１８２】〔実施例１０５〕Ｎ−〔４−（５，７−ジ
メチル−２−メチルスルフィニル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−イル）メチルベンゾイ
ル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジルアミド・１／４水和
物：

【０１８３】Ｎ−〔４−（５，７−ジメチル−２−メチ
ルチオ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−
イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジ
ルアミド（実施例１０４の化合物）０．５３ｇの塩化メ
チレン溶液２０mlにｍ−クロロ過安息香酸０．１８ｇの
塩化メチレン溶液１０mlを滴下し、室温で３時間攪拌し
た。有機層を１０％クエン酸水，飽和重曹水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メ
タノール＝５０／１）で精製し、目的物を得た。 融点 １７６〜１７９℃， 〔α〕_D ²⁸＝＋７．０°（Ｃ＝１．０，メタノール）

【０１８４】〔実施例１０６〕Ｎ−〔４−（５，７−ジ
メチル−２−メチルスルホニル−３Ｈ−イミダゾ〔４，
５−ｂ〕ピリジン−３−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ
−イソロイシン ベンジルアミド：

【０１８５】Ｎ−〔４−（５，７−ジメチル−２−メチ
ルチオ−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−３−
イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ベンジ
ルアミド（実施例１０４の化合物）０．５３ｇの塩化メ
チレン溶液２０mlにｍ−クロロ過安息香酸０．３７ｇの
塩化メチレン溶液１０mlを滴下し、室温で２０時間攪拌
した。有機層を１０％クエン酸水，飽和重曹水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧乾固した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
／メタノール＝１０／３）で精製し、目的物を得た。 融点 １５８〜１６１℃， 〔α〕_D ²⁹＝＋２０．０°（Ｃ＝１．０，ＤＭＳＯ）

【０１８６】対応する原料化合物を用い、実施例９９と
同様に処理して以下の実施例１０７〜１１３を合成し
た。

【０１８７】

【表６】

【０１８８】〔実施例１１４〕Ｎ−〔４−（５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−３−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−フェニル
グリシン ベンジルアミド： 融点 ２３１〜２３４℃， 〔α〕_D ²⁸＝＋４４．１°（Ｃ＝１．０，ＤＭＳＯ）

【０１８９】〔実施例１１５〕Ｎ−〔４−（５，７−ジ
メチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン−３−イル）メチルベンゾイル〕−ＤＬ−２−
（２−チエニル）グリシン シクロヘキシルメチルアミ
ド： 融点 １３８〜１４０℃

【０１９０】〔実施例１１６〕Ｎ−〔４−（２−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−
１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン ５
−テトラゾリルメチルアミド：

【０１９１】（工程１）２−ブチル−４−クロロ−５−
ヒドロキシメチル−１−（４−カルボキシベンジル）イ
ミダゾール２．９ｇをＤＭＦ３０mlに溶解し、氷冷下ジ
メチルアミノピリジン３．３ｇとｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルクロライド４．０ｇを加え、３０分間攪拌し
た。室温で一夜攪拌後、反応液に水２０mlを加え、５％
塩酸でｐＨ３に調整後、室温で３０分間攪拌した。反応
液を酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水，飽和重曹
水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／５０）で
精製し、残留物をヘキサンにより結晶化し、２−ブチル
−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−
４−クロロ−１−（４−カルボキシベンジル）イミダゾ
ール３．０ｇを得た。 融点 １８８〜１９０℃

【０１９２】（工程２）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
−アミノアセトニトリル５ｇ，アジ化ナトリウム１．９
ｇ及び塩化アンモニウム１．５ｇをＤＭＦ２０mlに溶解
し、油浴上９５℃で一夜攪拌した。溶媒を留去し、残渣
に水３０mlを加えて１０％塩酸でｐＨ２とし、析出する
結晶を濾取し水洗後、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−アミノメチル）テトラゾール５．６ｇを得た。 融点 １７８〜１８０℃

【０１９３】（工程３）上記工程２の生成物５．４ｇを
エタノール１５０mlと水５０mlに溶解し、１０％パラジ
ウム炭素存在下、水素ガス中３時間攪拌した。１０％パ
ラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮し、５−（アミ
ノメチル）テトラゾール１．６ｇを得た。このうち、
１．４ｇをテトラヒドロフラン５ml，水１０ml及び１Ｎ
水酸化ナトリウム１７mlに溶解し、氷冷下ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル３ｇのテトラヒドロフラン１０
mlの溶液を滴下した。室温で一夜攪拌後、溶媒を留去
し、酢酸エチルで抽出した。有機層は１０％クエン酸
水，飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮した。途中、析出する結晶を濾取し、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−イソロイシン ５−テ
トラゾリルメチルアミド１．４ｇを得た。 融点 １８８〜１８９℃ 〔α〕_D ²⁸＝−８．３°（Ｃ＝１．４，メタノール）

【０１９４】（工程４）上記工程３の生成物０．７ｇを
４Ｎ塩酸／ジオキサン１０mlに溶解し、室温で１時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、Ｌ−イソロイシン ５−テ
トラゾリルメチルアミド塩酸塩を得た。工程１の生成物
である２−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−４−クロロ−１−（４−カルボキシベ
ンジル）イミダゾール０．９ｇをＤＭＦ１０mlに溶解
し、氷冷下１，１′−カルボニルジイミダゾール０．３
６ｇを加えて１時間後、上記塩酸塩のＤＭＦ１０ml及び
トリメチルアミン０．６９mlの溶液を加えた。氷冷下３
時間、室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルで抽出した。有機層は１０％クエン酸水，飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧乾
固し、Ｎ−〔４−（２−ブチル−５−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル−４−クロロ−イミダゾー
ル−１−イル）メチルベンゾイル〕−Ｌ−イソロイシン
５−テトラゾリルメチルアミド１．３ｇを得た。これ
をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、１Ｍテトラブチ
ルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液
５．７mlを加え、室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧濃縮
し、残渣を酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水，飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。途中、析出してくる結晶を濾取し、目的物
０．７ｇを得た。 融点 ２０４〜２０６℃， 〔α〕_D ²⁸＝＋３．５°（Ｃ＝１．０，メタノール）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＢＮ 7252−4Ｃ 31/52 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 233/70 233/84 233/90 Ａ 235/26 235/28 401/12 ２３３ 8829−4Ｃ 405/12 ２３３ 8829−4Ｃ 409/12 ２３３ 8829−4Ｃ 471/04 １０７ Ｚ 8829−4Ｃ Ｅ 8829−4Ｃ 473/00 Ｃ０７Ｋ 5/06 Ｚ 8930−4Ｈ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表される化合物及びその生理
   的に許容される塩類。 【化１】 〔式中、Ｈｅｔは 【化２】 であり、ここにおいて、Ｒ₄ はＣ_1-6 アルキル，Ｃ_1-6
   アルキルチオ，Ｃ_1-6 アルキルスルフィニル，Ｃ_1-6 ア
   ルキルスルホニル，Ｃ_1-6 アルコキシ又はＣ_3-6 シクロ
   アルキルであり、Ｒ₅ 及びＲ₆ は同じく又は異なってハ
   ロゲン_, −ＣＨ₂ ＯＲ₉ ，−ＣＯＯＲ₁₀，−ＣＨ₂ ＯＣ
   ＯＲ₁₁又は−ＣＨＯである。ここにおいてＲ₉ は水素原
   子，Ｃ_1-6 アルキル，フェニル又はフェニルＣ_1-4 アル
   キルであり、Ｒ₁₀は水素原子_, Ｃ_1-6 アルキル又はフェ
   ニルＣ_1-4 アルキルであり、Ｒ₁₁はＣ_1-6 アルキル，Ｃ
   _3-6 シクロアルキル，フェニル，フェニルＣ_1-4 アルキ
   ル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル又は１
   −ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
   ボニルアミノ）エタン−２−イルである。Ｒ₇ 及びＲ₈
   は同じく又は異なって水素原子_, Ｃ_1-6 アルキル，Ｃ
   _1-6 アルコキシ，ハロゲン，−ＣＯＯＲ₁₀又は−ＣＨ₂
   ＯＲ₁₀である。Ｒ₁₂は水素原子，Ｃ_1-6 アルキル，Ｃ
   _3-6 シクロアルキル又はアリールＣ_1-3 アルキルであ
   る。Ｒ₂ は−Ｃ（Ｒ₁₃）（Ｒ₁₃′）−又は−Ｃ（＝ＣＨ
   Ｒ₁₃′′）−を表し、ここにおいてＲ₁₃は水素原子，Ｃ
   _3-6 シクロアルキル，置換可能なＣ_1-6 アルキル，置換
   可能なＣ_2-6 アルケニル，置換可能なアリール，ヘテロ
   アリール又はヘテロアリールＣ_1-4 アルキルであって、
   このうち置換可能なＣ_1-6 アルキル及びＣ_2-6 アルケニ
   ルの置換基は−ＯＲ₁₄，Ｃ_3-6 シクロアルキル，−Ｎ
   （Ｒ₉ ）Ｒ₁₀，−ＣＯＮ（Ｒ₉ ）Ｒ₁₀，−ＣＯＯＲ₁₀，
   置換可能なグアニジノ，Ｃ_1-4 アルキルチオ，ベンジル
   チオ，Ｃ_5-6 シクロアルキルチオ，−Ｎ（Ｒ₁₂）ＣＯＲ
   ₁₅，−Ｎ（Ｒ₁₂）ＣＯＯＲ₁₆，置換可能なアリール又は
   ハロゲンであり、置換可能なアリールの置換基はヒドロ
   キシ，ハロゲン，Ｃ_1-4 アルキル又はＣ_1-4 アルコキシ
   であり、置換可能なグアニジノの置換基はニトロ，ベン
   ジルオキシカルボニル，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
   又はｐ−トルエンスルホニルである。また、ヘテロアリ
   ールはイミダゾリル，インドリル，ピロリル，ピラゾリ
   ル，ピリジル，フリル又はチエニルである。ここにおい
   て、Ｒ₁₄は水素原子，Ｃ_1-6 アルキル，Ｃ_3-6 シクロア
   ルキル，Ｃ_3-6 シクロアルキルＣ_1-4 アルキル，フェニ
   ル，フェニルＣ_1-4 アルキル又は−ＣＯＲ₁₁であり、Ｒ
   ₁₅はＣ_1-4 アルキル，ＣＦ₃ ，フェニル又はフェニルＣ
   _1-4 アルキルであり、Ｒ₁₆はベンジル又はＣ_1-4 アルキ
   ルである。Ｒ₁₃′は水素原子又はメチルであり、
   Ｒ₁₃′′は水素原子又はフェニルである。Ｒ₁₃及び
   Ｒ₁₃′は隣接する炭素原子と共にＣ_3-6 シクロアルキル
   を形成していてもよい。なお、Ｒ₁₃′が水素原子の場合
   には、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は隣接する炭素原子と共に環を形成
   していてもよく、その場合−Ｒ₁₂−Ｒ₁₃−は、−（ＣＨ
   ₂ ）_q −，−（ＣＨ₂ ）_r ＣＯ（ＣＨ₂ ）_s −又は−
   （ＣＨ₂ ）_r ＣＨ（Ｒ₁₇）（ＣＨ₂ ）_s −を表す。ここ
   においてＲ₁₇はヒドロキシ，メトキシ，フェノキシ又は
   ベンジルオキシであり、ｑは１〜４の整数，ｒは０〜２
   の整数，ｓは１〜２の整数である。Ｒ₃ は−ＣＯＯ
   Ｒ₁₆，−ＣＯＮ（Ｒ₁₂）Ｒ₁₈又は−ＣＨ₂ ＯＲ₁₈を表
   し、ここにおいてＲ₁₈はＣ_3-6 シクロアルキル，置換可
   能なＣ_1-6 アルキル，置換可能なＣ_2-6 アルケニル，置
   換可能なアリール又置換可能なヘテロアリールであっ
   て、このうち置換可能なＣ_1-6 アルキル及びＣ_2-6 アル
   ケニルの置換基はヒドロキシ，Ｃ_1-6 アルコキシ，Ｃ
   _3-6 シクロアルキル，−ＣＯＮ（Ｒ₉ ）Ｒ₁₀，−ＣＯＯ
   Ｒ₁₀，ベンジルオキシ，テトラゾリル，置換可能なアリ
   ール又は置換可能なヘテロアリールから選ばれる１又は
   ２個であり、置換可能なアリールの置換基はＣ_1-6 アル
   キル，Ｃ_1-6 アルコキシ，ニトロ，ＣＦ₃ ，フェニル，
   アミノ，ヒドロキシ，−ＣＯＮ（Ｒ₉ ）Ｒ₁₀，−ＣＯＯ
   Ｒ₁₀，ベンジルオキシ，シアノ，ハロゲン，テトラゾリ
   ル又は−ＯＣＯＲ₁₁から選ばれる１〜３個であり、置換
   可能なヘテロアリールの置換基はＣ_1-6 アルキル，Ｃ
   _1-6 アルコキシ，ニトロ，アミノ，ヒドロキシ，−ＣＯ
   ＯＲ₁₀，ベンジルオキシ，シアノ，ハロゲン又は−ＯＣ
   ＯＲ₁₁から選ばれる１〜２個である。ここにおいてヘテ
   ロアリールとは酸素原子，窒素原子又は硫黄原子から選
   ばれた、同じく又は異なる２個までのヘテロ原子を含む
   ５又は６員環の複素環である。〕
2. 【請求項２】Ｒ₁₃がＣ_1-6 アルキルであり、Ｒ₁₃′が水
   素原子であり、Ｒ₃ が−ＣＯＮ（Ｒ₁₂）Ｒ₁₈である請求
   項１記載の化合物及びその生理的に許容される塩類。