JPH05201993A - メイラード反応阻害剤 - Google Patents

メイラード反応阻害剤

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JPH05201993A
JPH05201993A JP4222325A JP22232592A JPH05201993A JP H05201993 A JPH05201993 A JP H05201993A JP 4222325 A JP4222325 A JP 4222325A JP 22232592 A JP22232592 A JP 22232592A JP H05201993 A JPH05201993 A JP H05201993A
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JP
Japan
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phenyl
lower alkyl
phenyl ring
alkyl group
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Application number
JP4222325A
Other languages
English (en)
Inventor
Keisuke Miyajima
啓介 宮嶋
Bonpei Yasui
凡平 安井
Masaaki Motoyama
晶章 本山
Shintaro Ishikawa
伸太郎 石川
Koichi Yasumura
貢一 安村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 【構成】下記式で表される化合物を有効成分とするメイ
ラード反応阻害剤。 【化１】 Ｒ1 はＨ、カルボキシ低級アルキル等、Ｒ2 は−ＮＨＲ
4 、−Ｎ＝Ｒ6 （Ｒ4 はＨ、フェニルスルホニル等、Ｒ
6 は低級アルキリデン等）、Ｒ3 はＨ2 、フェニル低級
アルキリデン等、Ｘは−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ7 ）−（Ｒ7 は
Ｈ、カルボキシ低級アルキル等）、Ｒ4 はＲ1 又はＲ7
と共にオキソエチレン基を示してもよい。 【効果】メイラード反応を阻害し糖尿病合併症や老化に
伴う疾患の治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なメイラード反応阻
害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】生体内でのメイラード反応は、蛋白質中
に存在する遊離アミノ基によってグルコースなどの還元
糖のアルデヒド基が求核反応によって攻撃され、アルジ
ミンと呼ばれるシッフ塩基を形成することから始まる。
次に引き続いて転移を起こしてより安定なアマドリ化合
物を形成（非酵素的グリケーション）する。アマドリ化
合物は、更に他の蛋白質状のアミノ基と一連の反応をす
ることによって、褐色の蛍光性物質を形成して蛋白質間
の架橋を引き起こす。歴史的には、１９１２年、メイラ
ード（Maillard）が、アミノ酸と還元糖の混合液を加熱
すると褐色に着色することを報告し[Maillard,L,C.,Com
pt.Rend.Soc.Biol.,72,599(1912)］、それ以降、この反
応は、メイラード反応と呼ばれている。この時彼は既に
この反応が、生体中でも起こり得る事を示唆した。１９
６８年、ラーバー（Rabbar）らは、ヘモグロビンの微小
画分であるヘモグロビンＡ1Cが、糖尿病患者血中で増加
するのを見いだし［Rabbar,S.,Clin.Chim.Acta.,22,296
(1968)］、更にこのヘモグロビンＡ1Cが、ヘモグロビン
β鎖Ｎ末端バリンにグルコースがアマドリ転移した型で
結合したものであること［Stevens,V.J., Vlassara,H.,
Abati,A.,& Cerami,A.,J.Biol.Chem.,252,2998(1977)］
等が判明し生体内での非酵素的グリケーションの存在が
証明された。
【０００３】近年では、更に種々の生体蛋白質がメイラ
ード反応をうけることが確認されている。例えば、グリ
ケーションを受けたヘモグロビン量は、糖尿病患者にお
いて約３倍に増加していた［Abraham,E.C.et al.,J.La
b.Clin.Med.102,187(1983) ］。糖尿病患者血清アルブ
ミンでもグリケーション量の増加がみられている［R.Do
lhofer and O.H. Wieland,Diabetes,29,417(1980) ］。
また、糖尿病患者から得られた皮膚コラーゲンにおい
て、蛍光の増大が認められている［Vincent M.Monnier,
et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81,583(1984)］。非酵
素的グリケーションは、健常人においても見られる現象
であるが、この褐色の蛍光性物質の蓄積は代謝回転速度
の遅い蛋白質で、老化や血糖値の上昇する糖尿病状態に
おいて、顕著に観察される。これは、メイラード反応生
成物の蓄積量が、血糖値とその標的蛋白質の代謝回転速
度等によって決定されるためであるとパトリック（Patr
ick ）らによって論じられている［Patrick,J.S., Thor
pe,S.R.,Baynes,J.W.Journal of Gerontology 45,1,B18
-23 1990］。
【０００４】この様なメイラード反応生成物と糖尿病及
び老化に関わる種々の病因との関連が論じられている。
たとえば、グリケーション化血清蛋白質をマウスに１２
週間にわたって静脈内投与すると糖尿病で見られる様な
典型的な腎障害を引き起こすこと［B.A.McVerry et al.
The Lancet 5,738(1980)］が報告されている。糖尿病性
神経障害の成因の一つとして神経ミエリン蛋白質の非酵
素的グリケーションの関与も考えられている［Monnier,
V.M.etal.,Clin.Endocrinol.Metab.11.431(1982)］。
【０００５】眼球レンズクリスタリンは、生合成された
後は代謝回転の無い特殊な蛋白質であるが、セラミ（Ce
rami）らは、このクリスタリンがグリケーションを受け
るとジスルフィド結合を有する無色の架橋体と、有色で
蛍光を有する架橋体が形成されることを見いだした［Mo
nnier,V.M.& Cerami,A.,Science, 211,491(1981) Monn
ier,V.M.& Cerami,A.,Biochim.Biophys.Acta,760,97(19
83) ］。クリスタリンがグリケーションを受けることに
よって生じる重合、不溶性化、蛍光の増大、及び褐色化
は、加齢に伴うレンズの変化と酷似している［Chiou,S.
H.,et al.,J.Biol.Chem.256,5176(1981)］。
【０００６】結合組織を構成する蛋白質であるコラーゲ
ン、エラスチンは、代謝回転の非常に遅い蛋白質である
が、腎糸球体基底膜、皮膚、腱などにおいて、グルコー
スとの結合物が見いだされている［Monnier,V.M.,et a
l.,Maillard Reaction in Food,Prog.Food Nutr.Sci.5,
315,Pergamon Press, London ］。ブラウンリー（Brown
lee）らは、糖尿病ラットにおいて血管壁コラーゲンの
架橋が増加し蛍光性物質が蓄積すること、またそれが非
酵素的な機構によることを示し［Brownlee, M.etal.,Sc
ience,232,1629(1986) ］、動脈壁の硬化との関連も考
えられている［Rosenburg,H., et al.,Biochem.Biophy
s.,Res.Commun,91,498 (1979)］。
【０００７】以上のように生体内メイラード反応は、糖
尿病並びに老化に関わる種々の疾患に関与しているもの
と考えられる。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は新規なメイラ
ード反応阻害剤を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）
【００１０】
【化３】
【００１１】［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、フェニル環上に低級アルコキシカ
ルボニル基を有することのあるフェノキシ低級アルカノ
イル基又は低級シクロアルキル基を示し、Ｒ2 は基−Ｎ
ＨＲ4 ｛Ｒ4 は水素原子、フェニル環上にハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルコキシ基及び低級アルキル基か
ら選ばれる置換基を１〜３個有することのあるフェニル
スルホニル基、フェニル低級アルカノイル基又は基−Ｃ
Ｏ−ＮＨＲ5 （Ｒ5 は低級アルキル基、フェニル環上に
ハロゲン原子を有することのあるフェニル基、フェニル
低級アルキル基又はナフチル基を示す。）｝を示すか、
又はＲ2 は基−Ｎ＝Ｒ6 ｛Ｒ6 は低級アルキリデン基、
低級シクロアルキル基を１〜２個有する低級アルキリデ
ン基、フェニル環上にハロゲン原子、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水酸基、低級
アルコキシ基及びハロゲン化低級アルキル基から選ばれ
る置換基を１〜３個有することのあるフェニル低級アル
キリデン基、フェニル環上にニトロ基を有することのあ
るフェニル低級アルケニリデン基、低級アルケニリデン
基、低級シクロアルキリデン基又はフェニル環上にカル
ボキシル基を有することのあるフェノキシ低級アルキリ
デン基を示す。｝を示し、Ｒ3 は水素原子２個、フェニ
ル環上にハロゲン原子及びハロゲン化低級アルキル基か
ら選ばれる置換基を有することのあるフェニル低級アル
キリデン基又はフェニル低級アルケニリデン基を示し、
Ｘは−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ7 ）−（Ｒ7 は水素原子、低級
アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒ1
とＲ4 、又はＲ4 とＲ7 は、結合してオキソエチレン基
を形成していてもよい。］で示される化合物又はその塩
から選ばれる化合物の少なくとも一つを有効成分として
含有するメイラード反応阻害剤が提供される。
【００１２】本発明化合物及びその塩は、メイラード反
応を阻害することにより、種々の糖尿病合併症、例え
ば、冠動脈性疾患、末梢循環障害、脳血管障害、糖尿病
性神経症、腎症、動脈硬化症、関節硬化症、白内障およ
び網膜症、また、老化によって引き起こされる疾患、例
えば、アテローム性動脈硬化症、老人性白内障の治療及
び／または予防に有用である。
【００１３】本明細書に於て示される各基は、より具体
的には夫々次の通りである。
【００１４】低級アルキル基としては、それが独立に存
在する場合又は他の基中に存在する場合の如何を問わ
ず、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基を例示できる。
【００１５】低級アルコキシ基としては、それが独立に
存在する場合又は他の基中に存在する場合の如何を問わ
ず、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアル
コキシ基を例示できる。
【００１６】ハロゲン原子としては、それが独立に存在
する場合又は他の基中に存在する場合の如何を問わず、
弗素、塩素、臭素及び沃素原子を示す。
【００１７】カルボキシ低級アルキル基としてはカルボ
キシメチル、２−カルボキシエチル、１−カルボキシエ
チル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチ
ル、１，１−ジメチル−２−カルボキシエチル、５−カ
ルボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、２−メチ
ル−３−カルボキシプロピル基等のアルキル部分が炭素
数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基であるカルボキ
シアルキル基を例示できる。
【００１８】低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
としては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボ
ニルメチル、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エ
トキシカルボニルブチル、６−プロポキシカルボニルヘ
キシル、５−イソプロポキシカルボニルペンチル、１，
１−ジメチル−２−ブトキシカルボニルエチル、２−メ
チル−３−tert−ブトキシカルボニルプロピル、２−ペ
ンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボ
ニルメチル基等のアルコキシ部分の炭素数が１〜６及び
アルキル部分の炭素数が１〜６であるアルコキシカルボ
ニルアルキル基を例示できる。
【００１９】フェノキシ低級アルカノイル基としては、
２−フェノキシアセチル、３−フェノキシプロピオニ
ル、４−フェノキシブチリル、２−フェノキシブチリ
ル、６−フェノキシヘキサノイル、２−フェノキシプロ
ピオニル、３−フェノキシブチリル、４−フェノキシ−
３−メチルブチリル、５−フェノキシペンタノイル、２
−メチル−３−フェノキシプロピオニル基等のアルカノ
イル部分が炭素数２〜６の直鎖又は分枝状のフェノキシ
低級アルカノイル基を例示できる。
【００２０】フェニル環上に低級アルコキシカルボニル
基を有するフェノキシ低級アルカノイル基としては、２
−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）アセチル、２
−（３，４−ジメトキシカルボニルフェノキシ）アセチ
ル、２−（３，４，５−トリメトキシカルボニルフェノ
キシ）アセチル、２−（３−メトキシカルボニルフェノ
キシ）アセチル、２−（２−メトキシカルボニルフェノ
キシ）アセチル、３−（２−プロポキシカルボニルフェ
ノキシ）プロピオニル、４−（４−ペンチルオキシカル
ボニルフェノキシ）ブチリル、５−（３−プロポキシカ
ルボニルフェノキシ）ペンタノイル、６−（４−イソブ
トキシカルボニルフェノキシ）ヘキサノイル、２−（４
−ヘキシルオキシカルボニルフェノキシ）アセチル、２
−（４−ブトキシフェノキシ）アセチル等のフェニル環
上に置換基としてアルコキシ部分の炭素数が１〜６の直
鎖又は分枝状のアルコキシカルボニル基を有するフェノ
キシ基を有する炭素数２〜７の直鎖又は分枝状のアルカ
ノイル基を例示できる。
【００２１】低級シクロアルキル基としては、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等の炭素数が３
〜８の低級シクロアルキル基を例示できる。
【００２２】フェニル低級アルカノイル基としてはフェ
ニルアセチル、３−フェニルプロピオニル、４−フェニ
ルブチリル、２，２−ジメチル−３−フェニルプロピオ
ニル、５−フェニルペンタノイル、６−フェニルヘキサ
ノイル、２−メチル−３−フェニルプロピオニル基等の
アルカノイル部分の炭素数が２〜６の直鎖又は分枝状の
アルカノイル基であるフェニルアルカノイル基を例示で
きる。
【００２３】フェニル環上にハロゲン原子、ニトロ基、
低級アルコキシ基及び低級アルキル基から選ばれる置換
基を１〜３個有することのあるフェニルスルホニル基と
しては、フェニルスルホニル、２−クロルフェニルスル
ホニル、３−クロルフェニルスルホニル、４−クロルフ
ェニルスルホニル、２−フルオロフェニルスルホニル、
３−フルオロフェニルスルホニル、４−フルオロフェニ
ルスルホニル、２−ブロムフェニルスルホニル、３−ブ
ロムフェニルスルホニル、４−ブロムフェニルスルホニ
ル、２−ヨードフェニルスルホニル、４−ヨードフェニ
ルスルホニル、３，５−ジクロルフェニルスルホニル、
２，６−ジクロルフェニルスルホニル、３，４−ジクロ
ルフェニルスルホニル、３，４−ジフルオロフェニルス
ルホニル、３，５−ジブロムフェニルスルホニル、３，
４，５−トリクロルフェニルスルホニル、２−メチルフ
ェニルスルホニル、３−メチルフェニルスルホニル、４
−メチルフェニルスルホニル、２−エチルフェニルスル
ホニル、３−エチルフェニルスルホニル、４−エチルフ
ェニルスルホニル、３−イソプロピルフェニルスルホニ
ル、４−ヘキシルフェニルスルホニル、３，４−ジメチ
ルフェニルスルホニル、２，５−ジメチルフェニルスル
ホニル、３，４，５−トリメチルフェニルスルホニル、
２−メトキシフェニルスルホニル、３−メトキシフェニ
ルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホニル、２−
エトキシフェニルスルホニル、３−エトキシフェニルス
ルホニル、４−エトキシフェニルスルホニル、４−イソ
プロポキシフェニルスルホニル、４−ヘキシルオキシフ
ェニルスルホニル、３，４−ジメトキシフェニルスルホ
ニル、３，４−ジエトキシフェニルスルホニル、３，
４，５−トリメトキシフェニルスルホニル、２，５−ジ
メトキシフェニルスルホニル、２−ニトロフェニルスル
ホニル、３−ニトロフェニルスルホニル、４−ニトロフ
ェニルスルホニル、２，４−ジニトロフェニルスルホニ
ル、３−メチル−４−クロロフェニルスルホニル、２−
クロル−６−メチルフェニルスルホニル、２−メトキシ
−３−クロロフェニルスルホニル基等のフェニル環上に
置換基としてハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜６の
直鎖又は分枝状のアルコキシ基及び炭素数１〜６の直鎖
又は分枝状のアルキル基から選ばれた基を１〜３個有す
ることのあるフェニルスルホニル基を例示できる。
【００２４】置換基としてフェニル環上にハロゲン原子
を有することのあるフェニル基としては、フェニル、２
−クロルフェニル、３−クロルフェニル、４−クロルフ
ェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、２−ブロムフェニル、３−
ブロムフェニル、４−ブロムフェニル、２−ヨードフェ
ニル、４−ヨードフェニル、３，５−ジクロルフェニ
ル、２，６−ジクロルフェニル、３，４−ジクロルフェ
ニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロム
フェニル、３，４，５−トリクロルフェニル基等のハロ
ゲン原子を１〜３個有することのあるフェニル基を例示
できる。
【００２５】フェニル低級アルキル基としてはベンジ
ル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フ
ェニルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチ
ル−２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−
フェニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル
基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状
のアルキル基であるフェニルアルキル基を例示できる。
【００２６】低級アルキリデン基としてはメチレン、エ
チリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデ
ン、tert- ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキリデン基を
例示できる。
【００２７】低級シクロアルキル基を１〜２個有する低
級アルキリデン基としては、２−シクロプロピルエチリ
デン、１−シクロブチルエチリデン、３−シクロペンチ
ルプロピリデン、４−シクロヘキシルブチリデン、１，
１−ジメチル−２−シクロヘプチルエチリデン、５−シ
クロオクチルペンチリデン、６−シクロヘキシルヘキシ
リデン、２−メチル−３−シクロヘキシルプロピリデ
ン、ジシクロプロピルメチレン、２−ジシクロプロピル
エチリデン基等の炭素数３〜８のシクロアルキル基を１
〜２個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキリデ
ン基を例示できる。
【００２８】フェニル低級アルキリデン基としては、ベ
ンジリデン、２−フェニルエチリデン、１−フェニルエ
チリデン、３−フェニルプロピリデン、４−フェニルブ
チリデン、１，１−ジメチル−２−フェニルエチリデ
ン、５−フェニルペンチリデン、６−フェニルヘキシリ
デン、２−メチル−３−フェニルプロピリデン基等のア
ルキリデン部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状のア
ルキリデン基であるフェニルアルキリデン基を例示でき
る。
【００２９】フェニル環上にハロゲン原子、カルボキシ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水酸
基、低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルキル基から
選ばれる置換基を１〜３個有するフェニル低級アルキリ
デン基としては、２−クロルベンジリデン、４−フルオ
ロベンジリデン、２−（３−クロルフェニル）エチリデ
ン、１−（４−クロルフェニル）エチリデン、３−（２
−フルオロフェニル）プロピリデン、４−（３−フルオ
ロフェニル）ブチリデン、１，１−ジメチル−２−（４
−フルオロフェニル）エチリデン、５−（２−ブロムフ
ェニル）ペンチリデン、６−（３−ブロムフェニル）ヘ
キシリデン、２−メチル−３−（４−ブロムフェニル）
プロピリデン、３−ヨードベンジリデン、２−（４−ヨ
ードフェニル）エチリデン、１−（３，５−ジクロルフ
ェニル）エチリデン、２−（３，４−ジクロルフェニ
ル）エチリデン、３−（２，６−ジクロルフェニル）プ
ロピリデン、４−（３，４−ジクロルフェニル）ブチリ
デン、１，１−ジメチル−２−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）エチリデン、５−（３，５−ジブロムフェニ
ル）ペンチリデン、６−（３，４，５−トリクロルフェ
ニル）ヘキシリデン、４−フルオロメチルベンジリデ
ン、４−クロロメチルベンジリデン、４−ブロモメチル
ベンジリデン、４−ヨードメチルベンジリデン、４−ジ
フルオロメチルベンジリデン、４−トリフルオロメチル
ベンジリデン、４−トリクロロメチルベンジリデン、２
−（２−フルオロメチルフェニル）エチリデン、１−
（３−クロロメチルフェニル）エチリデン、３−（３−
ブロモメチルフェニル）プロピリデン、４−［４−（２
−フルオロエチル）フェニル］ブチリデン、５−［４−
（２−クロロエチル）フェニル）プロピリデン、６−
［３−（３−クロロプロピル）フェニル］ヘキシリデ
ン、２−メチル−３−［３−（４−クロロヘキシル）フ
ェニル］プロピリデン、２−（３，４−ジフルオロメチ
ルフェニル）エチリデン、２−（２，５−ジブロモメチ
ルフェニル）エチリデン、２−（３，４，５−トリクロ
ロメチルフェニル）エチリデン、４−メトキシベンジリ
デン、３，４−ジメトキシベンジリデン、３，４，５−
トリメトキシベンジリデン、１−（３−メトキシフェニ
ル）エチリデン、２−（２−メトキシフェニル）エチリ
デン、３−（２−エトキシフェニル）プロピリデン、４
−（４−エトキシフェニル）ブチリデン、５−（３−エ
トキシフェニル）ペンチリデン、６−（４−イソプロポ
キシフェニル）ヘキシリデン、４−ブトキシベンジリデ
ン、１，１−ジメチル−２−（４−ヘキシルオキシフェ
ニル）エチリデン、２−メチル−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）プロピリデン、２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチリデン、２−（３，４−ジエトキシフ
ェニル）エチリデン、２−（３，４，５−トリメトキシ
フェニル）エチリデン、１−（２，５−ジメトキシフェ
ニル）エチリデン、２−カルボキシベンジリデン、３−
カルボキシベンジリデン、４−カルボキシベンジリデ
ン、１−（２−カルボキシフェニル）エチリデン、２−
（４−カルボキシフェニル）エチリデン、３−（２，４
−ジカルボキシフェニル）プロピリデン、４−（３−カ
ルボキシフェニル）ブチリデン、５−（２−カルボキシ
フェニル）ペンチリデン、６−（３−カルボキシフェニ
ル）ヘキシリデン、２−メトキシカルボニルベンジリデ
ン、２−（２−エトキシカルボニル）ベンジリデン、２
−ニトロベンジリデン、３−ニトロベンジリデン、４−
ニトロベンジリデン、３，４，５−トリニトロベンジリ
デン、１−（２−ニトロフェニル）エチリデン、２−
（４−ニトロフェニル）エチリデン、３−（２，４−ジ
ニトロフェニル）プロピリデン、４−（３−ニトロフェ
ニル）ブチリデン、５−（３−ニトロフェニル）ペンチ
リデン、６−（３−ニトロフェニル）ヘキシリデン、２
−メトキシ−３−クロルベンジリデン、２−ヒドロキシ
ベンジリデン、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチリデン、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チリデン、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチリデ
ン、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピリデン、６
−（３，４−ヒドロキシフェニル）ヘキシリデン、２，
４−ジヒドロキシベンジリデン、３，４，５−トリヒド
ロキシベンジリデン、４−メトキシカルボニルベンジリ
デン、３，４−ジメトキシカルボニルベンジリデン、３
−（２−エトキシカルボニルフェニル）プロピリデン、
６−（４−イソプロポキシカルボニルフェニル）ヘキシ
リデン、４−ブトキシカルボニルベンジリデン、４−ヘ
キシルオキシカルボニルベンジリデン基等のフェニル環
上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアル
コキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のハロゲン化
アルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜６であるアルコキシカルボニル
基、ニトロ基、水酸基から選ばれた基を１〜３個を有す
るフェニル基を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝状の
アルキリデン基を例示できる。
【００３０】フェニル環上にニトロ基を有することのあ
るフェニル低級アルケニリデン基としては、フェニルビ
ニリデン、４−ニトロフェニルビニリデン、３−フェニ
ルアリリデン、３−（４−ニトロ）フェニルアリリデ
ン、４−フェニル−２−ブテニリデン、４−フェニル−
３−ブテニリデン、１−メチル−３−フェニルアリリデ
ン、２−メチル−３−フェニルアリリデン、５−フェニ
ル−２−ペンテニリデン、６−フェニル−２−ヘキセニ
リデン基等のアルケニリデン部分が炭素数２〜６の直鎖
又は分枝状のアルケニリデン部分を有し、フェニル環上
にニトロ基を１〜３個有することのあるフェニルアルケ
ニリデン基を例示できる。
【００３１】低級アルケニリデン基としては、ビニリデ
ン、アリリデン、２−ブテニリデン、３−ブテニリデ
ン、２−ペンテニリデン、２−ヘキセニリデン基等の炭
素数２〜６の直鎖又は分枝状のアルケニリデン基を例示
できる。
【００３２】低級シクロアルケニリデン基としては、２
−シクロプロペニリデン、２−シクロブテニリデン、２
−シクロペンテニリデン、２−シクロヘキセニリデン、
２−シクロヘプテニリデン、２−シクロオクテニリデン
基等の炭素数３〜８のシクロアルケニリデン基を例示で
きる。
【００３３】フェニル環上にカルボキシル基を有するこ
とのあるフェノキシ低級アルキリデン基としては、フェ
ノキシメチレン、２−フェノキシエチリデン、１−フェ
ノキシエチリデン、３−フェノキシプロピリデン、４−
フェノキシブチリデン、１，１−ジメチル−２−フェノ
キシエチリデン、５−フェノキシペンチリデン、６−フ
ェノキシヘキシリデン、２−メチル−３−フェノキシプ
ロピリデン、２−カルボキシルフェノキシメチレン、１
−（３−カルボキシルフェノキシ）エチリデン、２−
（４−カルボキシルフェノキシ）エチリデン、３−（２
−カルボキシルフェノキシ）プロピリデン、４−（３−
カルボキシルフェノキシ）ブチリデン、１，１−ジメチ
ル−２−（４−カルボキシルフェノキシ）エチリデン、
５−（２−カルボキシルフェノキシ）ペンチリデン、６
−（３−カルボキシルフェノキシ）ヘキシリデン、２−
メチル−３−（４−カルボキシルフェノキシ）プロピリ
デン基等のアルキリデン基部分が炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキリデン基であるフェニル環上にカルボ
キシル基を有することのあるフェノキシ低級アルキリデ
ン基を例示できる。
【００３４】フェニル環上にハロゲン原子及びハロゲン
化低級アルキル基から選ばれる置換基を有することのあ
るフェニル低級アルキリデン基としては、ベンジリデ
ン、２−フェニルエチリデン、１−フェニルエチリデ
ン、３−フェニルプロピリデン、４−フェニルブチリデ
ン、１，１−ジメチル−２−フェニルエチリデン、５−
フェニルペンチリデン、６−フェニルヘキシリデン、２
−メチル−３−フェニルプロピリデン、４−フルオロベ
ンジリデン、４−クロロベンジリデン、４−ブロモベン
ジリデン、４−ヨードベンジリデン、２−（２−フルオ
ロフェニル）エチリデン、１−（３−クロロフェニル）
エチリデン、３−（３−ブロモフェニル）プロピリデ
ン、４−フルオロメチルベンジリデン、４−クロロメチ
ルベンジリデン、４−ブロモメチルベンジリデン、４−
ヨードメチルベンジリデン、４−ジフルオロメチルベン
ジリデン、４−トリフルオロメチルベンジリデン、４−
トリクロロメチルベンジリデン、２−（２−フルオロメ
チルフェニル）エチリデン、１−（３−クロロメチルフ
ェニル）エチリデン、３−（３−ブロモメチルフェニ
ル）プロピリデン、４−［４−（２−フルオロエチル）
フェニル］ブチリデン、５−［４−（２−クロロエチ
ル）フェニル）プロピリデン、６−［３−（３−クロロ
プロピル）フェニル］ヘキシリデン、２−メチル−３−
［３−（４−クロロヘキシル）フェニル］プロピリデ
ン、２−（３，４−ジフルオロメチルフェニル）エチリ
デン、２−（２，５−ジブロモメチルフェニル）エチリ
デン、２−（３，４，５−トリクロロメチルフェニル）
エチリデン等のハロゲン原子及び炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキリデン部分を有し、フェニル環上に炭
素数１〜６の直鎖又は分枝状のハロゲン化アルキル基か
らなる置換基を１〜３個有することのあるフェニルアル
キリデン基を例示できる。
【００３５】本発明化合物（１）においてＲ1 ＝Ｈの
時、下記（１Ａ）〜（１Ｃ）の異性体構造をとり得る。
【００３６】
【化４】
【００３７】本発明は、これらの異性体、その他の立体
異性体、光学異性体、幾何異性体を全て包含する。
【００３８】本発明化合物（１）の中には一部公知の化
合物が含まれるが、ほとんどの化合物は新規化合物であ
る。
【００３９】本発明化合物（１）は種々の方法により製
造することができ、例えば下記反応工程式１〜１０に示
す方法により製造できる。
【００４０】［反応工程式１］
【００４１】
【化５】
【００４２】［式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ7 は前記に同じ。
Ｒ8 は通常のエステル残基を示す。］Ｒ8 で示されるエ
ステル残基としては、例えば炭素数１〜６の低級アルキ
ル基、フェニル低級アルキル基等が挙げられる。
【００４３】本反応は、適当な溶媒中、室温〜２００℃
程度、好ましくは６０〜１００℃程度で行われる。本反
応に適当な溶媒としては、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン等の第３級アミン、
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）等の極性溶媒を挙げることができる。一
般式（３）の化合物の使用量は一般式（２）の化合物に
対し、等モル量以上、好ましくは１〜３倍モル量程度使
用するのがよい。一般に１〜２４時間程度で反応は終了
する。
【００４４】［反応工程式２］
【００４５】
【化６】
【００４６】［式中Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ8 は前記に同じ。
Ｙはハロゲン原子を示す。］本反応は、通常の溶媒を用
い脱酸剤の存在下で行われる。適当な脱酸剤としては、
例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、ピリジン、キノリン、４−ジメチルアミノ
ピリジン、酢酸ナトリウム等の塩基性化合物を挙げるこ
とができる。溶媒としては通常のものを広く使用でき、
例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン等の第３級アミン、ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等
の極性溶媒を挙げることができる。反応温度は、室温か
ら１５０℃程度、好ましくは５０〜１００℃程度がよ
い。一般式（５）の化合物の使用量は、一般式（４）の
化合物に対し等モル量以上、好ましくは１〜３倍モル量
程度がよい。脱酸剤の使用量は、一般式（４）の化合物
に対し１〜１０倍モル量程度、好ましくは１〜３倍モル
量程度である。反応時間は一般に１〜２４時間程度であ
る。
【００４７】［反応工程式３］
【００４８】
【化７】
【００４９】［式中、Ｘ、Ｒ1 及びＲ6 は前記に同じ。
Ａはハロゲン原子を示す。］本反応は、Ｒ1 が低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカ
ルボニル低級アルキル基又は低級シクロアルキル基であ
る場合は、触媒としてアルカリの存在下、通常の置換反
応に従って行われる。本反応に使用される適当なアルカ
リとしては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水
素化ナトリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン等を例示できる。溶媒としては、通常のものを広く使
用でき、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、エチレングリコールジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン等の第３級アミン、ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）等の極性溶媒を挙げることができる。反応温度は０
〜１００℃程度がよい。反応時間は１〜２０時間程度で
ある。一般式（６）の化合物の一般式（１ｃ）の化合物
に対する使用割合は１〜３倍モル量程度である。上記ア
ルカリの使用量は、一般式（１ｃ）の化合物１モルに対
し１〜３モル程度とすればよい。
【００５０】一般式（１ｃ）に於てＸが−Ｎ（Ｒ7 ）−
でＲ7 が水素原子の場合は、一般式（６）の化合物の使
用割合を一般式（１ｃ）の化合物に対し２〜５倍モル量
に増大させて反応を行うと、上記置換反応の条件下で同
時にＲ1 及びＲ7 （＝Ｒ1 ）で表される上記の基が１位
と３位の双方に導入される。
【００５１】Ｒ1 がフェニル環上に低級アルコキシカル
ボニル基を有することのあるフェノキシ低級アルカノイ
ル基である場合、本反応は通常のアミド結合生成反応、
例えば酸ハライド法に従って行われる。上記酸ハライド
法は、脱酸剤の存在下、適当な溶媒中で行われる。脱酸
剤としては通常アミド結合生成反応に用いられる各種の
もの、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、ピリジン、トリエチルアミン等を使用する
ことができる。溶媒も通常用いられるもの、例えば水、
ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等を使用できる。一般
式（６）の化合物の使用割合は、化合物（１ｃ）に対し
て、通常少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜３
倍モル程度とするのが適当である。また、脱酸剤の使用
量は、一般式（１ｃ）の化合物１モルに対し１〜３モル
程度とすればよい。反応温度は通常−３０〜１００℃程
度、好ましくは室温〜８０℃程度であり、２０分〜２０
時間程度で反応は終了する。
【００５２】［反応工程式５］
【００５３】
【化８】
【００５４】［式中Ｒ1 及びＸは前記に同じである。Ｒ
6aは低級アルキリデン基を示し、Ｒ6bはフェニル環上に
ハロゲン原子、カルボキシル基、ニトロ基、水酸基、低
級アルコキシ基及びハロゲン化低級アルキル基から選ば
れる置換基を１〜３個有することのあるフェニル低級ア
ルキリデン基、フェニル低級アルケニリデン基又はフェ
ニル環上にカルボキシル基を有することのあるフェノキ
シ低級アルキリデン基を示す。］上記反応は、溶媒中、
塩基性化合物又は酸性化合物の存在下において行われ
る。溶媒としては、酢酸、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、メタノール、エタノール、プロパノール、ピリジ
ン、ピコリン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が使用できる。上記
塩基性化合物としては、酢酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアルコキシド等
が、酸性化合物としては、塩化アンモニウム、硫酸アン
モニウム、濃硫酸等が使用できる。一般式（７）の化合
物は、一般式（１ｄ）の化合物１モルに対し、通常少な
くとも等モル程度、好ましくは１〜２モル程度使用され
る。また、塩基性化合物又は酸性化合物は、一般式（１
ｄ）の化合物１モルに対し１〜２モル程度使用される。
反応温度は室温〜１５０℃程度、好ましくは５０〜１０
０℃程度であり、反応は１〜６０時間程度で終了する。
【００５５】［反応工程式６］
【００５６】
【化９】
【００５７】［式中Ｒ1 及びＸは前記に同じである。Ｒ
2aは基−Ｎ＝Ｒ6a、−Ｎ＝Ｒ6b又は基−ＮＨＲ4a（Ｒ6b
は前記に同じであり、Ｒ6aは低級アルキリデン基を示
し、Ｒ4aはフェニル環上にハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルコキシ基及び低級アルキル基から選ばれる置換基
を１〜３個有することのあるフェニルスルホニル基）を
示し、Ｒ3aはフェニル環上にハロゲン化低級アルキル基
を有することのあるフェニル低級アルキリデン基又はフ
ェニル低級アルケニリデン基を示し、Ｒ2bは基−Ｎ＝Ｒ
3a、−Ｎ＝Ｒ6b又は基−ＮＨＲ4a（Ｒ3a、Ｒ6b及びＲ4a
は上記に同じ）を示す。］上記反応は、一般式（１ｆ）
においてＲ2aが基−Ｎ＝Ｒ6aの場合は、反応行程式５と
同様にして一般式（８）の化合物を一般式（１ｆ）の化
合物１モルに対し、通常少なくとも２モル程度、好まし
くは２〜３モル程度使用して行なわれ、こうして一般式
（１ｇ）においてＲ2bが基−Ｎ＝Ｒ3aである化合物を得
る。
【００５８】一般式（１ｆ）においてＲ2aが基−Ｎ＝Ｒ
6b又は−ＮＨＲ4aの場合は、反応行程式５と同様にし
て、一般式（８）の化合物を一般式（１ｆ）の化合物に
対し、通常少なくとも等モル程度、好ましくは１〜２倍
モル程度使用して行なわれ、こうして一般式（１ｇ）に
おいてＲ2bが基−Ｎ＝Ｒ6b又は−ＮＨＲ4aである化合物
を得る。
【００５９】［反応工程式７］
【００６０】
【化１０】
【００６１】［式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ6 及びＸは前記に同
じ。］本反応は、有機又は無機の酸性化合物の存在下で
行われる。上記に於いて有機又は無機の酸性化合物とし
ては例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸
等を使用することができ、このうち特に塩酸、硫酸等の
稀薄な強酸が好ましい。溶媒としては酸に安定な通常の
溶媒が使用でき、例えばメタノール、エタノール、ジオ
キサン、ＴＨＦ、水等が使用できる。酸性化合物の使用
量は、一般式（１ｄ′）の化合物に対し１〜２０倍モル
量程度である。反応は通常３０〜１２０℃程度で、５〜
６０分程度行われる。
【００６２】［反応工程式８］
【００６３】
【化１１】
【００６４】［式中Ｒ1 、Ｒ3 及びＸは前記に同じ。Ｒ
9 はフェニル環上にハロゲン原子、ニトロ基、低級アル
コキシ基及び低級アルキル基から選ばれる置換基を１〜
３個有することのあるフェニル基を示す。Ｂはハロゲン
原子を示す。］本発明化合物（１）のうちＲ4 がフェニ
ル環上にハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基及
び低級アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有する
ことのあるフェニルスルホニル基である化合物は、反応
工程式８に従い通常のスルホン化反応で合成できる。上
記反応は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、Ｔ
ＨＦ、水等又はこれらの混液中で、炭酸カリウム等のア
ルカリの存在下で行なわれる。化合物（９）は、一般式
（１ｈ）の化合物１モルに対して通常１〜３モル程度使
用される。反応は通常０〜６０℃程度で１〜２４時間程
度行なわれる。
【００６５】［反応工程式９］
【００６６】
【化１２】
【００６７】［式中Ｒ3 、Ｒ6 及びＸは前記に同じ。Ｒ
10は低級アルキル基を示す。］ ［反応工程式１０］
【００６８】
【化１３】
【００６９】［式中Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ6 及びＸは前記に同
じ。Ｒ10は低級アルキル基を示す。］反応工程式９又は
反応工程式１０は、本発明化合物（１）に於いてＲ1 及
び／又はＲ7 が低級アルコキシカルボニルメチル基であ
る場合、これらのいずれかの基と２位の＝Ｎ−Ｒ2 基と
が結合してオキソエチレン基を形成する反応を表す。上
記閉環反応は、反応行程式７におけると同様にして行わ
れる。反応は通常室温〜１５０℃程度、好ましくは３０
〜１２０℃程度で５〜６０分間程度行われる。上記反応
は一般式（１ｊ）の化合物を真空中に昇華させることに
よっても行い得る。
【００７０】一般式（１）においてＲ1 又はＲ7 が低級
アルコキシカルボニル低級アルキル基である化合物は、
通常のエステル加水分解により対応するカルボキシ低級
アルキル基を有する化合物に変化させることができる。
上記反応には通常の溶媒を広く用いることができ、例え
ばメタノール、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、水等
を用いることができる。反応は通常室温〜１２０℃程
度、好ましくは室温〜６０℃程度で、通常１〜２４時間
程度行われる。上記反応には一般にエステル加水分解に
使用されるアルカリが用いられ、好ましくは水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリが用いられる。
【００７１】反応工程式２の原料に用いられる化合物
（４）には一部公知でないものが含まれる。以下にこれ
ら原料化合物の製造法を示す。
【００７２】［反応工程式１１］
【００７３】
【化１４】
【００７４】［式中Ｒ1 及びＲ5 は前記に同じ。］上記
反応は、不活性溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、水又はこれらの混液中で行われる。化
合物（１１）は、化合物（１０）１モルに対して通常１
〜３モル程度使用される。反応は通常０〜５０℃程度
で、１〜２０時間程度行われる。
【００７５】本発明化合物のうち、下記一般式で表わさ
れる化合物は、新規化合物である。
【００７６】
【化１５】
【００７７】［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル
基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボ
ニル低級アルキル基、フェニル環上に低級アルコキシカ
ルボニル基を有することのあるフェノキシ低級アルカノ
イル基又は低級シクロアルキル基を示し、Ｒ2 は基−Ｎ
ＨＲ4 ｛Ｒ4 は水素原子、フェニル環上にハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルコキシ基及び低級アルキル基か
ら選ばれる置換基を１〜３個有することのあるフェニル
スルホニル基、フェニル低級アルカノイル基又は基−Ｃ
Ｏ−ＮＨＲ5 （Ｒ5 は低級アルキル基、フェニル環上に
ハロゲン原子を有することのあるフェニル基、フェニル
低級アルキル基又はナフチル基を示す。）｝を示すか、
又はＲ2 は基−Ｎ＝Ｒ6 ｛Ｒ6 は低級アルキリデン基、
低級シクロアルキル基を１〜２個有する低級アルキリデ
ン基、フェニル環上にハロゲン原子、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、水酸基、低級
アルコキシ基及びハロゲン化低級アルキル基から選ばれ
る置換基を１〜３個有することのあるフェニル低級アル
キリデン基、フェニル環上にニトロ基を有することのあ
るフェニル低級アルケニリデン基、低級アルケニリデン
基、低級シクロアルキリデン基又はフェニル環上にカル
ボキシル基を有することのあるフェノキシ低級アルキリ
デン基を示す。｝を示し、Ｒ3 は水素原子２個、フェニ
ル環上にハロゲン原子及びハロゲン化低級アルキル基か
ら選ばれる置換基を有することのあるフェニル低級アル
キリデン基又はフェニル低級アルケニリデン基を示し、
Ｘは−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ7 ）−（Ｒ7 は水素原子、低級
アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル基を示す。）を示し、Ｒ1
とＲ4 、又はＲ4 とＲ7 は、結合してオキソエチレン基
を形成していてもよい。
【００７８】但し、Ｒ1 が水素原子、Ｒ3 が水素原子２
個で且つＸが−Ｓ−の場合は、Ｒ2 は基−ＮＨＲ4 （Ｒ
4 は水素原子又はフェニル環上に低級アルコキシ基を有
することのあるフェニルスルホニル基）、又はＲ2 は基
−Ｎ＝Ｒ6 （Ｒ6 は低級アルキリデン基、フェニル環上
にハロゲン原子、ニトロ基、水酸基及び低級アルコキシ
基から選ばれる置換基を有することのあるフェニル低級
アルキリデン基又はフェニル環上にニトロ基を有するこ
とのあるフェニル低級アルケニリデン基）であってはな
らない。
【００７９】更に、Ｒ1 が水素原子、Ｒ2 が基−Ｎ＝Ｒ
6 且つＸが−Ｓ−又は−ＮＨ−の場合は、Ｒ3 とＲ6 は
同時にフェニル低級アルキリデン基であってはならな
い。
【００８０】更にまた、Ｒ2 が基−ＮＨＲ4 、Ｒ3 が水
素原子２個で且つＸが−Ｓ−の場合は、Ｒ1 とＲ4 は結
合してオキソエチレン基を形成してはならない。］本発
明化合物は、医薬的に許容される酸又は塩基化合物の付
加塩を包含する。上記塩は上記酸又は塩基を作用させる
ことにより容易に形成される。塩形成に使用される酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の
無機酸、また、場合によっては、シュウ酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
等の有機酸を挙げることができる。また上記塩形成に使
用される塩基化合物としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００８１】上記各方法で製造される一般式（１）の化
合物及びその塩は、通常の分離手段、例えば蒸留法、再
結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄
層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等により容易に反応
系から単離精製できる。
【００８２】本発明メイラード反応阻害剤は、通常一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤または賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠
剤の形態に成型するに際しては、担体として例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、
多層錠とすることができる。丸剤の形態に成型するに際
しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、
カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用
できる。坐剤の形態に成型するに際しては、担体として
例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成
グリセライド等を使用できる。カプセル剤の調製は常法
に従い、通常上記で例示した各種の担体と本発明化合物
を混合し、硬質ゼラチンカプセル、硬質カプセル等に充
填して行われる。注射剤として調製される場合、液剤、
乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが
好ましい。これらの形態に成型するに際しては、希釈剤
として例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調製す
るのに充分な量の食塩、ブトウ糖或いはグリセリンを医
薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに必要に応
じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医
薬品を医薬製剤中に含有させてもよい。ペースト、クリ
ーム及びゲルの形態に製剤するに際しては、希釈剤とし
て例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セル
ロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベ
ントナイト等を使用できる。
【００８３】本発明医薬製剤中に含有されるべき本発明
化合物の量は、特に限定されず広い範囲から適宜選択さ
れるが、通常医薬製剤中に１〜７０重量％とするのがよ
い。
【００８４】本発明医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の状態等、ま
た各種製剤形態等に応じて各種決定されるが、通常全身
的或いは局所的に、経口または非経口で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の形態で経口投与され、注射剤の形態で、必要に
応じ通常の補液と混合して静脈内、筋肉内、皮内、皮下
又は腹腔内投与される他、坐剤として直腸内投与され、
又は軟膏剤として塗布される。
【００８５】本発明医薬製剤の人に対する投与量は、年
齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等によ
り適宜選択されるが、通常１日当り体重１kg当り約０．
１〜１００mgの範囲で投与され、該製剤は１日１回から
数回に分けて投与されてもよい。もちろん、前記のよう
に投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲
より少ない量で充分な場合もあるし、また範囲を越えて
必要な場合もある。
【００８６】
【実施例】以下、本発明で使用する化合物の製造例を実
施例として挙げ、次いで、これら化合物の薬理試験結果
及び製剤例を示す。
【００８７】実施例１ (1) １．６１ｇの金属ナトリウムを１００ｍｌのメタノ
ールに溶かして、調製したナトリウムメトキシドのメタ
ノール溶液に、イソプロピリデンアミノグアニジン４．
００ｇを加え、室温下に１時間撹拌した後、グリシンエ
チルエステル塩酸塩５．８８ｇを加え、１６時間加熱還
流した。反応混合物を冷却後、水とクロロホルムを加え
て分配し、水層をさらに３回クロロホルムで抽出した。
有機層と抽出液を合せて、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにチャージし、クロロホルム−メタノール１０
０：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒により、溶出して白色結晶と
して、２−イソプロピリデンヒドラゾノイミダゾリジン
−４−オン０．８１ｇを得た。
【００８８】ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δｐｐｍ： ３．９３（ｓ，２Ｈ） １．９９（ｄ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，６Ｈ） ｍ．ｐ．１８２〜１８７℃ 上記(1) と同様の操作を行い、下記化合物を得た。
【００８９】(2) ２−ベンジリデンヒドラゾノイミダゾ
リジン−４−オン ｍ．ｐ．２４６〜２４８℃。
【００９０】(3) ２−α−メチルシンナミリデンヒドラ
ゾノイミダゾリジン−４−オン ｍ．ｐ．２４３〜２４５℃。
【００９１】(4) ２−シクロペンチリデンヒドラゾノイ
ミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ３．７５（ｓ，２Ｈ） ２．２９〜２．４９（ｍ，４Ｈ） １．６５〜１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【００９２】(5) ２−（１−シクロプロピルエチリデン
ヒドラゾノ）イミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ３．８１（ｓ，２Ｈ） １．７４（ｓ，３Ｈ） １．５０〜１．６３（ｍ，１Ｈ） ０．６４〜０．８５（ｍ，４Ｈ） ｍ．ｐ．１６９〜１７２℃。
【００９３】(6) ２−シクロヘキシルメチレンヒドラゾ
ノイミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ７．３６（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ） ３．７６（ｓ，２Ｈ） ２．１７〜２．２９（ｍ，１Ｈ） １．６４〜１．７５（ｍ，４Ｈ） １．１５〜１．３０（ｍ，５Ｈ）。
【００９４】(7) ２−シクロヘキシリデンヒドラゾノイ
ミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ３．９７（ｓ，２Ｈ） ２．５０〜２．５３（ｍ，２Ｈ） ２．２８〜２．３１（ｍ，２Ｈ） １．６６〜１．６９（ｍ，６Ｈ）。
【００９５】(8) ２−ｎ−ブタリデンヒドラゾノイミダ
ゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ７．４７（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ） ３．７６（ｓ，２Ｈ） ２．１７〜２．２９（ｍ，２Ｈ） １．４１〜１．５７（ｍ，２Ｈ） ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，３Ｈ） ｍ．ｐ．１５８〜１６２℃。
【００９６】(9) ２−ジシクロプロピルメチレンヒドラ
ゾノイミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ３．７９（ｓ，２Ｈ） ０．４７〜１．０６（ｍ，１０Ｈ）。
【００９７】(10)２−（１−トリフルオロメチルエチリ
デンヒドラゾノ）イミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．２８（ｓ，１Ｈ） ７．７９（ｓ，１Ｈ） ３．９８（ｓ，２Ｈ） ２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】(11)２−ヘキサフルオロイソプロピリデン
ヒドラゾノイミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ３．９９（ｓ，２Ｈ）。
【００９９】実施例２ (1) ２．３０ｇの金属ナトリウムを１５０ｍｌのメタノ
ールに溶解して調製したナトリウムメトキシドのメタノ
ール溶液に、ベンジリデンアミノグアニジン５．７０ｇ
を加え、室温下、１時間撹拌した後、イミノジアセテッ
クアシッドジエチルエステル１１．３５ｇを加え、１７
時間加熱還流した。
【０１００】反応混合物を冷却後、水とクロロホルムを
加えて、分配し、水層をさらに、３回クロロホルムで抽
出した。有機層と抽出液を合せて、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにチャージし、クロロホルム−メタノー
ル１００：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒により溶出して、２−
ベンジリデンヒドラゾノ−１−メトキシカルボニルメチ
ルイミダゾリジン−４−オン２．６１ｇを得た。
【０１０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ８．２６（ｓ，１Ｈ） ７．３２〜７．６８（ｍ，５Ｈ） ４．２３（ｓ，２Ｈ） ４．０１（ｓ，２Ｈ） ３．７７（ｓ，３Ｈ） ｍ．ｐ．１４９〜１５３℃。
【０１０２】(2) 上記で得た化合物２．６１ｇにメタノ
ール４０ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム１４ｍｌを加
え、室温下にて、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し、残渣に水１０ｍｌを加え、１Ｎ塩酸で中和し
た。不溶物を濾取し、水及びエーテルで洗浄し、２−ベ
ンジリデンヒドラゾノ−１−カルボキシメチルイミダゾ
リジン−４−オン１．８２ｇを得た。
【０１０３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．３７（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．１６（ｓ，１Ｈ） ７．３４〜７．８６（ｍ，５Ｈ） ４．０８（ｓ，２Ｈ） ４．０２（ｓ，２Ｈ） ｍ．ｐ．２１８〜２２２℃。
【０１０４】上記と同様の操作により下記化合物を得
た。
【０１０５】(3) ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−１
−メトキシカルボニルメチルイミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ４．１５（ｓ，２Ｈ） ４．０２（ｓ，２Ｈ） ３．７６（ｓ，３Ｈ） １．９７（ｓ，３Ｈ） １．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０６】(4) １−メトキシカルボニルメチル−２−
α−メチルシンナミリデンヒドラゾノイミダゾリジン−
４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ８．０４（ｓ，１Ｈ） ７．２６（ｓ，５Ｈ） ６．７２（ｓ，１Ｈ） ４．２２（ｓ，２Ｈ） ４．０９（ｓ，２Ｈ） ３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】(5) ２−（４−カルボキシベンジリデンヒ
ドラゾノ）−１−カルボキシメチルイミダゾリジン−４
−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．２０（ｓ，１Ｈ） ７．４９（ｂｒｓ，４Ｈ） ４．０８（ｓ，２Ｈ） ３．８４（ｓ，２Ｈ） ｍ．ｐ．２０５〜２０９℃。
【０１０８】実施例３ (1) ２−イソプロピリデンヒドラゾノイミダゾリジン−
４−オン１５４mg、酢酸ナトリウム１９８mg、酢酸５ｍ
ｌ、シンナミックアルデヒド３１７mgの混合液を６０℃
で１９時間撹拌した。反応混合液に、水とクロロホルム
を加え、分配し、水層をさらにクロロホルムで３回抽出
した。有機層と抽出液を合せて、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにチャージし、クロロホルム−酢酸エチル
＝１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒により溶出し、２−シンナ
ミリデンヒドラゾノ−５−シンナミリデンイミダゾリジ
ン−４−オン６２mgを得た。ｍ．ｐ．１５４〜１５６
℃。
【０１０９】上記と同様の操作により、下記化合物を得
た。
【０１１０】(2) ２−ベンジリデンヒドラゾノ−５−ベ
ンジリデンチアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．４９（ｓ，１Ｈ） ７．２１〜７．９３（ｍ，１１Ｈ）。
【０１１１】(3) ２−シンナミリデンヒドラゾノ−５−
シンナミリデンチアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １２．３５（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ） ６．７９〜７．６８（ｍ，１５Ｈ）。
【０１１２】(4) ２−（４−トリフルオロメチルベンジ
リデンヒドラゾノ）−５−（４−トリフルオロメチルベ
ンジリデン）チアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．６１（ｓ，１Ｈ） ７．６７〜８．０７（ｍ，９Ｈ）。
【０１１３】実施例４ (1) ２−ベンジリデンヒドラゾノ−１−メトキシカルボ
ニルメチルイミダゾリジン−４−オン１．１０ｇ、酢酸
ナトリウム５２０mg、酢酸１０ｍｌ、シンナミックアル
デヒド１．３４ｇの混合液を６０〜７０℃で、１６時間
撹拌した。
【０１１４】反応混合液を冷却後、水と酢酸エチルを加
えて、分配し、水層をさらに、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層と抽出液を合せて、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにチャージし、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒により溶出し、２−シンナミ
リデンヒドラゾノ−５−シンナミリデン−１−メトキシ
カルボニルメチルイミダゾリジン−４−オン６２０mgを
得た。
【０１１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ８．０２〜８．３３（ｍ，２Ｈ） ７．１８〜７．７８（ｍ，１２Ｈ） ６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ） ５．９５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ） ４．５３（ｓ，２Ｈ） ３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１６】(2) 上記で得た化合物６２０mgにメタノー
ル２０ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム２．４ｍｌを加
え、室温下にて、２４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ
塩酸を加えて中和した。減圧下濃縮し、エタノールによ
り再結晶し、１−カルボキシメチル−２−シンナミリデ
ンヒドラゾノ−５−シンナミリデンイミダゾリジン−４
−オン４１７mgを得た。ｍ．ｐ．２４６〜２４８℃。
【０１１７】実施例５ (1) チオセミカルバジド２．７３ｇをＴＨＦ８０ｍｌ、
水２０ｍｌの混合溶媒に溶解後、フェニルイソシアネー
ト３．５７ｇを加え、室温下にて、６時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣に水１００ｍｌを加えて、
沈殿を破砕し、濾取し、水洗し、さらに、メタノールに
より再結晶を行い、白色結晶物１．８０ｇを得た。
【０１１８】(2) これをエタノール８０ｍｌに溶解さ
せ、クロロ酢酸エチル１．２６ｇ、酢酸ナトリウム８４
０mgを加えて、１６時間加熱還流した。反応混合物を冷
却し、析出した結晶を濾取して２−（４−フェニルセミ
カルバゾノ）チアゾリジン−４−オン １．６５ｇを得
た。
【０１１９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．６４（ｂｒｓ，１Ｈ） ９．０１（ｓ，１Ｈ） ８．９２（ｓ，１Ｈ） ６．８２〜７．５２（ｍ，５Ｈ） ３．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０１２０】上記と同様の操作を行い、下記化合物を得
た。
【０１２１】(3) ２−（４−ナフチルセミカルバゾノ）
チアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．５６（ｂｒｓ，１Ｈ） ９．１２（ｓ，１Ｈ） ８．６９（ｓ，１Ｈ） ７．３５〜８．０７（ｍ，７Ｈ） ３．９７（ｓ，２Ｈ）。
【０１２２】(4) ２−〔４−（４−クロロフェニル）セ
ミカルバゾノ〕チアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．４７（ｂｒｓ，１Ｈ） ９．０２（ｓ，２Ｈ） ７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ） ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ） ３．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０１２３】(5) ２−（４−ベンジルセミカルバゾノ）
チアゾリジン−４−オン ｍ．ｐ．２１８〜２２０℃。
【０１２４】(6) ２−〔４−（４−フルオロフェニル）
セミカルバゾノ〕チアゾリジン−４−オン ｍ．ｐ．２２３〜２２５℃ (7) ２−（４−ブチルセミカルバゾノ）チアゾリジン−
４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．４３（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．５６（ｓ，１Ｈ） ６．４１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ） ３．８８（ｓ，２Ｈ） ２．８７〜３．１９（ｍ，２Ｈ） １．２５（ｂｒｓ，４Ｈ） ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】実施例６ (1) ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−１−メトキシカ
ルボニルメチルイミダゾリジン−４−オン２２６mgに、
メタノール１０ｍｌおよび２Ｎ水酸化ナトリウム１ｍｌ
を加え、室温下にて、１６時間撹拌した。反応混合物
に、１Ｎ塩酸を加えて中和し、減圧下濃縮し、メタノー
ルにより再結晶し、１，４，５，７−テトラアザビシク
ロ〔４，３，０〕ノナン−５−エン−３，８−ジオン７
５mgを得た。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．００（ｂｒｓ，１Ｈ） １０．０７（ｂｒｓ，１Ｈ） ３．７９（ｓ，２Ｈ） ３．７３（ｓ，２Ｈ） ｍ．ｐ．３００℃以上。
【０１２６】実施例７ (1) ６０％水素化ナトリウム９６mgをＤＭＦ２０ｍｌに
氷冷下に懸濁させ、これに、２−ベンジリデンヒドラゾ
ノ−１−メトキシカルボニルメチルイミダゾリジン−４
−オン５４８mgのＤＭＦ溶液５ｍｌを徐々に加えて３０
分間撹拌させた後、クロロ酢酸エチル２５４mgをゆっく
り滴下し、８０℃で、１時間撹拌した。反応混合物を冷
却後、水とクロロホルムを加えて分配し、水層をさらに
クロロホルムで３回抽出した。有機層と抽出液を合せ
て、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣
をクロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して、２−ベ
ンジリデンヒドラゾノ−３−エトキシカルボニルメチル
−１−メトキシカルボニルメチルイミダゾリジン−４−
オン３２０mgを得た。
【０１２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ８．１３（ｓ，１Ｈ） ７．２５〜７．６０（ｍ，５Ｈ） ４．７１（ｓ，２Ｈ） ４．４１（ｓ，２Ｈ） ４．１４（ｓ，２Ｈ） ４．１７（ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ） ３．７１（ｓ，３Ｈ） １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】(2) これにメタノール１５ｍｌ、２Ｎ水酸
化ナトリウム３ｍｌを加えて、室温下にて２時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水３ｍｌを加
え、１Ｎ塩酸で中和した。不溶物を濾過し、濾液を再び
減圧濃縮し、メタノールにより、再結晶して２−ベンジ
リデンヒドラゾノ−１，３−ジカルボキシメチルイミダ
ゾリジン−４−オン１８０mgを得た。
【０１２９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．１２（ｓ，１Ｈ） ７．３３〜７．７９（ｍ，５Ｈ） ４．６７（ｓ，２Ｈ） ４．２６（ｓ，２Ｈ） ４．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０１３０】実施例８ (1) 実施例７の(1) で得た２−ベンジリデンヒドラゾノ
−３−エトキシカルボニルメチル−１−メトキシカルボ
ニルメチルイミダゾリジン−４−オン２３０mgに、０．
５Ｎ塩酸１０ｍｌを加え、水蒸気蒸留を４０分間行っ
た。反応混合物を冷却後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにチャージし、クロロホル
ム−酢酸エチル＝１：２（Ｖ／Ｖ）混合溶媒により溶出
し、７−エトキシカルボニルメチル−１，４，５，７−
テトラアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−５−エン−
３，８−ジオン６０mgを得た。
【０１３１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １０．２４（ｓ，１Ｈ） ４．２０（ｓ，２Ｈ） ４．０４（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ） ３．９８（ｓ，２Ｈ） １．２０（ｔ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，３Ｈ） ｍ．ｐ．１８８〜１９３℃。
【０１３２】(2) これにエタノール５ｍｌ、２Ｎ水酸化
ナトリウム０．３ｍｌを加えて、室温下にて、２時間撹
拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水に溶解さ
せ、１Ｎ塩酸で中和し、再び減圧下濃縮しメタノールに
より、再結晶し、７−カルボキシメチル−１，４，５，
７−テトラアザビシクロ〔４，３，０〕ノナン−５−エ
ン−３，８−ジオン２９mgを得た。
【０１３３】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ） ４．３３（ｓ，２Ｈ） ４．０９（ｓ，２Ｈ） ３．９３（ｓ，２Ｈ）。
【０１３４】実施例９ (1) ６０％水素化ナトリウム１９２mgをＤＭＦ２０ｍｌ
に氷冷下に懸濁させ、これに、２−イソプロピリデンヒ
ドラゾノチアゾリジン−４−オン７１６mgのＤＭＦ溶液
約５ｍｌを徐々に加えて、３０分間撹拌した後、クロロ
酢酸エチル５８８mgをゆっくり滴下し、室温下にて３時
間撹拌した。
【０１３５】反応混合物に水とクロロホルムを加えて分
配し、有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにチャージし、クロロホルム−酢酸エチル
＝１０：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒により溶出し、３−エト
キシカルボニルメチル−２−イソプロピリデンヒドラゾ
ノチアゾリジン−４−オン８７０mgを得た。
【０１３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ４．４９（ｓ，２Ｈ） ４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ） ３．８２（ｓ，２Ｈ） ２．０１（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，６Ｈ） １．２６（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ） ｍ．ｐ．６０〜６２℃。
【０１３７】(2) 上記で得た化合物８７０mgに、氷冷
下、メタノール２０ｍｌおよび水酸化ナトリウム３ｍｌ
を加え、１時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ塩酸を加
えて、中和し、減圧下濃縮し、エタノールにより再結晶
し、３−カルボキシメチル−２−イソプロピリデンヒド
ラゾノチアゾリジン−４−オン２８０mgを得た。
【０１３８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ３．９７（ｓ，２Ｈ） ３．８１（ｓ，２Ｈ） １．９７（ｓ，６Ｈ）。
【０１３９】上記(1) 及び(2) と同様の操作により、適
当な出発原料を用いて、下記各化合物を得た。
【０１４０】(3) ５−ベンジリデン−２−ベンジリデン
ヒドラゾノ−３−カルボキシメチルチアゾリジン−４−
オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．５３（ｓ，１Ｈ） ７．５０〜７．８１（ｍ，１１Ｈ） ４．１６（ｓ，２Ｈ） ｍ．ｐ．３００℃以上。
【０１４１】(4) ３−（３−カルボキシプロピル）−２
−シンナミリデンヒドラゾノ−５−シンナミリデンチア
ゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ） ６．８１〜７．８３（ｍ，１５Ｈ） ３．９３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ） １．７１〜２．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０１４２】(5) ３−（５−カルボキシペンチル）−２
−シンナミリデンヒドラゾノ−５−シンナミリデンチア
ゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ８．２１（ｓ，１Ｈ） ６．８３〜７．５９（ｍ，１５Ｈ） ３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，２Ｈ） １．４４〜２．５４（ｍ，８Ｈ）。
【０１４３】実施例１０ (1) 実施例９の(1) で得た３−エトキシカルボニルメチ
ル−２−イソプロピリデンヒドラゾノチアゾリジン−４
−オン２．０ｇ、０．５Ｎ塩酸３０ｍｌを加えて、水蒸
気蒸留を１５分間行った。反応混合物を冷却し、析出し
た沈殿を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム溶液とクロロホルムを加えて、分配
し、有機層を水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにチャージし、クロロホルム−酢酸エチル
＝４：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒により溶出し、３−エトキ
シカルボニルメチル−２−ヒドラゾノチアゾリジン−４
−オン８７０mgを得た。
【０１４４】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ５．２６（ｓ，２Ｈ） ４．２９（ｓ，２Ｈ） ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ） １．１９（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４５】(2) また、飽和炭酸水素ナトリウム層と水
層とを合せて、減圧濃縮し、残渣をエタノールに懸濁
後、不溶物を濾去し、濾液を再び減圧濃縮し、水により
再結晶を行い、閉環体として、２Ｈ−チアゾロ〔２，３
−ｃ〕〔１，２，４〕トリアジン−３，６（４Ｈ，７
Ｈ）−ジオン３１５mgを得た。
【０１４６】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １０．７９（ｓ，１Ｈ） ４．０９（ｓ，４Ｈ）。
【０１４７】(3) 上記(1) で得た化合物２００mgに、氷
冷下、ジオキサン１５ｍｌ、水３ｍｌ、炭酸カリウム７
６mgおよび２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロラ
イド３００mgを加えた後、室温下にて、１時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにチャージし、クロロホルム−
酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ）混合溶媒により溶出し、
２−（２，４−ジニトロベンゼンスルホノヒドラゾノ）
−３−エトキシカルボニルメチルチアゾリジン−４−オ
ン１８０mgを得た。
【０１４８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ８．６３（ｓ，１Ｈ） ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ） ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ） ４．２９（ｓ，２Ｈ） ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ） ３．９２（ｓ，２Ｈ） １．２４（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ） ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃。
【０１４９】(4) 上記(3) で得た化合物１８０mgに、エ
タノール５ｍｌと水酸化ナトリウム０．５ｍｌを加えて
室温下２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、
残渣に水を加え、１Ｎ塩酸で中和した。不溶物を濾取
し、水およびエーテルで洗浄し、３−カルボキシメチル
−２−（２，４−ジニトロベンゼンスルホノヒドラゾ
ノ）チアゾリジン−４−オン１３０mgを得た。
【０１５０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．８６（ｓ，１Ｈ） ８．６３（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ） ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ） ４．２１（ｓ，２Ｈ） ４．１４（ｓ，２Ｈ）。
【０１５１】上記(3) 〜(4) と同様の操作により下記化
合物を得た。
【０１５２】(5) ３−カルボキシメチル−２−（２−ニ
トロベンゼンスルホノヒドラゾノ）チアゾリジン−４−
オン ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δｐｐｍ： ７．５９〜８．０４（ｍ，４Ｈ） ４．２１（ｓ，２Ｈ） ３．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０１５３】(6) ２−（４−ブロモベンゼンスルホノヒ
ドラゾノ）−３−カルボキシメチルチアゾリジン−４−
オン ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δｐｐｍ： ７．７４（ｓ，４Ｈ） ４．３２（ｓ，２Ｈ） ３．９８（ｓ，２Ｈ）。
【０１５４】(7) ３−エトキシカルボニルメチル−２−
フェニルアセチルヒドラゾノチアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ７．２４（ｓ，５Ｈ） ４．５８（ｓ，２Ｈ） ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ） ４．０１（ｓ，２Ｈ） ３．７２（ｓ，２Ｈ） １．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ） ｍ．ｐ．２００〜２０３℃。
【０１５５】(8) ３−エトキシカルボニルメチル−２−
（４−メトキシベンゼンスルホノヒドラゾノ）チアゾリ
ジン−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ） ６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ） ４．３５（ｓ，２Ｈ） ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ） ３．８６（ｓ，５Ｈ） １．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】実施例１１ (1) 実施例９の(1) で得た３−エトキシカルボニルメチ
ル−２−イソプロピリデンヒドラゾノチアゾリジン−４
−オン１．０３ｇに、酢酸ナトリウム９８４mg、酢酸１
０ｍｌ、シンナムアルデヒド２．５４ｇを加え、１１０
〜１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合液に、水２０
ｍｌを加え、析出する結晶を濾取し、ベンゼン−ｎ−ヘ
キサンより再結晶し、淡黄色結晶として３−エトキシカ
ルボニルメチル−２−シンナミリデンヒドラゾノ−５−
シンナミリデンチアゾリジン−４−オン８１０mgを得
た。ｍ．ｐ．２１０〜２１２℃。
【０１５７】(2) 以下実施例２(2) と同様の操作により
３−カルボキシメチル−２−シンナミリデンヒドラゾノ
−５−シンナミリデンチアゾリジン−４−オンを得た。
【０１５８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ） ６．８９〜７．７２（ｍ，１５Ｈ） ４．４８（ｓ，２Ｈ） ｍ．ｐ．３００℃以上。
【０１５９】上記と同様の操作により、下記化合物を得
た。
【０１６０】(3) ３−カルボキシメチル−２−（４−フ
ルオロベンジリデンヒドラゾノ）−５−（４−フルオロ
ベンジリデン）チアゾリジン−４−オンを得た。
【０１６１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．５３（ｓ，１Ｈ） ７．２２〜７．８９（ｍ，９Ｈ） ４．１３（ｓ，２Ｈ）。
【０１６２】実施例１２ (1) ２−ヒドラゾノチアゾリジン−４−オン１．３１ｇ
に、氷冷下、エーテル２０ｍｌ、水５ｍｌ、炭酸水素ナ
トリウム８４０mgおよび２，４−ジニトロベンゼンスル
ホニルクロライド３．２０ｇを加え、同温度で２時間、
室温下で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮
し、残渣に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を水
で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、再び減
圧濃縮し、残渣をエタノール−水で再結晶し、微黄色針
晶として２−（２，４−ジニトロベンゼンスルホノヒド
ラゾノ）チアゾリジン−４−オン６００mgを得た。ｍ．
ｐ．２０４〜２０６℃。
【０１６３】上記と同様の操作により、下記化合物を得
た。
【０１６４】(2) ２−（４−トルエンスルホノヒドラゾ
ノ）チアゾリジン−４−オン ｍ．ｐ．１６３〜１６５℃。
【０１６５】(3) ２−（２，４−ジニトロベンゼンスル
ホノヒドラゾノ）イミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．８５（ｓ，１Ｈ） ８．６９（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ） ８．３１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ） ３．８７（ｓ，２Ｈ）。
【０１６６】実施例１３ (1) 実施例９の(1) で得た３−エトキシカルボニルメチ
ル−２−イソプロピリデンヒドラゾノチアゾリジン−４
−オン５１４mg、酢酸ナトリウム１９７mg、酢酸１０ｍ
ｌ、テレフタルアルデヒドリックアシッドメチルエステ
ル３９３mgの混合液を８０℃で３時間撹拌した。反応混
合液を冷却し、水を加え、析出する結晶を濾取し、水お
よびエーテルで洗浄し、７１０mgの３−エトキシカルボ
ニルメチル−２−（４−メトキシカルボニルベンジリデ
ンヒドラゾノ）チアゾリジン−４−オンを得た。
【０１６７】(2) 実施例２の(2) と同様の加水分解反応
により、２−（４−カルボキシベンジリデンヒドラゾ
ノ）−３−カルボキシメチルチアゾリジン−４−オンを
得た。
【０１６８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．５２（ｓ，１Ｈ） ７．７１〜８．１２（ｍ，４Ｈ） ４．４１（ｓ，２Ｈ） ４．０９（ｓ，２Ｈ）。
【０１６９】上記(1) 及び(2) と同様の操作により下記
化合物を得た。
【０１７０】(3) ３−カルボキシメチル−２−サリチリ
デンヒドラゾノチアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １０．７２（ｓ，１Ｈ） ８．６８（ｓ，１Ｈ） ６．８３〜７．６３（ｍ，４Ｈ） ４．４０（ｓ，２Ｈ） ４．１４（ｓ，２Ｈ） ｍ．ｐ．２５８〜２６３℃。
【０１７１】実施例１４ (1) 実施例９の(1) と同様にして３−シクロペンチル−
２−イソプロピリデンヒドラゾノチアゾリジン−４−オ
ンを得た。ｍ．ｐ．６１〜６３℃。
【０１７２】上記と同様にして、下記化合物を得た。
【０１７３】(2) ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−３
−フェノキシアセチルチアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ６．８９〜７．２６（ｍ，５Ｈ） ４．８４（ｓ，２Ｈ） ４．１５（ｓ，２Ｈ） ２．０２（ｓ，６Ｈ） ｍ．ｐ．１７２〜１７５℃。
【０１７４】(3) ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−３
−メトキシカルボニルフェノキシアセチルチアゾリジン
−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ） ６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ） ４．８９（ｓ，２Ｈ） ４．１６（ｓ，２Ｈ） ３．８７（ｓ，３Ｈ） ２．０１（ｓ，６Ｈ）。
【０１７５】(4) ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−１
−メトキシカルボニルメチル−３−メチルイミダゾリジ
ン−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ４．５８（ｓ，２Ｈ） ３．９５（ｓ，２Ｈ） ３．７２（ｓ，３Ｈ） ３．０７（ｓ，３Ｈ） １．９３（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，６Ｈ） ｍ．ｐ．９０〜９２℃。
【０１７６】(5) ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−３
−メチルイミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ） ３．９７（ｓ，２Ｈ） ３．１１（ｓ，３Ｈ） ２．０２（ｄ，Ｊ＝２．６３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１７７】(6) ２−イソプロピリデンヒドラゾノ−
１，３−ジメチルイミダゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ３．８３（ｓ，２Ｈ） ３．３７（ｓ，３Ｈ） ３．０５（ｓ，３Ｈ） １．９９（ｓ，６Ｈ）。
【０１７８】実施例１５ (1) 公知の方法［Can.J.Chem.,37,1597-1607(1959)］に
より合成した２−イソプロピリデンヒドラゾノチアゾリ
ジン−４−オン７１６mg、酢酸ナトリウム３９４mg、酢
酸１０ｍｌ、テレフタルアルデヒドリックアシッド７２
０mgの混合液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合液
に水とクロロホルムで加え、分配し、水層をさらにクロ
ロホルムで３回抽出した。有機層と抽出液を合わせて、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、残査をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにチャージし、クロ
ロホルム・メタノール＝５０：１（ｖ／ｖ）混合溶媒に
より溶出し、２−（４−カルボキシベンジリデンヒドラ
ゾノ）チアゾリジン−４−オンを得た。
【０１７９】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ８．４６（ｓ，１Ｈ） ７．７７〜８．１２（ｍ，４Ｈ） ３．９１（ｓ，２Ｈ） ｍ．ｐ．３００℃以上。
【０１８０】上記と同様の方法により下記化合物を得
た。
【０１８１】(2) ２−（４−カルボキシフェノキシエチ
リデンヒドラゾノ）チアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ） ７．８３〜７．９３（ｍ，３Ｈ） ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ） ４．８６（ｄ，Ｊ＝４．６２Ｈｚ，２Ｈ） ３．８５（ｓ，２Ｈ） ｍ．ｐ．２５５〜２６０℃。
【０１８２】(3) ２−（３，４，５−トリメトキシベン
ジリデンヒドラゾノ）チアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ） ８．２９（ｓ，１Ｈ） ７．０７（ｓ，２Ｈ） ３．８１（ｓ，９Ｈ） ３．７１（ｓ，２Ｈ）。
【０１８３】(4) ２−フェニルプロピリデンヒドラゾノ
チアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： １１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ） ７．７１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ） ７．２３（ｓ，５Ｈ） ３．８０（ｓ，２Ｈ） ２．４９〜２．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０１８４】(5) ２−（２−ニトロシンナミリデンヒド
ラゾノ）チアゾリジン−４−オン ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δｐｐｍ： ７．０〜８．２５（ｍ，７Ｈ） ３．８１（ｓ，２Ｈ） 実施例１６ (1) 実施例１０の(3) で得た２−（２，４−ジニトロベ
ンゼンスルホノヒドラゾノ）−３−エトキシカルボニル
メチルチアゾリジン−４−オンについて実施例４の(1)
と同様の操作を行い５−シンナミリデン−２−（２，４
−ジニトロベンゼンスルホノヒトラゾノ）−３−エトキ
シカルボニルメチルチアゾリジン−４−オンを得た。
【０１８５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ８．６８（ｓ，１Ｈ） ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ） ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ） ６．６３〜７．６０（ｍ，８Ｈ） ４．４１（ｓ，２Ｈ） ４．１５（ｑ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，２Ｈ） １．２３（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８６】上記と同様の操作により下記化合物を得
た。
【０１８７】(2) ２−（２，４−ジニトロベンゼンスル
ホノヒドラゾノ）−３−エトキシカルボニルメチル−５
−（２−α−メチルシンナミリデン）チアゾリジン−４
−オン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δｐｐｍ： ８．６９（ｓ，１Ｈ） ８．５５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ） ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ） ６．８０〜７．５９（ｍ，７Ｈ） ４．４２（ｓ，２Ｈ） ４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ） ２．３０（ｓ，３Ｈ） １．２３（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１８８】薬理試験１ 下記の方法に従い、試験管内におけるメイラード反応を
阻害する本発明化合物の効果を測定した。即ち、ｐＨ
７．４の０．５Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液に、１００mg／
ｍｌの濃度のウシ血清アルブミン、４００ｍＭの濃度の
グルコース、さらに５ｍＭの試験薬剤を溶解させ、３７
℃で２週間培養した。ただし、試験薬剤のうち、実施例
１（３）、実施例２（５）、実施例５（３）及び
（４）、実施例６（１）、実施例９（２）、実施例１０
（５）、実施例１２（１）及び実施例１５（１）の各化
合物については、６ｍＭ濃度になるように溶解させ３７
℃で１２日間培養した。培養後、培養液を０．０１％
（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０を含む燐酸緩衝化生理食塩水
で１００倍希釈し、励起波長３７０ｎｍ、蛍光波長４４
０ｎｍで蛍光測定した。阻害率は、以下の式により算出
した。
【０１８９】阻害率（％）＝｛［（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−
Ｄ）］／（Ａ−Ｂ）｝×１００ ［式中、Ａは、（ウシ血清アルブミン＋グルコース）の
蛍光、Ｂは、ウシ血清アルブミンの蛍光、Ｃは、（ウシ
血清アルブミン＋グルコース＋本発明化合物）の蛍光、
Ｄは、（ウシ血清アルブミン＋本発明化合物）の蛍光を
それぞれ示す。］結果を下記表１に示す。
【０１９０】
【表１】
【０１９１】薬理試験２ ＤＩＡＢＥＴＥＳ，第４０巻，第１３２８〜１３３４頁
（１９９１年）に記載の方法に準じて試験を行なった。
即ち、絶食雄性ＳＤラット（体重１７０〜２００ｇ）
へ、ストレプトゾシン（以下「ＳＴＺ」という）（５０
ｍｇ／ｋｇ）を静注し、６日後に血糖を測定し、２００
ｍｇ／ｄｌ以上を示したものを用いた。このＳＴＺ糖尿
病ラットについて、２４時間の蓄尿中のアルブミンをＥ
ＬＩＳＡにより定量し、２群に分け、１群（ｎ＝７）に
試験薬剤（実施例１２（１）の化合物、１０ｍｇ／ｋ
ｇ）を、１群（ｎ＝７）には、試験薬剤を含まない溶液
を投与し対照群とした。試験薬剤の溶解液には、０．０
１％のポリソルベイト８０を含む生理食塩液を使用し、
対照群にはこの溶解液のみを投与した。また、無処置の
同系ラットを正常対照群（ｎ＝６）とし、比較検討を行
なった。投与方法は、腹腔内投与を用い、１日１回の投
与を６週間行なった。投与開始から２週間後、４週間後
及び６週間後の尿中アルブミン排泄量を求めた。結果を
図１に示す。
【０１９２】図１から次のことがわかる。即ち、尿中ア
ルブミン排泄量において、投与後２週間目より、試験薬
剤投与群に抑制効果が認められた。そして、この抑制効
果は、その後、６週間持続し、最終的に対照群と比較し
た場合、５４％抑制を示していた。
【０１９３】製剤例 以下の各成分を常法により混合した後打錠して一錠中に
５０mgの活性成分を有する錠剤１００錠を得た。
【０１９４】 実施例１０の（３） ５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ０．２ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２ｇ 結晶セルロース ４．６ｇ
【図面の簡単な説明】
【図１】尿中アルブミン排泄量の経時的変化を示すグラ
フである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 277/54 9051−4Ｃ 487/04 １４４ 7019−4Ｃ 513/04 ３４１ 8415−4Ｃ (72)発明者 石川 伸太郎 京都府京都市左京区山端８−59 修学院住 宅Ａ−302 (72)発明者 安村 貢一 滋賀県大津市打出浜８番11−401

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ
    低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
    ル基、フェニル環上に低級アルコキシカルボニル基を有
    することのあるフェノキシ低級アルカノイル基又は低級
    シクロアルキル基を示し、 Ｒ2 は基−ＮＨＲ4 ｛Ｒ4 は水素原子、フェニル環上に
    ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基及び低級ア
    ルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有することのあ
    るフェニルスルホニル基、フェニル低級アルカノイル基
    又は基−ＣＯ−ＮＨＲ5 （Ｒ5 は低級アルキル基、フェ
    ニル環上にハロゲン原子を有することのあるフェニル
    基、フェニル低級アルキル基又はナフチル基を示
    す。）｝を示すか、又はＲ2 は基−Ｎ＝Ｒ6 ｛Ｒ6 は低
    級アルキリデン基、低級シクロアルキル基を１〜２個有
    する低級アルキリデン基、フェニル環上にハロゲン原
    子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニ
    トロ基、水酸基、低級アルコキシ基及びハロゲン化低級
    アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有することの
    あるフェニル低級アルキリデン基、フェニル環上にニト
    ロ基を有することのあるフェニル低級アルケニリデン
    基、低級アルケニリデン基、低級シクロアルキリデン基
    又はフェニル環上にカルボキシル基を有することのある
    フェノキシ低級アルキリデン基を示す。｝を示し、 Ｒ3 は水素原子２個、フェニル環上にハロゲン原子及び
    ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる置換基を有する
    ことのあるフェニル低級アルキリデン基又はフェニル低
    級アルケニリデン基を示し、 Ｘは−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ7 ）−（Ｒ7 は水素原子、低級
    アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコ
    キシカルボニル低級アルキル基を示す。）を示し、 Ｒ1 とＲ4 、又はＲ4 とＲ7 は、結合してオキソエチレ
    ン基を形成していてもよい。但し、Ｒ1 が水素原子、Ｒ
    3 が水素原子２個で且つＸが−Ｓ−の場合は、Ｒ2 は基
    −ＮＨＲ4 （Ｒ4 は水素原子又はフェニル環上に低級ア
    ルコキシ基を有することのあるフェニルスルホニル
    基）、又はＲ2 は基−Ｎ＝Ｒ6 （Ｒ6 は低級アルキリデ
    ン基、フェニル環上にハロゲン原子、ニトロ基、水酸基
    及び低級アルコキシ基から選ばれる置換基を有すること
    のあるフェニル低級アルキリデン基又はフェニル環上に
    ニトロ基を有することのあるフェニル低級アルケニリデ
    ン基）であってはならない。更に、Ｒ1 が水素原子、Ｒ
    2 が基−Ｎ＝Ｒ6 且つＸが−Ｓ−又は−ＮＨ−の場合
    は、Ｒ3 とＲ6 は同時にフェニル低級アルキリデン基で
    あってはならない。更にまた、Ｒ2 が基−ＮＨＲ4 、Ｒ
    3 が水素原子２個で且つＸが−Ｓ−の場合は、Ｒ1 とＲ
    4 は結合してオキソエチレン基を形成してはならな
    い。］で示される化合物又はその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が水素原子、低級アルキル基、カル
    ボキシ低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低
    級アルキル基であり、 Ｒ2 が基−ＮＨＲ4 であるか、又はＲ2 が基−Ｎ＝Ｒ6
    ｛Ｒ6 は低級アルキリデン基、低級シクロアルキル基を
    １〜２個有する低級アルキリデン基、フェニル環上にカ
    ルボキシル基を有することのあるフェニル低級アルキリ
    デン基、フェニル低級アルケニリデン基、低級アルケニ
    リデン基又は低級シクロアルキリデン基を示す。｝であ
    り、 Ｒ3 が水素原子２個又はフェニル低級アルケニリデン基
    であり、 Ｘが−Ｎ（Ｒ7 ）−であり、 Ｒ1 とＲ4 が結合してオキソエチレン基を形成すること
    はなく、Ｒ2 が基−ＮＨＲ4 である場合は、必ずＲ4 と
    Ｒ7 が結合してオキソエチレン基を形成する請求項１に
    記載の化合物又はその塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が水素原子、カルボキシ低級アルキ
    ル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、フェ
    ニル環上に低級アルコキシカルボニル基を有することの
    あるフェノキシ低級アルカノイル基又は低級シクロアル
    キル基であり、 Ｒ2 が基−ＮＨＲ4 であるか、又はＲ
    2 は基−Ｎ＝Ｒ6 ｛Ｒ6 は低級アルキリデン基、フェニ
    ル環上にハロゲン原子、カルボキシル基、低級アルコキ
    シカルボニル基、水酸基及びハロゲン化低級アルキル基
    から選ばれる置換基を有することのあるフェニル低級ア
    ルキリデン基、フェニル環上にニトロ基を有することの
    あるフェニル低級アルケニリデン基又はフェニル環上に
    カルボキシル基を有することのあるフェノキシ低級アル
    キリデン基を示す。｝であり、 Ｒ3 が水素原子２個、フェニル環上にハロゲン原子及び
    ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる置換基を有する
    ことのあるフェニル低級アルキリデン基又はフェニル低
    級アルケニリデン基であり、 Ｘが−Ｓ−であり、 Ｒ1 とＲ4 、及びＲ4 とＲ7 が結合してオキソエチレン
    基を形成することはない請求項１に記載の化合物又はそ
    の塩。
  4. 【請求項４】 一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、カルボキシ
    低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
    ル基、フェニル環上に低級アルコキシカルボニル基を有
    することのあるフェノキシ低級アルカノイル基又は低級
    シクロアルキル基を示し、 Ｒ2 は基−ＮＨＲ4 ｛Ｒ4 は水素原子、フェニル環上に
    ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基及び低級ア
    ルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有することのあ
    るフェニルスルホニル基、フェニル低級アルカノイル基
    又は基−ＣＯ−ＮＨＲ5 （Ｒ5 は低級アルキル基、フェ
    ニル環上にハロゲン原子を有することのあるフェニル
    基、フェニル低級アルキル基又はナフチル基を示
    す。）｝を示すか、又はＲ2 は基−Ｎ＝Ｒ6 ｛Ｒ6 は低
    級アルキリデン基、低級シクロアルキル基を１〜２個有
    する低級アルキリデン基、フェニル環上にハロゲン原
    子、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニ
    トロ基、水酸基、低級アルコキシ基及びハロゲン化低級
    アルキル基から選ばれる置換基を１〜３個有することの
    あるフェニル低級アルキリデン基、フェニル環上にニト
    ロ基を有することのあるフェニル低級アルケニリデン
    基、低級アルケニリデン基、低級シクロアルキリデン基
    又はフェニル環上にカルボキシル基を有することのある
    フェノキシ低級アルキリデン基を示す。｝を示し、 Ｒ3 は水素原子２個、フェニル環上にハロゲン原子及び
    ハロゲン化低級アルキル基から選ばれる置換基を有する
    ことのあるフェニル低級アルキリデン基又はフェニル低
    級アルケニリデン基を示し、 Ｘは−Ｓ−又は−Ｎ（Ｒ7 ）−（Ｒ7 は水素原子、低級
    アルキル基、カルボキシ低級アルキル基又は低級アルコ
    キシカルボニル低級アルキル基を示す。）を示し、 Ｒ1 とＲ4 、又はＲ4 とＲ7 は、結合してオキソエチレ
    ン基を形成していてもよい。］で示される化合物又はそ
    の塩から選ばれる化合物の少なくとも一つを有効成分と
    して含有するメイラード反応阻害剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP2070535A1 (en) 1998-08-24 2009-06-17 Kurokawa, Kiyoshi Drugs for relieving carbonyl stress and peritoneal dialysates
US7745613B2 (en) 1998-08-24 2010-06-29 Toshio Miyata Method for preparing peritoneal dialysate

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