JPH05208916A - Ｇｍ１ガングリオシドのメチルエステルの抗ニューロン毒活性およびその治療のための使用 - Google Patents
Ｇｍ１ガングリオシドのメチルエステルの抗ニューロン毒活性およびその治療のための使用Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 ＧＭ１ガングリオシドのメチルエステルおよ
び薬学的に許容しうる補形剤、担体または希釈剤を含有
する医薬組成物。 【効果】 本発明の医薬組成物により、虚血、低酸素、
外傷および圧迫、代謝障害、癲癇、神経退化性疾患、慢
性の疼痛、または大脳梗塞などに関係したニューロン毒
による損傷を予防または治療することができる。
び薬学的に許容しうる補形剤、担体または希釈剤を含有
する医薬組成物。 【効果】 本発明の医薬組成物により、虚血、低酸素、
外傷および圧迫、代謝障害、癲癇、神経退化性疾患、慢
性の疼痛、または大脳梗塞などに関係したニューロン毒
による損傷を予防または治療することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はガングリオシドＧＭ１の
メチルエステルの新規な治療用途に関する。さらに詳し
くは、本発明はガングリオシドＧＭ１のメチルエステル
を活性成分として含有するヒトまたは動物対象のニュー
ロン毒による損傷を予防または治療するための医薬組成
物に関する。
メチルエステルの新規な治療用途に関する。さらに詳し
くは、本発明はガングリオシドＧＭ１のメチルエステル
を活性成分として含有するヒトまたは動物対象のニュー
ロン毒による損傷を予防または治療するための医薬組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ガングリオシド類のカルボキシルエステ
ル類は、イタリアにおける優先日1984年７月３日を有
し、1985年６月５日に出願されたヨーロッパ特許願第85
401291.1号に記載されている。これらの化合物の治療用
途は、ガングリオシド類自体と同様に、神経細胞の“成
長(sprouting)"を刺激するその性能に基づいたもので神
経伝導の回復を刺激する用途である。この“神経栄養”
作用は、神経細胞膜にガングリオシド誘導体が取り込ま
れることに起因し、この取込みによってこれら誘導体の
機能特性すなわちその酵素特性の一次変異が誘発され
る。特に前記誘導体を取込ませることによって(Ｎa+、
Ｋ+)−ＡＴＰアーゼ活性を刺激することができる。幾人
かの著者は、培養中、神経細胞が生存し、次いで分化す
るのは、この酵素のＮＧＦによる活性化に起因すると報
告している(Varon S. Skaper S.D.: TheNa+、K+ pump m
ay mediate the control of nerve cells by NGF., TIB
S, 8巻、22−25頁、1983年)。一方、電気活性における
この酵素の主要な役割は、よく知られており、イオン機
構に基づいた、神経インパルスの軸索膜による伝播に関
与している。
ル類は、イタリアにおける優先日1984年７月３日を有
し、1985年６月５日に出願されたヨーロッパ特許願第85
401291.1号に記載されている。これらの化合物の治療用
途は、ガングリオシド類自体と同様に、神経細胞の“成
長(sprouting)"を刺激するその性能に基づいたもので神
経伝導の回復を刺激する用途である。この“神経栄養”
作用は、神経細胞膜にガングリオシド誘導体が取り込ま
れることに起因し、この取込みによってこれら誘導体の
機能特性すなわちその酵素特性の一次変異が誘発され
る。特に前記誘導体を取込ませることによって(Ｎa+、
Ｋ+)−ＡＴＰアーゼ活性を刺激することができる。幾人
かの著者は、培養中、神経細胞が生存し、次いで分化す
るのは、この酵素のＮＧＦによる活性化に起因すると報
告している(Varon S. Skaper S.D.: TheNa+、K+ pump m
ay mediate the control of nerve cells by NGF., TIB
S, 8巻、22−25頁、1983年)。一方、電気活性における
この酵素の主要な役割は、よく知られており、イオン機
構に基づいた、神経インパルスの軸索膜による伝播に関
与している。
【０００３】上記特性のために、ガングリオシドエステ
ル類(起源のガングリオシド類よりも長期間続く神経栄
養作用をもっている)は、神経系疾患、特に抹消神経お
よび中枢神経系を昌す疾患を治療する各種の治療法の医
薬として使用することができる。ガングリオシドエステ
ル類は、圧迫性外傷、変性、代謝もしくは毒感染性の起
源の末梢神経系疾患(この疾患は神経の再生および神経
筋の機能の回復を刺激する必要がある)、ならびに外
傷、軸索、変性もしくは毒感染性の起源の中枢神経系を
昌す疾患(この疾患は、機能を回復するために神経の成
長現象を刺激する必要がある)を治療するのに採用する
ことができる。
ル類(起源のガングリオシド類よりも長期間続く神経栄
養作用をもっている)は、神経系疾患、特に抹消神経お
よび中枢神経系を昌す疾患を治療する各種の治療法の医
薬として使用することができる。ガングリオシドエステ
ル類は、圧迫性外傷、変性、代謝もしくは毒感染性の起
源の末梢神経系疾患(この疾患は神経の再生および神経
筋の機能の回復を刺激する必要がある)、ならびに外
傷、軸索、変性もしくは毒感染性の起源の中枢神経系を
昌す疾患(この疾患は、機能を回復するために神経の成
長現象を刺激する必要がある)を治療するのに採用する
ことができる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ガングリオ
シドＧＭ1のメチルエステルの、ヒトおよび動物の神経
細胞(ニューロン)毒損傷を予防および／または治療する
用途に関する。このエステルは、すべてのガングリオシ
ド類とそのエステル類に特徴的な上記の特性とは別に、
虚血症、低酸素症、外傷と圧迫症、代謝機能不全、癲癇
などの症状、慢性の神経変性疾病(J. W. Olney: Excito
toxic amino acids and neuropsychiatricdisorders, A
nn. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30巻、47−71頁、1990
年)。慢性の疼痛(Sugimoto T.ら：Transsynaptic degen
eration in the superticial dorsal horn after sciat
ic nerve injury：effects of a chronic constriction
injury, transection and strychnine. Pain, 42巻、2
05〜213頁、1990年；WoolfC. J.ら：The induction and
maintenance of central sensitization is dependent
on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation:
implications for the treatment of post-injury pain
hypersensitivity states. Pain, 44巻、293〜299頁、
1991年)、および自律神経を昌すいくつかの疾病(Glavin
G. B.ら：Kinurenic acid attenuates experimental u
lcer formation and basal gastric secretion in rat
s. Res. Com. in Chem. Path. and Pharm., 64巻、１
号、111〜119頁、1989年)の場合のような興奮性アミノ
酸の作用で起こる神経系に対する損傷を防ぐのに活用す
ることができる特異的で顕著な抗神経毒作用をもってい
る。この抗神経細胞毒作用は前記損傷の予防とその修復
の両方に有効である。
シドＧＭ1のメチルエステルの、ヒトおよび動物の神経
細胞(ニューロン)毒損傷を予防および／または治療する
用途に関する。このエステルは、すべてのガングリオシ
ド類とそのエステル類に特徴的な上記の特性とは別に、
虚血症、低酸素症、外傷と圧迫症、代謝機能不全、癲癇
などの症状、慢性の神経変性疾病(J. W. Olney: Excito
toxic amino acids and neuropsychiatricdisorders, A
nn. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30巻、47−71頁、1990
年)。慢性の疼痛(Sugimoto T.ら：Transsynaptic degen
eration in the superticial dorsal horn after sciat
ic nerve injury：effects of a chronic constriction
injury, transection and strychnine. Pain, 42巻、2
05〜213頁、1990年；WoolfC. J.ら：The induction and
maintenance of central sensitization is dependent
on N-methyl-D-aspartic acid receptor activation:
implications for the treatment of post-injury pain
hypersensitivity states. Pain, 44巻、293〜299頁、
1991年)、および自律神経を昌すいくつかの疾病(Glavin
G. B.ら：Kinurenic acid attenuates experimental u
lcer formation and basal gastric secretion in rat
s. Res. Com. in Chem. Path. and Pharm., 64巻、１
号、111〜119頁、1989年)の場合のような興奮性アミノ
酸の作用で起こる神経系に対する損傷を防ぐのに活用す
ることができる特異的で顕著な抗神経毒作用をもってい
る。この抗神経細胞毒作用は前記損傷の予防とその修復
の両方に有効である。
【０００５】神経細胞の損傷、特に急性の大脳損傷には
種々の原因があるが、その病因学的原因は別にして、そ
の結果は、興奮性アミノ酸(ＥＡＡ)受容体の過剰活性化
による二次的な神経変性である。この活性化によって、
神経細胞が死に至る細胞のカスケード反応の抑制が解放
され(Ｃa2+依存性酵素の活性化、Ｃa2+の流入、第２メ
ッセンジャーの活性化など)。損傷した神経細胞は、損
傷中および／または損傷直後に死ぬか(一次神経細胞死)
または遅れて死ぬ(二次神経細胞死)。生存している神経
細胞は、修復神経形成現象を受けることができるが、そ
の発現は神経栄養因子(ＮＴＦ)によて調節される。それ
故に、ＥＡＡによる神経毒性を制限および／または防止
することができる分子は急性の損傷に対して保護する活
性があり、一方、栄養因子を調節できる分子は長期間に
わたって変性現象を制限できる。これらの特性は両者と
もにガングリオシド類とその誘導体に見られる。例え
ば、モノシアロガングリオシドＧＭ1は、早期段階でＥ
ＡＡ誘発神経毒性を抑制することができ(抗神経毒作
用)、および長期間にわたってNTF活性を調節することが
できる(前神経栄養作用)(Skaper S. D.: Ganglioside f
unction in the development and repair of the nervo
us system. Molecular Neurobiology, 3巻、173〜199
頁、1989年に総括されている)。特に、ガングリオシド
類が生体外でＥＡＡ誘発神経毒性を抑制できることが報
告されている(Favaron M.ら：Gangliosidesprevent glu
tamate and Kainate neurotoxicity in primary neuron
al culturesof neo-natal rat cerebellum and cortex.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA：85巻、7351〜7355巻、
1988年；Skaper S. D.ら：Gangliosids attenuate the
delayed nurotoxicity of aspartic acid in vitro. Ne
urosci. Lett., 117巻、154〜159頁、1990年)。これと
平行して、モノシアロガングリオシドＧＭ1の急性神経
保護作用が、文献に広範囲にわたて記載されている。す
なわち、球形の巣状の大脳虚血の生体内実験モデル(Kom
atsumoto S.ら：Effect of the ganglioside GM1 on ne
urologic function, electroencephalogram amplitude
and histologyin chronic middle cerebral artery occ
lusion in cats. Stroke、19巻：1027〜1035頁；Karpia
k S. E.ら、Ganglioside reductionof CNS ischemic in
jury.CRC Critical Rev. in Neurobiology. 5巻、3号、
1990年に総括されている)および興奮性アミノ酸によっ
て誘発される急性神経毒性のモデル(Lipartiti M. ら：
Monosialoganglioside GM1 reduces NMDA neurotoxicit
y in neonatal rat brain.Proceedings of the 17th Pr
incetown Conference on Cerebrovascular Disease, 19
90年3月16〜18日)で報告されている。一方、ＧＭ1が二
次神経変性作用を小さくし、虚血傷害のみならず外傷の
傷害の後(Toffano G.ら：Chronic GM1 gangloside trea
tment reduces dopamine cell body degeneration in t
he substantia nigra after unilateral hemitransecti
on in the rat. Brain Res.,296巻、233〜239頁、1984
年)または毒による傷害の後(Lombardi G.ら：Systemic
treatments with GM1 ganglioside reduce quinolinic
acid-induced striatal lesions in the rat. Eur. J.
Pharmacol., 174巻、123〜125頁、1989年；Mahadik S.
P.ら：GM1 ganglioside acutely reduces excitotoxin
damage in nucleus basalis：cortical cholinergic lo
sses and mortality. J. Neurosci. Res., 20巻、479〜
483頁、1989年；Schneider J. S.ら：GM1 ganglioside
treatment promotes recovery of striatal dopamine c
oncentrations in the mouse modelofMPTP-induced Par
kinsonism. Exp. Neurol., 105巻、177〜183頁、1989
年)の機能の回復を容易にすることが報告されている。
種々の原因があるが、その病因学的原因は別にして、そ
の結果は、興奮性アミノ酸(ＥＡＡ)受容体の過剰活性化
による二次的な神経変性である。この活性化によって、
神経細胞が死に至る細胞のカスケード反応の抑制が解放
され(Ｃa2+依存性酵素の活性化、Ｃa2+の流入、第２メ
ッセンジャーの活性化など)。損傷した神経細胞は、損
傷中および／または損傷直後に死ぬか(一次神経細胞死)
または遅れて死ぬ(二次神経細胞死)。生存している神経
細胞は、修復神経形成現象を受けることができるが、そ
の発現は神経栄養因子(ＮＴＦ)によて調節される。それ
故に、ＥＡＡによる神経毒性を制限および／または防止
することができる分子は急性の損傷に対して保護する活
性があり、一方、栄養因子を調節できる分子は長期間に
わたって変性現象を制限できる。これらの特性は両者と
もにガングリオシド類とその誘導体に見られる。例え
ば、モノシアロガングリオシドＧＭ1は、早期段階でＥ
ＡＡ誘発神経毒性を抑制することができ(抗神経毒作
用)、および長期間にわたってNTF活性を調節することが
できる(前神経栄養作用)(Skaper S. D.: Ganglioside f
unction in the development and repair of the nervo
us system. Molecular Neurobiology, 3巻、173〜199
頁、1989年に総括されている)。特に、ガングリオシド
類が生体外でＥＡＡ誘発神経毒性を抑制できることが報
告されている(Favaron M.ら：Gangliosidesprevent glu
tamate and Kainate neurotoxicity in primary neuron
al culturesof neo-natal rat cerebellum and cortex.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA：85巻、7351〜7355巻、
1988年；Skaper S. D.ら：Gangliosids attenuate the
delayed nurotoxicity of aspartic acid in vitro. Ne
urosci. Lett., 117巻、154〜159頁、1990年)。これと
平行して、モノシアロガングリオシドＧＭ1の急性神経
保護作用が、文献に広範囲にわたて記載されている。す
なわち、球形の巣状の大脳虚血の生体内実験モデル(Kom
atsumoto S.ら：Effect of the ganglioside GM1 on ne
urologic function, electroencephalogram amplitude
and histologyin chronic middle cerebral artery occ
lusion in cats. Stroke、19巻：1027〜1035頁；Karpia
k S. E.ら、Ganglioside reductionof CNS ischemic in
jury.CRC Critical Rev. in Neurobiology. 5巻、3号、
1990年に総括されている)および興奮性アミノ酸によっ
て誘発される急性神経毒性のモデル(Lipartiti M. ら：
Monosialoganglioside GM1 reduces NMDA neurotoxicit
y in neonatal rat brain.Proceedings of the 17th Pr
incetown Conference on Cerebrovascular Disease, 19
90年3月16〜18日)で報告されている。一方、ＧＭ1が二
次神経変性作用を小さくし、虚血傷害のみならず外傷の
傷害の後(Toffano G.ら：Chronic GM1 gangloside trea
tment reduces dopamine cell body degeneration in t
he substantia nigra after unilateral hemitransecti
on in the rat. Brain Res.,296巻、233〜239頁、1984
年)または毒による傷害の後(Lombardi G.ら：Systemic
treatments with GM1 ganglioside reduce quinolinic
acid-induced striatal lesions in the rat. Eur. J.
Pharmacol., 174巻、123〜125頁、1989年；Mahadik S.
P.ら：GM1 ganglioside acutely reduces excitotoxin
damage in nucleus basalis：cortical cholinergic lo
sses and mortality. J. Neurosci. Res., 20巻、479〜
483頁、1989年；Schneider J. S.ら：GM1 ganglioside
treatment promotes recovery of striatal dopamine c
oncentrations in the mouse modelofMPTP-induced Par
kinsonism. Exp. Neurol., 105巻、177〜183頁、1989
年)の機能の回復を容易にすることが報告されている。
【０００６】ＧＭ1ガングリオシドのメチルエステルの
抗神経毒活性に関するデータは文献に見られないが、元
のガングリオシドＧＭ1の抗神経毒性と同等であると論
理的に考えることができるであろう。しかし、予想に反
して、後記の試験結果で示すように、ＧＭ1のメチルエ
ステルの抗神経毒活性は、非常に顕著であって、ＧＭ１
ガングリオシドより有意に大きい。
抗神経毒活性に関するデータは文献に見られないが、元
のガングリオシドＧＭ1の抗神経毒性と同等であると論
理的に考えることができるであろう。しかし、予想に反
して、後記の試験結果で示すように、ＧＭ1のメチルエ
ステルの抗神経毒活性は、非常に顕著であって、ＧＭ１
ガングリオシドより有意に大きい。
【０００７】この結果は、ＧＭ１ガングリオシドのメチ
ルアルコールによるエステル化反応によって神経栄養作
用が同様に上昇しないことを考えると特に印象的であ
る。それ故にＧＭ1ガングリオシドの前記アルコールに
よるエステル化反応によって、神経栄養作用が抗神経毒
作用から分離されて、後者の作用が有意を占めるように
なる。
ルアルコールによるエステル化反応によって神経栄養作
用が同様に上昇しないことを考えると特に印象的であ
る。それ故にＧＭ1ガングリオシドの前記アルコールに
よるエステル化反応によって、神経栄養作用が抗神経毒
作用から分離されて、後者の作用が有意を占めるように
なる。
【０００８】後記のデータは、新生ラットにＮＭＤＡを
i.c.v.注射することによって誘発される大脳損傷に対す
る、ガングリオシドＧＭ1のメチルエステルの生体内で
の保護作用を示す。
i.c.v.注射することによって誘発される大脳損傷に対す
る、ガングリオシドＧＭ1のメチルエステルの生体内で
の保護作用を示す。
【０００９】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明の目
的は、被検体に、ＧＭ1ガングリオシドのメチルエステ
ルの抗ニューロン毒損傷に対する有効量を投与すること
からなる、被検体のニューロン毒損傷を予防もしくは治
療する方法を提供することである。
的は、被検体に、ＧＭ1ガングリオシドのメチルエステ
ルの抗ニューロン毒損傷に対する有効量を投与すること
からなる、被検体のニューロン毒損傷を予防もしくは治
療する方法を提供することである。
【００１０】本発明の他の目的は、ＧＭ1ガングリオシ
ドのメチルエステルおよび医薬として許容される賦形
剤、媒体もしくは希釈剤からなる、被検体のニューロン
毒損傷の予防もしくは治療に用いる医薬組成物を提供す
ることである。
ドのメチルエステルおよび医薬として許容される賦形
剤、媒体もしくは希釈剤からなる、被検体のニューロン
毒損傷の予防もしくは治療に用いる医薬組成物を提供す
ることである。
【００１１】本発明のその外の適用範囲は下記の詳細な
説明から明らかになるであろう。しかし、その詳細な説
明から、本発明の思想と適用範囲に含まれる種々の改変
は、当該技術分野の熟練者にとって明かになるので、詳
細な説明と具体的な実施例は本発明の好ましい実施態様
を示し、例示することだけを目的とするものであると解
すべきである。
説明から明らかになるであろう。しかし、その詳細な説
明から、本発明の思想と適用範囲に含まれる種々の改変
は、当該技術分野の熟練者にとって明かになるので、詳
細な説明と具体的な実施例は本発明の好ましい実施態様
を示し、例示することだけを目的とするものであると解
すべきである。
【００１２】下記の詳細な説明は、本発明を実施する際
に、当該技術分野の熟練者を助けるためのものである。
それにしても、詳細な説明で考察される実施態様の改変
は、当該技術分野の熟練者が、本願の発明的発見の思想
と適用範囲から逸脱することなく実施できることでるか
ら、以下の詳細な説明は本発明を不当に限定するもので
はないと解すべきである。本出願に引用された各引用文
献の内容はすべて本願に援用するものとする。
に、当該技術分野の熟練者を助けるためのものである。
それにしても、詳細な説明で考察される実施態様の改変
は、当該技術分野の熟練者が、本願の発明的発見の思想
と適用範囲から逸脱することなく実施できることでるか
ら、以下の詳細な説明は本発明を不当に限定するもので
はないと解すべきである。本出願に引用された各引用文
献の内容はすべて本願に援用するものとする。
【００１３】実施例１ 材料と方法 モデルの説明 本願に記載された実験は体重が約１３gの７日齢のラッ
トについて行った。生存期間７日目に、上記動物を氷で
麻痺させ、MacDonaldらが報告した方法(McDonald J.W.
ら：Neurotoxicity of N-methyl-D-aspartate is marke
dly enhanced indeveloping rat central nervous syst
em. Brain Res., 459巻、200〜203頁、1988年)に従っ
て、２５nmol/１μlのＮＭＤＡ(Ｎ-メチル-Ｄ-アスパル
タート、米国、ミズーリ州、セントルイス、Sigma社)を
i.c.v.注射した。この興奮性毒を食塩水に溶解し、１Ｎ
ＮaＯＨを添加してpＨ７.４にした。ＮＭＤＡは、ステ
ンレス鋼製の３０ゲージの針を備えたハミルトンシリン
ジを用いて右側脳室に徐々に注射した(２分間かけて)。
対照の動物には食塩水を注射した(１μl i.c.v.注射)
トについて行った。生存期間７日目に、上記動物を氷で
麻痺させ、MacDonaldらが報告した方法(McDonald J.W.
ら：Neurotoxicity of N-methyl-D-aspartate is marke
dly enhanced indeveloping rat central nervous syst
em. Brain Res., 459巻、200〜203頁、1988年)に従っ
て、２５nmol/１μlのＮＭＤＡ(Ｎ-メチル-Ｄ-アスパル
タート、米国、ミズーリ州、セントルイス、Sigma社)を
i.c.v.注射した。この興奮性毒を食塩水に溶解し、１Ｎ
ＮaＯＨを添加してpＨ７.４にした。ＮＭＤＡは、ステ
ンレス鋼製の３０ゲージの針を備えたハミルトンシリン
ジを用いて右側脳室に徐々に注射した(２分間かけて)。
対照の動物には食塩水を注射した(１μl i.c.v.注射)
【００１４】試験製品：(可溶化および相対的投与) 下記の製品を試験した。 ・モノシアロガングリオシドＧＭ1 ・モノシアロガングリオシドＧＭ1のメチルエステル(Ａ
ＧＦ4) 上記製品を食塩水に溶解して、投与量を増大させながら
(１-２.５-１０-２０mg/kg)皮下注射(s.c.)を行い、試
験製品の投与効果を評価した。治療法は２種投与法で構
成されている。すなわちＮＭＤＡを注射する１時間前
と、ＮＭＤＡを注射した直後である。
ＧＦ4) 上記製品を食塩水に溶解して、投与量を増大させながら
(１-２.５-１０-２０mg/kg)皮下注射(s.c.)を行い、試
験製品の投与効果を評価した。治療法は２種投与法で構
成されている。すなわちＮＭＤＡを注射する１時間前
と、ＮＭＤＡを注射した直後である。
【００１５】実験グループ 1st (n=9) 食塩水(1 μl) + 食塩水(1 ml) 2nd (n=7) NMDA (25 nmole/1 μl) + 食塩水 (1 mg/kg/
ml) 3rd (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + AGF4 (1 mg/kg/m
l) 4th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + AGF4 (2.5 mg/kg/
ml) 5th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + AGF4 (10 mg/kg/m
l) 6th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + AGF4 (20 mg/kg/m
l) 7th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + GM1 (1 mg/kg/ml) 8th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + GM1 (2.5 mg/kg/m
l) 9th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + GM1 (10 mg/kg/m
l) 10th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + GM1 (20 mg/kg/m
l) 各実験グループで用いた動物の数は、括弧内にnで示し
た。
ml) 3rd (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + AGF4 (1 mg/kg/m
l) 4th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + AGF4 (2.5 mg/kg/
ml) 5th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + AGF4 (10 mg/kg/m
l) 6th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + AGF4 (20 mg/kg/m
l) 7th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + GM1 (1 mg/kg/ml) 8th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + GM1 (2.5 mg/kg/m
l) 9th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + GM1 (10 mg/kg/m
l) 10th (n=8) NMDA (25 nmole/1 μl) + GM1 (20 mg/kg/m
l) 各実験グループで用いた動物の数は、括弧内にnで示し
た。
【００１６】パラメーター 動物は生存期間１２日目(ＮＭＤＡを注射してから５日
後)に殺し、全脳重量(mgで表示)で評価した。統計的有
意性はダンカン検定法で評価した。
後)に殺し、全脳重量(mgで表示)で評価した。統計的有
意性はダンカン検定法で評価した。
【００１７】試験結果 ＡＧＦ4対ＧＭ1(１-２.５-１０-２０mg/kg s.c.)の投与
効果を評価して得た結果(表１)は以下のことを示してい
る。すなわち、 ・ＮＭＤＡの注射によって全脳重量の減少が誘発され
る； ・１０mg/kg s.c.の投与量から始めるＡＧＦ4による治
療によって、興奮性毒によって誘発される大脳損傷が有
意に減少する(p＜０.０５)(全脳重量の減少によって評
価)。ＡＧＦ4は２０mg/kgの投与量で最大効力に到達し
た(p＜０.０１)； ・ＡＧＦ4の作用はＧＭ1の作用より大きい。 実際ＡＧＦ4は１０mg/kg s.c.のような低投与量で有意
に有効であったが、ＧＭ1はこれと同じ投与量では無効
力である。
効果を評価して得た結果(表１)は以下のことを示してい
る。すなわち、 ・ＮＭＤＡの注射によって全脳重量の減少が誘発され
る； ・１０mg/kg s.c.の投与量から始めるＡＧＦ4による治
療によって、興奮性毒によって誘発される大脳損傷が有
意に減少する(p＜０.０５)(全脳重量の減少によって評
価)。ＡＧＦ4は２０mg/kgの投与量で最大効力に到達し
た(p＜０.０１)； ・ＡＧＦ4の作用はＧＭ1の作用より大きい。 実際ＡＧＦ4は１０mg/kg s.c.のような低投与量で有意
に有効であったが、ＧＭ1はこれと同じ投与量では無効
力である。
【００１８】
【表１】 表１ AGF4対GM1の生体内の抗神経細胞毒作用：新生ラットへのNMDAの注射 で誘発される大脳の損傷からの保護を評価した結果［全脳重量(mg)] グループ 製品 投与量 全脳重量(mg) (mg/kg) 1st (n=9) 対照 + 食塩水 1044.7 2nd (n=7) NMDA + 食塩水 894.0 3rd (n=8) NMDA + AGF4 1 890.0 4th (n=8) NMDA + AGF4 2.5 895.3 5th (n=8) NMDA + AGF4 10 960.1* 6th (n=8) NMDA + AGF4 20 1008.3** 7th (n=8) NMDA + GM1 1 860.1 8th (n=8) NMDA + GM1 2.5 890.1 9th (n=8) NMDA + GM1 10 891.3 10th (n=8) NMDA + GM1 20 994.3** *：損傷を有し食塩水で治療したラット(グループ２)に
対してp＜0.05。 **：損傷を有し食塩水で治療したラット(グループ２)に
対してp＜0.01 (全グループにおいて標準偏差は５％より小さかった)。
試験製品は、１-２.５-１０-２０mg/kg s.c.の投与量
で、ＮＭＤＡ(２５nmole/1μl)を注射する１時間前とＮ
ＭＤＡ注射の直後に投与した。脳重量はmgで表示した。
対してp＜0.05。 **：損傷を有し食塩水で治療したラット(グループ２)に
対してp＜0.01 (全グループにおいて標準偏差は５％より小さかった)。
試験製品は、１-２.５-１０-２０mg/kg s.c.の投与量
で、ＮＭＤＡ(２５nmole/1μl)を注射する１時間前とＮ
ＭＤＡ注射の直後に投与した。脳重量はmgで表示した。
【００１９】結 論 上記の生体内実験の結果は、モノシアロガングリオシド
ＧＭ1のメチルエステル誘導体(ＡＧＦ4)の顕著な抗神経
細胞毒活性を示し、ＧＭ1もしくはその分子内エステル
およびこれら製品に関する文献における報告とは異な
る、本発明で用いる上記製品の特別の薬学的一面を表わ
している。ＡＧＦ4の薬理活性については以下のことを
強調すべきである。すなわち、 ・２０mg/kg s.c.の２重投与によて、ＮＭＤＡ(Ｎ-メチ
ル-Ｄ-アスパルタート)のi.c.v.注射によって誘発され
る大脳損傷から、ラットを顕著に保護する； ・ＡＧＦ4の抗神経細胞毒作用はＧＭ1のそれより大き
い。 実際、ＡＧＦ4は１０mg/kg s.c.のような低投与量で有
意に有効であり、このことは、上記の投与量では不活性
であるために、神経細胞の損傷に対して保護するには一
層高い投与量(２０mg/kg s.c.)で投与する必要とするＧ
Ｍ1とは異なっている。
ＧＭ1のメチルエステル誘導体(ＡＧＦ4)の顕著な抗神経
細胞毒活性を示し、ＧＭ1もしくはその分子内エステル
およびこれら製品に関する文献における報告とは異な
る、本発明で用いる上記製品の特別の薬学的一面を表わ
している。ＡＧＦ4の薬理活性については以下のことを
強調すべきである。すなわち、 ・２０mg/kg s.c.の２重投与によて、ＮＭＤＡ(Ｎ-メチ
ル-Ｄ-アスパルタート)のi.c.v.注射によって誘発され
る大脳損傷から、ラットを顕著に保護する； ・ＡＧＦ4の抗神経細胞毒作用はＧＭ1のそれより大き
い。 実際、ＡＧＦ4は１０mg/kg s.c.のような低投与量で有
意に有効であり、このことは、上記の投与量では不活性
であるために、神経細胞の損傷に対して保護するには一
層高い投与量(２０mg/kg s.c.)で投与する必要とするＧ
Ｍ1とは異なっている。
【００２０】それ故に、ＧＭ1のメチルエステルの特別
の一面が、該エステルがもたらす、ＥＡＡで誘発される
急性大脳損傷からの保護作用で明示される特異的な抗神
経細胞毒作用によって考察することができる。すなわち
ＡＧＦ4は、ＧＭ1よりも有効に、一次の大脳損傷の進展
を抑制する。ＧＭ1のメチル誘導体の上記抗神経細胞毒
活性は、ＥＡＡで誘発される神経細胞毒性に対して保護
する必要がある神経系の疾患にこの誘導体を薬理学的に
利用するのに役立つと考えられる。前記の興奮性アミノ
酸には、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ-メチル-Ｄ
-アスパラギン酸、β-オキサリルアミノ-Ｌ-アラニン、
アラノシン、システイン酸、システインスルホン酸、ホ
モシステイン酸、システイン-Ｓ-スルホン酸、イボテン
酸、キスカル酸、カイニン酸、ドーモイ酸およびβ-Ｎ-
メチルアミノ-Ｌ-アラニンが含まれる。
の一面が、該エステルがもたらす、ＥＡＡで誘発される
急性大脳損傷からの保護作用で明示される特異的な抗神
経細胞毒作用によって考察することができる。すなわち
ＡＧＦ4は、ＧＭ1よりも有効に、一次の大脳損傷の進展
を抑制する。ＧＭ1のメチル誘導体の上記抗神経細胞毒
活性は、ＥＡＡで誘発される神経細胞毒性に対して保護
する必要がある神経系の疾患にこの誘導体を薬理学的に
利用するのに役立つと考えられる。前記の興奮性アミノ
酸には、グルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ-メチル-Ｄ
-アスパラギン酸、β-オキサリルアミノ-Ｌ-アラニン、
アラノシン、システイン酸、システインスルホン酸、ホ
モシステイン酸、システイン-Ｓ-スルホン酸、イボテン
酸、キスカル酸、カイニン酸、ドーモイ酸およびβ-Ｎ-
メチルアミノ-Ｌ-アラニンが含まれる。
【００２１】実施例２ 治療用途と医薬組成物 上記の誘導体の治療用途としては、虚血症、低酸素症、
外傷と圧迫症、癲癇、代謝機能不全、神経変性疾病(J.
W. Olney: Excitotoxic amino acids and neuropsychia
tric disorders. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30
巻、47〜71頁、1990年)および慢性の疼痛(Sugimoto T.
ら：Trans-synaptic degeneration in thesuperficial
dorsal horn after sciaticnerve injury：effects of
a chronicconstriction injury, transection and stry
chnine. Pain, 42巻、205〜213頁、1990年；Woolf C.
J.ら：The inductionand maintenance of central sens
itization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid
receptor activation：implications for the treatme
nt of post-injury pain hypersensitivity states.Pai
n、44巻、293〜299頁、1991年)のような、興奮性毒で誘
発される神経細胞の損傷があるこれらのすべての疾病が
考えられる。
外傷と圧迫症、癲癇、代謝機能不全、神経変性疾病(J.
W. Olney: Excitotoxic amino acids and neuropsychia
tric disorders. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 30
巻、47〜71頁、1990年)および慢性の疼痛(Sugimoto T.
ら：Trans-synaptic degeneration in thesuperficial
dorsal horn after sciaticnerve injury：effects of
a chronicconstriction injury, transection and stry
chnine. Pain, 42巻、205〜213頁、1990年；Woolf C.
J.ら：The inductionand maintenance of central sens
itization is dependent on N-methyl-D-aspartic acid
receptor activation：implications for the treatme
nt of post-injury pain hypersensitivity states.Pai
n、44巻、293〜299頁、1991年)のような、興奮性毒で誘
発される神経細胞の損傷があるこれらのすべての疾病が
考えられる。
【００２２】本発明のメチルエステルは、その抗神経細
胞毒特性によって、先に述べたような各種の神経系の障
害、特に大脳梗塞の症例の治療に用いることができる。
この化合物は、所望の投与量のＧＭ1ガングリオシドの
メチルエステルを、医薬として許容される１種以上の賦
形剤、媒体もしくは希釈剤と組合わせて含有する適切な
医薬製剤として投与することができる。これらの医薬製
剤は、ヒトもしくは動物に、筋肉内、皮下もしくは皮内
の注射、静脈注射または注入によって投与することがで
きる。本発明の医薬製剤は、生理的液体と浸透圧的に適
合性の、活性化合物の適切なpＨの緩衝溶液の形態であ
ってもよい。投与量は、所望の効果と選択された投与経
路によって決まる。本発明の医薬製剤は、他の補助成分
を添加することもある活性誘導体の溶液を入れたアンプ
ルの形態であってもよい。治療にもしくは予防手段とし
て非経口投与するには、１日に体重１kg当たりの活性物
質の投与量を０.０５mg〜１０mgの範囲で変化させるこ
とが好ましく、また１日に体重１kg当り０.０５mg〜２m
g の範囲の投与量がさらに好ましい。
胞毒特性によって、先に述べたような各種の神経系の障
害、特に大脳梗塞の症例の治療に用いることができる。
この化合物は、所望の投与量のＧＭ1ガングリオシドの
メチルエステルを、医薬として許容される１種以上の賦
形剤、媒体もしくは希釈剤と組合わせて含有する適切な
医薬製剤として投与することができる。これらの医薬製
剤は、ヒトもしくは動物に、筋肉内、皮下もしくは皮内
の注射、静脈注射または注入によって投与することがで
きる。本発明の医薬製剤は、生理的液体と浸透圧的に適
合性の、活性化合物の適切なpＨの緩衝溶液の形態であ
ってもよい。投与量は、所望の効果と選択された投与経
路によって決まる。本発明の医薬製剤は、他の補助成分
を添加することもある活性誘導体の溶液を入れたアンプ
ルの形態であってもよい。治療にもしくは予防手段とし
て非経口投与するには、１日に体重１kg当たりの活性物
質の投与量を０.０５mg〜１０mgの範囲で変化させるこ
とが好ましく、また１日に体重１kg当り０.０５mg〜２m
g の範囲の投与量がさらに好ましい。
【００２３】また本発明には、本発明の活性ガングリオ
シド誘導体を含有する医薬製剤が含まれる。これらの製
剤は、固体もしくは半固体の形態であってもよく、例え
ば丸剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、座剤
および軟ゼラチンカプセル剤がある。非経口投与用に
は、筋肉内、皮下もしくは皮内投与を目的とするこれら
の剤形を用いることができるか、または注入もしくは静
脈注射に適した形態のものを用いることができる。それ
故に、これらの製剤は、前記用途に適した活性化合物の
溶液であってもよい。局所用の製剤としては、鼻スプレ
イ剤のようなスプレー剤、クリーム剤、もしくは局所用
の軟膏剤、または皮内投与用の適切に加工された絆創膏
の形態でもよい。非経口用の製剤としては、全組成物の
重量基準で０.１％〜１０％の活性化合物を含有してい
るものが好ましい。水剤、スプレー剤、軟膏剤、および
クリーム剤の場合は、全組成物の重量基準で１％〜１０
０％の範囲で活性化合物を含有していてもよい。固体剤
形の製剤には、全組成物の重量基準で５％〜５０％の活
性化合物が含有されていてもよい。
シド誘導体を含有する医薬製剤が含まれる。これらの製
剤は、固体もしくは半固体の形態であってもよく、例え
ば丸剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、座剤
および軟ゼラチンカプセル剤がある。非経口投与用に
は、筋肉内、皮下もしくは皮内投与を目的とするこれら
の剤形を用いることができるか、または注入もしくは静
脈注射に適した形態のものを用いることができる。それ
故に、これらの製剤は、前記用途に適した活性化合物の
溶液であってもよい。局所用の製剤としては、鼻スプレ
イ剤のようなスプレー剤、クリーム剤、もしくは局所用
の軟膏剤、または皮内投与用の適切に加工された絆創膏
の形態でもよい。非経口用の製剤としては、全組成物の
重量基準で０.１％〜１０％の活性化合物を含有してい
るものが好ましい。水剤、スプレー剤、軟膏剤、および
クリーム剤の場合は、全組成物の重量基準で１％〜１０
０％の範囲で活性化合物を含有していてもよい。固体剤
形の製剤には、全組成物の重量基準で５％〜５０％の活
性化合物が含有されていてもよい。
【００２４】ＧＭ1ガングリオシドのメチルエステル
は、それ自体公知であり、通常の方法で製造することが
できる。例えば分取方法はヨーロッパ特許願第8540129
1.1号に記載されている。化学合成法を下記実施例３に
示す。
は、それ自体公知であり、通常の方法で製造することが
できる。例えば分取方法はヨーロッパ特許願第8540129
1.1号に記載されている。化学合成法を下記実施例３に
示す。
【００２５】実施例３ ＧＭ1ガングリオシドのメチル
エステルの製造 ＧＭ1ガングリオシドの分子内エステル５g(３.２７mＭ)
を、塩化メチレンとメタノールの４：１の無水混合物２
００mlに溶解する。５０mlの無水メタノールに溶解した
１７６mg(３.２７mＭ)のナトリウムメチラートを添加
し、得られた混合物を２時間還流した。反応終了後、生
成した混合物を、Ｈ+形のＤowex ＡＧ ５０x８無水樹脂
で中和する。樹脂を濾過によって分離し、メタノールで
洗浄し、得られた溶液を蒸発乾固する。生成した残渣を
塩化メチレン／メタノールの１：１混合液５０mlに溶解
し、その溶液を２５０mlのアセトンに注入することによ
って反応生成物を沈澱させる。得られた粗生成物(４.９
g)を、溶媒としてクロロホルム／メタノール／イソプロ
パノール／炭酸アンモニウム(２％)の１１４０：８２
０：１８０：１４０の混合物を用いる。シリカゲル(60H
Merch)の分取用高圧クロマトグラフィで精製する。純
品の画分をプールし、蒸発乾固し、１５mlのクロロホル
ム／メタノール(１：１)に再溶解し、７５mlのアセトン
で生成物を沈澱させた。このようにしてＧＭ1ガングリ
オシドのメチルエステルを４.２gの収量で得る。
エステルの製造 ＧＭ1ガングリオシドの分子内エステル５g(３.２７mＭ)
を、塩化メチレンとメタノールの４：１の無水混合物２
００mlに溶解する。５０mlの無水メタノールに溶解した
１７６mg(３.２７mＭ)のナトリウムメチラートを添加
し、得られた混合物を２時間還流した。反応終了後、生
成した混合物を、Ｈ+形のＤowex ＡＧ ５０x８無水樹脂
で中和する。樹脂を濾過によって分離し、メタノールで
洗浄し、得られた溶液を蒸発乾固する。生成した残渣を
塩化メチレン／メタノールの１：１混合液５０mlに溶解
し、その溶液を２５０mlのアセトンに注入することによ
って反応生成物を沈澱させる。得られた粗生成物(４.９
g)を、溶媒としてクロロホルム／メタノール／イソプロ
パノール／炭酸アンモニウム(２％)の１１４０：８２
０：１８０：１４０の混合物を用いる。シリカゲル(60H
Merch)の分取用高圧クロマトグラフィで精製する。純
品の画分をプールし、蒸発乾固し、１５mlのクロロホル
ム／メタノール(１：１)に再溶解し、７５mlのアセトン
で生成物を沈澱させた。このようにしてＧＭ1ガングリ
オシドのメチルエステルを４.２gの収量で得る。
【００２６】ＫＢrタブレットによるＩＲ分光法によっ
て、典型的なエステルのバンドが１７５０cm-1に示され
る。クロロホルム／メタノール／ＣaＣl2(０.３％)(５
５：４５：１０)を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーとエールリッヒ試薬による測定(Ｒf ０.７２)によっ
て、この生成物が、出発物質として用いた分子内エステ
ル(Ｒｆ ０.７５)とＧＭ2ガングリオシド(Ｒf ０.６５)
を含有しない単一化合物であることが分かる。ＮaＣＯ3
の０.１Ｎ溶液で６０℃にて１時間処理すると、エステ
ルのバンドが分裂し、一次生成物ＧＭ1が生成する。
て、典型的なエステルのバンドが１７５０cm-1に示され
る。クロロホルム／メタノール／ＣaＣl2(０.３％)(５
５：４５：１０)を用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーとエールリッヒ試薬による測定(Ｒf ０.７２)によっ
て、この生成物が、出発物質として用いた分子内エステ
ル(Ｒｆ ０.７５)とＧＭ2ガングリオシド(Ｒf ０.６５)
を含有しない単一化合物であることが分かる。ＮaＣＯ3
の０.１Ｎ溶液で６０℃にて１時間処理すると、エステ
ルのバンドが分裂し、一次生成物ＧＭ1が生成する。
【００２７】実施例４ 注射用溶液の医薬製剤製剤Ｎo.１ ：以下の成分を含有する２mlアンプル ＧＭ１メチルエステル ５mg 塩化ナトリウム １６mg クエン酸緩衝液(pＨ６；注射用水中) ２mlまで製剤Ｎo.２ ：以下の成分を含有する２mlアンプル ＧＭ１メチルエステル ５０mg 塩化ナトリウム １６mg クエン酸緩衝液(pＨ６；注射用水中) ２mlまで製剤Ｎo.３ ：以下の成分を含有する４mlバイアル ＧＭ１メチルエステル １００mg 塩化ナトリウム ３２mg クエン酸緩衝液(pＨ６；注射用水中) ４mlまで
【００２８】実施例５ １対のバイアル中に調製した医
薬組成物 本実施例で例示する製剤は２個のバイアルで提供され
る。第１のバイアルは、１０〜９０重量％に変化する量
の凍結乾燥粉末の形態の活性物質を、薬学的に許容しう
る補形剤と共に、グリシンまたはマンニトールと共に含
有している。第２のバイアルは、塩化ナトリウム溶液お
よびクエン酸緩衝液などの溶媒を含有している。以下の
システムＮo.４および５の場合には、活性成分を含有す
るバイアルは、水もしくは別の溶媒(テルブタノールな
ど)を用いる凍結乾燥によって、または無菌条件下で粉
末をバイアルに直接充填することによって製造すること
ができる。システムＮo.１ a．以下の成分を含有する凍結乾燥粉末の２mlバイアル ＧＭ１メチルエステル ５mgグリシン 30mg b．以下の成分を含有する溶媒の２mlアンプル 塩化ナトリウム １６mg クエン酸緩衝液(注射用水中) ２mlまでシステムＮo.２ a．以下の成分を含有する凍結乾燥粉末の５mlバイアル ＧＭ１メチルエステル １５０mg グリシン ５０mg b．以下の成分を含有する溶媒の４mlアンプル 塩化ナトリウム ３２mg クエン酸緩衝液(注射用水中) ４mlまでシステムＮo.３ a．以下の成分を含有する凍結乾燥粉末の３mlバイアル ＧＭ１メチルエステル ５０mg グリシン ２５mg b．以下の成分を含有する溶媒の３mlアンプル 塩化ナトリウム ２４mg クエン酸緩衝液(注射用水中) ３mlまでシステムＮo.４ a．以下の成分を含有するバイアル ＧＭ１メチルエステル ５０mg b．以下の成分を含有する溶媒の２mlアンプル 一塩基性リン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ ０.５mg 二塩基性リン酸ナトリウム・１２Ｈ2Ｏ ６mg マンニトール ８０mg 注射用水 ２mlシステムＮo.５ a．以下の成分を含有するバイアル ＧＭ１メチルエステル １００mg b．以下の成分を含有する溶媒の４mlアンプル 一塩基性リン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ １mg 二塩基性リン酸ナトリウム・１２Ｈ2Ｏ １２mg マンニトール １６０mg 注射用水 ４ml
薬組成物 本実施例で例示する製剤は２個のバイアルで提供され
る。第１のバイアルは、１０〜９０重量％に変化する量
の凍結乾燥粉末の形態の活性物質を、薬学的に許容しう
る補形剤と共に、グリシンまたはマンニトールと共に含
有している。第２のバイアルは、塩化ナトリウム溶液お
よびクエン酸緩衝液などの溶媒を含有している。以下の
システムＮo.４および５の場合には、活性成分を含有す
るバイアルは、水もしくは別の溶媒(テルブタノールな
ど)を用いる凍結乾燥によって、または無菌条件下で粉
末をバイアルに直接充填することによって製造すること
ができる。システムＮo.１ a．以下の成分を含有する凍結乾燥粉末の２mlバイアル ＧＭ１メチルエステル ５mgグリシン 30mg b．以下の成分を含有する溶媒の２mlアンプル 塩化ナトリウム １６mg クエン酸緩衝液(注射用水中) ２mlまでシステムＮo.２ a．以下の成分を含有する凍結乾燥粉末の５mlバイアル ＧＭ１メチルエステル １５０mg グリシン ５０mg b．以下の成分を含有する溶媒の４mlアンプル 塩化ナトリウム ３２mg クエン酸緩衝液(注射用水中) ４mlまでシステムＮo.３ a．以下の成分を含有する凍結乾燥粉末の３mlバイアル ＧＭ１メチルエステル ５０mg グリシン ２５mg b．以下の成分を含有する溶媒の３mlアンプル 塩化ナトリウム ２４mg クエン酸緩衝液(注射用水中) ３mlまでシステムＮo.４ a．以下の成分を含有するバイアル ＧＭ１メチルエステル ５０mg b．以下の成分を含有する溶媒の２mlアンプル 一塩基性リン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ ０.５mg 二塩基性リン酸ナトリウム・１２Ｈ2Ｏ ６mg マンニトール ８０mg 注射用水 ２mlシステムＮo.５ a．以下の成分を含有するバイアル ＧＭ１メチルエステル １００mg b．以下の成分を含有する溶媒の４mlアンプル 一塩基性リン酸ナトリウム・２Ｈ2Ｏ １mg 二塩基性リン酸ナトリウム・１２Ｈ2Ｏ １２mg マンニトール １６０mg 注射用水 ４ml
【００２９】以上に本発明を説明したが、これを様々に
修飾しうることは明らかであろう。このような修飾は本
発明の思想および範囲からの逸脱とみなすべきではな
く、当業者に明白なこのような修飾のすべては本願の特
許請求の範囲内に含まれるものとする。
修飾しうることは明らかであろう。このような修飾は本
発明の思想および範囲からの逸脱とみなすべきではな
く、当業者に明白なこのような修飾のすべては本願の特
許請求の範囲内に含まれるものとする。
Claims (16)
- 【請求項１】 ＧＭ１ガングリオシドのメチルエステル
と薬学的に許容しうる補形剤、担体または希釈剤を含有
する、対象のニューロン毒による損傷を予防または治療
するための医薬組成物。 - 【請求項２】 浸透圧が生理学的液体に適合する適切な
pＨの緩衝溶液の形態にある請求項１に記載の医薬組成
物。 - 【請求項３】 固体または半固体の形態にある請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 丸剤、錠剤、ゼラチンカプセル剤、カプ
セル剤、座剤、および軟ゼラチンカプセル剤からなる群
から選ばれる形態にある請求項３に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 局所用に適した形態にある請求項１に記
載の医薬組成物。 - 【請求項６】 スプレー剤、クリーム剤、軟膏剤、およ
び接着性硬膏剤からなる群から選ばれる形態にある請求
項５に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】 ＧＭ１ガングリオシドのメチルエステル
が全組成物重量の０.１〜１０％の量で存在する請求項
１に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】 ＧＭ１ガングリオシドのメチルエステル
が全組成物重量の１〜１００％の量で存在する液剤、ス
プレー剤、軟膏剤またはクリーム剤の形態にある請求項
１に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 対象がヒトまたは動物である請求項１に
記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】 ニューロン毒による損傷が少なくとも
１種の興奮性アミノ酸の作用によって引き起こされるも
のである請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】 興奮性アミノ酸が、グルタミン酸、ア
スパラギン酸、Ｎ-メチル-Ｄ-アスパラギン酸、β-Ｎ-
オキサリルアミノ-Ｌ-アラニン、アラノシン、システイ
ン酸、システインスルフィン酸、ホモシステイン酸、シ
ステイン-Ｓ-スルホン酸、イボテン酸、キスクアリン
酸、カイニン酸、ドモイン酸、およびβ-Ｎ-メチルアミ
ノ-Ｌ-アラニンからなる群から選ばれるものである請求
項１０に記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 ニューロン毒による損傷が、虚血、低
酸素、外傷および圧迫、代謝障害、癲癇、神経退化性疾
患、慢性の疼痛、または大脳梗塞に関係したものである
請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 筋肉内、皮下、または皮内に投与され
る請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 静脈内注射または注入によって投与さ
れる請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】 ＧＭ１ガングリオシドのメチルエステ
ルが０.０５〜１０mg／kg体重／日の用量で投与される
請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項１６】 ＧＭ１ガングリオシドのメチルエステ
ルが０.０５〜２mg／kg体重／日の用量で投与される請
求項１５に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A000101 | 1991-05-31 | ||
| ITPD910101A IT1251540B (it) | 1991-05-31 | 1991-05-31 | Uso di un derivato gangliosidico. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208916A true JPH05208916A (ja) | 1993-08-20 |
Family
ID=11389596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4140410A Pending JPH05208916A (ja) | 1991-05-31 | 1992-06-01 | Ｇｍ１ガングリオシドのメチルエステルの抗ニューロン毒活性およびその治療のための使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0516132A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05208916A (ja) |
| KR (1) | KR920021152A (ja) |
| CA (1) | CA2070124A1 (ja) |
| IT (1) | IT1251540B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013517847A (ja) * | 2010-01-26 | 2013-05-20 | エイ． エヴァンズ，マイケル | 除神経のための方法、装置、及び薬剤 |
| CN111407768A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-07-14 | 内蒙古自治区中医药研究所 | 一类组合物在神经损伤保护领域的应用 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020040615A1 (ko) * | 2018-08-24 | 2020-02-27 | 연세대학교 산학협력단 | 강글리오사이드를 함유하는 근육 질환 예방 또는 치료용, 또는 근 기능 개선용 조성물 |
| US12239652B2 (en) | 2018-08-24 | 2025-03-04 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonseluniversity | Composition for preventing or treating muscular diseases, or for improving muscular functions, containing ganglioside |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1199116B (it) * | 1984-07-03 | 1988-12-30 | Fidia Farmaceutici | Derivati di gangliosidi |
-
1991
- 1991-05-31 IT ITPD910101A patent/IT1251540B/it active IP Right Grant
-
1992
- 1992-05-29 EP EP92109069A patent/EP0516132A1/en not_active Withdrawn
- 1992-06-01 CA CA002070124A patent/CA2070124A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-01 JP JP4140410A patent/JPH05208916A/ja active Pending
- 1992-06-01 KR KR1019920009464A patent/KR920021152A/ko not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013517847A (ja) * | 2010-01-26 | 2013-05-20 | エイ． エヴァンズ，マイケル | 除神経のための方法、装置、及び薬剤 |
| US9056184B2 (en) | 2010-01-26 | 2015-06-16 | Northwind Medical, Inc. | Methods for renal denervation |
| JP2016199559A (ja) * | 2010-01-26 | 2016-12-01 | エヴァンズ, マイケル エイ.EVANS, Michael A. | 除神経のための方法、装置、及び薬剤 |
| CN111407768A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-07-14 | 内蒙古自治区中医药研究所 | 一类组合物在神经损伤保护领域的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITPD910101A1 (it) | 1992-12-01 |
| EP0516132A1 (en) | 1992-12-02 |
| CA2070124A1 (en) | 1992-12-01 |
| KR920021152A (ko) | 1992-12-18 |
| ITPD910101A0 (it) | 1991-05-31 |
| IT1251540B (it) | 1995-05-17 |
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