JPH05222049A - ジェム−ジアルキル−７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

ジェム−ジアルキル−７−オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタグランジン類縁体

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JPH05222049A
JPH05222049A JP31859092A JP31859092A JPH05222049A JP H05222049 A JPH05222049 A JP H05222049A JP 31859092 A JP31859092 A JP 31859092A JP 31859092 A JP31859092 A JP 31859092A JP H05222049 A JPH05222049 A JP H05222049A
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JP31859092A
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Raj N Misra
ラジ・エヌ・ミスラ
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血栓症および／または血管痙攣疾患の治療に
有用なプロスタグランジン化合物の提供。 【構成】 式： （式中Ｚは−（ＣＨ２）２−，−ＣＨ＝ＣＨ−、フェニ
レンであり；Ｒは−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯ・アルカリ金
属、−ＣＯＯ低級アルキルであり；Ｒ１はＨ、低級アル
キル、アリール等であり；Ｒ２はＨ、低級アルキルアリ
ール、アラルキルであり；又はＨＲ１Ｒ２で５〜８員の
環状アミノ基を表わし；Ｒ３，Ｒ４は低級アルキルまた
は結合して３〜４員環を形成し；ｍ＝１，２，３：ｎ＝
０，１，２，３，４であり、Ｘは０，ＮＨである。）の
ジェム−ジアルキル−７−オキサビシクロヘプチル置換
複素環式アミドプロスタグランジン類縁体及び該プロス
タグランジン類縁体を含む組成物。 【効果】 上記組成物は血小板凝集及び気管支収縮の抑
制、虚血後の心機能の改善、妊娠中の毒血症の治療、静
脈血栓の予防・軽減、火傷損傷およびまたは創傷の治
療、治癒促進等に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はジェム−ジアルキル−７
−オキサビシクロヘプチル置換複素環式アミドプロスタ
グランジン類縁体、更に詳しくは、トロンボキサンＡ
2(ＴＸＡ2)レセプタ拮抗剤または複合トロンボキサンＡ
2レセプタ拮抗剤／トロンボキサンシンセターゼ抑制剤
であって、たとえば血栓症および／または血管痙攣疾患
の治療に有用なプロスタグランジン化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係るプロスタグランジン
化合物は、下式[Ｉ]で示され、その全ての立体異性体を
包含する。
【化１４】 [式中、mは１、２または３；nは０、１、２、３または
４；Ｚは−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または
【化１５】 但し、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、nは１、２、３また
は４；ＲはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2・アルカリ金属またはＣＯ2
・低級アルキル；ＸはＯまたはＮＨ；Ｒ1は水素、低級
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー
ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルア
ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキ
ル、または
【化１６】 または
【化１７】 （ここで、ｔは１〜１２、およびＲａは低級アルキル、
アリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ
ル）で示されるアミドであり、これらのＲ1はそれぞれ
非置換または任意に低級アルキル、アリール、シクロア
ルキルもしくはシクロアルキルアルキル基で置換された
もの；Ｒ2は水素、低級アルキル、アリールまたはアラ
ルキル、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合するＮとと
もに、５員〜８員環基を形成してもよい；およびＲ3お
よびＲ4は同一もしくは異なってそれぞれ低級アルキ
ル、Ｒ3およびＲ4は結合して３員または４員環基を形成
してもよい]
【０００３】すなわち、本発明化合物には、以下に示す
タイプの化合物が含まれる。
【化１８】
【化１９】
【化２０】 および
【化２１】 なお、上記式[ＩＣ]および[ＩＤ]中、Ｚ1は−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−または−(ＣＨ2)2−である。
【０００４】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「低級アルキル」または「アルキル」として
は、炭素数１８以下、好ましくは１〜８の直鎖および分
枝鎖基が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４
−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル
ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等、
これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基であっ
て、１、２または３個のハロ置換基、アリール置換基、
アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、シク
ロアルキル置換基、アルキルシクロアルキル置換基、ヒ
ドロキシ置換基もしくはカルボキシル置換基を有するも
のが挙げられる。
【０００５】「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１
２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され
る。たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシルおよびシクロドデシルが挙げられ、
これらの基はハロゲン、低級アルキル、アルコキシおよ
び／ヒドロキシなどの置換基で置換されていてもよい。
「アリール」または「Ａr」とは、環部の炭素数６〜１０の
モノ環式またはジ環式芳香族基を意味し、たとえばフェ
ニル、ナフチルが挙げられる。アリール(またはＡr)、
フェニルまたはナフチルには、置換アリール、置換フェ
ニルまたは置換ナフチルが含まれてよく、これらの置換
体はフェニルまたはナフチル環のいずれかにおいて、低
級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン(Ｃl、Ｂ
r、ＩまたはＦ)、低級アルコキシ、アリールアルコキ
シ、ヒドロキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニ
ル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスル
フィニルおよび／またはアリールスルホニルなどの１ま
たは２個の置換基を有するものであってよい。
【０００６】「アラルキル」、「アリール−アルキル」また
は「アリール−低級アルキル」とは、アリール置換基を有
する上述の低級アルキルを意味し、たとえばベンジルが
挙げられる。「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または
「アラルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキル
またはアラルキルが酸素原子に結合したものが包含され
る。「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
または沃素を意味し、塩素が好ましい。前記Ｒ1置換基
における「低級アルケニル」または「アルケニル」として
は、少なくとも１つの飽和炭素成分、たとえば−(Ｃ
Ｈ2)q−(ここで、qは１〜１４)によって“Ｎ"から分離
される、１個の二重結合を含有する炭素数１６以下、好
ましくは３〜１０の炭素鎖が包含され、たとえば２−プ
ロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニ
ル、４−ペンテニル等が挙げられ、またはこれらの基は
Ｉ、ＣlまたはＦなどのハロゲン置換基を有していても
よい。
【０００７】前記Ｒ1置換基における「低級アルキニル」
または「アルキニル」としては、少なくとも１つの飽和炭
素成分、たとえば−(ＣＨ2)q'−(ここで、q'は１〜１
４)によって“Ｎ"から分離される、１個の三重結合を含
有する炭素数１６以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖が
包含され、たとえば２−プロピニル、２−ブチニル、３
−ブチニル等が挙げられる。前記Ｒ1置換基における「シ
クロヘテロアルキル」とは、窒素、酸素および／または
硫黄などの１または２個のヘテロ原子を有し、かつヘテ
ロ原子に対しベータまたはガンマ位の炭素原子を介し
て、
【化２２】 の“Ｎ"に結合した、５員、６員または７員飽和環基を
意味し、たとえば
【化２３】 等が挙げられる。
【０００８】前記Ｒ1置換基における「ヘテロアリール」
または「ヘテロ芳香族環基」とは、窒素、酸素または硫黄
などの１または２個のヘテロ原子を有し、かつヘテロ原
子を介して、
【化２４】 の“Ｎ"に直接結合していない、５員または６員芳香族
環基を意味し、たとえば
【化２５】 等が挙げられる。前記Ｒ1置換基における「シクロヘテロ
アルキルアルキル」とは、窒素、酸素または硫黄などの
１または２個のヘテロ原子を有し、かつ(ＣＨ2)x鎖(こ
こで、xは１〜１２、好ましくは１〜８)を介して、
【化２６】 の“Ｎ"に結合した、５員、６員または７員飽和環基を
意味し、たとえば
【化２７】 が挙げられる。
【０００９】前記Ｒ1置換基における「ヘテロアリールア
ルキル」とは、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３
または４個のヘテロ原子を有し、かつ−(ＣＨ2)x'−鎖
(ここで、x'は１〜１２、好ましくは１〜８)を介して、
【化２８】 の“Ｎ"に結合した、５員、６員または７員芳香族環基
を意味し、たとえば
【化２９】 が挙げられる。本発明化合物[Ｉ]にあって、Ｚが
【化３０】 、およびＸがＯであり、Ｒ3およびＲ4が同一アルキルで
ある化合物が好ましい。本発明化合物[Ｉ]にあって、Ｚ
が
【化３１】 、mが１、nが１または２、ＸがＯ、ＲがＣＯ2Ｈ、Ｒ1が
アルキルまたはシクロアルキルアルキル（たとえばシク
ロヘキシルブチル）などの置換アルキル、およびＲ2が
Ｈまたはメチルなどの低級アルキルであり、
【化３２】 がオルソまたはメタ位にある化合物が最も好ましい。ま
た好ましい本発明化合物[Ｉ]は、Ｚがシス配置の−ＣＨ
＝ＣＨ−、mが１、nが２または３、ＲがＣＯ2Ｈ、Ｒ1が
アルキルまたはシクロアルキルアルキルなどの置換アル
キルおよびＲ2がＨまたはメチルなどの低級アルキルの
化合物である。
【００１０】本発明化合物[Ｉ]は、以下の手順に従って
製造することができる。Ｚが
【化３３】 である本発明化合物[Ｉ]の製造を以下に示す。ＸがＯで
ある本発明化合物は、出発物質として、式：
【化３４】 ［式中、nは１、２、３または４である]のブロモフェニ
ルアルキルアルコール[Ａ]を用いることにより製造され
る。まず、上記ブロモフェニルアルキルアルコール[Ａ]
をアミン塩基(たとえばトリエチルアミンまず４−ジメ
チルアミノピリジン)および塩化メチレンなどの不活性
溶媒の存在下、通常の操作に従い、ジメチルｔ−ヘキシ
ルシリルクロリドなどの保護化合物で処理して、式:
【化３５】 [式中、Ｐroは保護基である]の保護されたブロモフェニ
ルアルキル化合物[Ｂ]を形成する。
【００１１】上記ブロモフェニルアルキルアルコール
[Ａ]との反応に用いるのに適した保護化合物の具体例と
しては、これらに限定されるものではないが、
【化３６】 (クロロジメチル−t−ヘキシルシラン)または
【化３７】 (クロロジメチル−t−ブチルシラン)が挙げられる。
【００１２】次に保護された化合物[Ｂ]を、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルなどの不活
性有機溶媒の存在下、マグネシウムで処理してグリニャ
ール試薬へ変換し、次いでＴＨＦなどの不活性有機溶媒
の存在下約−７８〜＋２５℃の低温にて、式:
【化３８】 の(エキソ)オクタヒドロ−５,８−エポキシ−１Ｈ−ベ
ンゾピラン−３−オールまたは(エキソ)オクタヒドロ−
４,７−エポキシイソベンゾフラン−１−オール[Ｃ]
(Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４１４３０５４の記載に従って製造)と
共に、[Ｃ]:[Ｂ]のモル比が約１:２〜１:４範囲内とな
るように縮合を行い、式：
【化３９】 の縮合７−オキサビシクロヘプタン化合物［ＩＩ]を形
成する。好ましい方法においては、ＴＨＦなどの不活性
有機溶媒の存在下、約−７８〜０℃の低温にて、[Ｃ]:
[エチルマグネシウムブロミド]のモル比を約１:１〜１:
０.９の範囲内にして、[Ｃ]をエチルマグネシウムブロ
ミドで処理して化合物[ＩＩ]を形成することができる。
得られるアニオン溶液を約０〜２５℃の温度にて、
[Ｃ]:グリニャール[Ｂ]のモル比を約１:１.１〜１:１.
５の範囲内にして、前記の化合物[Ｂ]から得られるグリ
ニャール試薬で処理して、化合物［ＩＩ］を形成する。
【００１３】次に、この縮合化合物[ＩＩ]を、酢酸また
は不活性有機溶媒(メタノールまたは酢酸エチルなど)
中、水酸化パラジウム／活性炭などの触媒の存在下、水
素で処理する水添分解に付して、式：
【化４０】 のアルコール［ＩＩＩ]を形成する。遊離アルコールを
アセチル化するために、アルコール［ＩＩＩ］をピリジ
ンおよび塩化メチレンの存在下、塩化アセチルまたは無
水酢酸で処理してアセチル化処理して、式：
【化４１】 の化合物［ＩＩＩＡ］を形成する。
【００１４】次に保護されたアルコール[ＩＩＩＡ]をジ
ョーンズ酸化に付す。すなわち、約−１０〜＋２５℃に
冷却したアセトン中の保護されたアルコール[ＩＩＩＡ]
の溶液をジョーンズ試薬[すなわち、「Ｆieser＆Ｆiese
r」(Ｖol.１、１４２頁、１９６７年),“有機合成のため
の試薬"の記載に従って製造した、ＣrＯ3を水存在下の
硫酸に溶解したもの]で処理して、粗酸化合物を得、こ
れをメタノール性塩酸などの酸性アルコールで処理して
脱アセチル化およびエステル化して、式：
【化４２】 のアルコールエステル[ＩＶ]を形成する。
【００１５】次いで、アルコールエステル[ＩＶ]を、ジ
ョーンズ酸化に付して、式：
【化４３】 の酸［Ｖ］を形成する。酸［Ｖ］をテトラヒドロフラン
またはジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、式：
【化４４】 （式中、Ｒ5はベンジル）のアミン塩酸塩と共に、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)または１−(３−
ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド
塩酸塩(ＷＳＣ)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルおよびトリエチルアミンの存在下、アルゴンなどの不
活性雰囲気下、[Ｄ]:[Ｖ]のモル比を約１.２:１〜１:１
範囲内にして、カルボジイミドカップリング反応に付
し、式：
【化４５】 （式中および本明細書を通じて、alkylはアルキルであ
る）のアミド[ＶＩ]を形成する。
【００１６】次にアミド[ＶＩ]をシクロ脱水に付す。す
なわち、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはク
ロロホルムなどの不活性有機溶媒中のアミド[ＶＩ]の溶
液を、アルゴンなどの不活性雰囲気下、トリエチルアミ
ンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基
の存在下、トリフェニルホスフィン([ＶＩ]:トリフェニ
ルホスフィンのモル比約０.５:１〜１:１)および四塩化
炭素で処理して、式：
【化４６】 のオキサゾリン［ＶＩＩ]を形成する。
【００１７】オキサゾリン［ＶＩＩ］を臭化銅および
１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン
(ＤＢＵ)を用いる酸化に付して、式:
【化４７】 のオキサゾール[ＶＩＩＩ]を形成する。上記臭化銅酸化
は、約２０〜５０℃の温度にて、臭化銅:[ＶＩＩ]のモ
ル比約２:１〜６:１および臭化銅:ＤＢＵのモル比約１:
１〜１:３を用い、不活性溶媒、たとえば酢酸エチル、
塩化メチレンまたは好ましくは酢酸エチル／クロロホル
ム(１:１、v／v)中で行う。
【００１８】次いでオキサゾール[ＶＩＩＩ]を脱保護に
付し、Ｒ5を除去する。たとえば、酢酸エチルなどの不
活性有機溶媒の存在下、水酸化パラジウム／活性炭およ
び水素で処理して、対応する式:
【化４８】 の酸化合物[ＩＸ]を形成する。次いで酸化合物[ＩＸ]を
対応する酸クロリドに変換する。すなわち、酸化合物
[ＩＸ]を必要に応じて、触媒量のジメチルホルムアミ
ド、およびベンゼン、トルエンまたは塩化メチレンなど
の溶媒の存在下、塩化オキサリルで処理する。このよう
にして形成した酸クロリドを、約−１０〜＋１０℃の温
度に冷却した不活性溶媒(たとえば塩化メチレンまたは
トルエン)に溶解し、これにトリエチルアミンまたはピ
リジンなどのアミン塩基を加え、次いで式:
【化４９】 のアミン[Ｅ]またはその塩を、[Ｅ]:[ＩＸ]のモル比を
約１.１:１〜１.５:１範囲内にして加えて、式：
【化５０】 のオキサゾール［ＩＥ]を形成する。オキサゾール[Ｉ
Ｅ]を対応する酸化合物に変換する。すなわち、オキサ
ゾール[ＩＥ]を水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムなどの塩基で処理して、対応するアル
カリ金属塩を形成した後、希塩酸またはシュウ酸などの
酸で中和して、式:
【化５１】 の酸化合物[ＩＦ]を形成する。
【００１９】[ＩＦ]の製造の他の好ましい方法におい
て、酸化合物[Ｖ]を上記と同様な、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドまたは１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールおよびトリエチルアミンの存在
下、式：
【化５２】 のアミン［Ｄa]によるカルボジイミドカップリング反応
に付して、式:
【化５３】 のヒドロキシアミド[ＶＩＡ]を形成する。
【００２０】次いでヒドロキシアミド[ＶＩＡ]を、前述
のオキサゾリン[ＶＩＩ]製造の場合と同様なシクロ脱水
に付す。この変換の好ましい方法には、以下に示す処理
が必要である。すなわち、ヒドロキシアミド[ＶＩＡ]を
トリエチルアミンまたはピリジンなどのアミンの存在
下、メタンスルホニルクロリドなどのアルキルスルホニ
ルクロリドで処理した後、得られるアルキルスルホネー
ト中間体をトリエチルアミン／塩化メチレンで処理し
て、式：
【化５４】 のオキサゾリン［ＶＩＩＡ］を形成し、次いでこれを前
述のオキサゾール[ＶＩＩＩ]製造の場合と同様な酸化に
付し、オキサゾール[ＩＥ]を形成する。次にオキサゾー
ル[ＩＥ]をアルカリ金属塩基の水溶液、次いで酸水溶液
で処理して加水分解を行い、対応する酸化合物[ＩＦ]を
形成してもよい。
【００２１】ＸがＮＨである本発明化合物は、出発物質
として酸化合物[Ｖ]を用いることにより製造される。す
なわち、酸化合物[Ｖ]を、１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)お
よび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)など
のカップリング剤および塩化メチレンの存在下、式:
【化５５】 (式中、ＢＯＣはt−ブチルオキシカルボニルおよびＰro
はベンジルなどの保護基である)のアミンによる、[Ｖ]:
[Ｇ]のモル比約１.２:１〜１:１のカップリング反応に
約１２〜９０時間にわたって付す。得られるアミドをベ
ンゼンの存在下、約５０〜７５℃の温度にて、ラウエッ
ソン試薬で約１〜４時間処理する加硫反応に付して、
式:
【化５６】 のエステル[ＸＸＩ]を形成する。
【００２２】このエステル[ＸＸＩ]を以下の手順で環化
する。すなわち、エステル[ＸＸＩ]の不活性有機溶媒
(たとえばアセトニトリル、クロロホルムまたはテトラ
ヒドロフラン)の溶液を、トリエチルアミンまたはジイ
ソプロピルエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、ト
リフェニルホスフィン([ＸＸＩ]:トリフェニルホスフィ
ンのモル比約０.５:１〜１:１)および四塩化炭素で処理
して、式:
【化５７】 のイミダゾリン[ＸＸＩＩ]を形成する。次いでイミダゾ
リン[ＸＸＩＩ]を通常の方法で脱保護に付し、たとえば
保護基Ｐroがベンジルの場合水素添加によりＰroを除去
して、式:
【化５８】 の酸化合物[ＸＸＩＩＩ]を形成する。次に酸化合物[Ｘ
ＸＩＩＩ]をアルゴンなどの不活性雰囲気下、ピリジン
またはトリエチルアミンなどのアミン塩基およびＷＳＣ
およびＨＯＢＴなどのカップリング剤およびクロロホル
ムの存在下、アミン[Ｅ]による[Ｅ]:[ＸＸＩＩＩ]のモ
ル比約０.８:１〜１.２:１のカップリング反応に付し
て、式:
【化５９】 のアミド[ＸＸＩＶ]を形成する。
【００２３】次いでアミド[ＸＸＩＶ]の塩化メチレン溶
液をトリフルオロ酢酸で処理してＢＯＣ基を除去し、
式:
【化６０】 のアミド[ＸＸＶ]を形成する。アミド[ＸＸＶ]をクロロ
ホルムなどの不活性溶媒の存在下、二酸化マンガンなど
の酸化剤で処理して酸化し、式:
【化６１】 のエステル[ＩＧ]を形成する。
【００２４】nが１，２，３または４である出発物質の
ブロモフェニルアルキルアルコール[Ａ]は、以下の手順
で製造することができる。すなわち、式:
【化６２】 のブロミド[Ｋ]を式：
【化６３】 エステル［Ｊ］で、[Ｊ]:[Ｋ]のモル比を約１.２:１〜
１:１にして、約−８０〜０℃の低温にて、リチウムジ
イソプロピルアミンおよびヘキサメチル燐酸アミドおよ
びテトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒の存在下に
アルキル化して、式：
【化６４】 のエステル［Ｌ］を形成する。
【００２５】ｎ＝０であるエステル［Ｌ］は、公知の通
常の方法で式：
【化６５】 のアリールエステル［Ｍ］をアルキル化に付して製造す
る。次いで、エステル［Ｌ］を例えば水酸化アルカリ金
属水溶液で処理して加水分解した後、例えばボタン−ジ
メチルスルフィドで処理してブロモフェニルアルコール
［Ａ］を製造する。
【００２６】Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−で好ましくはシス型で
あり、ＸがＯである本発明化合物は出発物質として、
式:
【化６６】 のヒドロキシメチル化合物[ＡＡ](Ｕ.Ｓ.特許Ｎo．４１
４３０５４の記載に準じ製造)を用いることにより製造
される。すなわち、化合物[ＡＡ]をアルゴンなどの不活
性雰囲気中、アセトンの存在下、約−１０〜＋２０℃の
温度にて、ジョーンズ試薬[ＣrＯ3を水性硫酸に溶解ま
たは懸濁したもの)の記載に準じ製造]と反応させて、対
応する式：
【化６７】 のカルボン酸［ＢＢ]を形成する。
【００２７】次いでカルボン酸[ＢＢ]をテトラヒドロフ
ランなどの不活性有機溶媒中、アルゴンなどの不活性雰
囲気下、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)また
は１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)および１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールの存在下、式:
【化６８】 のアミド[Ｄa]による、[Ｄa]:[ＢＢ]のモル比約１.２:
１〜１:１のカルボジイミドカップリング反応に付し
て、式：
【化６９】 のヒドロキシビスアミド［ＸＸＸ]を形成する。
【００２８】次いでヒドロキシビスアミド[ＸＸＸ]をシ
クロ脱水に付す。すなわち、ヒドロキシビスアミド[Ｘ
ＸＸ]のテトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはク
ロロホルムなどの不活性有機溶媒の溶液を、アルゴンな
どの不活性雰囲気下、トリエチルアミンなどのアミン塩
基の存在下、トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素
で処理して、式:
【化７０】 のオキサゾリン[ＸＸＸＩ]を形成する。
【００２９】別法として、ヒドロキシビスアミド[ＸＸ
Ｘ]を、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルク
ロリド、およびトリエチルアミンなどのアミン塩基で処
理した後、炭酸カリウム／アセトンで処理して、オキサ
ゾリン[ＸＸＸＩ]を形成する。オキサゾリン[ＸＸＸＩ]
を二酸化マンガンまたは好ましくは過酸化ニッケルで処
理して酸化し、式:
【化７１】 のオキサゾール[ＩＬ]を形成する。
【００３０】別法として、オキサゾール[ＩＤａ]は式:
【化７２】 の酸化合物[ＢＢ]から製造することができる。すなわ
ち、アミド[Ｄa]の代わりに式：
【化７３】 の化合物［ＣＣ]を用いる以外は同様に上述のカルボジ
イミドカップリングを行い、式:
【化７４】 (式中、Ｐroは通常の保護基である)のヒドロキシアミド
[ＸＸＸＩＩ]を得る。
【００３１】次いでヒドロキシアミド[ＸＸＸＩＩ]を化
合物[ＸＸＸ]および[ＸＸＸＩ]に対して記載したシクロ
脱水および酸化に付し、式：
【化７５】 の化合物［ＸＸＸＩＩＩ]を形成する。化合物[ＸＸＸＩ
ＩＩ]の保護基を除去して、対応する式:
【化７６】 の酸化合物[ＸＸＸＩＶ]を形成し、これをアルゴンなど
の不活性雰囲気下で撹拌しながら、トルエン、塩化メチ
レンまたはクロロホルムなどの不活性有機溶媒、および
必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミドの存在下、
過剰の塩化オキサリルで処理して、式：
【化７７】 の粗酸クロリド［ＸＸＸＶ]を形成し、次いでこれをア
ルゴンなどの不活性雰囲気下、トリエチルアミンなどの
有機塩基の存在下、式:
【化７８】 のアミン塩酸塩[Ｅ']により、[ＸＸＸＶ]:[Ｅ']のモル
比約０.５:１〜２:１、好ましくは約０.８:１〜１:１で
処理して、式:
【化７９】 の化合物[ＩＭ]を形成する。
【００３２】ＸがＮＨおよびＺ1が−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る本発明化合物[ＩＦ]は、出発物質として酸化合物[Ｂ
Ｂ]を用いることによって製造される。すなわち、酸化
合物[ＢＢ]を、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)などのカップリ
ング剤および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯ
ＢＴ)および塩化メチレンの存在下、式:
【化８０】 （式中、ＢＯＣはｔ−ブチルオキシカルボニルおよびＰ
ｒｏは好ましくはベンジルなどの保護基である)のアミ
ン［Ｇ］による、[ＢＢ]:[Ｇ]のモル比約１.２:１〜１:
１のカップリング反応に約１２〜９０時間にわたって付
す。得られるアミドをベンゼンの存在下、約５０〜７５
℃の温度にて、ラウエッソン試薬で約１〜４時間にわた
り処理する加硫反応に付して、式:
【化８１】 のエステル[ＸＸＸＶＩ]を形成する。
【００３３】エステル[ＸＸＸＶＩ]を環化する。すなわ
ち、エステル[ＸＸＸＶＩ]のアセトニトリル、クロロホ
ルムまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶剤の溶液
を、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ
ンなどのアミン塩基の存在下、トリフェニルホスフィン
([ＸＬＩ]:トリフェニルホスフインのモル比約０.８:１
〜１:１)および四塩化炭素で処理して、式：
【化８２】 のイミダゾリン［ＸＸＸＶＩＩ]を形成する。次いでイ
ミダゾリン[ＸＸＸＶＩＩ]を通常の方法で、Ｐro保護基
を除去して脱保護し、式:
【化８３】 の酸化合物[ＸＸＸＶＩＩＩ]を形成する。
【００３４】次に酸化合物[ＸＸＸＶＩＩＩ]を、アルゴ
ンなどの不活性雰囲気下、ピリジンまたはトリエチルア
ミンなどのアミン塩基並びにＷＳＣおよびＨＯＢＴなど
のカップリング剤およびクロロホルムの存在下、アミン
[Ｅ]による、[Ｅ]:[ＸＸＸＶＩＩＩ]のモル比約０.８:
１〜１.２:１のカップリング反応に付し、次いでトリフ
ルオロ酢酸でＢＯＣ保護基を除去した後、式：
【化８４】 のアミド［ＸＸＸＩＸ]を形成する。
【００３５】アミド［ＸＸＸＩＸ]をクロロホルムなど
の不活性溶媒の存在下、二酸化マンガンなどの酸化剤で
処理して酸化し、式:
【化８５】 のエステル[ＩＮ]を形成する。
【００３６】上述の本発明エステルを対応する酸化合
物、すなわち、式：
【化８６】 または
【化８７】 の酸化合物［ＩＯ]または[ＩＰ]に変換することができ
る。すなわち、エステルを水酸化リチウム、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で処理して、対
応するアルカリ金属塩を形成した後、希塩酸またはシュ
ウ酸などの酸で中和して、本発明の酸化合物を形成す
る。
【００３７】Ｚが−(ＣＨ2)2−である本発明化合物[Ｉ]
は、酸[ＩＰ]から製造することができる。すなわち、酸
[ＩＰ]を、たとえば酢酸エチル(ＥtＯＡc)または酢酸
（ＡｃＯＨ）などの不活性有機溶媒中、パラジウム／炭
素などの水素添加触媒を使用して水素添加に付し、式：
【化８８】 の本発明酸化合物［ＩＱ]を形成する。
【００３８】本発明化合物は、式[Ｉ]中の星印で示され
るように４つの不斉中心を有する。しかしながら、上記
星印を含まない各式において、全ての可能な立体異性体
が存在することが明らかである。各種立体異性形状の全
ては、本発明の技術的範囲に属する。各種立体異性形
状、すなわち、シス−エキソ、シス−エンドおよび全ト
ランス形状および立体異性対の本発明化合物は、出発物
質を用い、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.４１４３０５４に記載の方法
に従って製造することができる。かかる立体異性体の具
体例を、以下に示す。
【化８９】
【化９０】
【化９１】
【化９２】
【００３９】本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜
上、
【化９３】 で表示されているが、本発明化合物のそれらの核を
【化９４】 でも表示しうることが理解されよう。
【００４０】本発明化合物はトロンボキサンレセプタ拮
抗剤であって、トロンボキサンレセプタ媒介作用の抑制
剤として有用である。語句「トロンボキサンレセプタ拮
抗剤」には、いわゆるトロンボキサンＡ2レセプタ拮抗
剤、トロンボキサンＡ2拮抗剤、トロンボキサンＡ2／プ
ロスタグランジンエンドパーオキシド拮抗剤、ＴＰ−レ
セプタ拮抗剤、またはトロンボキサン拮抗剤が包含され
る。また本発明化合物はトロンボキサンシンセターゼ抑
制剤でもあるため、トロンボキサン生成の抑制剤として
有用である。
【００４１】本発明化合物は血小板機能の抑制剤として
有用であり、すなわち、完全または不完全な血栓性血管
閉塞障害、たとえば動脈血栓(冠動脈、脳動脈、眼動
脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末梢動脈または血管
もしくは器官移植の血栓を含む)、不安定な狭心症、一
過性虚血発作または間欠性は行の予防および治療に使用
しうる。本発明化合物を使用することにより、診断また
は治療処理、たとえば動脈内切除または血管造影の間に
起る血管損傷に伴う血栓を予防することができる。本発
明化合物は、血小板消費および／または賦活(血小板賦
活、機能不全、および／または体外循環、Ｘ線造影剤使
用中の喪失を含む)を特徴とする障害、血栓性血小板減
少紫斑病、播種性血管内凝固、紫斑激症、溶血性輸血反
応または溶血性尿毒症候群、全身性狼瘡、シクロスポリ
ン誘発腎毒性症、高血圧症、透析の副作用、または腹部
大動脈瘤修復の副作用の治療または予防に使用しうる。
本発明化合物は、肺動脈塞栓症、深静脈血栓症、肝静脈
血栓症および腎静脈血栓症を含む静脈血栓症または塞栓
症の治療に使用しうる。
【００４２】本発明化合物は、動脈または静脈血管収縮
の抑制剤として有用である。このため、本発明化合物を
用いることにより、不安定狭心症、慢性安定狭心症およ
びその変種またはプリンツメタル(Ｐrinzmetal)狭心症
に付随する血管収縮、レイノー症候群、片頭痛、冠動
脈、脳動脈、眼動脈、肝動脈、腸間膜動脈、腎動脈、末
梢動脈または血管移植の血管痙攣、手術または外傷に付
随するような血管損傷を予防することができる。本発明
化合物によって治療しうる血管収縮障害の追加の具体例
としては、妊娠の高血圧症、肝腎症候群、および肺高血
圧症が挙げられる。本発明化合物は、気管支収縮、すな
わち、気道過敏症、アレルギー性気管支痙攣、喘息、お
よび環境刺激、感染刺激、有害刺激または機械的刺激に
対する気管支収縮応答の抑制剤として有用である。
【００４３】本発明化合物は、それ単独または血流を回
復させるための他の薬剤と組合せて、各種組織(心筋、
皮膚、脳、腸または腎を含む)に対する虚血性および再
潅流損傷の抑制剤として使用しうる。たとえば、本発明
化合物を用いることにより、虚血後の心筋機能を改善し
たり、心筋梗塞寸法を減少させることができる。診断ま
たは治療処置中の血流の減少によって起る虚血に対し、
本発明化合物の処理によって薬効が得られる。たとえ
ば、本発明化合物はバイパス手術後に見られる心筋気絶
を軽減する。加えて、本発明化合物は、発作によって起
る組織損傷を軽減するのに使用することができる。
【００４４】本発明化合物は、他の症状、たとえば火
傷、糖尿病網膜症、腫瘍転移および晩期ジスキネジーの
予防または治療に使用しうる。また本発明化合物は、利
尿薬誘発利尿を相剰させるのに使用しうる。さらに、ト
ロンボキサンレセプタ拮抗剤である本発明化合物は、心
筋梗塞の６時間以内で、血栓溶解剤、たとえばt−Ｐ
Ａ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナ
ーゼまたはアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキ
ナーゼ活性化剤錯体(ＡＰＳＡＣ)と共に使用することが
できる。この場合、血栓溶解剤は通常の使用量、たとえ
ば虚血後の心筋損傷を軽減するため、「Ｐhysicians'Ｄe
sk Ｒeference」に開示の量で使用しうる。
【００４５】本発明化合物は、上述の各種疾患にかかり
やすいことが知られている哺乳動物、たとえばヒト、ネ
コ、イヌ等に対し、１日当り１回または２〜４回の分割
投与の生活規制において、約０.１〜１００mg／kg、好
ましくは約０.２〜５０mg／kg、より好ましくは約０.５
〜２５mg／kg(または約１〜２５００mg、好ましくは約
５〜２０００mg)の投与量範囲内での有効量で経口また
は非経口投与することができる。
【００４６】本発明化合物[Ｉ]の１種または２種以上の
混合物を単位投与剤形当り約５〜５００mgを含有する、
錠剤、カプセル剤、溶液もしくは懸濁液などの剤形、あ
るいは創傷治癒用の局所剤形(本発明化合物[Ｉ]０.０１
〜５重量％、１日当り１〜５回の治療)において、有効
成分を配合することにより本発明組成物を調製すること
ができる。本発明化合物は、通常の状態で生理学的に許
容しうるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定化剤、フレーバー等と共に、あるいは通常の医
薬実務で要求される局所担体、たとえばプラスチベース
(Ｐlastibase)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)と共に
配合されてよい。本発明化合物にあって、先に述べた如
く、本発明化合物の１種を他の本発明化合物の中間体と
して利用することができる。医薬組成物の製造を促進す
るために、本発明化合物の酸またはエステル化合物は通
常の方法で医薬的に許容し得る塩に転換するのが好まし
い。また本発明化合物は、末梢血管病の治療に局所投与
してもよく、この場合クリームまたは軟膏の形状で配合
することができる。
【００４７】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。他に特別な指示がなければ、全ての温度単位
は℃である。 実施例１ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−[(ペ
ンチルアミノ)カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−
オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−
α,α−ジメチルベンゼンプロピオン酸メチルエステル
の製造 Ａ.２−ブロモ−α,α−ジメチルベンゼンプロピオン酸
メチルエステル −７８゜に冷却した無水ＴＨＦ(ナトリウム／ベンゾフ
ェノンから蒸留)１００ml中のジイソプロピルアミン１
７ml(１２０ミリモル、水素化カルシウムから蒸留)の溶
液に、ｎ−ブチルリチウム４４ml(２.５Ｍヘキサン溶
液、１１０ミリモル、アルドリッチ社製)を１５分間に
渡って滴下する。次いで、反応混合物をさらに３０分間
撹拌し、ＴＨＦ１０ml中のメチルイソブチレート１０.
２ｇ(ミリモル、アルドリッチ社製)を１５分間に渡って
滴下する。３０分後、ヘキサメチル燐酸トリアミド(Ｈ
ＭＰＡ)１７ml(９８ミリモル、水素化カルシウムから蒸
留)、次いでＴＨＦ１０ml中の２−ブロモベンジルブロ
ミド２５.０g(１００ミリモル、アルドリッチ社製)を５
分間に渡って加える。反応混合物を−７８゜で１時間撹
拌し、次いで０℃で１８時間静置する。得られる溶液に
水５mlを加えて反応を停止し、次いで減圧濃縮する。残
渣を１ＭＨＣｌ水溶液１５０mlとジエチルエーテル(エ
ーテル)１５０mlに分配する。有機層を分離し、水１５
０ml(２回)、食塩水５０mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネ
シウム)し、減圧濃縮して黄色油状物を得る。粗物質を
フラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、１２０
×１０cm、エーテル／ヘキサン＝１：１９)で精製し、
標記エステル２２.２g(８１.９ミリモル、８２％)を淡
黄色液体で得る。
【００４８】Ｂ.２−ブロモ−α,α−ジメチルベンゼン
プロパノール ＴＨＦ(ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留)５０mlお
よび３ＭＮａＯＨ水溶液５０ml中のＡ項のエステル２
１.３g(７８.６ミリモル)の溶液を６５゜で１８時間撹
拌し、次いで冷却し、減圧濃縮する。残渣を氷浴で冷却
し、濃ＨＣｌ１５mlをゆっくりと加えて酸性化する。得
られるスラリーを水１００mlとエーテル５０mlに分配す
る。水層を分離し、さらに５０mlのエーテルで抽出す
る。エーテル層を合わせ、水５０ml、食塩水で洗浄し、
乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して粗酸１９.８g
を白色固体で得る。氷浴で冷却した無水ＴＨＦ(ナトリ
ウム／ベンゾフェノンから蒸留)１００ml中の粗酸の溶
液に、ボラン−ジメチルスルフィド４４ml(２.０ＭＴＨ
Ｆ溶液、、８８ミリモル、アルドリッチ社製)を２０分
間に渡って滴下する。次いで、反応混合物を０゜で２時
間、室温で２０時間撹拌する。得られる溶液に水５mlを
加えて反応を停止し、３０分間撹拌し、減圧濃縮する。
残渣を１ＭＨＣｌ水溶液１００mlとエーテル１００mlに
分配する。有機層を分離し、１ＭＮａＯＨ水溶液１００
ml(２回)、食塩水５０mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシ
ウム)し、減圧濃縮して油状物を得る。油状物を無水メ
タノール５０mlに溶解し、減圧濃縮する。さらに５０ml
のメタノールで繰り返し、標記アルコール１８.６g(７
６.５ミリモル、Ａ項エステルの９７％)を無色油状物で
得る。
【００４９】Ｃ.ブロモ[[ジメチル(１,１,２−トリメチ
ルプロピル)シリル]オキシ]ベンゼン 塩化メチレン(五酸化リンから蒸留)５０ml中のＢ項のア
ルコール１８.６g(７６.５ミリモル)、ジメチルｔ−ヘ
キシルクロリド１５.０g(８４.３ミリモル、アルドリッ
チ社製)およびトリエチルアミン１４ml(１００ミリモ
ル、水素化カルシウムから蒸留)の溶液に、４−ジメチ
ルアミノピリジン１.８４g(１５.１ミリモル、アルドリ
ッチ社製)を室温で加える。反応混合物を２０時間撹拌
し、次いで氷浴で冷却し、ヘキサン１００mlで希釈し
て、トリエチルアミンヒドロクロリドを沈殿させる。１
５分後、スラリーを濾過する。濾液を減圧濃縮し、残渣
をヘキサン１０mlと１ＭＨＣｌ水溶液１００mlに分配す
る。有機層を分離し、さらに１００mlの１ＭＨＣｌ水溶
液、水１００mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、
減圧濃縮して油状物を得る。粗物質をフラッシュクロマ
トグラフィー(メルクシリカ、１２×１０cm、エーテル
／ヘキサン＝１：９９)で精製し、標記シリルエーテル
２３.９g(６２.１ミリモル、８１％)を無色液体で得
る。
【００５０】Ｄ.[１Ｓ−(１α,２α(Ｒ＊),３α,４α)]
−α−[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプ
ロピル)シリル]オキシ]−２,２−ジメチルプロピル]フ
ェニル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２,
３−ジメタノール 無水ＴＨＦ(ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留)中の
ハンマー破砕マグネシウム切片１.００g(４１ミリモ
ル、マリンクロッツ社製)に小結晶ヨウ素、１,２−ジブ
ロモエタン１５０μlを加え、次いで〜１／２の標記ア
リールブロミド１２.０g(３１.２ミリモル)を１度に加
える。混合物を反応開始まで暖め、次いで残りのアリー
ルブロミドを素早く滴下し、次いで２時間加熱還流(１
２０°オイルバス)する。得られるグリニャール試薬を
室温まで冷却し、次いでＴＨＦ２０mlを加え、可溶性沈
殿試薬を得る。氷浴で冷却した無水ＴＨＦ中の[(３ａ
α,４β,７β,７αα)]−オクタヒドロ−４，７−エポ
キシイソベンゾフラン−１−オールの溶液に、エチルマ
グネシウムブロミド１２.５ml(２.０ＭＴＨＦ溶液、２
５ミリモル、アルドリッチ社製)を１５分間に渡って滴
下する。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで上記のア
リールグリニャール溶液(〜３１ミリモル)をカニューラ
を通して〜１０分間に渡って加える。得られる溶液を室
温まで暖め、１８時間撹拌し、次いで０°に冷却し、水
５mlを注意して加えて反応を停止し、次いで１０％塩化
アンモニウム水溶液２００mlをゆっくりと加える。混合
物を酢酸エチル１００mlで２回抽出する。有機抽出物を
合わせ、食塩水５０mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)、減圧濃縮して、油状物を得る。粗物質をフラッシ
ュクロマトグラフィー(メルクシリカ、２０×５.０cm、
酢酸エチル／ヘキサン＝１：４、次いで４：１)で精製
し、標記ジオール９.６０g(２０.８ミリモル、８３％)
を無色油状物で得る。
【００５１】Ｅ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプロピ
ル)シリル]オキシ]−２,２−ジメチルプロピル]フェニ
ル]メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−
３−メタノール 氷酢酸７５ml中のＤ項のジオール９.５０g(２０.６ミリ
モル)および水酸化パラジウム／炭素触媒(＜５０％水、
アルドリッチ社製)３.２gを水素(バルーン)雰囲気下、
１８時間撹拌する。反応物を濾過して触媒を除去する。
濾液を回転蒸留(室温浴／オイルポンプ吸引)して濃縮
し、油状物を得る。油状物をトルエン５０mlに溶解し、
減圧濃縮して残留酢酸を除去する。さらに５０mlのトル
エンで繰り返す。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー(メルクシリカ、２０×５.０cm、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝２：３)で精製し、標記アルコール８.２３g(１８.
５ミリモル、９０％)を無色油状物で得る。
【００５２】Ｆ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[２−[３−[[ジメチル(１,１,２−トリメチルプロピ
ル)シリル]オキシ]−２,２−ジメチルプロピル]フェニ
ル]メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−
３−メタノール酢酸塩 ピリジン(バーディック・アンド・ジャクソン社製)２０
mlおよび無水酢酸試薬(マリンクロッツ社製)２０ml中の
Ｅ項のアルコール８.２０g(１８.４ミリモル)の溶液に
４−ジメチルアミノピリジン１１２mg(０.９２ミリモ
ル、アルドリッチ社製)を室温にて加える。反応混合物
を１時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル
５０mlと氷冷１ＭＨＣｌ水溶液５０mlに分配する。有機
層を分離し、さらに１ＭＨＣｌ水溶液５０ml、水５０m
l、食塩水２５mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して、標記酢酸塩８.８３g(１８.１ミリモ
ル、９８％)を無色油状物で得る。
【００５３】Ｇ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[３−(ヒドロキシメチル)−７−オキサビシクロ[２.２.
１]ヘプト−２−イル]メチル−α,α−ジメチルベンゼ
ンプロピオン酸メチルエステル 室温浴中の試薬アセトン１００ml中のＦ項の酢酸塩８.
８０g(１８.０ミリモル)の溶液に、ジョーンズ試薬(２.
６Ｍ／Ｃｒ6+、Fieser & Fieser、「有機合成試薬」第
１巻、１４２頁の記載に準じて調製)３０mlを素早く加
える。反応混合物を２時間撹拌し、次いでイソプロパノ
ール５mlを加えて反応を停止し、１５分間撹拌する。得
られるスラリーをセライトパッドで濾過し、沈殿したク
ロム塩を除去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテル
５０mlと１ＭＨＣｌ水溶液１００mlに分配する。水層を
分離し、さらにエーテル５０mlで抽出する。有機層を合
わせ、食塩水５０mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して、粗酸−酢酸塩を油状物で得る。粗物
質に氷冷酸性メタノール溶液(無水メタノール１００ml
に塩化酢酸２mlを０°で加えて調製)１００mlを加え、
次いで室温で６４時間撹拌する。溶液を減圧濃縮し、得
られる油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メルク
シリカ、２０×５.０cm、酢酸エチル／ヘキサン＝３：
２)で精製し、標記アルコール−エステル４.３１g(１
３.１ミリモル、７３％)を無色油状物で得る。
【００５４】Ｈ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[(３−カルボキシ−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル)メチル]−α,α−ジメチルベンゼンプロ
ピオン酸メチルエステル 室温浴中の試薬アセトン２５ml中のＧ項のアルコール−
エステル２.００g(６.０６ミリモル)の溶液に、ジョー
ンズ試薬(２.６Ｍ／Ｃｒ6+)６.０mlを素早く滴下する。
反応混合物を１.５時間撹拌し、次いでイソプロパノー
ル５mlを加えて反応を停止し、１５分間撹拌する。得ら
れるスラリーをセライトパッドで濾過し、沈殿したクロ
ム塩を除去する。濾液を減圧濃縮し、残渣をエーテル５
０mlと１ＭＨＣｌ水溶液５０mlに分配する。水層を分離
し、さらにエーテル５０mlで抽出する。有機層を合わ
せ、食塩水５０mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗物質をフラッシュ
クロマトグラフィー(メルクシリカ、１５×５.０cm、メ
タノール／塩化メチレン＝１：１９)で精製し、標記酸
１.９２g(５.５８ミリモル、９２％)を無色ガラス状物
で得る。
【００５５】Ｉ.[１Ｓ−[１α,２α,３α(Ｒ＊),４α]]
−２−[[３−[[[１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソ
−２−(フェニルメトキシ)エチル]アミノ]カルボニル]
−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メ
チル]−α,α−ジメチルベンゼンプロピオン酸メチルエ
ステル 氷浴中のＤＭＦ(バーディック・アンド・ジャクソン社
製)１５ml中のＨ項の酸１.７８g(５.１７ミリモル)の溶
液に水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９６０mg
(８０％、５.７ミリモル、アルドリッチ社製)、Ｌ−セ
リンベンジルエステルヒドロクロリド１.３２g(５.６９
ミリモル、シグマ社製)トリエチルアミン０.８０ml(５.
７ミリモル、水素化カルシウムから蒸留)、次いでＷＳ
Ｃ１.０９g(５.６９ミリモル、ＪＢＬ社製)を加える。
反応混合物を０°で２時間、室温で１６時間撹拌する。
得られるスラリーを酢酸エチル３０mlと１ＭＨＣｌ水溶
液６０mlに分配する。水層を分離し、さらに酢酸エチル
３０mlで抽出する。有機層を合わせ、食塩水５０mlで洗
浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、油状
物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルクシリカ、２０×５.０cm、酢酸エチル)で精製し、標
記アミド２.５０g(４.８０ミリモル、９３％)を無色ガ
ラス状物で得る。
【００５６】Ｊ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４,５−ジヒドロ−４−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−α,α−ジメチ
ルベンゼンプロピオン酸メチルエステル アセトニトリル(バーディック・アンド・ジャクソン社
製)２０ml中のＩ項のアミド２.４５g(４.７０ミリモル)
およびトリフェニルホスフィン１.８５g(７.０６ミリモ
ル、アルドリッチ社製)の溶液を室温で均質になるまで
撹拌し、次いでジイソプロピルエチルアミン１.２５ml
(７.２ミリモル、アルドリッチ社製)および試薬四塩化
炭素０.７０ml(７.２ミリモル、マリンクロッツ社製)を
加える。反応混合物を２.５時間撹拌し、次いで飽和重
炭酸ナトリウム７５mlと酢酸エチル２５mlに分配する。
水層を分離し、さらに酢酸エチル２５mlで抽出する。有
機層を合わせ、食塩水５０mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグ
ネシウム)し、減圧濃縮して、油状固体を得る。粗物質
をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、２０
×５.０cm、酢酸エチル／ヘキサン＝２：１)で精製し、
標記オキサゾリン２.０５g(４.０８ミリモル、８７％)
を固体で得る。
【００５７】Ｋ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−α,
α−ジメチル−２−[[３−[４−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−ベンゼンプロピ
オン酸メチルエステル 酢酸エチル(バーディック・アンド・ジャクソン社製)２
０ml中のＤＢＵ２.６６g(１７.５モリモル、アルドリッ
チ社製)の溶液に、臭化銅(ＩＩ)１.９５g(８.７４ミリ
モル、アルドリッチ社製)を加える。１０分後、クロロ
ホルム(バーディック・アンド・ジャクソン社製)２０ml
中のＪ項のオキサゾリン２.００g(３.９８ミリモル)の
溶液を５分間に渡って加える。添加により、ゆるやかに
発熱が生じる。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで
１：１飽和塩化アンモニウム／濃水酸化アンモニウム水
溶液１００mlを加え、エーテル５０mlで抽出する。水層
を分離し、さらにエーテル２５mlで抽出する。有機層を
合わせ、食塩水５０mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウ
ム)し、減圧濃縮して、油状物を得る。粗物質をフラッ
シュクロマトグラフィー(メルクシリカ、２０×５.０c
m、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１)で精製し、標記オキ
サゾール６４５mg(１.２９ミリモル、３２％)を白色固
体で得る。
【００５８】Ｌ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−(４−カルボキシ−２−オキサゾリル]−７−オキ
サビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−α,
α−ジメチルベンゼンプロピオン酸メチルエステル 酢酸エチル１０ml中のＫ項のベンジルエステル６４０mg
(１.２８ミリモル)および２０％水酸化パラジウム／炭
素触媒(＜５０％水、アルドリッチ社製)６４mgの混合物
を水素(バルーン)雰囲気下、２時間急速に撹拌する。反
応混合物を０.４μＭポリカーボネート膜で濾過して触
媒を除去する。濾液を減圧濃縮し、標記オキサゾール４
９０mg(１.１９ミリモル、９３％)を白色固体で得る。
m.p.＝１２９〜１３１°。
【００５９】Ｍ.[１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−
[[３−[４−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−２−オキ
サゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]メチル]−α,α−ジメチルベンゼンプロピオン
酸メチルエステル 塩化メチレン(五酸化リンから蒸留)３ml中のＬ項のオキ
サゾール３００mg(０.７３ミリモル)の溶液に、ＤＭＦ
小滴、次いで塩化オキサリル８５μｌ(０.９７ミリモ
ル、アルドリッチ社製)を室温にて加える(ガス発生)。
溶液を２０分間撹拌し、減圧濃縮して粗酸塩化物を泡状
物で得る。氷浴で冷却した無水塩化メチレン２ml中の粗
酸塩化物(〜０.７３ミリモル)の溶液に、塩化メチレン
２ml中のｎ−アミルアミン８７mg(１.０ミリモル、アル
ドリッチ社製)、トリエチルアミン１０１mg(１.０ミリ
モル、水素化カルシウムから蒸留)の溶液を滴下する。
反応混合物を１０分間撹拌し、次いで酢酸エチル２０ml
と１ＭＨＣｌ水溶液２０mlに分配する。有機層を分離
し、食塩水２０mlで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)
し、減圧濃縮して、固体を得る。粗固体をフラッシュク
ロマトグラフィー(メルクシリカ、１５×３.０cm、酢酸
エチル／ヘキサン＝２：１)で精製し、標記化合物３３
１mg(０.６９ミリモル、９４％)を白色固体で得る。m.
p.＝１３０〜１３１°。
【００６０】実施例２ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−[(ペ
ンチルアミノ)カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−
オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−
α,α−ジメチルベンゼンプロピオン酸の製造 ｐ−ジオキサン／水(１：１)１０ml中の実施例１のメチ
ルエステル２８０mg(０.５８ミリモル)および水酸化リ
チウム・１水和物８４０mg(２０ミリモル、アルドリッ
チ社製)の混合物を５５°で３時間急速に撹拌する。反
応混合物を氷浴で冷却し、濃塩酸２０mlを滴下して酸性
化し、次いで水２０mlと酢酸エチル２０mlに分配する。
水層を分離し、さらに酢酸エチル２０mlで抽出する。有
機層を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮し
て、固体を得る。粗固体を再結晶(酢酸エチル／ヘキサ
ン)して、標記酸２２５mg(０.４４ミリモル、８３％)を
白色固体で得る。m.p.＝１３９〜１４０°。 ＩＲ(ＫＢｒ)：３４００(ブロード)，２９５９，２９３
４，１７１７，１６３８，１６０３，１５２６ｃｍ-1； ＭＳ(ＣＩ)：４６９(Ｍ＋Ｈ)+； ＯＲ：[α]D＝＋０.３３°(ｃ＝０.２５／クロロホル
ム)； ＴＬＣ：Ｒｆ(シリカゲル，１：９＝メタノール／塩化
メチレン)＝０.５８，モリブデン酸アンモニウム／硫酸
セリンおよびＵＶ，均質； 元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ5として)： 計算値Ｃ６９.２１，Ｈ７.７４，Ｎ５.９８， 実測値Ｃ６９.３２，Ｈ７.６４，Ｎ６.０７。
【００６１】実施例３ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−[(４
−シクロヘキシルブチル)カルボニル]−２−オキサゾリ
ル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]
メチル]−α,α−ジメチルベンゼンプロピオン酸メチル
エステルの製造 塩化メチレン(五酸化リンから蒸留)２ml中の実施例１Ｌ
項のオキサゾール８９mg(０.２１ミリモル)の溶液に、
ＤＭＦ小滴、次いで塩化オキサリル２５μｌ(０.２８ミ
リモル、アルドリッチ社製)を室温にて加える。反応混
合物をガスが発生するまで(〜１５分間)撹拌し、次い
で、減圧濃縮して粗酸塩化物を淡黄色油状物で得る。氷
浴で冷却した無水塩化メチレン２ml中の粗酸塩化物(〜
０.２１ミリモル)の溶液に、無水塩化メチレン１ml中の
４−シクロヘキシルブチルアミン３９mg(０.２５ミリモ
ル)およびトリエチルアミン３０mg(０.３０ミリモル、
水素化カルシウムから蒸留)の溶液を滴下する。反応混
合物を１０分間撹拌し、次いで１ＭＨＣｌ水溶液１５ml
と酢酸エチル１５mlに分配する。水層を分離し、さらに
酢酸エチル１５mlで抽出する。有機層を合わせ、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、固体を得る。粗
固体をフラッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ、
１２×１.５cm、酢酸エチル／ヘキサン＝２：１)で精製
し、標記エステル１１５mg(０.２１ミリモル、１００
％)を白色固体で得る。m.p.＝１４８〜１４９°。
【００６２】実施例４ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２
−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]メチル]−α,α−ジメチルベンゼンプロ
ピオン酸の製造 ｐ−ジオキサン／水(２：１)７.５ml中の実施例３のエ
ステル１１０mg(０.２０ミリモル)および水酸化リチウ
ム６３０mg(１５ミリモル、アルドリッチ社製)の混合物
を５５°で５時間急速に撹拌する。反応混合物を氷浴で
冷却し、濃塩酸２０mlを滴下して酸性化し、次いで酢酸
エチル２０mlで２回抽出する。水層を分離し、さらに酢
酸エチル２０mlで抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫
酸マグネシウム)し、減圧濃縮して、固体を得る。粗物
質を再結晶(熱アセトニトリル)して、標記酸８０mg(０.
１５ミリモル、７５％)を白色固体で得る。m.p.＝１３
３〜１３５°。
【００６３】実施例５ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−α,α−ジメチ
ルベンゼンプロピオン酸メチルエステルの製造 Ａ.３−アミノ−２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]アミノ]プロピオン酸ベンジルエステル ＤＭＦ−水(１：１)２４ml中の[ビス(トリフルオロアセ
トキシ)ヨードシルベンゼン](２.００g、４.６６ミリモ
ル)の撹拌混合物に、Ｎ−α−Ｂｏｃ−アスパラギンベ
ンジルエステル(１.００g、３.１１ミリモル、Ｇ.ウオ
ン(Ｗａｎｇ)らの「J. Org. Chem.」，Ｖｏｌ４２１２
８６〜１２９０頁，１９７７年の記載に準じて調製)を
加える。この混合物を冷水浴中で１５分間撹拌し、この
時に無水ピリジン(０.５０ml、６.２１ミリモル)を加え
る。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮する。粗生
成物を１ＮＨＣｌ溶液１０mlをエーテル(４×１５ml)に
分配する。水層をＮａＨＣＯ3で中和し、ＮａＣｌで飽
和し、ＥｔＯＡｃ(４×１５ml)で抽出する。ＥｔＯＡｃ
抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過、減圧濃縮し
て、標記アミン０.５３g(５８％)を得る。 ＴＬＣ：シリカゲル、６％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2，Ｒ
ｆ＝０.４４，Ｃｅ(ＳＯ4)2。
【００６４】Ｂ.[１Ｓ−[１α,２α,３α,４α]]−２−
[[３−[[[２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−３−オキソ−３−(フェニルメトキシ)プロ
ピル]アミノ]オキソメチル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−α,α−ジメチルベ
ンゼンプロピオン酸メチルエステル アルゴン下、０℃にて無水ＤＭＦ中の実施例１Ｈ項の酸
(１１.８ミリモル)およびＡ項のアミン(１１.８ミリモ
ル)の混合物を撹拌しながら、(Ｃ2Ｈ5)3Ｎ(２３.６ミリ
モル)およびエチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピ
ルカルボジイミド塩酸塩(１１.８ミリモル)を順に加え
る。混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧濃縮する。粗
生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、０.１ＮＮａＯＨ溶液、
１ＮＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で
洗浄する。ＥｔＯＡｃ層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過し、
減圧濃縮する。これをメルクシリカゲル６０でクロマト
グラフィーに付し、標記アミドを得る。
【００６５】Ｃ.[１Ｓ−[１α,２α,３α,４α]]−２−
[[３−[[[２−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−３−オキソ−３−(フェニルメトキシ)プロ
ピル]アミノ]チオキソメチル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−α,α−ジメチ
ルベンゼンプロピオン酸メチルエステル アルゴン下、ベンゼン１４ml中のＢ項のアミド(１.１２
ミリモル)の混合物を撹拌しながら、ラウエッソン試薬
(０.７２ミリモル)を加える。混合物をアルゴン下６５
℃で２時間加熱し、室温まで冷却する。混合物をエーテ
ルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄
する。有機層を乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧濃縮す
る。これをメルクシリカゲル６０でクロマトグラフィー
に付し、標記チオアミドを得る。
【００６６】Ｄ.[１Ｓ−[１α,２α,３α,４α]]−２−
[[３−[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
４,５−ジヒドロ−５−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−７−オキサビシ
クロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−α,α−ジ
メチルベンゼンプロピオン酸メチルエステル アセトニトリル中のＣ項のチオアミド(０.５７ミリモ
ル)、(Ｃ6Ｈ5)3Ｐ(１.７１ミリモル)および(Ｃ2Ｈ5)3Ｎ
(１.７１ミリモル)の混合物を撹拌しながら、四塩化炭
素(６.２７ミリモル)を加える。混合物を室温で４時間
撹拌し、エーテルと水で希釈する。得られる混合物をＮ
ＮａＣｌで飽和し、エーテルで抽出する。エーテル抽出
物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧濃縮す
る。これをメルクシリカゲル６０でクロマトグラフィー
に付し、標記Ｂｏｃ(またはＢＯＣ)−イミダゾリンを得
る。
【００６７】Ｅ.[１Ｓ−[１α,２α,３α,４α]]−２−
[[３−[[５−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カ
ルボニル]−[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]
メチル]−α,α−ジメチルベンゼンプロピオン酸メチル
エステル メタノール中のＤ項のＢｏｃ−イミダゾリン(０.３２ミ
リモル)の混合物を撹拌しながら、アルゴン下、２０％
Ｐｄ／Ｃ(Ｄ項化合物の２０重量％)を加える。吸引−充
填サイクルを数回繰り返し、雰囲気を水素に置換する。
混合物を室温で４.５時間撹拌し、０.４μｍポリカーボ
ネートフィルムを通して触媒を濾別する。触媒をＤＭＦ
でリンスする。濾液を減圧濃縮して粗酸を得る。この
酸、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物(０.
３２ミリモル)および４−シクロヘキシルブチルアミン
塩酸塩(０.３８ミリモル)の混合物をアルゴン下、０℃
にて撹拌しながら、(Ｃ2Ｈ5)3Ｎ(０.７９ミリモル)およ
びエチル−３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジ
イミド塩酸塩(０.３２ミリモル)を順に加える。混合物
を室温で１８時間撹拌し、減圧濃縮する。粗生成物をＥ
ｔＯＡｃと０.１ＮＮａＯＨ溶液、１ＮＨＣｌ溶液およ
び飽和ＮａＨＣＯ3溶液に分配する。有機層を乾燥(Ｍｇ
ＳＯ４)、濾過し、減圧濃縮する。これをメルクシリカ
ゲル６０でクロマトグラフィーに付し、標記アミドを得
る。
【００６８】Ｆ.[１Ｓ−[１α,２α,３α,４α]]−２−
[[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カル
ボニル]−１Ｈ−イミダゾール−２−イル]−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−α,α
−ジメチルベンゼンプロピオン酸メチルエステル 無水塩化メチレン中のＥ項のアミド(０.９４ミリモル)
の混合物を撹拌しながら、０℃にてトリフルオロ酢酸
(ＴＦＡ)を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。混
合物をトルエン４０mlで希釈し、減圧濃縮する。粗イミ
ダゾール−ＴＦＡ塩をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液で１回洗浄する。水層をＥｔＯＡｃで抽出す
る。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ４)、濾
過し、減圧濃縮する。ＣＨＣｌ3中のこの粗イミダゾリ
ンにＭｎＯ2(６.５５ミリモル)を加えるとき、室温で６
４時間撹拌する。混合物を室温で１日撹拌し、さらにＭ
ｎＯ2(３.２８ミリモル)を加える。混合物を室温でさら
に１日撹拌し、再度ＭｎＯ2(２.１８ミリモル)を加え
る。混合物を室温で１日撹拌し、ＭｎＯ2をセライドパ
ッドで濾別し、パッドをＣＨＣｌ3でリンスする。濾液
を減圧濃縮して、メルクシリカゲル６０でクロマトグラ
フィーに付し、標記イミダゾールを得る。
【００６９】実施例６ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]−α,α−ジメチ
ルベンゼンプロピオン酸・塩酸塩の製造 メタノール１ml中の実施例５のイミダゾール(０.０５ミ
リモル)の混合物に、２ＮＫＯＨ溶液を撹拌しながら加
える。混合物を室温で４時間撹拌し、減圧濃縮してメタ
ノールを除去する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ塩
酸溶液で酸性化してｐＨ２にする。水層を分離し、さら
にＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を合わせ、
乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧濃縮する。粗生成物ＣＨ2Ｃ
ｌ2に溶解し、４ＮＨＣｌ／エーテルを加える。得られ
る混合物を減圧濃縮し、熱ＥｔＯＡｃでトリチュレート
する。混合物を室温まで冷却し、形成した固体を濾過に
より集め、標記塩酸塩を得る。
【００７０】実施例７ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２
−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
ト−２−イル]−４−α,α−ジメチルヘキセン酸の製造 Ａ.[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ−(４
−シクロヘキシルブチル)−Ｌ−セリンアミド 無水テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)１０ml中の４−シクロ
ヘキシルブチルアミン塩酸塩５７５mg(３.０ミリモ
ル)、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−セリン６１５m
g(３.０ミリモル、１.０当量)、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物４０５mg(３.０ミリモル、１.０当
量)およびジイソプロピルエチルアミン３８７mg(３.０
ミリモル、１.０当量)の溶液に、アルゴン下、０°に
て、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド６１８mg
(３.０ミリモル、１.０当量)を一度に加える。沈殿がゆ
っくりと形成する。１時間後、混合物を室温まで暖め、
４時間撹拌する。酢酸エチルで希釈後、混合物を濾過
し、濾液をｐＨ１の塩溶液(水、食塩水および１ＭＨＣ
ｌ水溶液から調製)で洗浄する。さらに１ＭＮａＨＣＯ3
で洗浄(２回)し、次いで乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、蒸発して
粗標記アミド１.１gを得る。
【００７１】Ｂ.Ｎ−(４−シクロヘキシルブチル)−Ｌ
−セリンアミド ＣＨ2Ｃｌ2４ml中のＡ項の粗アミド１.１gの溶液にトリ
フルオロ酢酸４mlを室温にて加える。混合物を４時間撹
拌する。溶媒蒸発後、残留トリフルオロ酢酸をＣＨＣｌ
3と回転蒸発することにより共沸的に除去する。トルエ
ンと共沸し、高減圧吸引した後、フラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカ１５０g、１０％[１０％濃アンモニウ
ム／ＣＨ3ＯＨ])／ＣＨ2Ｃｌ2)に付して、純標記アミン
４９５mgを白色固体で得る。４−シクロヘキシルブチル
アミン塩酸塩からの標記アミンの収量は６８％である。
【００７２】Ｃ.[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−
６−[３−(ヒドロキシメチル)−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−α,α−ジメチルヘ
キセン酸メチルエステル 無水ＴＨＦ中の[４ａＲ−(４ａα,５β,８β,８ａβ)]
−オクタヒドロ−５，８−エポキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−３−オール(米国特許第４１４３０５４号の記
載に準じて調製)(２３ミリモル)およびα,α−ジメチル
−３−カルボキシプロピルトリフェニルホスホニウムブ
ロミド(３７ミリモル)の不完全溶液に、ｔ−アミル酸カ
リウム(１.８Ｍトルエン溶液の６８ミリモル)をアルゴ
ン下、３℃にて、機械撹拌しながら１時間に渡って滴下
する。次いで室温で９０分間反応させる。０℃氷浴を導
入し、氷酢酸を３０分間に渡って滴下して反応を停止す
る。溶媒を減圧除去する(トルエンと共沸)。水と濃ＨＣ
ｌを加える(ｐＨ２.６)。混合物を酢酸エチルで抽出
し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗物質を
メタノール性ＨＣｌに溶解し、２４時間撹拌し、減圧濃
縮する。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(メル
クシリカ)で精製して、標記メチルエステルを得る。
【００７３】Ｄ.[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−
６−[３−(カルボキシ)−７−オキサビシクロ[２.２.
１]ヘプト−２−イル]−４−α,α−ジメチルヘキセン
酸メチルエステル アセトン中のＣ項のアルコール(７.６ミリモル)の溶液
に、ジョーンズ試薬(Ｃｒ6+濃度２.６Ｍ)をアルゴン
下、０°にてゆっくりと加える。得られる混合物を２０
分間撹拌後、２−プロパノールを加えて過剰の試薬によ
る反応を停止する。０°の状態で、すべての塩が溶解す
るまで、３ＭＮａＨＣＯ3水溶液を撹拌しながら加え
る。食塩水を加え、ついで酢酸エチルで抽出する。Ｎａ
2ＳＯ4で抽出物を乾燥した後、溶媒除去、フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ)に付して、標記酸を得る。
【００７４】Ｅ.[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α(Ｒ＊),４
α]]−６−[３−[[[２−[(４−シクロヘキシルブチル)
アミノ]−１−(ヒドロキシメチル)−２−オキソエチル]
アミノ]カルボニル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘ
プト−２−イル]−４−α,α−ジメチルヘキセン酸メチ
ルエステル 氷浴で冷却したＤＭＦ中のＤ項の酸の溶液に１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(２.４ミリモル)、トリエチル
アミン(２.４ミリモル)およびＢ項のアミン(２.４ミリ
モル)、次いで数分後、ＷＳＣ(２.４ミリモル)を加え
る。反応混合物を０°で２時間、ついで２５°で１６時
間撹拌し、酢酸エチルと１ＭＨＣｌ水溶液に分配する。
有機層を１ＭＨＣｌ、１ＭＮａＯＨ、食塩水５０mlで洗
浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧濃縮する。フラ
ッシュクロマトグラフィー(メルクシリカ)で精製し、標
記アミドを得る。
【００７５】Ｆ.[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α(Ｒ＊),４
α]]−６−[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)ア
ミノ]カルボニル]−４,５−ジヒドロ−２−オキサゾリ
ル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]
−α,α−ジメチル−４−ヘキセン酸メチルエステル 無水アセトニトリル中のＥ項の純ヒドロキシビスアミド
(０.４８ミリモル)の溶液にトリフェニルホスフィン
(０.７２ミリモル、１.５当量)、トリエチルアミン(０.
７２ミリモル、１.５当量)および四塩化炭素(０.５８ミ
リモル、１.２当量)を加え、混合物を室温で１８時間撹
拌する。溶媒を蒸発し、フラッシュクロマトグラフィー
(シリカ)に付して純標記オキサゾリンを得る。
【００７６】Ｇ.[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−
６−[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−α,α−ジメチルヘ
キセン酸メチルエステル ＣＨ2Ｃｌ2中のＦ項の純オキサゾリン(０.４０ミリモ
ル)の溶液に、ＮｉＯ2２００mgを加え、不均質な混合物
を室温で撹拌する。１日間追加の試薬の５個のアリコー
トを反応が完了するまで加える。混合物を酢酸エチルで
希釈し、これに３ＭＮａＨＳＯ3水溶液を加え、ＮｉＯ2
の黒色が消失し、ほとんどの固体が溶解するまで撹拌す
る。酢酸エチルで抽出し、次いでＮａ2ＳＯ4で乾燥し、
蒸発する。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ)によ
り、純標記オキサゾールを得る。
【００７７】Ｈ.[１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−
６−[３−[４−[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]
カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−α,α−ジメチルヘ
キセン酸 ＣＨ3ＯＨ中のＧ項の純オキサゾール(０.１９ミリモル)
に、１.０ＭＮａＯＨ溶液を室温で加える。１.３時間撹
拌後、１ＭＨＣｌ水溶液を加え、ｐＨを１まで下げる。
次いで酢酸エチルで抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾
燥し、溶媒を蒸発して粗標記酸を得る。フラッシュクロ
マトグラフィー(メルクシリカ)に付して純標記酸を得
る。
【００７８】実施例８ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−３−[４−[[(４−シ
クロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサ
ゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２
−α,α−ジメチルヘキサン酸の製造 酢酸エチルと酢酸中の実施例７の酸の溶液を真空充填サ
イクルを用いてアルゴンで脱ガスする。この溶液に１０
％Ｐｄ／Ｃを加え、２つの真空充填サイクルを用いて雰
囲気を水素に変換する。水素バルーンを用いて僅かに正
圧を維持する。混合物を室温で２２.５時間撹拌し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で希釈し、ポリカーボネートフィルターで濾過
して触媒を除去する。濾液を減圧濃縮して純標記酸を得
る。
【００７９】実施例９ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−[(ヘ
プチルアミノ)カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−
オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベ
ンゼン−α,α−ジメチルプロピオン酸メチルエステル
の製造 無水ＣＨ2Ｃｌ2(Ｐ2Ｏ5から蒸溜)中の実施例１Ｌ項で製
造した酸(０.５２ミリモル)の溶液にＤＭＦ小滴、次い
で塩化オキサリル(０.６３ミリモル)を加える。反応物
をガスが発生するまで撹拌し(約３０分間)、次いで混合
物を減圧濃縮して、粗酸塩化物を淡黄色固体で得る。無
水ＣＨ2Ｃｌ2(Ｐ2Ｏ5から蒸溜)中の粗酸塩化物の溶液を
０°に冷却し、トリエチルアミン(０.８３ミリモル)、
次いでＣＨ2Ｃｌ2中のヘプチルアミンの溶液(０.６２ミ
リモル)を滴下する。反応物を０°で１.５時間撹拌し、
次いで酢酸エチルと１ＭＨＣｌに分配する。酢酸エチル
層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)し、減圧濃縮して粗オレ
ンジ色固体を得る。粗固体をフラッシュクロマトグラフ
ィー(メルクシリカ)に付して、標記エステルを得る。
【００８０】実施例１０ [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−[(ヘ
プチルアミノ)カルボニル]−２−オキサゾリル]−７−
オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]メチル]ベ
ンゼン−α,α−ジメチルプロピオン酸の製造 ＴＨＦ／水中の実施例９のエステル(０.３７ミリモル)
の混合物に、水酸化リチウム・１水和物(０.７５ミリモ
ル、アルドリッチ社製)を加える。反応物を室温で激し
く３時間撹拌し、次いで１ＭＨＣｌを加えて反応を停止
する。混合物を酢酸エチル／水に分配する。酢酸エチル
層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ４)、減圧濃縮して粗白色固
体を得る。粗固体を再結晶して標記酸を得る。
【００８１】実施例１１ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[５−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−α,α−ジメチルヘ
キセン酸メチルエステルの製造 実施例１のＨ項の酸の代わりに実施例７のＤ項の酸を用
いる以外は、実施例５に記載の操作を用いて標記化合物
を製造する。
【００８２】実施例１２ [１Ｓ−[１α,２α(Ｚ),３α,４α]]−６−[３−[４−
[[(４−シクロヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−１
Ｈ−イミダゾール−２−イル]−７−オキサビシクロ
[２.２.１]ヘプト−２−イル]−４−α,α−ジメチルヘ
キセン酸の製造 メタノール中の実施例１１のエステルの溶液に２ＮＫＯ
Ｈを加える。反応物を室温で４時間撹拌する。メタノー
ルを減圧除去する。残渣に塩化メチレンを加え、１ＮＨ
ＣｌでｐＨ２にする。震盪後、水層をさらに塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を合わせ、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、
減圧濃縮する。残渣に塩化メチレンとエーテル性ＨＣｌ
を加える。混合物を減圧濃縮する。酢酸エチルでトリチ
ュレートして白色固体を得、これを濾過して集め、乾燥
して標記酸を得る。前述の詳細な説明および前記実施例
で記載した方法によって製造される追加の化合物につい
て、下式および下記表の実施例により説明する。かかる
実施例の化合物は本発明に包含されるが、これらに限定
されるものではない。
【００８３】
【化９５】
【化９６】
【化９７】
【化９８】

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 [式中、mは１、２または３；nは０、１、２、３または
    ４；Ｚは−(ＣＨ2)2−、−ＣＨ＝ＣＨ−または 【化２】 但し、Ｚが−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、nは１、２、３また
    は４；ＲはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2・アルカリ金属またはＣＯ2
    ・低級アルキル；ＸはＯまたはＮＨ；Ｒ1は水素、低級
    アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリー
    ル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルア
    ルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキ
    ル、または 【化３】 または 【化４】 （ここで、ｔは１〜１２、およびＲａは低級アルキル、
    アリール、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキ
    ル）で示されるアミドであり、これらのＲ1はそれぞれ
    非置換または任意に低級アルキル、アリール、シクロア
    ルキルもしくはシクロアルキルアルキル基で置換された
    もの；Ｒ2は水素、低級アルキル、アリールまたはアラ
    ルキル、またはＲ1およびＲ2はそれらが結合するＮとと
    もに、５員〜８員環基を形成してもよい；およびＲ3お
    よびＲ4は同一もしくは異なってそれぞれ低級アルキ
    ル、Ｒ3およびＲ4は結合して３員または４員環基を形成
    してもよい]で示される化合物、またはそのすべての立
    体異性体およびそれらの薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 式: 【化５】 で示される請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式: 【化６】 で示される請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 mが１およびnが２である請求項２記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 式: 【化７】 で示される請求項２記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれ同一のアルキル
    である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれメチルである請
    求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式: 【化８】 で示される請求項３記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｚが 【化９】 である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｚが−(ＣＨ2)2−または−ＣＨ＝ＣＨ
    −である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 [１Ｓ−(１α,２α,３α,４α)]−２
    −[[３−[４−[(ペンチルアミノ)カルボニル]−２−オ
    キサゾリル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−
    ２−イル]メチル]−α,α−ジメチルベンゼンプロピオ
    ン酸またはそのエステルもしくは塩；または[１Ｓ−(１
    α,２α,３α,４α)]−２−[[３−[４−[[(４−シクロ
    ヘキシルブチル)アミノ]カルボニル]−２−オキサゾリ
    ル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]
    メチル]−α,α−ジメチルベンゼンプロピオン酸または
    そのエステルもしくは塩である請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式: 【化１０】 で示される請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 mが１およびnが２である請求項１２記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 式: 【化１１】 で示される請求項１２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれ同一の低級ア
    ルキルである請求項１２記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ3およびＲ4がそれぞれメチルである
    請求項１２記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の化合物およびその医薬
    的に許容しうる担体から成ることを特徴とする血小板凝
    集および気管支収縮の抑制用組成物。
  18. 【請求項１８】 血小板凝集を抑制する請求項１７記載
    の組成物。
  19. 【請求項１９】 喘息に付随する気管支収縮を抑制する
    請求項１７記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 請求項１記載の化合物から成ることを
    特徴とする虚血後の心筋機能改善用組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項１記載の化合物から成ることを
    特徴とする妊娠中の毒血症治療用組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１記載の化合物から成ることを
    特徴とする静脈血栓症の予防または軽減用組成物。
  23. 【請求項２３】 請求項１記載の化合物から成ることを
    特徴とする体外循環中の血小板損失の予防または軽減用
    組成物。
  24. 【請求項２４】 請求項１記載の化合物から成り、全身
    または局所投与剤形であることを特徴とする火傷損傷の
    治療および／または創傷治癒の増進用組成物。
  25. 【請求項２５】 請求項１記載の化合物および血栓溶解
    剤から成ることを特徴とする虚血後の心筋損傷の軽減用
    組成物。
  26. 【請求項２６】 血栓溶解剤がt−ＰＡ、ストレプトキ
    ナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼまたはアニソ
    イル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤錯
    体である請求項２５記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 式： 【化１２】 [式中、mは１、２または３；nは０、１、２、３または
    ４；ＲはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2・アルカリ金属またはＣＯ2・
    低級アルキル；ＸはＯまたはＮＨ；Ｒ1は低級アルキ
    ル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロア
    ルキルアルキル、飽和複素環または芳香族複素環；Ｒ2
    は水素、低級アルキル、アリールまたはアラルキル、ま
    たはＲ1およびＲ2はそれらが結合するＮとともに、５員
    〜８員環基を形成してもよい；およびＲ3およびＲ4は同
    一もしくは異なってそれぞれ低級アルキル、Ｒ3および
    Ｒ4は結合して３員または４員環基を形成してもよい］
    で示される化合物、またはそのすべての立体異性体およ
    びそれらの薬学的に許容しうる塩。
  28. 【請求項２８】 式： 【化１３】 ［式中、mは１、２または３；nは０、１、２、３または
    ４；ＲはＣＯ2Ｈ、ＣＯ2・アルカリ金属またはＣＯ2・
    低級アルキル；ＸはＯまたはＮＨ；Ｒ1は低級アルキ
    ル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシク
    ロアルキルアルキル；Ｒ2は水素、低級アルキル、アリ
    ールまたはアラルキル、またはＲ1およびＲ2はそれらが
    結合するＮとともに、５員〜８員環基を形成してもよ
    い；およびＲ3およびＲ4は同一もしくは異なってそれぞ
    れ低級アルキル、Ｒ3およびＲ4は結合して３員または４
    員環基を形成してもよい]で示される化合物、またはそ
    のすべての立体異性体およびそれらの薬学的に許容しう
    る塩。
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