JPH0523268B2 - - Google Patents

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JPH0523268B2
JPH0523268B2 JP31030886A JP31030886A JPH0523268B2 JP H0523268 B2 JPH0523268 B2 JP H0523268B2 JP 31030886 A JP31030886 A JP 31030886A JP 31030886 A JP31030886 A JP 31030886A JP H0523268 B2 JPH0523268 B2 JP H0523268B2
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alkali metal
spiperone
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metal salt
alcohol
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Akira Tanaka
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、脳機能の診断用剤として知られる11
Ｃで標識したＮ−アルキルスピペロン［１−オキ
ソ−２−アルキル−４−フエニル−８−［３−（４
−フルオロベンゾイル）プロピル−２，４，８−
トリアザースピロ（４，５）デカン］の製造方法
に関する。
すなわち本発明はスピペロンとアルコールのア
ルカリ金属塩を炭化水素溶媒中で反応させて、ス
ピペロンのアルカリ金属塩を形成させ、こうして
得られたスピペロンのアルカリ金属塩と11Ｃで、
標識したヨードアルキルとを相関移動触媒の存在
において、前記炭化水素溶媒中で無水系において
反応させることを特徴とする11Ｃで標識したＮ−
アルキルスピペロンの製造方法である。
（従来技術） スピペロンおよびＮ−メチルスピペロンは経口
的または非経口的精神分裂症の治療剤として従来
使用されているが、最近、11Ｃ等で標識化したＮ
−アルキルスピペロンが注目され始めている。す
なわち近年核医学の領域においてドーパミンレセ
プタのマツピング剤として、11Ｃ等で標識したＮ
−アルキルスピペロンについてもその有用性が注
目され始め、特に、11Ｃで標識したＮ−メチルス
ピペロンは、脳の機能障害の診断に用いられてい
る。しかし11Ｃは半減期が短かい（20.3分）の
で、11Ｃで標識したＮ−アルキルスピペロンを短
時間で、収率良く選択的に製造しうる方法の開発
が望まれている。
H.N.Wagner他は、触媒としてテトラブチルア
ンモニウムハイドロジエンオキシド（以下Q+
OH-とする）の存在において、ジクロロメタン
の溶媒中で60℃でスピペロンと11Ｃ標識ヨードメ
チルとの反応により11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロン
の合成を行ない。反応時間（11Ｃ−ヨードメチル
を添加後反応終了迄の時間）６分で終了する方法
を見出している（The Journal of Nuclear
Medicine Pages 1222−1227，1984）。しかしこ
の方法では、触媒のQ+OH-（水相）と溶媒のジク
ロロメタン（有機相）の２相系反応となるため
に、水相と有機相の相分離が煩雑であり、放射性
元素を扱うこの合成法では、作業者の被爆を防止
するための自動化は困難である。また溶媒のジク
ロロメタンが揮発性である欠点を有している。こ
のためH.N.Wagner他は、この改良法として、溶
媒のジクロロメタンをジメチルホルムアミドに変
更し、この結果反応温度は80℃で改良前と同様の
反応を行わせ11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンの合成
をした。この方法では反応相は一相となり反応時
間は１分と短縮され、上記の欠点は解消できた
（Appl.Radiat Isot.Vol37，No.５ Pages 433−
434，1986）。しかしこの方法を本願発明者が追試
した結果、文献記載の条件（反応温度80℃、反応
時間１分）で収率が60％台程度と低く、その上数
種の副生成物が確認され、反応の選択性に欠点を
有していた。
一方、本願の発明者も、既にスピペロンのアル
カリ金属塩とメチルハライドとを相関移動触媒の
存在において、炭化水素溶媒中で無水系において
反応させることを特徴とするＮ−メチルスピペロ
ンの製造方法を確立し、この方法はすでに公開さ
れている（特願昭60−188384）：以下先行発明と
言う。
この方法によれば、あらかじめ製造しておいた
スピペロンのアルカリ金属塩に11Ｃ−メチルハラ
イドを加えて反応が終了するまでの時間は、反応
温度60℃で５分であり、Ｎ−メチルスピペロンの
収率も90％以上と高収率であつた。
（発明が解決しようとする問題点） H.N.Wagner他による方法は前述した様に反応
時間は短かいが収率が悪いという欠点を有し、本
願発明者による前記先行発明は収率は良いが、反
応時間60℃で５分であり、一層反応時間の短縮化
をはかる必要があつた。
このため本発明は、11Ｃで標識したＮ−アルキ
ルスピペロンの製造方法において、反応時間の一
層の短縮化をはかり、かつ高収率の11Ｃ−Ｎ−ア
ルキルスピペロンを得る方法を提供するものであ
る。
（問題点を解決するための手段） 本発明者は、反応時間の短かい、高収率の11Ｃ
で標識したＮ−アルキルスピペロンの製造方法に
ついて鋭意研究を行つた。本発明者による前記先
行技術においては、ナトリウムアミドや、ナトリ
ウムヒドリドをスピペロンに反応させて得た粉末
状のスピペロンアルカリ金属塩を使用して、これ
にメチルハライドを反応させてＮ−メチルスピペ
ロンを製造するものである。本発明者による研究
の結果スピペロンとアルコールのアルカリ金属塩
の反応によつて得たスピペロンのアルカリ金属塩
に先行発明と同一触媒、同一溶媒および同一反応
温度にてアルキルハライドを反応させれば反応時
間が更に短く、かつ高収率で11Ｃで標識したＮ−
アルキルスピペロンが製造出来ることを見出し、
本発明を完成させたものである。
すなわち本発明は式 で表わされるスピペロンと アルコールのアルカリ金属塩を炭化水素溶媒中
で反応させて、スピペロンのアルカリ金属塩を形
成させ、こうして得られたスピペロンのアルカリ
金属塩と一般式 Ｒ−Ｉ〔Ｒ：（CH2）o 11CH3 （０≦ｎ≦２）〕 （） のヨードアルキルとを相関移動触媒の存在におい
て、前記炭化水素溶媒中で無水系において同一の
反応容器で反応させることを特徴とする一般式 〔Ｒ：（CH2）o 11CH3 （０≦ｎ≦２）〕 で表わされる11Ｃ−Ｎ−アルキルスピペロンの製
造方法を提供するものである。
さらに、本発明を詳しく説明する。
先ず原料の入手方法について説明する。
・ スピペロン 原料スピペロンは市販されていないが、合成法
がUS Patent No. 3155670（Example.XLIII）
に示されている。スピペロン合成原料である４−
フエニル−１，３，８−トリアザスピロ（４，
５）デカン−４−オン及び４−クロロ−ｐ−フル
オロ−ブチロフエノンは一般に市販されており、
入手可能である。
・ アルコールのアルカリ金属塩 一般に市販されているもの（特級）をそのまま
用いる。アルコールのアルカリ金属塩のトルエン
溶液は使用の都度調整するのが望ましいが、チツ
素、アルゴン等の密閉雰囲気下で低温貯蔵すると
２〜３日は保存可能である。
・ 11Ｃ−ヨードメチル サイクロトロンで製造した11Ｃを11CO2の化学
型とし、リチウムアルミニウムヒドリドのテトラ
ヒドロフラン溶液中でトラツプし、溶媒を乾燥後
水を加える。生成した11Ｃ−メタノールを100℃
のヨウ化水素酸中で11Ｃ−ヨードメチルとし、ソ
ーダライム、五酸化二リンを通し低温中でトルエ
ン他溶媒中にトラツプして回収する。
・ 11Ｃ−ヨードエチル メチルマグネシウムブロミド（グリニアール試
薬）をテトラヒドロフラン中で11CO2と反応させ
リチウムアルミニウムヒドリドを加え11Ｃ−エタ
ノールに還元後ヨウ化水素酸中で11Ｃ−ヨードエ
チルとし、上記と同様の処理により回収する。
・ 11Ｃヨードプロピル エチルマグネシウムブロミド（グリニアール試
薬）を上記と同様の操作で11Ｃ−プロパノールに
還元後11Ｃ−ヨードプロピルとし、上記と同様の
処理いより回収する。
アルコールのアルカリ金属塩のアルコールは、
C1〜C4の炭素数のアルコールが、またアルカリ
金属は、ナトリウムまたはカリウムが使用され
る。例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム−tert−ブトキシド等が使用
される。
アルコールのアルカリ金属塩の添加量は、スピ
ペロンに対して0.5〜２モル比が適当である。
上記の反応及び次のアルキル化工程に用いられ
る溶媒は、芳香族又は脂肪族炭化水素であつて、
その例は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペン
タン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどを挙げ
ることができる。好ましくは、ベンゼン、トルエ
ンがよい。使用する溶媒は無水系が望ましいが市
販特級品で十分である。スピペロンのアルカリ金
属塩の合成は室温以下が望ましく、上記溶媒中で
超音波洗浄器中により１〜15分かくはんしながら
行う。この場合通常の室内で調合できる。なお超
音波中のかくはんは１分間で効果が上がるが長時
間行なつても効果が減ずるものでない。
次にこうして得られた前記溶媒中のスピペロン
アルカリ金属塩に、当該溶媒中で、相関移動触媒
の存在において、11Ｃ−ヨードアルキルを添加し、
目的とする11Ｃ−Ｎ−アルキルスピペロンを製造
する。
ヨードアルキルは、11Ｃで標識化した（CH2）o 11
CH3（０≦ｎ≦２）を使用する。例えば11Ｃで標
識化したヨードメチル、ヨードエチルおよびヨー
ドプロピルが使用される。
11Ｃ−ヨードメチルあるいは11Ｃ−ヨードエチ
ルとスピペロンの反応は50℃で１分を基準とする
が、温度は室温〜80℃が有効であり、室温にても
90％の収率が得られ、温度を上昇させる程収率も
向上する。但し、80℃を越えると副反応を併発す
る恐れがある。
本発明に用いられる相関移動触媒は、有機層及
び水層よりなる二液層間の反応に通常、触媒作用
を有する有機化合物であつて、例えば第四級アン
モニウム塩化合物、ホスホニウム塩化合物及びス
ルホニウム塩化合物などのオニウム塩化合物及び
クラウンエーテル型化合物である。
本発明に用いられる相関移動触媒は例示すると
次のような化合物があげられるが、本発明はこれ
らの例示の使用に限定されるものではない。
第四級アンモニウム塩： （CH3）4NBr テトラメチルアンモニウムブロミド （C3H7）4NBr テトラプロピルアンモニウムブロミド （C4H9）4NI テトラブチルアンモニウムヨージド C6H5CH2Ｎ（C2H5）3Br ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド C8H17）3NCH3Cl トリオクチルメチルアンモニウムクロリド （C4H9）4NHSO4 テトラブチルアンモニウムハイドロジエンス
ルフエイト 第四級ホスホニウム塩： （C6H5）3PCH3Br メチルトリフエニルホスホニウムブロミド （C4H9）4PBr テトラブチルホスホニウムブロミド 第四級スルホニウム塩： C6H5Ｓ（CH3）2Cl ジメチルフエニルスルホニウムクロリド クラウンエーテル型化合物： ジシクロヘキシル−18−クラウン−６ 18−クラウン−６ ジベンゾ−18−クラウン−８ 触媒の使用量はスピペロンに対し１〜100％で
十分であるが、これを越えても反応を阻害するも
のではない。
反応はスピペロンのアルカリ金属塩の合成と同
様に超音波洗浄器中でかくはんしながら行う。
なお反応はマグネチツクスターラを用いた攪拌
の方法等によつても順調に進行するが超音波洗浄
器で行うことにより収率が前述の方法によるより
も10％以上向上する。また通常の攪拌では、１分
間の反応時間では反応は完結せず、11Ｃ−ヨード
アルキルのピークがクロマトグラフ上にあらわれ
る。
なおスピペロンのアルカリ金属塩の合成とこれ
に11Ｃ−ヨードアルキルによる11Ｃ−Ｎ−アルキ
ルスピペロンを合成する反応は同一反応容器内で
行うことができる。
11Ｃ−Ｎ−アルキルスピペロンの単離精製は、
反応混合物の全量あるいは一部を直接高速液体ク
ロマトグラフイーに注入することにより簡単にで
きる。高速液体クロマトグラフイーではODS逆
相カラム（分取用又はセミ分取用）を用い50％ア
セトニトリルを展開液とする。この条件下では原
料スピペロンが溶出したのちＮ−アルキルスピペ
ロンが溶出し、Ｎ−アルキルスピペロンを高純度
で分取可能である。
原料スピペロンは紫外吸光検出器（250nm）で
測定し放射性生成物あるいは11Ｃ−ヨードアルキ
ルはNaI放射線検出器にて検出した。
こうして得られる11Ｃ−Ｎ−アルキルスピペロ
ンの収率は合成終了時92〜98％であり、単離精製
後でも収率80％以上が得られる。
（実施例） 次に実施例及び参考例をもつて本発明の態様を
説明するが、これらは本発明をそれらに限定する
ものではない。
実施例 １ （11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンの合成） スピペロンmg（5μmol）を正確に測り、ナトリ
ウムエトキシド0.1Mol溶液（トルエン）30μを
加え、密閉し超音波洗浄器中で攪拌し、１〜15分
間スピペロンのナトリウム塩化反応を行なう。そ
の後18−クラウン−６又はテトラブチルホスホニ
ウムブロミド又は、テトラブチルアンモニウムヨ
ージド約１mgを加える。11Ｃ−ヨードメチル0.8ng
（50mciに相当）を含んだトルエン500μを加え、
超音波洗浄器にて50℃の水中で１分間攪拌したの
ち直ちにメンブランフイルタ（0.22μm）にかけ
る。溶出液全量を分取用カラムを取付けた高速液
体クロマトグラフイに注入し、溶出液をNaI放射
線検出器で測定し、11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロン
の分画を分取する。分取液は減圧下で加熱し蒸発
乾固の上、生理食塩水５mlを加え、再度メンブラ
ンフイルタ（0.22μm）を通し、溶出液を滅菌し
たバイアル瓶に集め密閉する。この最終溶液は患
者投与剤として使用される。
反応液を別に高速液体クロマトグラフイーで分
析しNaI放射線検出器でクロマトグラムを検出し
たところ、11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンが98％の
収率で得られた（第１図）。分取カラムとしては、
山村化学製Ｄ−５（ODSカラム、20φ×250mm）を
使用し、溶媒条件は分析条件（第１図）と同一、
但し流速は9.9ml／minを使用した。
この条件で11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンは11.5
分に流出し、９分で流出する原料スピペロンとは
完全に分離される。最終溶液としては合成から約
20分後に20mCiの11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンが
得られた。11Ｃの半減期補正をすると全工程での
収率は約80％である。
尚11Ｃの生産から最終溶液の調整までの一連の
操作は、住友重機製サイクロトロン及び11Ｃ−ヨ
ードアルキル自動合成装置、11Ｃ−Ｎ−メチルス
ピペロン自動合成装置、自動分取装置を用いて全
自動運転で実施できる。
実施例 ２ （同上、アルコール金属塩の作用） ナトリウムエトキシドのかわりにカリウム−
tert−ブトキシドを使用した。触媒は18−クラウ
ン−６を使用した他の条件は実施例１に準じる。
11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンが92％の収率で得
られた。11Ｃ−ヨードメチル以外の副産物が６％
程度検出された。
実施例 ３ （11Ｃ−Ｎ−エチルスピペロンの合成） 11Ｃヨードメチルを11Ｃ−ヨードエチル（11
CH3CH2Ｉ）に変更するだけで実施例１に準じ
る。収率は98％であつた。
実施例 ４ （11Ｃ−Ｎ−プロピルスピペロンの合成） 11Ｃ−ヨードメチルを11Ｃ−ヨードプロピルに
変更するだけで実施例１に準じる。但し収率は80
％であつた。
参考例 １ （11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンの合成、触媒の
作用） ナトリウムエトキシドを用いて、触媒は加えな
かつた。他の条件は実施例に準じる 11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンが１％以下の収率
で得られ残りは全て11Ｃ−ヨードメチルとして検
出された。
参考例 ２ （同上、攪拌の影響(1)） 実施例に準じる、ただし、11Ｃ−ヨードメチ
ルを含んだトルエン溶液を加えたのち、室温で攪
拌せず１分放置した。11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロ
ンが67％の収率で得られ残りは11Ｃ−ヨードメチ
ルとして検出された。
参考例 ３ （同上 攪拌の影響(2)） 実施例に準じる。ただし、11Ｃ−ヨードメチ
ルを含んだトルエン溶液を加えたのち、50℃でマ
グネチツクスターラを用いて１分間攪拌した。11
Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンは80％の収率で得られ
残りは11Ｃ−ヨードメチルとして検出された。
参考例 ４ （Wagnerらの方法による追試） スピペロン２mgに11Ｃ−ヨードメチル0.8ng
（50mCiに相当）を含んだジメチルホルムアミド
溶液400μを加え、触媒テトラブチルアンモニ
ウムヒドロオキシド（0.4M）20μを加えて、80
℃で１分間攪拌し、反応終了后反応液をメンブラ
ンフイルタ（0.22μm）に通し、高速液体をクロ
マトグラフイにて分析した。
11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロンは、60％の収率で
得られ、その他多くの不純物が検出された。
クロマトグラムを第２図に示す。
ジメチルホルムアミド溶媒は市販のものをその
まま用いても精製品を用いても収率は変わらなか
つた。
（発明の効果） 本発明の効果が優れており、きわめて有用な点
は具体的には、上記実施例及び参考例から明らか
であるが、まとめると次の通りである。
(イ) スピペロンとアルコールのアルカリ金属塩を
溶媒中で反応させ、スピペロンのアルカリ金属
塩の状態で、上記溶媒にあらかじめなじませて
おくことにより、11Ｃで標識化したヨードアル
キルとの反応が同一の反応容器内で１分以内の
反応時間で完了するようになつた。
(ロ) 11Ｃ−Ｎ−アルキルスピペロンが高収率で得
られた。
(ハ) 先行発明（特開昭60−188384）では、スピペ
ロンのアルカリ金属塩を合成する場合ナトリウ
ムアミドやナトリウムヒドリドのような強塩基
性禁水物質を用いたため、水分を含まない雰囲
気下で反応を進行させる必要があつたが、本発
明のアルコールのアルカリ金属塩を使用する場
合には通常の室内で調合でき、その保存、取扱
いがはるかに容易となり全反応操作が簡便化さ
れ通常の技術者によつても短時間に高収率純度
で標式化合物を合成できるようになつた。
【図面の簡単な説明】
第１図は11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロン生成物の
高速液体クロマトグラフ分析結果を示す。第２図
はWagner新法による11Ｃ−Ｎ−メチルスピペロ
ン合成生成物の高速液体クロマトグラフ分析結果
を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされるスピペロンと アルコールのアルカリ金属塩を炭化水素溶媒中
    で反応させて、スピペロンのアルカリ金属塩を形
    成させ、こうして得られたスピペロンのアルカリ
    金属塩と、一般式 Ｒ−Ｉ〔Ｒ：（CH2）o 11CH3 （０≦ｎ≦２）〕 （） のヨードアルキルとを相関移動触媒の存在におい
    て、前記炭化水素溶媒中で無水系において反応さ
    せることを特徴とする一般式 〔Ｒ：（CH2）o 11CH3 （０≦ｎ≦２）〕 で表わされるＮ−アルキルスピペロンの製造方
    法。 ２ 前記アルコールのアルカリ金属塩のアルコー
    ルがC1〜C4の炭素数を有するアルコールであり、
    かつアルカリ金属がナトリウムまたはカリウムで
    ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 前記触媒が第四アンモニウム塩化合物、ホス
    ホニウム塩化合物、スルホニウム塩化合物、又は
    クラウンエーテル型化合物である特許請求の範囲
    第１項記載の方法。 ４ 第四アンモニウム塩化合物がテトラ−ｎ−ブ
    チルアンモニウムブロミド又はテトラ−ｎ−ブチ
    ルアンモニウムヨージド又はテトラ−ｎ−ブチル
    アンモニウムハイドロジエンスルフエイトである
    特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ ホスホニウム塩化合物がテトラ−ｎ−ブチル
    ホスホニウムブロミドである特許請求の範囲第３
    項記載の方法。 ６ クラウンエーテル型化合物が18−クラウン−
    ６である特許請求の範囲第３項記載の方法。 ７ 前記の反応工程において超音波洗浄器を用い
    てかくはんを行うことを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の方法。
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