JPH05239002A - 三環系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂ Ｏ−，−ＣＨ₂
ＣＨ₂ −又は−Ｏ−を、Ｙは−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−を、Ｒ¹ は低級アルキル基を、Ｒ² は水素原子又
は低級アルキル基を表す。）で示される三環系化合物及
びそれらの薬理学的に許容しうる塩。 【効果】本発明化合物は、副作用の少ない選択性に優れ
た抗ヒスタミン剤，抗アレルギー剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗ヒスタミン剤，抗ア
レルギー剤として有用な次の一般式（Ｉ）

【化２】 （式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂ Ｏ−，−ＣＨ₂
ＣＨ₂ −又は−Ｏ−を、Ｙは−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）−を、Ｒ¹ は低級アルキル基を、Ｒ² は水素原子又
は低級アルキル基を表す。）で示される三環系化合物及
びそれらの薬理学的に許容しうる塩に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】本発明化合物と類似母核を有する医薬品
としては、例えば、次式（II）

【化３】 で示されるシクロベンザプリン〔筋弛緩剤，メルクイン
デックス（The Merck Index)、１１版、２７１９〕及び
次式（III)

【化４】 で示されるドキセピン〔抗うつ剤・鎮痒剤，メルクイン
デックス（The Merck Index)、１１版、３４２５〕等が
知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】シクロベンザプリンの
副作用としては、眠気，目まい，疲労感，口渇，悪心，
便秘，消化不良等が挙げられ、又、ドキセピンの副作用
としては、眠気，口渇，便秘等が挙げられる。これらの
副作用はシクロベンザプリン並びにドキセピンが種々の
薬理作用、即ち、筋弛緩作用や抗うつ作用，抗ヒスタミ
ン作用以外に、中枢神経作用，抗コリン作用等を併せ持
つことによるものである。

【０００４】本発明の目的は、シクロベンザプリン並び
にドキセピン等が有するこれら種々の薬理作用を分離
し、選択性に優れた副作用の少ない薬剤を提供すること
にある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前述の事
情を鑑み鋭意研究した結果、本発明に係わる新規な三環
系化合物が副作用の少ない選択性に優れた抗ヒスタミン
剤，抗アレルギー剤として有用であることを見い出し、
本発明を完成させた。

【０００６】即ち、本発明は前記一般式（Ｉ）で示され
る新規な三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しう
る塩に関するものである。

【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ 及びＲ
² で示される低級アルキル基としては、たとえば、メチ
ル，エチル，n-プロピル，イソプロピル，n-ブチル，イ
ソブチル，tert- ブチル基等が挙げられる。

【０００８】本発明の三環系化合物の好ましい態様とし
ては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明は
これらの例に限定されるものではない。 （１）４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕アセト酢酸 （２）４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕アセト酢酸エチル （３）４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸 （４）４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸エチル （５）４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）
プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕アセト酢酸 （６）４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）
プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕アセト酢酸エチル （７）４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）
プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸 （８）４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ
−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）
プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸
エチル （９）４−〔Ｎ−〔３−（６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オ
キセピン−１１−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕アセト酢酸 （１０）４−〔Ｎ−〔３−（６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン−１１−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕アセト酢酸エチル （１１）４−〔Ｎ−〔３−（６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン−１１−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸 （１２）４−〔Ｎ−〔３−（６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕
オキセピン−１１−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチル
アミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸エチル （１３）４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン）−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕アセト酢酸 （１４）４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサン
テン）−９−イリデン）プロピル〕アミノ〕アセト酢酸
エチル （１５）３−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３
−（９Ｈ−キサンテン）−９−イリデン）プロピル〕ア
ミノ〕酪酸 （１６）３−ヒドロキシ−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３
−（９Ｈ−キサンテン）−９−イリデン）プロピル〕ア
ミノ〕酪酸エチル

【０００９】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物は、所望に応じて薬理学的に許容しうる塩に変換する
ことも、又は生成した塩から塩基又は酸を遊離させるこ
ともできる。

【００１０】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物の薬理学的に許容しうる塩としては、酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩が提供され、酸付加塩としては、例え
ば、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，燐酸等の鉱酸塩、
酢酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，クエン酸，シ
ュウ酸，乳酸，酒石酸等の有機酸塩が、また、アルカリ
付加塩としては、例えば、ナトリウム，カリウム，カル
シウム等の金属塩、アンモニウム塩、メチルアミン，エ
チルアミン，ジメチルアミン，トリエチルアミン，エタ
ノールアミン，ピペリジン，ピペラジン等の有機塩基の
塩等が挙げられる。

【００１１】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合
物には、場合によっては立体異性体や光学異性体が存在
し得るが、本発明にはこれら立体異性体や光学異性体並
びにそれらの混合物も包含される。

【００１２】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規
な三環系化合物は、種々の方法により製造することがで
きる。

【００１３】即ち、本発明に係る化合物の製造方法の第
一の様式によれば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
は、次の一般式(IV)

【化５】 （式中、Ｘ及びＲ¹ は前述と同意義を表す。）で示され
る化合物と、次の一般式（Ｖ） ＺＣＨ₂ ＹＣＨ₂ ＣＯ₂ Ｒ² （Ｖ） （式中、Ｒ² 及びＹは前述と同意義を表し、Ｚはハロゲ
ン原子を表す。）で示される化合物とを無溶媒あるいは
溶媒中、脱ハロゲン化水素剤としての塩基の存在下ある
いは非存在下で反応させ、必要に応じて、更に溶媒中、
酸又は塩基で加水分解することにより製造することがで
きる。

【００１４】本製造方法においてアルキル化反応に使用
される溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるも
のでもよく、例えば、ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，メ
タノール，エタノール，イソプロパノール，n-ブタノー
ル，ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等が挙げられる。

【００１５】又、使用される塩基としては、例えば、炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，ピリジン，トリエチルア
ミン等が挙げられ、反応は０℃から２００℃の範囲で行
われる。

【００１６】又、加水分解反応において使用される酸と
しては、たとえば、塩酸，硫酸等が、又、塩基として
は、たとえば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，炭
酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム等
が、反応溶媒としては水，メタノール，エタノール，ア
セトン，テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応は０℃
から１００℃の範囲で行われる。

【００１７】出発原料として用いられる前記一般式(IV)
で示される化合物の合成法の詳細については、参考例に
記載した。尚、それらの化合物の一部は、既にCollect.
Czech. Chem. Commun. 、３２巻、２８２６〜２８３９
頁やベルギー特許公報６４５８７７号等に開示されてい
る公知の化合物である。

【００１８】本発明に係る化合物の製造方法の第二の様
式によれば、前記一般式（Ｉ）中、Ｙが−ＣＨ（ＯＨ）
−である化合物は、Ｙが−ＣＯ−である化合物を溶媒
中、還元剤と反応させ、必要に応じて、更に溶媒中、酸
又は塩基で加水分解することにより製造することができ
る。

【００１９】本製造方法において還元反応に使用される
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム，水
素化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム，
水素化リチウムアルミニウム，水素化ナトリウムアルミ
ニウム，リチウムトリ-tert-ブトキシアルミノヒドリ
ド，ジイソブチルアルミニウムヒドリド，ソデウムビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等が挙
げられ、使用される溶媒としては、反応を阻害しない限
りいかなるものでもよく、例えば、メタノール，エタノ
ール，n-プロパノール，イソプロパノール等のアルコー
ル系溶媒、ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテ
ル，ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチル
エーテル，ジエチレングリコールジエチルエーテル，テ
トラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル系溶媒、エ
チレングリコールモノメチルエーテル，エチレングリコ
ールモノエチルエーテル，ジエチレングリコールモノメ
チルエーテル，ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル等エーテル結合を有するアルコール系溶媒、ベンゼ
ン，トルエン，キシレン，ヘキサン，ペンタン等の炭化
水素系溶媒等が挙げられ、反応温度は−１００℃から溶
媒の還流温度までの範囲で行われる。

【００２０】この様にして製造される前記一般式（Ｉ）
で示される新規な三環系化合物及びそれらの薬理学的に
許容しうる塩を有効成分として含有する医薬は、経口、
非経口のいずれにおいても投与できる。経口投与剤の剤
型としては、例えば、錠剤，カプセル剤，散剤，細粒
剤，顆粒剤，液剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口
投与剤の剤型としては、例えば、注射剤，坐剤，吸入
剤，点眼剤，点鼻剤，軟膏剤及び貼付剤等が挙げられ
る。これらの製剤の調製には薬理学的，製剤学的に許容
しうる添加物を加えることができ、賦形剤，崩壊剤ない
し崩壊補助剤，結合剤，滑沢剤，コーティング剤，色
素，希釈剤，基剤，溶解剤ないし溶解補助剤，等張化
剤，pH調節剤，安定化剤，噴射剤，粘着剤等が用いられ
る。

【００２１】経口剤及び経皮、経粘膜投与剤において
は、賦形剤として、ブドウ糖，乳糖，D-マンニトール，
デンプン，結晶セルロース等が、崩壊剤，崩壊補助剤と
して、カルボキシメチルセルロース，デンプン，カルボ
キシメチルセルロースカルシウム等が、結合剤として、
ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース，ポリビニルピロリドン，ゼラチン等
が、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム，タルク
等が、コーティング剤として、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース，白糖，ポリエチレングリコール，酸化チ
タン等が、基剤として、ワセリン，流動パラフィン，ポ
リエチレングリコール，ゼラチン，カオリン，グリセリ
ン，精製水，ハードファット等が、噴射剤として、フロ
ン，ジエチルエーテル，圧縮ガス等が、粘着剤として、
ポリアクリル酸ナトリウム，ポリビニルアルコール，メ
チルセルロース，ポリイソブチレン，ポリブテン等が、
基布として、木綿布あるいはプラスチックシートなどの
製剤用成分が、又、注射剤においては水性あるいは用時
溶解型注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補助剤とし
て、注射用蒸留水，生理食塩水，プロピレングリコール
等が、等張化剤として、ブドウ糖，塩化ナトリウム，D-
マンニトール，グリセリン等が、pH調節剤として、無機
酸，有機酸又は無機塩基，有機塩基等の製剤用成分が使
用される。

【００２２】本発明化合物の治療患者への投与量は、経
口投与で通常成人の場合、１日１〜５００mgであるが、
年齢、症状等により適宜増減することができる。

【００２３】

【実施例】以下、本発明を参考例並びに実施例によって
説明するが、本発明はこれらの例の特定の細部に限定さ
れるものではない。

【００２４】参考例１ 〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１
（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
ギ酸エチル １１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピリデン〕−６，
１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン・塩酸塩
２０．０ｇのクロロホルム２００ml溶液に飽和重曹水５
０mlを加え、クロロホルム層を分取し、水洗, 脱水後、
溶媒を留去した。残渣にトルエン１００mlを加え、８０
℃に加温しながら、クロロ炭酸エチル１８mlを滴下し、
６時間還流した。反応液に氷水を加え、ベンゼンで抽出
した。有機層を水洗, 脱水後、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔n-ヘキサン−酢
酸エチル（３：１）〕にて精製して、淡黄色粘稠液体１
５．０ｇを得た。 マススペクトル m/z： 337 (M ⁺) ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 1700 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.16(3H,t,J=
7.0Hz),2.39(2H,q,J=7.0Hz),2.74(3H,s),3.37(2H,q,J=
7.0Hz),4.07(2H,q,J=7.0Hz),5.20(2H,br-s),5.98(1H,t,
J=7.0Hz),6.66-7.43(8H,m)

【００２５】参考例１の方法に準拠して、参考例２及び
３の化合物を得た。

【００２６】参考例２ 〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ギ
酸エチル 性状 無色粘稠液体 マススペクトル m/z： 333 (M ⁺) ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 1702 (CO0) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.13(3H,t,J=
7.0Hz),2.28(2H,q,J=7.0Hz),2.72(3H,s),3.27(2H,q,J=
7.0Hz),4.05(2H,q,J=7.0Hz),5.48(1H,t,J=7.0Hz),6.82
(2H,S),7.10-7.60(8H,m)

【００２７】参考例３ 〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９−イ
リデン）プロピル〕アミノ〕ギ酸エチル 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 1704 マススペクトル m/z： 323 (M ⁺) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.24(3H,t,J=
7.0Hz),2.78(3H,br-s),2.83-3.00(2H,m),3.37-3.55(2H,
m),4.13(2H,q,J=7.0Hz),5.73-5.90(1H,m),7.00-7.20(4
H,m),7.20-7.37(2H,m),7.47-7.60(2H,m)

【００２８】参考例４ １１−〔３−（メチルアミノ）プロピリデン〕−６，１
１−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン・塩酸塩 〔Ｎ−〔３−（ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１
（６Ｈ）−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
ギ酸エチル１０．１ｇ、水酸化カリウム８．４２ｇ及び
n-ブタノール５０mlの混合液を３時間還流した。反応液
に氷水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水
洗, 脱水後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノール（１
０：１）〕にて精製した後、常法により塩酸塩とした。
塩化メチレンとベンゼンの混合液から再結晶し、融点２
２４〜２２７℃の無色結晶４．５３ｇを得た。 元素分析値 Ｃ₁₈Ｈ₁₉ＮＯ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ,71.63; Ｈ, 6.68; Ｎ, 4.64 実験値 Ｃ,71.74; Ｈ, 6.64; Ｎ, 4.56

【００２９】参考例４の方法に準拠して、参考例５及び
６の化合物を得た。

【００３０】参考例５ ５−〔３−（メチルアミノ）プロピリデン〕−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン 性状 無色粘稠液体 マススペクトル m/z： 261 (M ⁺) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.56(1H,s),2.
07-2.88(4H,m),2.30(3H,s),5.53(1H,t,J=7.0Hz),6.87(2
H,S),7.11-7.60(8H,m)

【００３１】参考例６ ９−〔３−（メチルアミノ）プロピリデン〕−９Ｈ−キ
サンテン・塩酸塩 性状 淡黄色結晶 (iso-PrOH) 融点 １８３〜１８５．５℃ 元素分析値 Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＯ・ＨＣｌ 理論値 Ｃ,70.95; Ｈ, 6.30; Ｎ, 4.87 実験値 Ｃ,70.76; Ｈ, 6.30; Ｎ, 4.74

【００３２】実施例１ ４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）プロピ
ル〕−Ｎ−メチルアミノ〕アセト酢酸エチル３−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イリデン）−Ｎ−メチル−１−プロパナ
ミン４．６６ｇに、４−クロロアセト酢酸エチル３．５
０ｇ，重炭酸カリウム２．１３ｇ，ヨウ化カリウム０．
２０ｇ及びアセトニトリル３０mlを加え、５０℃で３時
間攪拌した。反応液に水及びエーテルを加え分液し、有
機層を飽和食塩水で洗浄後脱水し、溶媒を留去した。残
渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，ジクロロ
メタン〕により精製して、橙色油状物質４．５０ｇを得
た。 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 1746 , 1722 マススペクトル m/z ：392 (M+1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.24(3H,t,J=
7.0Hz),2.23(3H,s),2.13-2.40(2H,m),2.47-2.67(2H,m),
2.67-3.50(4H,m),3.23(2H,s),3.45(2H,s),4.13(2H,q,J=
7.0Hz),5.80-5.87(1H,m),7.00-7.30(8H,m)

【００３３】実施例１の方法に準拠して、実施例２〜４
の化合物を得た。

【００３４】実施例２ ４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕アセト酢酸エチル 性状 橙褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 1748 , 1724 マススペクトル m/z ：390 (M⁺ +1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.23(3H,t,J=
7.0Hz),2.19(3H,s),2.07-2.37(2H,m),2.42-2.58(2H,m),
3.18(2H,s),3.41,3.46(2H,each d,J=16Hz),4.12(2H,q,J
=7.0Hz),5.53-5.58(1H,m),6.84,6.87(2H,each d,J=11.5
Hz),7.18-7.40(8H,m)

【００３５】実施例３ ４−〔Ｎ−〔３−（６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−１１−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
アセト酢酸エチル 性状 橙褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 1746 , 1722 マススペクトル m/z ： 394 (M ⁺ +1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.24(3H,t,J=
7.0Hz),2.23,2.30(3H,each s),2.13-2.72(4H,m),3.25,
3.28(2H,each s),3.45,3.47(2H,each s),4.14(2H,q,J=
7.0Hz),4.80,5.20,5.55(total 2H,each br-s),5.63-5.7
0,5.97-6.03(total 1H,each m),6.73-6.92(2H,m),7.07-
7.40(6H,m)

【００３６】実施例４ ４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９
−イリデン）プロピル〕アミノ〕アセト酢酸エチル 性状 橙褐色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 1744 , 1722 マススペクトル m/z ：379 (M⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.24(3H,t,J=
7.0Hz),2.35(3H,s),2.60-2.80(4H,m),3.34(2H,s),3.50
(2H,s),4.15(2H,q,J=7.0Hz),5.83-5.90(1H,m),7.05-7.2
0(4H,m),7.20-7.33(2H,m),7.48-7.60(2H,m)

【００３７】実施例５ ４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）プロピ
ル〕−Ｎ−メチルアミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸エチル ４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）プロピ
ル〕−Ｎ−メチルアミノ〕アセト酢酸エチル４．４０ｇ
のメタノール６０ml溶液に、氷冷攪拌下、水素化ホウ素
ナトリウム０．４３ｇを少量ずつ加え１時間室温で攪拌
した。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えて溶
解した。エーテル溶液を水洗、脱水し、溶媒を留去し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル，ジ
クロロメタン−メタノール（１００：１）〕により精製
して、橙色油状物質３．７３ｇを得た。 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 3456 , 1738 マススペクトル m/z ： 394 (M ⁺ +1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.0Hz),2.21(3H,s),2.10-3.03(10H,m),3.20-3.45(2H,
m),3.45-3.73(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.15(2H,q,J=7.0
Hz),5.77-5.87(1H,m),6.93-7.30(8H,m)

【００３８】実施例５の方法に準拠して、実施例６〜８
の化合物を得た。

【００３９】実施例６ ４−〔Ｎ−〔３−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ酪酸エチル 性状 橙色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 3460 , 1738 マススペクトル m/z ：392 (M⁺ +1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.0Hz),2.17(3H,br-s),2.21-2.64(8H,m),3.40-3.73(1H,
m),4.00-4.10(1H,m),4.16(2H,q,J=7.0Hz),5.47-5.57(1
H,m),6.84,6.87(2H,each d,J=11.5Hz),7.20-7.36(8H,m)

【００４０】実施例７ ４−〔Ｎ−〔３−（６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−１１−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
−３−ヒドロキシ酪酸エチル 性状 淡黄色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 3464 , 1736 マススペクトル m/z ： 396 (M ⁺ +1) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.26(3H,t,J=
7.0Hz),2.23,2.29(3H,each s),2.18-2.76(8H,m),3.50-
3.77(1H,m),4.04-4.20(1H,m),4.16(2H,q,J=7.0Hz),4.8
2,5.20,5.53(total 2H,each br-s),5.64-5.70,5.96-6.0
2(total 1H,each m),6.73-6.91(2H,m),7.09-7.39(6H,m)

【００４１】実施例８ ４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９
−イリデン）プロピル〕アミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸
エチル 性状 橙色油状物質 ＩＲスペクトル ν（liq) cm^-1 ： 3464 , 1736 マススペクトル m/z ：381 (M⁺ ) ＮＭＲスペクトル δ（CDCl₃) ppm ： 1.28(3H,t,J=
7.0Hz),2.36(3H,s),2.30-2.53(4H,m),2.60-2.80(5H,m),
4.10-4.20(1H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),5.82-5.87(1H,
m),7.07-7.22(4H,m),7.22-7.35(2H,m),7.50-7.60(2H,m)

【００４２】実施例９ ４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）プロピ
ル〕−Ｎ−メチルアミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸・１／
２フマル酸塩 ４−〔Ｎ−〔３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベ
ンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イリデン）プロピ
ル〕−Ｎ−メチルアミノ〕−３−ヒドロキシ酪酸エチル
２．９６ｇに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．５ml及び
メタノール２０mlを加え、１時間還流した。反応液を減
圧濃縮後、残渣に水および１０％塩酸を加えpH５〜６と
し、再度減圧濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、
不溶の無機物を濾去した。ジクロロメタン層を脱水後減
圧濃縮し、淡黄色無晶形固体２．３３ｇを得た。常法に
よりフマル酸塩とし、得られた結晶をイソプロパノール
から再結晶して融点１５８〜１６１℃の無色結晶を得
た。 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₃ ・１／２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ 理論値 Ｃ，70.90; Ｈ，6.90; Ｎ，3.31 実験値 Ｃ，71.00; Ｈ，6.94; Ｎ，3.33

【００４３】実施例９の方法に準拠して、実施例１０〜
１２の化合物を得た。

【００４４】実施例１０ ４−〔３−〔Ｎ−（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘ
プテン−５−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕−３−ヒドロキシ酪酸・１／２フマル酸塩 性状 無色結晶 (EtOH) 融点 １７０〜１７２．５℃ 元素分析値 Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＮＯ₃ ・１／２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ 理論値 Ｃ,71.24; Ｈ, 6.46; Ｎ, 3.32 実験値 Ｃ,71.12; Ｈ, 6.41; Ｎ, 3.30

【００４５】実施例１１ ４−〔Ｎ−〔３−（６Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピ
ン−１１−イリデン）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
−３−ヒドロキシ酪酸・１／２フマル酸塩 性状 無色結晶 (EtOH) 融点 １６４〜１６７℃ 元素分析値 Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₄ ・１／２Ｃ₄ Ｈ₄ Ｏ₄ 理論値 Ｃ,67.75; Ｈ, 6.40; Ｎ, 3.29 実験値 Ｃ,67.51; Ｈ, 6.36; Ｎ, 3.33

【００４６】実施例１２ ４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔３−（９Ｈ−キサンテン−９
−イリデン）プロピル〕−アミノ〕−３−ヒドロキシ酪
酸 性状 淡黄色無晶形固体 ＩＲスペクトル ν（KBr) cm^-1 ： 3412 , 1580 マススペクトル m/z ： 381 (M ⁺ ) , 354 (M⁺ +1) ＮＭＲスペクトル δ（DMSO-d₆) ppm ： 2.27(3H,s),
2.13-2.30(2H,m),2.30-2.53(3H,m),2.53-2.70(4H,m),3.
90-4.03(1H,m),5.96-6.06(1H,m),7.10-7.40(6H,m),7.60
-7.66(2H,m)

【００４７】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新
規な三環系化合物及びそれらの薬理学的に許容しうる塩
は、副作用の少ない選択性に優れた抗ヒスタミン剤，抗
アレルギー剤として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次の一般式 【化１】 （式中、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ₂ Ｏ−，−ＣＨ₂
   ＣＨ₂ −又は−Ｏ−を、Ｙは−ＣＯ−又は−ＣＨ（Ｏ
   Ｈ）−を、Ｒ¹ は低級アルキル基を、Ｒ² は水素原子又
   は低級アルキル基を表す。）で示される三環系化合物及
   びそれらの薬理学的に許容しうる塩。