JPH05239041A - チアゾリジン系化合物 - Google Patents

チアゾリジン系化合物

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JPH05239041A
JPH05239041A JP4346122A JP34612292A JPH05239041A JP H05239041 A JPH05239041 A JP H05239041A JP 4346122 A JP4346122 A JP 4346122A JP 34612292 A JP34612292 A JP 34612292A JP H05239041 A JPH05239041 A JP H05239041A
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Tsutomu Kanai
勉 金井
Yuichi Aizawa
有一 相澤
Kunio Wada
邦雄 和田
Takeshi Fujita
岳 藤田
Hiroyoshi Horikoshi
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Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化１８】 ［Ｒ1 は炭素数１乃至５個を有するアルキル基等を示
す。Ｒ2 およびＲ3 は炭素数１乃至５個を有するアルキ
ル基等を示す。Ｒ4 およびＲ5 は水素原子等を示す。Ｙ
1 およびＹ2 は水素原子等を示す。Ｗは炭素数１乃至５
個を有するアルキレン基等を示す。Ｚは水素原子等を示
す。］で示されるチアゾリジン系合物。 【効果】 優れた抗糖尿病薬および抗高脂血症薬として
の作用を示す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗糖尿病作用を有する新
規なチアゾリジン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、チアゾリジン化合物としては、例
えばヨーロッパ特許公開第 ０００８２０３号［＝特開
昭５５−２２６３６号（特公昭６２−４２９０３
号）］、ヨーロッパ特許公開第 ０１３９４２１号［＝
特開昭６０−５１１８９号（特公平２−３１０７９
号）］、Y.KAWAMATSU ら、Chem.Pharm.Bull., 30 巻， 3
580-3600頁(1982年) 、ヨーロッパ特許公開第 ０４４
１６０５号［＝特開平４−２１０９７７号］などに示さ
れるように数多くのものが知られている。
【０００３】上述の公知文献に記載されているチアゾリ
ジン化合物の血糖低下作用の機構としては末梢組織にお
けるインスリン抵抗性軽減作用が提唱されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】末梢組織におけるイン
スリン抵抗性軽減作用に加えるに、その他の作用を併せ
持つもの、例えば糖尿病の一因である肝における糖新生
作用を抑制する作用を併せ持つものを見出すことは、新
規抗糖尿病薬の開発における一つの重要な課題である。
【０００５】本発明者らは、チアゾリジン化合物につい
て種々研究した結果、上記課題を解決するヒドロキノニ
ル基またはナフトヒドロキノニル基を有する新規チアゾ
リジン化合物を見出し、更に該化合物が低毒性であるこ
とを見出して本発明を完成した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【０００７】
【化２】
【０００８】［式中、Ｒ1 は炭素数１乃至５個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示す。あるいは
後述するＲ2 およびＲ3 が一緒に結合して置換分を有し
ていてもよいベンゼン環を形成する場合は、Ｒ1 は炭素
数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル基の他に水素原子またはハロゲン原子を示す。
【０００９】Ｒ2 およびＲ3 は同一または異なって炭素
数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル基または炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシ基を示す。あるいはＲ2 とＲ3 が一
緒に結合して置換分として同一もしくは異なって炭素数
１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシまたはハロゲンを１乃至４個有していても
よいベンゼン環を形成してもよい。
【００１０】Ｒ4 およびＲ5 は共に水素原子を示す。あ
るいはＲ4 とＲ5 が一緒に結合して単結合を形成しても
よい。
【００１１】Ｙ1 およびＹ2 は同一または異なって水素
原子、炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基、炭素数１乃至７個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状の脂肪族アシル基または置換分として同一
もしくは異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル、炭素数１乃至５個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはハロゲンを１
乃至４個有していてもよいベンゾイル基、ナフトイル
基、ピリジンカルボニル基もしくはキノリンカルボニル
基を示す。
【００１２】Ｗは単結合または炭素数１乃至５個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示す。
【００１３】Ｚは水素原子、アルカリ金属、１／２当量
のアルカリ土類金属または塩基性アミノ酸を示す。］で
示されるチアゾリジン系化合物に関する。
【００１４】更に詳細には、水酸基が保護されていても
よいヒドロキノニル基またはナフトヒドロキノニル基を
有するチアゾリジン化合物に関する。
【００１５】ここに、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ1 およびＹ
2 が炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル基を示す場合、該アルキル基としては例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、secーブチル、ペンチルまたはイソペンチルの
ようなアルキル基である。好適には炭素数１乃至４個を
有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、最適には
メチル基、をあげることができる。
【００１６】Ｒ2 とＲ3 が一緒に結合して置換分として
同一もしくは異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを有するベンゼン環を形成
する場合、該アルキルも上記と同様である。
【００１７】Ｙ1 およびＹ2 が同一または異なって、そ
して置換分として同一もしくは異なって炭素数１乃至５
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを有する
ベンゾイル基、ナフトイル基、ピリジンカルボニル基も
しくはキノリンカルボニル基を示す場合、該アルキルも
上記と同様である。
【００１８】Ｒ2 およびＲ3 が炭素数１乃至５個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示す場合、
該アルコキシ基としては例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
secーブトキシ、tert- ブトキシ、ペントキシ、イソペン
トキシまたはネオペントキシのようなアルコキシ基であ
る。好適には炭素数１乃至４個を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ基、最適にはメトキシ基、をあげ
ることができる。
【００１９】Ｒ2 とＲ3 が一緒に結合して置換分として
同一もしくは異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシを有するベンゼン環を形
成する場合、該アルコキシも上記と同様である。
【００２０】Ｙ1 およびＹ2 が同一または異なって、そ
して置換分として同一もしくは異なって炭素数１乃至５
個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを有す
るベンゾイル基、ナフトイル基、ピリジンカルボニル基
もしくはキノリンカルボニル基を示す場合、該アルコキ
シも上記と同様である。
【００２１】Ｙ1 およびＹ2 が炭素数１乃至７個を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪族アシル基を示す場
合、該アシル基としては例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ペ
ンタノイル、ヘキサノイル、のようなアシル基である。
好適には炭素数２乃至４個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状の脂肪族アシル基、最適にはアセチル基、をあげる
ことができる。
【００２２】Ｒ1 がハロゲン原子を示す場合、該ハロゲ
ン原子としては例えば塩素、フッ素または臭素のような
ハロゲン原子である。好適には塩素またはフッ素、最適
には塩素、をあげることができる。
【００２３】Ｒ2 とＲ3 が一緒に結合して置換分として
同一もしくは異なってハロゲンを有するベンゼン環を形
成する場合、該ハロゲンも上記と同様である。
【００２４】Ｙ1 およびＹ2 が同一または異なって、そ
して置換分として同一もしくは異なってハロゲンを有す
るベンゾイル基、ナフトイル基、ピリジンカルボニル基
もしくはキノリンカルボニル基を示す場合、該ハロゲン
も上記と同様である。
【００２５】Ｙ1 およびＹ2 が同一または異なって置換
分を有していてもよいベンゾイル基、ナフトイル基、ピ
リジンカルボニル基もしくはキノリンカルボニル基を示
す場合、それらは例えばベンゾイル、α−ナフトイル、
β−ナフトイル、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニ
コチノイル、キノリン−２−カルボニル、キノリン−３
−カルボニル、キノリン−４−カルボニル、などであ
る。好適には置換分を有していてもよいベンゾイル、置
換分を有していてもよいピリジンカルボニル、であり、
最適にはニコチノイルである。
【００２６】Ｗが炭素数１乃至５個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキレン基を示す場合、該アルキレン
基としては例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルメチレン、2、
2 −ジメチルトリメチレン、2 −エチルトリメチレン、
1−メチルテトラメチレン、 2−メチルテトラメチレン
または 3−メチルテトラメチレンのようなアルキレン基
である。好適には炭素数１乃至４個を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキレン基、最適には炭素数２または
３個を有する直鎖状のアルキレン基、をあげることがで
きる。
【００２７】Ｚがアルカリ金属を示す場合、例えばリチ
ウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属であ
る。
【００２８】Ｚがアルカリ土類金属を示す場合、例えば
カルシウム、バリウムのようなアルカリ土類金属であ
る。
【００２９】Ｚが塩基性アミノ酸を示す場合、例えばリ
ジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸である。
【００３０】なお、前記一般式（１）を有する化合物に
おいて、チアゾリジン環の５位の炭素原子の不斉炭素原
子に基づく立体異性体およびチアゾリジン環の２位およ
び４位のオキソ基による式−Ｎ＝Ｃ（ＯＨ）−で示され
る基への変換による異性体も本発明の化合物に包含され
る。
【００３１】前記一般式（１）を有する化合物におい
て、好適にはＲ1 が炭素数１乃至５個を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル基を示し、あるいは後述する
Ｒ2 およびＲ3 が一緒に結合して置換分を有していても
よいベンゼン環を形成する場合は、Ｒ1 は炭素数１乃至
５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基の他
に水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ2 およびＲ3
が同一または異なって、特に好ましくは同一で、炭素数
１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
基または炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシ基を示し、あるいはＲ2 とＲ3 が一緒
に結合して置換分として同一もしくは異なって炭素数１
乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシまたはハロゲンを１乃至４個有していてもよい
ベンゼン環を形成し、Ｒ4 およびＲ5 が水素原子を示
し、Ｙ1 およびＹ2 が同一で水素原子、メチル基、アセ
チル基、ベンゾイル基またはニコチノイル基を示し、Ｗ
が炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキレン基を示し、Ｚが水素原子またはナトリウム原
子を示す、化合物である。
【００３２】前記一般式（１）を有する化合物におい
て、更に好適には、Ｒ1 が炭素数１乃至５個を有する直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、あるいは後
述するＲ2 およびＲ3 が一緒に結合して置換分を有しな
いベンゼン環を形成する場合は、Ｒ1 は水素原子、メチ
ル基または塩素原子、特に好ましくは水素原子、を示
し、Ｒ2 およびＲ3 が同一で炭素数１乃至５個を有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ4 およ
びＲ5 が水素原子を示し、Ｙ1 およびＹ2 が同一で水素
原子、メチル基またはアセチル基、好ましくはメチル基
またはアセチル基、を示し、Ｗが炭素数２乃至４個を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレン基を示し、Ｚ
が水素原子またはナトリウム原子を示す、化合物であ
る。
【００３３】前記一般式（１）を有する化合物におい
て、最適には、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がメチル基を示
し、Ｙ1 およびＹ2 が同一でメチル基またはアセチル基
を示し、Ｗがエチレン基またはトリメチレン基を示し、
Ｚがナトリウム原子を示す、化合物である。
【００３４】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
の具体例としては、例えば下記の表に記載する化合物を
あげることができる。
【００３５】
【化３】
【００３６】
【表１】 ─────────────────────────────────── 例示 R1 R2 R3 Y1 Y2 W Z 化合物 番号 ─────────────────────────────────── 1- 1 Me Me Me H H 単結合 H 1- 2 Me Me Me H H 単結合 Na 1- 3 Me Me Me H H -CH2- H 1- 4 Me Me Me H H -CH2- Na 1- 5 Me Me Me H H -(CH2)2- H 1- 6 Me Me Me H H -(CH2)2- Na 1- 7 Me Me Me H H -(CH2)3- H 1- 8 Me Me Me H H -(CH2)3- Na 1- 9 Me Me Me H H -(CH2)4- H 1-10 Me Me Me H H -(CH2)4- Na 1-11 Me Me Me Me Me 単結合 H 1-12 Me Me Me Me Me 単結合 Na 1-13 Me Me Me Me Me -CH2- H 1-14 Me Me Me Me Me -CH2- Na 1-15 Me Me Me Me Me -(CH2)2- H 1-16 Me Me Me Me Me -(CH2)2- Na 1-17 Me Me Me Me Me -(CH2)3- H 1-18 Me Me Me Me Me -(CH2)3- Na 1-19 Me Me Me Me Me -(CH2)4- H 1-20 Me Me Me Me Me -(CH2)4- Na 1-21 Me Et Et Me Me -(CH2)2- Na 1-22 Me Bu Bu Me Me -(CH2)3- H 1-23 Me Me Me Ac Ac 単結合 H 1-24 Me Me Me Ac Ac 単結合 Na 1-25 Me Me Me Ac Ac -CH2- H 1-26 Me Me Me Ac Ac -CH2- Na 1-27 Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- H 1-28 Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- Na 1-29 Me Me Me Ac Ac -(CH2)3- H 1-30 Me Me Me Ac Ac -(CH2)3- Na 1-31 Me Me Me Ac Ac -(CH2)4- H 1-32 Me Me Me Ac Ac -(CH2)4- Na 1-33 Et Et Et Ac Ac -(CH2)2- H 1-34 iPr iPr iPr Byr Byr -(CH2)3- H 1-35 Me MeO MeO H H 単結合 H 1-36 Me MeO MeO H H -CH2- H 1-37 Me MeO MeO H H -(CH2)2- Na 1-38 Me MeO MeO H H -(CH2)3- H 1-39 Me MeO MeO H H -(CH2)3- Na 1-40 Me MeO MeO H H -(CH2)4- H 1-41 Me MeO MeO H H -(CH2)4- Na 1-42 Me MeO MeO Me Me 単結合 H 1-43 Me MeO MeO Me Me 単結合 Na 1-44 Me MeO MeO Me Me -CH2- H 1-45 Me MeO MeO Me Me -CH2- Na 1-46 Me MeO MeO Me Me -(CH2)2- H 1-47 Me MeO MeO Me Me -(CH2)2- Na 1-48 Me MeO MeO Me Me -(CH2)3- H 1-49 Me MeO MeO Me Me -(CH2)3- Na 1-50 Me MeO MeO Me Me -(CH2)4- H 1-51 Me MeO MeO Me Me -(CH2)4- Na 1-52 Me MeO MeO Ac Ac 単結合 H 1-53 Me MeO MeO Ac Ac 単結合 Na 1-54 Me MeO MeO Ac Ac -CH2- H 1-55 Me MeO MeO Ac Ac -CH2- Na 1-56 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)2- H 1-57 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)2- Na 1-58 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)3- H 1-59 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)3- Na 1-60 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)4- H 1-61 Me MeO MeO Ac Ac -(CH2)4- Na 1-62 Me Me Me Boz Boz -(CH2)2- H 1-63 Me Me Me Boz Boz -(CH2)3- H 1-64 Me Me Me Nic Nic -(CH2)2- H 1-65 Me Me Me Nic Nic -(CH2)3- H 1-66 Me Me Me 4-(Me)Boz 4-(Me)Boz -(CH2)3- H 1-67 Me Me Me 2-(MeO)Boz 2-(MeO)Boz -(CH2)2- H 1-68 iPr Me Me 3-(Cl)Boz 3-(Cl)Boz -(CH2)3- H ─────────────────────────────────── なお、表１において、 Me=メチル； Et= エチル； iPr=イソプロピル；
Bu=ブチル；Ac=アセチル； Byr=ブチリル； MeO=メ
トキシ； Boz＝ベンゾイル；Nic＝ニコチノイ
ル；を表示する。
【００３７】
【化４】
【００３８】
【表２】 ────────────────────────────────── 例示 R1 Y1 Y2 W Z 化合物 番号 ────────────────────────────────── 2- 1 H H H -CH2- H 2- 2 Me H H -CH2- H 2- 3 Cl H H -CH2- H 2- 4 H Me Me -CH2- H 2- 5 H Me Me -CH2- Na 2- 6 Cl Me Me 単結合 H 2- 7 Cl Ac Ac 単結合 H 2- 8 Cl Ac Ac -CH2- H 2- 9 Cl Ac Ac -(CH2)2- H 2-10 Cl Ac Ac -(CH2)3- H 2-11 Cl Ac Ac -CH2-C(CH3)2-CH2- H 2-12 Me Me Me -CH2- H 2-13 Me Me Me -CH2- Na 2-14 H Me Me -(CH2)2- H 2-15 H Me Me -(CH2)2- Na 2-16 H Me Me -(CH2)3- H 2-17 H Me Me -(CH2)3- Na 2-18 H Me Me -(CH2)4- H 2-19 H Me Me -(CH2)4- Na 2-20 H Me Me -(CH2)5- H 2-21 H Me Me -CH2-C(CH3)2-CH2- H 2-22 H Boz Boz -(CH2)2- H 2-23 H Boz Boz -(CH2)3- H 2-24 H Nic Nic -(CH2)2- H 2-25 H Nic Nic -(CH2)3- H ────────────────────────────────── なお、表２において、 Me=メチル； Ac= アセチル； Boz ＝ベンゾイル； N
ic ＝ニコチノイル；を表示する。
【００３９】
【化５】
【００４０】
【表３】 ─────────────────────────────────── 例示 R1 R2 R3 Y1 Y2 W Z 化合物 番号 ─────────────────────────────────── 3- 1 Me Me Me Me Me -(CH2)2- H 3- 2 Me Me Me Me Me -(CH2)3- H 3- 3 Me Me Me H H -(CH2)3- H 3- 4 Me Me Me Me Me -CH2- H 3- 5 Me Me Me Ac Ac -(CH2)2- H 3- 6 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)2- H 3- 7 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)2- Na 3- 8 Me -CH=CH-CH=CH- Me Me -(CH2)3- H ─────────────────────────────────── なお、表３において、 Me=メチル； Ac= アセチル；を表示する。本発明の前
記一般式（１）を有する化合物において、好適には表
１、２および３の例示化合物番号 １−７、 １−１
４、1-17、1-18、1-20、1-23、1-27、1-30、1-47、1-4
9、1-50、 1-51、 2-4、 2-5、 2-12、 2-14および2-15 で
あり、更に好適には表１および２の例示化合物番号 1-1
8、 1-27、 2-4および 2-14であり、最適には表１および
２の例示化合物番号 1-18 および 2-14 である。
【００４１】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
は文献記載の方法に準じて製造することができる。
【００４２】１）Ａ法 Ａ法はヨーロッパ特許公開第 0139421 号［＝特開昭 6
0 −51189 号（特公平2−31079 号）］等に記載されて
いる方法である。その原料化合物であるα−ハロゲノカ
ルボン酸類の製造、例えば反応条件等、に関する記述、
および／または同号の参考例に準じて製造される一般式
（２）
【００４３】
【化６】
【００４４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ1 、Ｙ2
および Ｗ は前述したものと同意義を示す。Ａはカル
ボキシ基、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ｎ−ブトキシカルボニル）、カルバモイル基また
は式−ＣＯＯＭを有する基（式中、Ｍは例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、アルミニウムのような金属
原子またはアンモニウム基等の等価の陽イオンを示
す。）を示す。Ｘは例えば塩素、臭素、ヨウ素のような
ハロゲン原子を示す。）を有する化合物（以下、「化合
物（２）」と称する）とチオ尿素とを反応させて最初に
中間体（３）
【００４５】
【化７】
【００４６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ1 、Ｙ2 お
よび Ｗ は前述したものと同意義を示す。）を製造
し、次いで、中間体（３）（以下、「化合物（３）」と
称する）を単離または単離することなく、上記公報に記
載の方法に準じて、加水分解反応に付して前記一般式
（１）を有する目的化合物（以下、「化合物（１）」と
称する）を製造することによって達成される。
【００４７】化合物（２）とチオ尿素との反応は通常、
溶剤中で行なわれる。使用される溶剤としては、例えば
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
エチレングリコールモノメチルエーテルのようなアルコ
ール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエー
テル類；アセトンのようなケトン類；ジメチルスルホキ
シド；スルホラン；ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミドのようなアミド類；などがあげられる。化合
物（２）とチオ尿素との使用モル比は特に限定されない
が、化合物（２）に対して等モルよりやや過剰のチオ尿
素を使用するのがよい。好ましくは化合物（２） 1 モ
ルに対し、1 〜2 モルである。反応温度、反応時間など
の反応条件は用いられる原料化合物、溶剤などにより異
なるが、通常、反応は溶剤の沸点または 80 乃至 150
℃で、1 時間乃至十数時間行なわれる。
【００４８】次いで、加水分解工程は化合物（３）を適
当な溶剤中（例えば、スルホラン、メタノール、エタノ
ール、エチレングリコールモノメチルエーテルなど）、
水、酢酸のような有機酸または硫酸、塩酸のような鉱酸
の存在下加熱することにより行なわれる。酸の添加量は
通常、化合物（３） 1 モルに対し 0.1 〜10モル、好
ましくは0.2 〜3 モルである。水または水性溶剤の添加
量は、化合物（３） 1モルに対し通常大過剰である。反
応温度は通常、50 乃至 100 ℃であり、加熱時間は通
常数時間乃至十数時間である。なお、この加水分解工程
を経た後は、化合物（１）中のＹ1 およびＹ2 は通常水
素原子または当該アルキル基を示すが、反応条件を選ぶ
ことにより、アシル基を残すこともできる。
【００４９】２）Ｂ法 Ｂ法はジャーナル オブ メディシナル ケミストリー
（J.Med.Chem.)、1538頁（1991年）に記載の方法に準じ
て化合物（１）を製造する方法である。Ｂ法は、例えば
J.Am.Chem.Soc., 64 巻、 440 頁（1942年）、 J.A
m.Chem.Soc., 94巻、 227 頁（1972年）、J.Chem.Soc. P
erkin Trans.I. 1591頁（1983年）、特開昭 58-83698
号（＝特公平 1−33114 号）、特開昭 58-174342号（＝
特公平 1−39411 号）または J.Takeda Res.Lab. 45
巻、(3/4 合併号) 、73頁 (1986年) に記載されている
方法、もしくはその方法に準じ、かつ常法に従った変換
方法、によって製造される原料アルコール類（４）（式
中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3、Ｙ1 、Ｙ2 および Ｗ は前述
したものと同意義を示す。）（以下、「化合物（４）」
と称する）と保護基を有していてもよい原料チアゾリジ
ン化合物（５）（以下、「化合物（５）」と称する）と
を光延反応（「Reagents for OrganicSynthesis」 by Fi
eser & Fieser, A Wiley- Interscience Publication,J
ohn Wiley & Sons, 6 巻、645 頁）で例示されるよう
な脱水反応に付すことによって達成される。
【００５０】
【化８】
【００５１】反応は溶剤の存在下で好適に行なわれる。
使用される溶剤としては例えばベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂
肪族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシ
ドなどがあげられる。化合物（４）と化合物（５）との
使用モル比は特に限定はないが、化合物（４）1 モルに
対して、1 〜3 モルの化合物（５）を用いるのが好まし
い。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原
料化合物、溶剤などによって異なるが、通常−20 乃至
150 ℃ で、10 分間乃至十数時間行なわれる。
【００５２】得られた化合物（６）（式中、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 、Ｙ1 、Ｙ2 および Ｗ は前述したものと同
意義を示す。）が保護基を有する場合、例えば保護基が
トリチル基であるとき、には所望に応じて例えばトリフ
ルオロ酢酸のような有機酸で処理することにより脱保護
基反応を実施し得、化合物（１）が得られる。本反応は
溶剤の存在下または不存在下で行なわれる。溶剤の存在
下で行なわれる場合、使用される溶剤としては例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
ジクロロメタンなどをあげることができる。トリフルオ
ロ酢酸の使用モル比は化合物（６）に対して 0.5 モル
乃至大過剰が好ましい。反応温度、反応時間などの反応
条件は用いられる原料化合物、溶剤などによって異なる
が、通常−20 乃至 40 ℃ で、数分間乃至十数時間
行なわれる。
【００５３】３）Ｃ法 Ｃ法はＢ法で述べた化合物（４）を活性エステル類また
はハロゲン化物に変換し、次いでこれを化合物（５）と
反応させることにより目的化合物（１）を製造する方法
である。
【００５４】すなわち、化合物（４）を常法によりメタ
ンスルフォネート、ベンゼンスルフォネートもしくはト
ルエンスルフォネートのような活性エステル類（７）
（以下、「化合物（７）」と称する）に変換し、または
化合物（４）を常法により塩化物、臭化物もしくはヨウ
化物のようなハロゲン化物（８）（以下、「化合物
（８）」と称する）に変換する。次いでこのようにして
得られた化合物（７）または化合物（８）を化合物
（５）と反応させることにより目的化合物（１）を製造
する方法である。
【００５５】化合物（７）または化合物（８）と化合物
（５）との反応は通常、塩基例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ金属塩、
などの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム−t −ブトキシドのようなアルカリ
金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムのような水素化金属化合物の存在
下で行なわれる。反応は通常、溶剤の存在下で行なわれ
る。使用される溶剤は塩基の種類によっても異なるが、
例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスル
ホキシド、スルホランのような有機イオウ酸化物があげ
られ、好適にはアミド類である。化合物（５）と塩基と
の割合は通常、0.5 乃至 5 、好適には 1 乃至 3で
ある。化合物（５）と化合物（７）または化合物（８）
との割合は通常 0.5 乃至 4 、好適には 1 乃至3 で
ある。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる
原料化合物、塩基、溶剤などによって異なるが、通常
0 乃至 50 ℃ 、好適には 5 乃至 20℃で、数分間
乃至十数時間行なわれる。保護基は所望に応じて、Ｂ法
に示された方法により除去することができる。
【００５６】４）Ｄ法 Ｄ法は例えば、ヨーロッパ特許公開第 0306228 号（＝
特開平 1−131169 号）に記載の方法に準じて化合物
（１）を製造する方法である。
【００５７】
【化９】
【００５８】すなわち、同号に示される方法に準じて製
造された原料アルデヒド体（９）とチアゾリジン−2 、
4 −ジオン（１０）との縮合反応によって化合物（１−
１）（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｙ1 、Ｙ2 および Ｗ
は前述したものと同意義を示す。）を製造し、次いで
必要に応じて還元することによって化合物（１）が得ら
れる。
【００５９】
【化１０】
【００６０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および Ｗ は
前述したものと同意義を示す。）（以下、これらを「化
合物（１２）」、「化合物（１１−１）」および「化合
物（１１−２）」と称する）。
【００６１】なお、化合物（１−１）は、次に述べるＥ
法において、反応条件を選択することにより化合物（１
２）からも製造することができる。すなわち、化合物
（１２）を例えば以下のＥ法で述べるセリック アンモ
ニウム ナイトレート［Cericammonium nitrate (CAN)
にて酸化してベンジリデン化合物（１１−１）とし、次
いで例えばヒドリド還元をＥ法に準じて行いベンジリデ
ン化合物（１１−２）とし、更に後述するＦ法によって
所望のアシル化合物に誘導することができ、また通常の
方法、例えばＦ法に準じてアシル化剤の代わりにアルキ
ル化剤を使用して目的化合物（１−１）を得ることがで
きる。
【００６２】５）Ｅ法 Ｅ法はＹ1 およびＹ2 が水素原子である化合物を製造す
る場合の方法である。
【００６３】
【化１１】
【００６４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および Ｗ は
前述したものと同意義を示す。）（以下、これらを「化
合物（１３）」および「化合物（１４）」と称する）。
【００６５】すなわち、Ｙ1 およびＹ2 が低級アルキル
基、特にメチル基、である化合物（１２）を、「Reagent
s for Organic Synthesis」(by Fieser & Fieser, A Wil
ey-Interscience Publication, John Wiley & Sons, 7
巻、55頁）に記載の方法に準じて、セリック アンモニ
ウム ナイトレート［Ceric ammonium nitrate (CAN)］
で化合物（１３）に変換する。CAN による酸化反応の溶
剤としては、例えば水、アセトニトリルのようなニトリ
ル類、アセトンのようなケトン類、またはこれらの混合
溶剤が用いられる。CAN の使用量は特に限定はないが化
合物（１２）1 モルに対し CAN 1 乃至 10 モルであ
る。反応温度、反応時間などの反応条件は用いられる原
料化合物、溶剤などによって異なるが、通常 −10 乃
至 40℃で、数分間乃至十数時間行なわれる。
【００６６】次いで、化合物（１３）を接触還元、水素
化ホウ素ナトリウムのようなヒドリドによる還元または
亜鉛もしくは鉄等の金属を用いる還元、等の還元反応に
付すことによって化合物（１４）が得られる。
【００６７】なお、上記 CAN による酸化反応は所望に
より、原料化合物の段階において実施してもよい。例え
ば
【００６８】
【化１２】
【００６９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および Ｗ は
前述したものと同意義を示す。）（以下、これらを「化
合物（１５）」および「化合物（１６）」と称する）。
【００７０】例えば化合物（４）の水酸基をベンジルで
保護した化合物（１５）において、本反応を適用して化
合物（１６）が得られる。
【００７１】６）Ｆ法 Ｆ法は、Ｙ1 およびＹ2 がアシル基である化合物を製造
する方法である。
【００７２】すなわち、前記Ｅ法において得られた化合
物（１４）を単離し、または単離することなく、通常の
アシル化反応に付すことによって化合物（１７）が得ら
れる。
【００７３】本反応は所望により、原料化合物の段階に
おいて実施してもよい。例えば前述のＣ法に記載の方法
を同様に実施して得られる原料アルコール類のハロゲン
化物（１８）において、そのＹ1 およびＹ2 が低級アル
キル基（特にメチル基）である化合物（１９）をＥ法で
処理して化合物（２０）とする。次いで化合物（２０）
をＥ法で述べた還元反応に付して化合物（２１）に変換
し、次いでアシル化反応に付すことによって原料ジアシ
ル体（２２）（以下、「化合物（２２）」と称する）が
得られる。
【００７４】
【化１３】
【００７５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 および Ｗ は
前述したものと同意義を示す。Ｘは例えば塩素、臭素、
沃素のようなハロゲン原子を示す。） 化合物（２１）は単離してもよいが、単離せずにそのま
まアシル化反応を実施してもよい。化合物（２１）を単
離せずにそのままアシル化反応を実施する場合、例えば
無水酢酸のような酸無水物、塩化アセチルのようなハロ
ゲン化アシル化合物などのアシル化剤の共存下で化合物
（２０）を亜鉛または鉄等を用いた還元反応に付すこと
によって、化合物（２２）が得られる。該反応を実施す
るにあたって、反応は溶剤の存在下で好適に行なわれ
る。使用される溶剤としては、反応に影響を与えなけれ
ば特に限定はなく、例えば酢酸、プロピオン酸などの有
機酸類、ピリジンのような有機塩基類があげられる。
【００７６】７）Ｇ法 Ｇ法は目的化合物（１）において、Ｚがナトリウムで代
表される塩の製法である。すなわち、Ｚが水素原子であ
る化合物に対して常法の塩の製法を適用するものであ
る。使用される塩基には特に限定はないが、例えば水酸
化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドのようなアルコラート類、2-エチルヘキサン酸ナ
トリウム塩のような有機酸ナトリウム塩があげられる。
反応は通常溶剤の存在下で行なわれる。使用される溶剤
としては、使用される塩基の種類によって異なるが、通
常例えばメタノール、エタノールのような低級アルコー
ル類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
水、およびこれらの混合溶剤があげられる。その他の金
属塩、例えばカリウム、カルシウム、塩基性アミノ酸ま
たは有機塩基との塩についてもナトリウム塩の製法に準
じて得られる。
【００７７】８）Ｈ法 Ｈ法は目的化合物（１）において、Ｒ2 とＲ3 が一緒に
結合して置換分として同一もしくは異なって炭素数１乃
至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、炭
素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシまたはハロゲンを１乃至４個有していてもよいベ
ンゼン環であり、Ｗが単結合である化合物を製造する場
合に適切な方法である。
【００７８】
【化１４】
【００７９】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 およびＲ3 は前述した
ものと同意義を示す。Ｘは前述したものと同意義を示
す。） 反応は通常、塩基の存在下または５−（４−ヒドロキシ
ベンジル）チアゾリジン−２、４−ジオンのアルカリ金
属塩（例えばナトリウム塩）を用いて行われる。使用さ
れる塩基、使用される溶剤、反応温度、反応時間などは
前述のＣ法の記載に準じて行われる。
【００８０】あるいは化合物（２３）と４−ヒドロキシ
ニトロベンゼンもしくはその塩とを反応させて３−ハロ
ゲノ−２−（４−ニトロフェノキシ）−１、４−ナフト
キノン誘導体を製造し、次いでこの化合物をＡ法に記載
の文献に従って化合物（２）とし、次いでＡ法に準じて
化合物（１）が得られる。反応条件はＡ法に記載の条件
と同様である。
【００８１】各反応終了後、各反応の目的化合物は必要
に応じて、常法、例えばカラムクロマトグラフィー、再
結晶法、再沈澱法などによって精製することができる。
例えば、反応混合物に溶剤を加えて抽出し、抽出液より
溶剤を留去する。得られた残渣をシリカゲル等を用いた
カラムクロマトグラフィーに付すことによって精製し、
目的化合物の純品を得ることができる。
【００８２】特に、異性体の分離は適切な時期に慣用の
分離精製手段により行うことができる。
【００８３】
【作用】本発明のチアゾリジン化合物は遺伝的高血糖症
動物を用いた試験系において、顕著な血糖降下作用、肝
における顕著な糖新生抑制作用を示した。したがって、
人の糖尿病、糖尿病の合併症、高脂血症、高過酸化脂質
血症、肥満性高血圧症、骨粗鬆症などの治療および／ま
たは予防に有用であることが期待される。
【００８４】本発明の前記一般式（１）を有する化合物
は種々の形態で投与される。その投与形態としては例え
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等によ
る経口投与または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下）、点
滴剤、座剤等による非経口投与をあげることができ、 眼
粘膜投与としては点眼剤、 眼軟膏剤が好ましい。 これら
の各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コー
ティング剤などの医薬の製剤技術分野において通常使用
しうる既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
その投与量は症状、年令、体重、投与方法および剤型等
によって異なるが、例えば糖尿病、糖尿病の合併症、高
脂血症の治療剤として用いる場合は通常は成人に対して
１日 1 mg 乃至 1000 mgを投与することができる。
【００８５】
【実施例】次に実施例、参考例および試験例をあげて本
発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。
【００８６】実施例１． 5-[4- （2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェノキ
シ) ベンジル] チアゾリジン-2、4- ジオン（例示化合物
番号 1-11） 参考例１．（後述）で得られたブチル 2-ブロモ-3-[4-
(2、4、5- トリメチル-3、6- ジメトキシフェノキシ) フェ
ニル] プロピオネート 5.7 g 、チオ尿素1.2 g 、スル
ホラン 10 ml の混合物を窒素気流下 120 ℃で 5 時
間加熱した。次いで、反応混合物に 2-メトキシエタノ
ール 20 ml 、2N 塩酸 10 mlを加え、100 ℃で5 時
間加熱した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、ベン
ゼンで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ベンゼン：酢酸エチル＝9 ： 1）に付して精製する
と、軟化点 47-50 ℃を有する白色ガラス状粉末の目的
化合物 4.7 gが得られた。
【００８７】核磁気共鳴スペクトル（δppm 、DMSO-d
6 ）： 1.97(3H,s)、 2.11(3H,s)、 2.15(3H,s)、 3.04(1H,dd,J
=9および14Hz)、 3.32(1H,dd,J=4および14Hz)、3.54(3H,s)、 3.61(3H,s)、 4.85(1H,dd,J=4および9Hz)、 6.70(2H,d,J=8Hz)、 7.15
(2H,d,J=8Hz) 。
【００８８】実施例２． 5-{4-[2-（2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェニ
ル) エトキシ］ベンジル} チアゾリジン-2、4- ジオン
（例示化合物番号 1-15） 2-（2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェニル) エタ
ノール 3.5 g、参考例２０．（後述）で得られた 5-(4-
ヒドロキシベンジル)-3-トリフェニルメチルチアゾリジ
ン -2、4-ジオン 7.3 g およびトリフェニルフォスフィ
ン 4.9 g をテトラヒドロフラン 100 ml に溶解した。
次いで、窒素気流中で氷冷下でアゾジカルボン酸ジエチ
ル 3.2 g を滴下し、室温で5 時間撹拌した。反応終了
後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキ
サン：酢酸エチル＝4 ： 1）に付して精製すると、油状
の中間体 5-{4-[2-（2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキ
シフェニル) エトキシ］ベンジル} -3- トリフェニルメ
チルチアゾリジン-2、4- ジオンが得られた。得られた中
間体 7.9 g に氷冷下でトリフルオロ酢酸50 ml を加
え、 1 時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で 2 回 洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：酢酸エチル＝3 ：1）に付して精製する
と、軟化点44-45 ℃を有する目的化合物 3.6 gが得られ
た。
【００８９】実施例３． 5-{4-[3-（2、5-ジメトキシ- 3、4、6-トリメチルフェニ
ル) プロポキシ］ベンジル} チアゾリジン-2、4- ジオン
（例示化合物番号 1-17） 55 ％油性水素化ナトリウム 3.45 g を乾燥ヘキサンで
2 回洗浄し、これにジメチルホルムアミド 80 ml を
加えた。この懸濁液を氷冷し、次いで 5-(4-ヒドロキシ
ベンジル )チアゾリジン -2、4-ジオン 8.01 g を少しづ
つ加えた。同温度で 30 分間撹拌後、参考例１２．（後
述）で得られた 3-(2、5- ジメトキシ -3、4、6-トリメチ
ルフェニル )プロピルアイオダイド 13.73 g のジメチ
ルホルムアミド (20 ml)溶液を滴下し、室温で 1.5 時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物を氷水 300 ml 中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
2 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液よ
り溶剤を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝ 3： 1 ないし 2： 1）に付して精製すると、融点
111-113 ℃を有する目的化合物 6.7 g が得られた。
【００９０】実施例４． 5-[4- （2、5-ジヒドロキシ- 3、4、6-トリメチルフェノキ
シ) ベンジル］チアゾリジン-2、4- ジオン（例示化合物
番号 1-1 ） 参考例２．（後述）で得られた 5-[4-(3、5、6-トリメチ
ル-1、4- ベンゾキノン- 2-イルオキシ) ベンジル］チア
ゾリジン-2、4- ジオン 480 mg 、エタノール8 ml の混
合物に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム 50 mg を加
えて室温で30 分間撹拌した。反応終了後、反応混合物
を冷却した希塩酸中に注ぐと結晶が析出した。析出した
結晶をろ取すると融点 124-130 ℃を有する目的化合物
470mg が得られた。
【００９１】実施例５． 5-[4- （2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェノキ
シ) ベンジル］チアゾリジン-2、4- ジオン・ナトリウム
塩（例示化合物番号 1-12） 5-[4- （2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェノキ
シ) ベンジル］チアゾリジン-2、4- ジオン 250 mg をメ
タノール 2 ml に溶解し、次いでナトリウムメトキシド
35 mg を加えた。反応終了後、反応混合物より溶剤を
減圧下で留去すると、軟化点 120-125 ℃を有する白色
ガラス状粉末の目的化合物 240 mg が得られた。
【００９２】核磁気共鳴スペクトル（δppm 、DMSO-d
6 ）： 1.98(3H,s)、 2.11(3H,s)、 2.15(3H,s)、 2.63(1H,dd,J=10 および14Hz)、 3.33(1H,dd,J=3 およ
び14Hz)、 3.56(3H,s)、 3.61(3H,s)、 4.14(1H,dd,J=3および10
Hz)、 6.64(2H,d,J=8Hz)、 7.10(2H,d,J=8Hz) 。
【００９３】実施例６． 5-{4-[2-（2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェニ
ル) エトキシ］ベンジル} チアゾリジン-2、4- ジオン・
ナトリウム塩（例示化合物番号 1-16） 5-{4-[2-（2、4、5-トリメチル- 3、6-ジメトキシフェニ
ル) エトキシ］ベンジル} チアゾリジン-2、4- ジオン
0.3 g を酢酸エチル 10 ml に溶解し、次いで 2- エチ
ルヘキサン酸ナトリウム 0.12 g を加え、室温で 17 時
間撹拌した。反応終了後、反応混合物より溶剤を減圧下
で留去し、得られた結晶をヘキサン10 mlで洗浄すると
融点 165-170 ℃を有する目的化合物 252 mg が得られ
た。
【００９４】実施例７． 5-[4- (2、5- ジアセトキシ- 3、4、6-トリメチルフェノキ
シ) ベンジル］チアゾリジン-2、4- ジオン（例示化合物
番号 1-23） 5-[4- (2、5- ジヒドロキシ- 3、4、6-トリメチルフェノキ
シ) ベンジル］チアゾリジン-2、4- ジオン 340 mg をト
ルエン 6 ml に溶解し、次いで無水酢酸0.4 g 、ピリ
ジン 0.3 g を加えて室温で 3 日間撹拌した。反応終
了後、反応混合物をベンゼンで希釈し、次いで水洗した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶剤を
減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エチル＝ 4：
1）に付して精製すると、融点 174-176 ℃を有する目
的化合物 340 mg が得られた。
【００９５】実施例８．乃至２５． 実施例１．乃至７．に準じて次の化合物を製造した。
【００９６】
【化１５】
【００９７】
【表４】 ─────────────────────────────────── 実施例 例示 R1 R2 R3 Y1 Y2 n Z 準用 物性値 番号 化合物 した ｍｐ（℃） 番号 実施例 ─────────────────────────────────── 8 1-13 Me Me Me Me Me 1 H 3 *178-180 9 1-14 Me Me Me Me Me 1 Na 6 *白色泡沫状 10 1-18 Me Me Me Me Me 3 Na 6 231-233 11 1-19 Me Me Me Me Me 4 H 3 89-91 12 1-20 Me Me Me Me Me 4 Na 6 235-239 13 1-44 Me MeO MeO Me Me 1 H 3 *白色ガラス状 14 1-45 Me MeO MeO Me Me 1 Na 6 *白色泡沫状 15 1-46 Me MeO MeO Me Me 2 H 2 *白色泡沫状 16 1-47 Me MeO MeO Me Me 2 Na 6 181-185 17 1-48 Me MeO MeO Me Me 3 H 3 *淡黄色油状 18 1-49 Me MeO MeO Me Me 3 Na 6 204-206 19 1-50 Me MeO MeO Me Me 4 H 3 *無色油状 20 1-51 Me MeO MeO Me Me 4 Na 6 215-217 21 1-27 Me Me Me Ac Ac 2 H 4と7 122-125 22 1-29 Me Me Me Ac Ac 3 H 4と7 *白色泡沫状 23 1-30 Me Me Me Ac Ac 3 Na 6 152-155 24 1-31 Me Me Me Ac Ac 4 H 4と7 *白色泡沫状 25 1-32 Me Me Me Ac Ac 4 Na 6 205-209 ─────────────────────────────────── なお、表４ において、 Me= メチル； MeO=メトキシ； Ac= アセチル；を表
示する。
【００９８】＊実施例８．の核磁気共鳴スペクトル（δ
ppm, CDCl3）： 2.20(3H,s)、 2.22(3H,s)、 2.29(3H,s)、 3.12(1H,dd,J=9および14 Hz)、 3.48(1H,dd,J=4および
14 Hz)、 3.68(3H,s)、 3.69(3H,s)、 4.52(1H,dd,J=4および9
Hz)、 5.05(2H,s)、 6.98(2H,d,J= 9 Hz)、 7.17(2H,d,J= 9
Hz)、 8.14(1H,br.s) 。
【００９９】＊実施例９．の核磁気共鳴スペクトル：実
施例８．の化合物の核磁気共鳴スペクトルと同等であっ
た。
【０１００】＊実施例１３．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 2.25(3H,s)、 3.13(1H,dd,J=9および14 Hz)、 3.48(1H,dd,J=4および14 Hz)、 3.81(3H,s)、 3.83(3
H,s)、 3.92(3H,s)、 3.94(3H,s)、 4.52(1H,dd,J=4および9
Hz)、 5.01(2H,s)、 6.98(2H,d,J= 9 Hz)、 7.18(2H,d,J= 9
Hz)、 8.07(1H,br.s) 。
【０１０１】＊実施例１４．の核磁気共鳴スペクトル：
実施例１３．の化合物の核磁気共鳴スペクトルと同等で
あった。
【０１０２】＊実施例１５．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 2.23(3H,s)、 3.0 〜3.2(3H,m)、 3.44(1H,dd,J=4 お
よび14 Hz)、 3.79(3H,s)、 3.87(3H,s)、 3.91(3H,s)、 3.92(3H,
s)、 4.03(2H,t,J=7 Hz)、 4.50(1H,dd,J=4 および9 Hz)、 6.87(2H,d,J=8 Hz)、 7.13(2H,d,J= 8 Hz)、 8.14(1
H,br.s)。
【０１０３】＊実施例１７．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 1.85〜2.05(2H,m)、 2.17(3H,s)、 2.76(2H,t,J=8 H
z)、 3.11(1H,dd,J=9および14 Hz)、 3.45(1H,dd,J=4および
14 Hz)、 3.78(3H,s)、 3.82(3H,s)、 3.89(3H,s)、 3.91(3H,
s)、 3.99(2H,t,J=7 Hz)、 4.50(1H,dd,J=4および9 Hz)、 6.85(2H,d,J=9 Hz)、 7.14(2H,d,J= 9 Hz)、 8.30
(1H,br.s)。
【０１０４】＊実施例１９．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 1.63(2H,m)、 1.84(2H,m)、 2.17(3H,s)、 2.64(2H,
t,J=6 Hz)、 3.10(1H,dd,J=9および14 Hz)、 3.44(1H,dd,J=4および
14 Hz)、 3.78(3H,s)、 3.81(3H,s)、 3.89(3H,s)、 3.90(3H,
s)、 3.98(2H,t,J=6 Hz)、 4.50(1H,dd,J=4 および9 Hz)、 6.84(2H,d,J= 9 Hz)、 7.13(2H,d,J= 9 Hz)、 7.92(1
H,br.s) 。
【０１０５】＊実施例２２．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 1.92(2H,t,J=6 Hz)、 2.03(3H,s)、 2.05(3H,s)、
2.07(3H,s)、 2.30(3H,s)、 2.34(3H,s)、 2.69(2H,m)、 3.14(1H,dd,J=9および14 Hz)、 3.45(1H,dd,J=4 および
14 Hz)、 3.94(2H,t,J=6 Hz)、 4.51(1H,dd,J=4 および9 Hz)、 6.84(2H,d,J= 9 Hz)、 7.14(2H,d,J= 9 Hz)、 7.83(1
H,br.s) 。
【０１０６】＊実施例２４．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 1.61(2H,m)、 1.83(2H,m)、 2.03(3H,s)、 2.05(3H,
s)、 2.08(3H,s)、 2.29(3H,s)、 2.35(3H,s)、 2.55(2H,
m)、 3.11(1H,dd,J= 9 および 14Hz)、 3.45(1H,dd,J=4およ
び 14Hz)、 3.95(2H,t,J=6Hz)、 4.50(1H,dd,J=4および 9Hz)、
6.83(2H,d,J=9Hz)、 7.13(2H,d,J=9Hz)、 7.99(1H,br.s) 。
【０１０７】実施例２６．乃至２９． 実施例４．、６．または７．に準じて次の化合物を製造
した。
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
【表５】 ─────────────────────────────────── 実施例 例示 Y1 Y2 n Z 準用 物性値 番号 化合物 した ｍｐ（℃） 番号 実施例 ─────────────────────────────────── 26 1- 5 H H 2 H 4 118-121 27 1- 7 H H 3 H 4 *116-120 28 1-28 Ac Ac 2 Na 6 *265-268(d) 白色粉末 29 1-65 Nic Nic 3 H 7 *105-110 ─────────────────────────────────── なお、表５ において、 Ac= アセチル； Nic=ニコチノイル；を表示する。
(d) は分解点を示す。
【０１１０】＊実施例２７．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, DMSO-d6）： 1.75-1.9(2H,m)、 2.04(6H,s)、 2.06(3H,s)、 2.70
(2H,t,J=8 Hz)、 3.01(1H,dd,J=9および14 Hz)、 3.30(1H,dd,J=4および
14 Hz)、 3.92(2H,t,J=6 Hz)、 4.79(1H,dd,J=4 および9 Hz)、 6.85(2H,d,J=8 Hz)、 7.14(2H,d,J= 8 Hz)、 7.30(1H, br.s, D2O添加で消失)、 7.32(1H, br.s, D2
O 添加で消失)、 11.6-12.4(1H, br.s, D2O 添加で消失) 。
【０１１１】＊実施例２８．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, DMSO-d6）： 1.98(3H,s)、 2.00(3H,s)、 2.10(3H,s)、 2.31(3H,
s)、 2.36(3H,s)、 2.55-2.7(1H,m)、 2.75-3.05(2H,m)、
3.2-3.5(1H,nd)、 3.9-4.05(2H,m)、 4.05-4.15(1H,m)、 6.78(2H,d,J=
7 Hz)、 7.09(2H,d,J= 7 Hz)。
【０１１２】＊実施例２９．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, DMSO-d6）： 1.7-2.0(2H,m)、 2.05(3H,s)、 2.09(3H,s)、 2.13
(3H,s)、 2.5-2.7(1H,m)、 2.7-2.95(1H,m)、 3.01(1H,dd,J=9
および14 Hz)、 3.27(1H,dd,J=4および14 Hz)、 3.85-4.0(2H,m)、 4.84(1H,dd,J=4および9 Hz)、 6.55(2H,d,J= 9 Hz)、 7.04(2H,d,J= 9 Hz)、 7.6-7.75(2H,m)、 8.45-8.6(2
H, m)、 8.9-9.0(2H, m)、 9.3-9.4(2H, m)、 11.98(1H, br.
s) 。
【０１１３】実施例３０．乃至３９． 実施例２．乃至７．に準じて次の化合物を製造した。
【０１１４】
【化１７】
【０１１５】
【表６】 ─────────────────────────────────── 実施例 例示 R1 Y1 Y2 n Z 準用 物性値 番号 化合物 した ｍｐ（℃） 番号 実施例 ─────────────────────────────────── 30 2- 7 Cl Ac Ac 0 H 7 * 94-98(s) 31 2- 4 H Me Me 1 H 3 * 66-76(s) 微黄色粉末 32 2- 5 H Me Me 1 Na 6 *254-259(d) 微黄色粉末 33 2-12 Me Me Me 1 H 3 * 70(s) 微黄色粉末 34 2-14 H Me Me 2 H 2 * 60-65(s) 微黄色粉末 35 2-15 H Me Me 2 Na 6 *240-250(s) 乳白色粉末 36 2-16 H Me Me 3 H 2 * 45-50(s) 微黄色粉末 37 2-17 H Me Me 3 Na 6 *251-254(d) 白色粉末 38 2-18 H Me Me 4 H 2 * 37-42(s) 微黄色粉末 39 2-19 H Me Me 4 Na 6 261-265 白色粉末 ─────────────────────────────────── なお、表６ において、 Me＝メチル； Ac＝アセチル；を表示する。 (s) は軟化点を示す。 (d) は分解点を示す。
【０１１６】＊実施例３０．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, DMSO-d6）： 2.21(3H,s)、 2.55(3H,s)、 3.10(1H,dd,J=9および14
Hz)、 3.3-3.4(1H,nd )、 4.89(1H,dd,J=4 および9 Hz)、 6.84(2H,d,J= 8 Hz)、 7.21(2H,d,J= 8 Hz)、 7.67-
7.75(2H, m)、 7.95-8.1(2H, m)、 12.03(1H, br.s) 。
【０１１７】＊実施例３１．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 3.12(1H,dd,J=9 および14 Hz)、 3.46(1H,dd,J=4およ
び14 Hz)、 3.94(3H,s)、 3.98(3H,s)、 4.51(1H,dd,J=4 および9
Hz)、 5.26(2H,s)、 6.87(1H,s)、 7.00(2H,d,J=9 Hz)、 7.16(2H,d,J=9 Hz)、 7.45-7.60(2H,m)、 8.08(1H,d,
J=9 Hz)、 8.16(1H, br.s)、 8.24(1H,d,J= 9 Hz) 。
【０１１８】＊実施例３２．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, DMSO-d6）： 2.71(1H,dd,J=10および14 Hz)、 3.33(1H,dd,J=4およ
び14 Hz)、 3.87(3H,s)、 3.95(3H,s)、 4.22(1H,dd,J=4 および1
0 Hz)、 5.20(2H,s)、 6.97(1H,s)、 7.00(2H,d,J=8 Hz)、 7.15(2H,d,J=8 Hz)、 7.55(1H,t,J=8 Hz)、 7.61(1H,
t,J=8 Hz)、 8.04(1H,d,J=8 Hz)、 8.16(1H,d,J= 8 Hz)。
【０１１９】＊実施例３３．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 2.46(3H,s)、 3.13(1H,dd,J=9 および14 Hz)、 3.48(1H,dd,J=4 および14 Hz)、 3.88(3H,s)、 3.95
(3H,s)、 4.52(1H,dd,J=4 および9 Hz)、 5.24(2H,s)、 7.03(2
H,d,J=9 Hz)、 7.20(2H,d,J=9 Hz)、 7.45-7.58(2H,m)、 8.07-8.16
(2H,m)、 8.42(1H, br.s) 。
【０１２０】＊実施例３４．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 3.10(1H,dd,J=9 および14 Hz)、 3.28(2H,t,J=7 Hz)、 3.44(1H,dd,J=4 および14 Hz)、 3.93(3H,s)、 3.98
(3H,s)、 4.25(2H,t,J=7 Hz)、 4.49(1H,dd,J=4および9 Hz)、 6.71(1H,s)、 6.88(2H,d,J=9 Hz)、 7.13(2H,d,J=9 H
z)、 7.42-7.58(2H,m)、 7.99-8.12(1H, br.s)、 8.03(1H,d,J= 8 Hz)、 8.22(1H,d,J= 8 Hz) 。
【０１２１】＊実施例３５．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, DMSO-d6）： 2.63(1H,dd,J=10および14 Hz)、 3.20(2H,t,J=7 Hz)、 3.31(1H,dd,J=4 および14 Hz)、 3.85(3H,s)、 3.94
(3H,s)、 4.12(1H,dd,J=4 および14 Hz)、 4.25(2H,t,J=7 Hz)、 6.86(2H,d,J=9 Hz)、 6.95(1H,s)、 7.10(2H,d,J=9 H
z)、 7.48(1H,t,J=8 Hz)、 7.57(1H,t,J=8 Hz)、 7.98(1H,d,J=8 Hz)、 8.11(1H,d,J= 8 Hz)。
【０１２２】＊実施例３６．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 2.12-2.25(2H,m)、 2.99(2H,t,J=8 Hz)、 3.10(1H,dd,J=9 および14 Hz)、 3.45(1H,dd,J=4およ
び14 Hz)、 3.88(3H,s)、 3.90(3H,s)、 4.01(2H,t,J=6 Hz)、 4.50(1H,dd,J=4 および9 Hz)、 6.61(1H,s)、 6.86(2
H,d,J=9 Hz)、 7.14(2H,d,J=9 Hz)、 7.40-7.57(2H,m)、 7.98-8.12
(1H, br.s)、 8.02(1H,d,J=9 Hz)、 8.20(1H,d,J=9 Hz) 。
【０１２３】＊実施例３７．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, DMSO-d6）： 2.05-2.14(2H,m)、 2.63(1H,dd,J=11 および14 Hz)、 2.91(2H,t,J=8 Hz)、 3.31(1H,dd,J=4 および14 Hz)、
3.80(3H,s)、 3.87(3H,s)、 4.00(2H,t,J=6 Hz)、 4.11(1H,dd,J=4
および11 Hz)、 6.80(1H,s)、 6.84(2H,d,J=9 Hz)、 7.10(2H,d,J=9 H
z)、 7.46(1H,t,J=8 Hz)、 7.55(1H,t,J=8 Hz)、 7.96(1H,
d,J=8 Hz)、 8.10(1H,d,J=8 Hz)。
【０１２４】＊実施例３８．の核磁気共鳴スペクトル
（δppm, CDCl3）： 1.84-1.93(4H,m)、 2.83-2.92(2H,m)、 3.10(1H,dd,J
=9 および14 Hz)、 3.44(1H,dd,J=4 および14 Hz)、 3.87(3H,s)、 3.97
(3H,s)、 3.95-4.04(2H,m)、 4.50(1H,dd,J=4 および9 Hz)、 6.63(1H,s)、 6.84(2H,d,J=9 Hz)、 7.12(2H,d,J=9
Hz)、 7.41-7.55(2H,m)、 7.88(1H, br.s)、 8.02(1H,d,J
=9 Hz)、 8.20(1H,d,J=9 Hz)。
【０１２５】参考例１． ブチル 2-ブロモ-3-[4-(2、4、5- トリメチル-3、6- ジメ
トキシフェノキシ) フェニル] プロピオネート 1 ） 1、4 −ジメトキシ−2、3、5 −トリメチルベンゼン
4.6 g をジクロロメタン 20 ml に溶解し、この溶液
を 70 ％ ｍ−クロロ過安息香酸 9.4 g のジクロロメ
タン 100 ml に氷冷下で滴下した。反応混合物を同温度
で 30 分間攪拌した後、室温でさらに 5 時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を 5 ％亜硫酸水素ナトリ
ウム水溶液、 5 ％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順
次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応混合物
より溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ベンゼンないしベンゼン：
酢酸エチル＝ 50 ：1 ）に付すと 2、5−ジメトキシ−3、
4、6 −トリメチルフェノール1.3 g が得られた。
【０１２６】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 2.12(3H,s)、 2.17(6H,s)、 3.65(3H,s)、 3.73(3H,
s)、 5.59(1H,s, 重水添加により消失 )。
【０１２７】2 ） ジメチルホルムアミド 50 ml に 5
5 ％油性水素化ナトリウム 1.4 gを懸濁した溶液に、上
記で得られた 2、5−ジメトキシ−3、4、6 −トリメチルフ
ェノール 5.8 g をジメチルホルムアミド 10 mlに溶解
した溶液を氷冷下で加えた。混合物を室温で 2 時間攪
拌した。該溶液にｐ−フルオロニトロベンゼン 4.6 gを
ジメチルホルムアミド 10 mlに溶解した溶液を氷冷下で
加えた。反応混合物を室温で 1 時間攪拌し、次いで
80℃ で 7 時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を
水に注ぎ、粗油状物をベンゼンで抽出した。ベンゼン層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ベンゼン層
より溶剤を減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝ 4：1 、次いでベンゼン）に付すと、 2、5−ジメ
トキシ−3、4、6 −トリメチル−1−（4 −ニトロフェノ
キシ）ベンゼン 3.9 g が得られた。
【０１２８】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 2.08(3H,s)、 2.19(3H,s)、 2.23(3H,s)、 3.65(3H,
s)、 3.70(3H,s)、 6.89(2H,d,J=9 Hz)、 8.17(2H,d,J=9
Hz)。
【０１２９】3 ） 上記で得られた 2、5−ジメトキシ−
3、4、6 −トリメチル−1 −（4 −ニトロフェノキシ）ベ
ンゼン 4.8 g、10 ％パラジウム−炭素 1.0 g および
エタノール 100 ml の混合物を水素雰囲気下、室温で 3
時間攪拌した。反応終了後、反応混合物より触媒を除
去し、得られたろ液を減圧下で留去すると、 4-(2、5-ジ
メトキシ−3、4、6-トリメチルフェノキシ) アニリン 3.
9 g が得られた。
【０１３０】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 2.09(3H,s)、 2.17(3H,s)、 2.20(3H,s)、 3.4(2H,b
r.s,重水添加により消失 )、 3.667(3H,s)、 3.67
4(3H,s)、 6.59(2H,d,J=9 Hz)、 6.65(2H,d,J=9 Hz)。
【０１３１】4 ） 上記で得られた 4-(2、5-ジメトキシ
−3、4、6-トリメチルフェノキシ) アニリン 4.3 g をア
セトン 10 ml に溶解し、氷冷下に 47 ％臭化水素酸
7.7 g、次いで亜硝酸ナトリウム 1.3 g の水溶液 3 ml
を滴下した。次いで、アクリル酸ブチル 21 ml を滴
下した後、臭化第二銅 0.3 g を徐々に加え 室温で4
時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、ベ
ンゼンで抽出した。抽出液を水洗し 無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液；ヘキサン：ベンゼン＝ 3：7 ）に付して精製する
と、目的化合物 5.7 g が得られた。
【０１３２】核磁気共鳴スペクトル（δppm 、CDCl
3 ）： 0.87(3H,s)、 0.91(3H,s)、 0.93(3H,s)、 1.2-1.4
(2H,m)、 1.5-1.65(2H,m)、 2.07(3H,s)、 2.17(3H,s)、 2.21
(3H,s)、 3.16(1H,dd,J=7および10Hz)、 3.39(1H,dd,J=9 および
14Hz)、 3.65(3H,s)、 3.68(3H,s)、 4.11(2H,t,J=7Hz)、 4.33(1H,dd,J=7および9Hz)、 6.73(2H,d,J=9Hz)、 7.
08(2H,d,J=9Hz)。
【０１３３】参考例２−ａ． 5-[4-(3、5、6-トリメチル-1、4- ベンゾキノン-2- イルオ
キシ) ベンジル] チアゾリジン-2、4- ジオン 実施例１．で得られた 5-[4- （2、4、5-トリメチル- 3、
6-ジメトキシフェノキシ) ベンジル] チアゾリジン-2、4
- ジオン 0.4 g をアセトニトリル 3 ml に溶解し、
次いでセリック アンモニウム ナイトレート（CAN ）
2.1 g、水2 ml およびアセトニトリル 2 ml の混合液
を 0 ℃で滴下し、同温度で 1 時間撹拌した。反応終
了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝ 4：1 ）に付して精製すると、融
点 153-156 ℃（分解）を有する目的化合物 260 mg が
得られた。
【０１３４】参考例２−ｂ． 5-｛4-［2-（3、5、6-トリメチル-1、4- ベンゾキノン-2-
イル）エトキシ］ベンジル｝チアゾリジン-2、4- ジオン 実施例２．で得られた 5-{4-[2-（2、4、5-トリメチル-
3、6-ジメトキシフェニル) エトキシ］ベンジル} チアゾ
リジン-2、4- ジオンを参考例２−ａ．に準じて酸化反応
に付すと融点157-158 ℃を有する表記の目的化合物が得
られた。
【０１３５】参考例２−ｃ． 5-｛4-［3-（3、5、6-トリメチル-1、4- ベンゾキノン-2-
イル）プロポキシ］ベンジル｝チアゾリジン-2、4- ジオ
ン 実施例１０．で得られた 5-{4-[3-（2、4、5-トリメチル
- 3、6-ジメトキシフェニル) プロポキシ］ベンジル} チ
アゾリジン-2、4- ジオンを参考例２−ａ．に準じて酸化
反応に付すと融点118-120 ℃（分解）を有する表記の目
的化合物が得られた。
【０１３６】参考例２−ｄ． 5-｛4-［4-（3、5、6-トリメチル-1、4- ベンゾキノン-2-
イル）ブトキシ］ベンジル｝チアゾリジン-2、4- ジオン 実施例１１．で得られた 5-{4-[4-（2、4、5-トリメチル
- 3、6-ジメトキシフェニル) ブトキシ］ベンジル} チア
ゾリジン-2、4- ジオンを参考例２−ａ．に準じて酸化反
応に付すと泡沫状黄色粉末の表記の目的化合物が得られ
た。核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 1.63(2H,m)、 1.83(2H,m)、 2.01(6H,s)、 2.03(3H,
s)、 2.55(2H,t,J=7 Hz)、 3.10(1H,dd,J=9および14 Hz)、 3.45(1H,dd,J=4および14 Hz)、 3.96(2H,t,J=6 Hz)、 4.50(1H,dd,J=4および9 Hz)、 6.83(2H,d,J= 9 Hz)、 7.13(2H,d,J= 9 Hz)、 8.24(1H,br.s) 。
【０１３７】参考例３． 3-クロロ-2-(4-ニトロフェノキシ）−1、4-ナフトキノン ｐ−ニトロフェノール・ナトリウム塩 7 g をジメチル
ホルムアミド 100 mlに溶解し、2、3-ジクロロ-1、4- ナ
フトキノン 10 g を加えて、室温で 5 時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を水にあけ、ベンゼンで抽
出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサ
ン：ベンゼン＝ 1：4 ）に付して精製すると、融点 17
9-182 ℃を有する目的化合物 10 gが得られた。
【０１３８】参考例４． ブチル 2-ブロモ-3-[4-(1、4- ジアセトキシ-3- クロロ
ナフト-2- イルオキシ) フェニル］プロピオネート 1 ） 参考例３．で得られた 3- クロロ-2-(4-ニトロフ
ェノキシ）−1、4-ナフトキノン 11 g をメタノール 150
ml に溶解した液に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム
1 g を加え、氷冷下で 30 分間攪拌した。反応混合物
を氷および 2N 塩酸の混合物に注ぐと沈殿物が得られ
た。これをろ過して集め、水洗し、減圧下で五酸化二燐
の存在下で乾燥すると 3- クロロ-1、4- ジヒドロキシ-2
-(4-ニトロフェノキシ）ナフタレン 9 g が得られた。
【０１３９】2 ） 上記で得られた 3- クロロ-1、4- ジ
ヒドロキシ-2-(4-ニトロフェノキシ）ナフタレン 9 g、
無水酢酸 6.6 g 、ピリジン 7 g および ベンゼン 1
50 mlの混合物を室温で 20 時間攪拌した。反応終了
後、反応混合物を氷および 2N塩酸 15 ml の混合物に
注ぎ、次いでベンゼンで抽出した。抽出液を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下
で留去すると 1、4- ジアセトキシ- 3-クロロ- 2-(4- ニ
トロフェノキシ）ナフタレン 7.8 g が得られた。
【０１４０】薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.40 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ベンゼン。
【０１４１】3 ） 参考例１の 3）に準じて、1、4-ジア
セトキシ- 3-クロロ- 2-(4- ニトロフェノキシ）ナフタ
レン 8.5 g 、10 %パラジウム−炭素 1.7 g およびテ
トラヒドロフラン 200 ml を用いて、室温で 5 時間、
水素化反応に付すと油状物の 1、4- ジアセトキシ-2-(4-
アミノフェノキシ）- 3-クロロナフタレン8.3 g が得ら
れた。
【０１４２】薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.10 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ベンゼン：酢酸エチル＝10：0.3 。
【０１４３】4 ） 参考例１の 4）に準じて、上記で得
られた1、4-ジアセトキシ- 2-(4- アミノフェノキシ）-
3-クロロナフタレン 8.3 g を 47 % 臭化水素酸 15 g
、亜硝酸ナトリウム 1.9 g、アクリル酸ブチル 27 g
および臭化第二銅 0.5 g を用いてアリール化すると、
淡黄色油状物の目的化合物 5.8 g が得られた。
【０１４４】核磁気共鳴スペクトル（δppm 、CDCl
3 ）： 0.91(3H,t,J=7Hz)、 3.19(1H,dd,J=14および 7Hz)、 3.41(1H,dd,J=14 および 8Hz)、 4.34(1H,dd,J=8 およ
び7Hz)。
【０１４５】参考例５． 5-[4-(3-クロロ-1、4- ナフトキノン-2- イルオキシ) ベ
ンジル] チアゾリジン-2、4- ジオン 参考例４．で得られた ブチル 2-ブロモ-3-[4-（1、4-
ジアセトキシ- 3-クロロナフト-2- イルオキシ) フェニ
ルプロピオネ−ト 5.8 g 、チオ尿素 1 g、スルホラン
10 ml の混合物を窒素気流下 120 ℃で 5 時間加熱
した。その後、大気中で反応混合物に 2-メトキシエタ
ノ−ル 20 ml、2 N 塩酸 10 ml を加え、 100 ℃で 6
時間加熱した。反応液を水にあけ、次いでベンゼンで
抽出した。抽出液を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。抽出液より溶剤を減圧下で留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；
ベンゼン：酢酸エチル＝ 4：1 ）に付し、得られた約
2.4 g の結晶をテトラヒドロフラン−ヘキサンから再
結晶すると、融点 250-252 ℃を有する目的化合物が得
られた。
【０１４６】核磁気共鳴スペクトル（δppm, DMSO-
d6）： 3.09(1H,dd,J=14 および 9Hz)、 3.37(1H,dd,J=14およ
び 4Hz)、 4.91(1H,dd,J=9 および 4Hz)、 7.13(2H,d,J=8Hz)、 7.22(2H,d,J=8 Hz)、 7.85-7.96(2H,m)、 7.96-8.01
(1H,m)、 8.11(1H,d,J=7 Hz)、 12.04(1H,br.s, 重水添加で消
失) 。
【０１４７】参考例６． 5 −{4−［3 −（3、5、6 −トリメチル−1、4 −ベンゾキ
ノン−2 −イル）プロポキシ] ベンジリデン｝チアゾリ
ジン−2,4 −ジオン 5 −{ 4 −［3 −（2、5 −ジメトキシ-3、4、6- トリメチ
ルフェニル）プロポキシ］ベンジル} チアゾリジン−2、
4 −ジオン 15.8 g 、セリック アンモニウムナイトレ
ート（CAN ） 78.1 g およびアセトニトリル 350 ml を
用いて、参考例２．に準じて行うと融点 230-232 ℃を
有する目的化合物 1.7 g が得られた。
【０１４８】核磁気共鳴スペクトル（δppm, DMSO-
d6）： 1.80-1.87(2H,m)、 1.92(3H,s)、 1.94(6H,s)、 2.60(2H,t,J=7 Hz)、 4.04(2H,t,J=6 Hz)、 7.04(2H,
d,J=9Hz)、 7.53(2H,d,J=9Hz)、 7.77(1H,s)、 12.49(1H,br.s)。
【０１４９】参考例７． 2-(2、3、4、5- テトラメトキシ-6- メチルフェニル）エタ
ノール 1 ） マグネシウム 975 mg をテトラヒドロフラン 2
0 ml に懸濁し、触媒量の沃素を加えた後、約 45 ℃
で加温した。反応液が白濁してから、 2、3、4、5- テト
ラメトキシ-6- メチルブロモベンゼン 10.61 g のテト
ラヒドロフラン溶液 30 mlを加え、再び約 45 ℃
で数分間加温した。室温でさらに 30 分間攪拌した
後、臭化アリル 3.47 ml を滴下し、さらに 2 時間攪
拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液より
溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1
）に付すと油状の 1−アリル−2、3、4、5-テトラメトキ
シ-6- メチルベンゼン 7.89 g が得られた。
【０１５０】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3、ア
リル基に由来するシグナル）： 約 3.4(2H,m)、 4.85-5.05(2H,m)、 5.8-6.0(1H,m)。
【０１５１】2 ） 上記で得られた 1−アリル−2、3、4、
5-テトラメトキシ-6- メチルベンゼン7.98 g、ジオキサ
ン300 ml および水 100 ml からなる溶液に四酸化オ
スミウム 109 mg を加えて室温で 10 分間攪拌し
た。次いで、反応混合物に過沃素酸ナトリウム 35.6 g
の水溶液を滴下し、室温で 2 時間攪拌した。反応混合
物よりジオキサンを減圧下で留去し、次いで飽和食塩水
中に注ぎ、イソプロピルエーテルで抽出した。抽出液よ
り溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：
1 ないし 5：1 ）に付すと 2−( 2、3、4、5-テトラメトキ
シ-6- メチルフェニル) アセトアルデヒド4.64 g が得
られた。構造を特徴づける核磁気共鳴スペクトル（δpp
m, CDCl3）： 3.71(2H,d,J=2Hz)、 9.68(1H,t,J=2Hz)。
【０１５２】3 ） 上記で得られた 2−( 2、3、4、5-テト
ラメトキシ-6- メチルフェニル) アセトアルデヒド 5.
38g をエタノール 60 ml に溶解した後、水素化ホウ素
ナトリウム 400 mg を用いて 0 ℃ で還元反応に付
した。得られた反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液 1
50 ml を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液より
溶剤を減圧下で留去すると粗生成物が得られた。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝ 5：1 ないし 2：1 ）に
付すと無色油状の目的化合物 5.27 g が得られた。
【０１５３】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 2.19(3H,s)、 2.90(2H,t,J=7 Hz)、 3.75(2H,t,J=7 H
z)、 3.78(3H,s)、 3.85(3H,s)、 3.90(3H,s)、 3.91(3H,
s)。
【０１５４】参考例８． 1、4 −ジメトキシナフト−2 −イルメタノール 1 ） 1、4 −ジヒドロキシ−2 −ナフトエ酸 5.1 g を
溶解したジメチルホルムアミド 50 ml 中に無水炭酸カ
リウム 20.7 g を加え、攪拌下で沃化メチル28.4g を
滴下し、引き続き 19 時間攪拌した。反応終了後、反
応混合物を水中に注ぎ 3N 塩酸で中和した後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、有機層より溶剤を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝10：1 ）に付すと黄色油状のメチル 1、4 −ジ
メトキシ−2-ナフトエート 5.45 g が得られた。
【０１５５】薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.24 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ヘキサン：酢酸エチル＝10：1 。
【０１５６】2 ） 上記で得られたメチル 1、4 −ジメ
トキシ−2-ナフトエート 5.32 g をテトラヒドロフラン
15 ml に溶解した溶液を、水素化アルミニウムリチウ
ム0.98 g のテトラヒドロフラン懸濁液 15 ml に氷冷
下で滴下した。次いで、反応混合物を室温で 1 時間攪
拌した。次いで、反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶
液 20 ml を加えた。生成した沈殿物をろ去し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液より溶剤を減圧かで留去すると、融
点 63-66 ℃を有する微黄色固体の目的化合物 3.97 g
が得られた。
【０１５７】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 3.92(3H,s)、 4.00(3H,s)、 4.89(2H,s)、 6.82(1H,
s)、 7.45-7.6(2H,m)、 8.04(1H,d,J=8 Hz)、 8.23(1H,d,J
=9 Hz)。
【０１５８】参考例９． 2-(1、4−ジメトキシナフト−2 −イル) エタノール 1 ） 参考例１７．（後述）で得られた 1、4 −ジメト
キシナフト−2 −イルメチルクロリド 4.73 g および
トリフェニルホスフィン 6.29 g を乾燥アセトニトリ
ル 50 ml に溶解し、2 時間加熱還流した。次いで、反
応混合物より溶剤を留去し、得られた結晶をエーテルで
風乾すると融点 244-246 ℃（分解）を有する 1、4−ジ
メトキシナフト−2 −イルメチルトリフェニルホスフォ
ニウムクロリドの白色粉末 7.36 g が得られた。
【０１５９】2 ） 上記で得られた 1、4 −ジメトキシ
ナフト−2 −イルメチルトリフェニルホスフォニウムク
ロリド 7.36 g と 30 ％ホルムアルデヒド水溶液 75 ml
とを混合した後，攪拌下で 10 ％ 水酸化ナトリウム
水溶液 50 ml を滴下し、引き続き 1 時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物を 3N 塩酸で中和し酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶剤を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝24：
1 ）に付すと、淡黄色油状の 1、4 −ジメトキシ−2 −
ビニルナフタレン2.45 g が得られた。
【０１６０】薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.53 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ヘキサン：酢酸エチル＝24：1 。
【０１６１】3 ） 水素化ホウ素ナトリウム 0.65 g と
無水ジメトキシエタン 20 ml との混合物中に四塩化チ
タン 1.61 g を加え室温下で 1 時間攪拌した。この混
合物中に上記で得られた 1、4 −ジメトキシ−2 −ビニ
ルナフタレン 1.83 g を無水ジメトキシエタン 40 m
l に溶解した溶液を滴下し、引き続き 21 時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物に注水し酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層よ
り溶剤を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：2
）に付すと、無色油状の目的化合物 0.40 g が得ら
れた。 核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 3.07(2H,t,J=7 Hz)、 3.91(3H,s)、 3.93(2H,t,J=7 H
z)、 3.98(3H,s)、 6.63(1H,s)、 7.4-7.6(2H,m)、 8.02
(1H,d,J=8 Hz)、 8.22(1H,d,J=8 Hz) 。
【０１６２】参考例１０． 3-(1、4−ジメトキシナフト−2 −イル) プロパノール 1 ） 参考例８．で得られた 1、4 −ジメトキシナフト
−2 −イルメタノール0.87 g をジクロロメタン 10 ml
に溶解し、二酸化マンガン 4.18 g を加え、室温で
6.5 時間攪拌した。反応終了後、反応混合物より無機
物を除去し、次いでろ液のジクロロメタン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。反応混合物より溶剤を留去し、
得られた結晶をヘキサンで洗浄後、風乾すると融点 120
−123 ℃を有する微黄色針状晶の 1、4−ジメトキシ−2
−ホルミルナフタレン 0.57 g が得られた。 薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.44 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1 。
【０１６３】2 ） 55 ％油性水素化ナトリウム 0.10
g を乾燥ヘキサンで洗浄後、溶剤をジメチルスルホキシ
ド 6 ml に置換し、次いでトリメチルホスフォノアセ
テート0.40 g を加え 20 分間攪拌した。この混合物
中に上記で得られた 1、4 −ジメトキシ−2 −ホルミル
ナフタレン 0.43 g を氷冷下で加え、引き続き 1 時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物に注水し酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
有機層より溶剤を留去し得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル
＝ 4：1 ）に付すと、淡黄色油状の メチル t−3 −
（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イル）アクリレート
0.47 g が得られた。 薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.42 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ヘキサン：酢酸エチル＝4 ：1 。
【０１６４】3 ） 上記で得られた メチル t−3 −
（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イル）アクリレート
0.47 g をメタノール 20 ml に溶解し、次いで水素気
流中で10 ％パラジウム−炭素 0.20 g を用い水素添
加を行うと無色油状の メチル3 −（1、4 −ジメトキシ
ナフト−2 −イル）プロピオネート 0.41 g が得られ
た。
【０１６５】薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.66 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ヘキサン：酢酸エチル＝3 ：2 。
【０１６６】4 ） 参考例８．に準じて、上記で得られ
た メチル 3 −（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イ
ル）プロピオネート 0.41 g 、水素化アルミナムリチウ
ム 68 mgおよびテトラヒドロフラン 6 ml を用いて、還
元反応に付すと無色油状の目的化合物 0.34 g が得られ
た。 核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 1.85-2.0(2H,m)、 2.91(2H,t,J=7 Hz)、 3.58(2H,t,
J=6 Hz)、 3.91(3H,s)、 3.98(3H,s)、 6.60(1H,s)、 7.4-7.6
(2H,m)、 8.01(1H,d,J=8 Hz)、 8.21(1H,d,J=8 Hz)。
【０１６７】参考例１１． 4-(1、4−ジメトキシナフト−2 −イル) ブタノール 1 ） 参考例１８．（後述）で得られた 3-(1、4 −ジメ
トキシナフト−2 −イル) プロピルアイオダイド 5.08
g およびシアン化ナトリウム 0.70 g を乾燥ジメチル
スルホキシド 60 ml に溶解し、外温 60℃で 1 時間
20分攪拌した。反応終了後、反応混合物を冷却し、次
いで反応混合物に注水し酢酸エチルで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層より溶剤を留去
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝4：1 ）に付すと、
無色油状の 4 −（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イ
ル）ブチロニトリル 3.36 g が得られた。
【０１６８】薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.19 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ヘキサン：酢酸エチル＝7 ：1 。
【０１６９】2 ） 上記で得られた 4 −（1、4 −ジメ
トキシナフト−2 −イル）ブチロニトリル 3.36 g を無
水ジクロロメタン 100 ml に溶解し、水素化ジイソブ
チルアルミナムの 1.0 M ヘキサン溶液 20 ml を −
70℃ で加え、引き続き 2 時間攪拌した。反応終了
後、反応混合物に注水し不溶物をセライトを用いてろ去
した。分離したジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶剤を留去すると、無色油状の 4 −（1、4
−ジメトキシナフト−2 −イル）ブチロアルデヒド2.96
g が得られた。 薄層クロマトグラフィー： Ｒｆ値 ； 0.19 吸着剤 ； シリカゲルプレート No. 5715 （メルク社
製） 展開溶剤； ヘキサン：酢酸エチル＝ 7：1 。
【０１７０】3 ） 実施例４．に準じて、上記で得られ
た 4 −（1、4 −ジメトキシナフト−2 −イル）ブチロ
アルデヒド 2.96 g、水素化ホウ素ナトリウム 0.87 g
およびエタノール 80 ml を用いて還元反応に付すと無
色油状の目的化合物 2.84 gが得られた。
【０１７１】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 1.6-1.95(4H,m)、 2.83(2H,t,J=8 Hz)、 3.71(2H,t,
J=7 Hz)、 3.87(3H,s)、 3.97(3H,s)、 6.61(1H,s)、 7.4-7.6
(2H,m)、 8.01(1H,d,J=8 Hz)、 8.20(1H,d,J=8 Hz)。
【０１７２】参考例１２． 3 −（2、5 −ジメトキシ−3、4、6 −トリメチルフェニ
ル）プロピルアイオダイド 3 −（2、5 −ジメトキシ−3、4、6 −トリメチルフェニ
ル）プロパノール 5.47g 、トリエチルアミン 4.8 ml
およびジクロロメタン 50 ml の混合溶剤中に、0 ℃
でメタンスルホニルクロリド 2.13 ml を滴下した。
反応混合物を 30分間攪拌した後、氷水 50 ml と 10
％塩酸 50 ml を加え、有機層を分離した。得られた
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応混合物
より溶剤を減圧下で留去して得られた残渣をアセトン
100 ml に溶解し、次いでヨウ化ナトリウム 6.88 g
を加えた。反応混合物を 50℃ で 2 時間攪拌した
後、アセトンを留去した。得られた残渣に飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液 100 ml を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層より溶剤を留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸
エチル＝ 10 ：1 ）に付すと、油状の目的化合物7.7 g
が得られた。
【０１７３】核磁気共鳴スペクトル（δppm, CDCl3）： 2.00(2H,q,J=7 Hz)、 2.17(6H,s) 、 2.23(3H,s)、 2.71(2H,dd,J=7 Hz)、 3.27(2H,t,J=7 Hz)、 3.64(3
H,s)、 3.67(3H,s)。
【０１７４】参考例１３．乃至１９． 参考例１２．と同様にして式（１９）を有する次の化合
物が得られた。
【０１７５】
【表７】 ─────────────────────────────────── 参考例 R1 R2 R3 Alkyl W X 番号 ─────────────────────────────────── 13 Me Me Me Me -CH2- Br 14 Me Me Me Me -(CH2)4- I 15 Me MeO MeO Me -CH2- Br 16 Me MeO MeO Me -(CH2)3- I 17 H -CH=CH-CH=CH- Me -CH2- Cl 18 H -CH=CH-CH=CH- Me -(CH2)3- I 19 Me -CH=CH-CH=CH- Me -CH2- Cl ─────────────────────────────────── なお、表７ において、 Me＝メチル； MeO ＝メトキシ；を表示する。
【０１７６】参考例１３．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl3）： 4.66(2H,s)。
【０１７７】参考例１４．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl3）： 1.50-1.70(2H,m)、 1.85-2.00(2H,m)、 2.63(2H,dd,J
=8 Hz)、 3.24(2H,t,J=7 Hz) 。
【０１７８】参考例１５．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl3）： 4.61(2H,s)。
【０１７９】参考例１６．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl3）： 1.90-2.10(2H,m) 、 2.67(2H,dd,J=8 Hz)、 3.26(2H,
t,J=7 Hz) 。
【０１８０】参考例１７．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl3）： 4.85(2H,s) 。
【０１８１】参考例１８．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl3）： 2.22(2H,q,J=7 Hz)、 2.90(2H,t,J=7 Hz)、 3.26(2
H,t,J=7 Hz)。
【０１８２】参考例１９．のＷに由来する核磁気共鳴ス
ペクトル（δppm, CDCl3）： 4.92(2H,s)。
【０１８３】参考例２０． 5 −（4 −ヒドロキシベンジル）−3 −トリフェニルメ
チルチアゾリジン−2、4 −ジオン 1 ） ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド 200 g、チアゾ
リジン−2、 4−ジオン229 g 、酢酸ナトリウム 280 g
およびジメチルアセトアミド 660 ml の混合物を 150℃
にて 1 時間攪拌した。反応混合物を冷却後、ジメチ
ルアセトアミド540 ml および無水酢酸 370 ml を加
え、50 ℃ で 1.5 時間攪拌した。反応混合物を水に
注ぎ、析出した固体をろ取、水洗した後、真空中で乾燥
すると、5−（4 −アセトキシベンジリデン）チアゾリ
ジン−2、 4−ジオン 390 g が得られた。
【０１８４】2 ） 5 −（4 −アセトキシベンジリデ
ン）チアゾリジン−2、 4−ジオン 2.0 g、酢酸 80 ml
および 10％パラジウム−炭素 2.0 g の混合物に 90
℃ で常圧にて水素ガスを導入し、5 時間水素添加反
応を行った。反応混合物より触媒をろ別し、ろ液にトル
エンを加え、酢酸を共沸留去し、更にトルエンおよびヘ
キサンを加え、析出した結晶をろ取し乾燥すると、5 −
（4 −アセトキシベンジル）チアゾリジン−2、4 −ジオ
ン 1.8 g が得られた。
【０１８５】3 ） 5 −（4 −アセトキシベンジル）チ
アゾリジン−2、4 −ジオン 9.0 g を含む塩化メチレン
70 ml にトリエチルアミン 3.43 g を加え、更に塩化
トリフェニルメチル 9.45 g を含む塩化メチレン 30 ml
を滴下した。反応混合物を室温で 1 時間攪拌した
後、同温度で一夜放置した。反応混合物に酢酸エチルお
よび水を加え、有機層を分液し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層より
溶剤を留去し、析出した結晶をヘキサン−酢酸エチルの
混合溶剤で洗浄した後、乾燥すると 5−（4 −アセトキ
シベンジル）−3 −トリフェニルメチルチアゾリジン−
2、4 −ジオン 7.86 g が得られた。
【０１８６】4 ） 5 −（4 −アセトキシベンジル）−
3 −トリフェニルメチルチアゾリジン−2、4 −ジオン
7.86 g を含むトルエン 70 ml に、氷冷下 28 ％ナト
リウムメトキシドのメタノール溶液 2.99 g およびメタ
ノール 10 ml を滴下した。反応混合物を室温で 1 時
間攪拌した後、同温度にて一夜放置した。反応混合物に
1N 塩酸を加え pH 4 に調整した後、酢酸エチルで抽
出、水洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エ
チル層より溶剤を留去し、析出した結晶をヘキサンで洗
浄した後、乾燥すると 5−（4 −ヒドロキシベンジル）
−3 −トリフェニルメチルチアゾリジン−2、4 −ジオン
6.0 g が得られた。
【０１８７】
【実施例の効果】
試験例１．血糖降下作用 体重 40 g 以上で高血糖状態を示す雄性 KK マウスに各
化合物を 50 mg /kg経口投与し、飽食条件下で 18 時
間放置した。次いで無麻酔下で尾静脈より採血し、グル
コースアナライザー（GL−101 、三菱化成（株）製）に
て血糖値を測定した。血糖降下率は以下の式より求め
た。 血糖降下率（％）＝［（溶剤投与群血糖値−化合物投与
群血糖値）／溶剤投与群血糖値］×100 結果を以下に示す。
【０１８８】
【表８】 ─────────────────────────────── 化合物 血糖降下率（％） ─────────────────────────────── 実施例 ７．の化合物 ２４．０ ９． ２８．８ １０． ４６．０ １２． ２４．０ １６． ２０．２ １８． ２２．０ １９． ２６．６ ２１． ３３．４ ２３． ２４．４ ３１． ３２．９ ３３． ２８．４ ３４． ４０．０ 対照化合物＊ −０．５ 対照化合物＊＊ １０．４ ──────────────────────────────── ＊5-{4-[2-ヒドロキシ -2-メチル -4-（3、5、6-トリメチ
ル- 1、4-ベンゾキノン-2- イル) ブトキシ] ベンジル }
-2、4- ジオキソチアゾリジン（ヨーロッパ特許公開第 0
441605号 の実施例 1. の化合物） ＊＊5-{4-[4-(2、5- ジヒドロキシ−3、4、6 −トリメチル
フェニル）−2 −ヒドロキシ -2-メチルブトキシ] ベン
ジル }-2、4- ジオキソチアゾリジン（ヨーロッパ特許公
開第 0441605号 の実施例 3. の化合物） 表から、本発明の化合物は対照化合物に比べて優れた効
果を示した。
【０１８９】
【発明の効果】本発明のチアゾリジン化合物は、人の糖
尿病、糖尿病の合併症、高脂血症、高過酸化脂質血症、
肥満性高血圧症、骨粗鬆症などの治療および／または予
防に有用であることが期待される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 相澤 有一 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 和田 邦雄 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 藤田 岳 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 掘越 大能 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキル基を示す。あるいは後述するＲ2
    およびＲ3 が一緒に結合して置換分を有していてもよい
    ベンゼン環を形成する場合は、Ｒ1 は炭素数１乃至５個
    を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基の他に水
    素原子またはハロゲン原子を示す。Ｒ2 およびＲ3 は同
    一または異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキル基または炭素数１乃至５個を有
    する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示す。あ
    るいはＲ2 とＲ3 が一緒に結合して置換分として同一も
    しくは異なって炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしく
    は分枝鎖状のアルキル、炭素数１乃至５個を有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはハロゲンを１乃
    至４個有していてもよいベンゼン環を形成してもよい。
    Ｒ4 およびＲ5 は共に水素原子を示す。あるいはＲ4 と
    Ｒ5 が一緒に結合して単結合を形成してもよい。Ｙ1 お
    よびＹ2 は同一または異なって水素原子、炭素数１乃至
    ５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、炭
    素数１乃至７個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の脂肪
    族アシル基または置換分として同一もしくは異なって炭
    素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キル、炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルコキシまたはハロゲンを１乃至４個有していて
    もよいベンゾイル基、ナフトイル基、ピリジンカルボニ
    ル基もしくはキノリンカルボニル基を示す。Ｗは単結合
    または炭素数１乃至５個を有する直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキレン基を示す。Ｚは水素原子、アルカリ金
    属、１／２当量のアルカリ土類金属または塩基性アミノ
    酸を示す。］で示されるチアゾリジン系化合物。
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