JPH05247012A

JPH05247012A - ジロンダロン類

Info

Publication number: JPH05247012A
Application number: JP4327466A
Authority: JP
Inventors: Kevin F Gironda; ケビン・フィッツジェラルド・ジロンダ; Barry C Lange; バリー・クリフォード・レンジ; Peter Osei-Gyimah; ピーター・オセイ−ジイマー
Original assignee: Rohm and Haas Co
Current assignee: Rohm and Haas Co
Priority date: 1991-11-12
Filing date: 1992-11-12
Publication date: 1993-09-24
Also published as: MX9206351A; EP0542468A1; KR930010014A; TW209859B; US5384326A; BR9204392A; CA2082107A1

Abstract

(57)【要約】【目的】殺微生物剤として有用な新規なイソチアゾリ
ル化合物を提供する。【構成】本発明に係るジロンダロン化合物は、【化１】を有し、Ａはジアルデヒドの残基であり、Ｒ₁ はＲ₂ お
よび（Ｃ₁ −Ｃ₁₈）アルキルよりなる群から独立して選
ばれ、Ｒ₂ は【化２】であり、（ｉ）Ｘ₁ とＸ₂ は５または６員の融合炭素環
を形成するように結合することができ、前記環は飽和、
不飽和または芳香族であり、あるいは（ｉｉ）Ｘ₁ ＝Ｃ
ｌ、Ｈ、メチルまたはＢｒであり、Ｘ₂ ＝Ｈ、Ｃｌまた
はＢｒであることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野本発明は、抗微生物化合物及び組成物の分野に関する。
特に、本発明は、殺微生物剤として有用な、ジロンダロ
ン類(girondalones)と呼ばれる新規なイソチアゾリル化
合物に関する。

【０００２】先行技術の説明本発明と同じ譲受人であるロ−ム・アンド・ハ−ス・カ
ンパニ−にいずれも譲渡されたルイス等の米国特許第
３，７６１，４８８号、第３，５４４，５８０号、第
３，８３５，１５０号、第３，７０６，７５７号および
第４，１０５，４３１号には、３−イソチアゾロン化合
物が開示されている。ロ−ム・アンド・ハ−ス・カンパ
ニ−にいずれも譲渡されたウィリンガム等の１９８９年
１１月１７日付米国特許出願第４３８，８１６号および
１９９０年１０月２２日付米国特許出願第６０１，９６
４号には、前記イソチアゾロン化合物をカルボニル化合
物で安定にする技術が開示されている。イソチアゾロン
類を安定にする他の方法が、同じ譲受人に譲渡された一
連の特許に開示されている。

【０００３】顕著な抗微生物性化合物であるが、上記し
た安定化系の１つを使用しない限り化学的および熱的に
不安定な３−イソチアゾロン化合物の理想的な安定化方
法を見出すことが、本技術分野において課題となってい
る。更に、３−イソチアゾロン類には、３−イソチアゾ
ロン類がある条件の下では皮膚過敏物質となるという別
の問題がある。

【０００４】発明の概要本発明は、先行技術の方法の改良に係る、新規な３−イ
ソチアゾロン化合物の安定化方法を提供することにあ
る。本発明の別の目的は、３−イソチアゾロン類の潜在
的な皮膚過敏性を低減させる方法を提供することにあ
る。かかる目的を達成するために鋭意研究の結果、意外
なことに、これらの目的を達成することができるだけで
なく、別の利点も発揮することができる新しい種類の化
合物が見出された。

【０００５】これらの目的および以下の説明から明らか
になる他の目的は、一態様において、

【化５】を有し、Ａはジアルデヒドの残基であり、Ｒ₁ はＲ₂ お
よび（Ｃ₁ −Ｃ₁₈）アルキルよりなる群から独立して選
ばれ、Ｒ₂ は

【化６】であり、（ｉ）Ｘ₁ とＸ₂ は５または６員の融合炭素環
を形成するように結合することができ、前記環は飽和、
不飽和または芳香族であり、あるいは（ｉｉ）Ｘ₁ ＝Ｃ
ｌ、Ｈ、メチルまたはＢｒであり、Ｘ₂ ＝Ｈ、Ｃｌまた
はＢｒであることを特徴とするジロンダロン化合物に係
る本発明により達成される。

【０００６】本発明は、別の態様においては、

【化７】（式中、Ｒ₃ は（Ｃ₁ −Ｃ₁₈）アルキルである）の化合
物を

【化８】の３−ヒドロキシイソチアゾ−ルまたはその置換誘導体
と反応させることを特徴とする方法による式（Ｉ）のジ
ロンダロン化合物の製造に係る。

【０００７】発明および好ましい実施例の説明本発明のジロンダロン化合物を製造する好ましい方法に
ついて説明する。反応は、熱を使用し、かつ、プロピオ
ン酸のような弱酸の存在下で行なうのが好ましい。生成
物は、Ｒ₁ ＝Ｒ₂ を有しない式（Ｉ）の幾つかの化合
物、Ｒ₁ ＝Ｒ₂ を１つ有する式（Ｉ）の幾つかの化合
物、及びＲ₁ ＝Ｒ₂ を２つ又は３つ有する式（Ｉ）の幾
つかの化合物の混合物であることが好ましい。

【０００８】Ａにより表わされる好適なジアルデヒドの
例を挙げると、グルタルアルデヒド、マロンアルデヒ
ド、サクシンアルデヒド、オクタンジア−ル、２，２−
スルホニル−ビス−アセトアルデヒド、２，２−オキシ
−ビス−アセトアルデヒド、２，２−アルキルホスフィ
ンオキサイド、ビス−アセトアルデヒド、こはく酸−
２，３−ビス−アセトアルデヒド、フタルアルデヒド、
ホモフタルアルデヒド、４−オクテンジア−ル、２−シ
クロペンテン−１，４−ジア−ルおよびグリオキサ−ル
がある。特定の場合は、Ａがグリオキサ−ルの残基を示
す場合であり、この場合には、式（Ｉ）のジロンダロン
化合物は、

【化９】により表わすことができる。

【０００９】本発明のジロンダロン化合物は、特に活性
があり、有効な抗微生物化合物である。式（Ｉ）の好ま
しい化合物には、１）１，３，３−トリメトキシ−１−（５−クロロ−イ
ソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プロパン、２）１，３−ジメトキシ−１，３−ビス−（５−クロロ
−イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プロパン、３）１，３，３−トリメトキシ−１−（イソチアゾ−ル
オキシ−３−イル）プロパンおよび４）１，３−ジメトキシ−１，３−ビス−（イソチアゾ
−ルオキシ−３−イル）プロパンがある。

【００１０】化合物２の融点は、５７℃であった。化合
物１、３および４は、油状物であった。以下にジロンダ
ロン化合物および組成物の特定の産業および用途を掲げ
る。

【００１１】産業用途接着剤、シ−ラント接着剤コ−キング剤シ−ラント農業／食品連鎖助剤保存農業活性成分農業化学防腐剤農業配合剤保存動物飼料保存酪農用化学薬品肥料保存食品保存食品加工化学薬品穀物保存収穫後の農産物保護砂糖加工タバコ建設用製品アスファルト／コンクリ−トセメント改質剤建設製品屋根マスチック合成塗壁材料壁用マスチックジョイントセメント化粧品類及びトイレタリ−製品化粧品化粧品、トイレタリ−製品用原料トイレタリ−製品消毒剤、防腐剤防腐剤消毒剤エマルジョン、分散液水性分散液分散顔料ラテックス写真用乳剤顔料スラリポリマ−ラテックス配合（Formulated）消費材及び工業製品空気清浄器布帛柔軟剤ハンドクリ−ナ床、家具、靴用磨き剤スポンジ及びタオル（towelettes ）吹付け用澱粉ワックス工業処理、その他ドライクリ−ニング用液体保存電着塗料、浴、すすぎ剤電着前処理、処理後のすすぎ剤工業用液体保存低温殺菌浴処理助剤保存工業用水処理空気洗浄器冷却塔冷却水水冷却洗濯家庭用洗濯製品洗濯製品洗濯洗浄水前洗濯剤衛生用品の洗濯除去剤、しみおよび汚れ皮革、皮革製品皮革および獣皮皮革および獣皮製品潤滑剤、液圧助剤（hydraulic aids）自動車の潤滑剤および液体コンベヤ潤滑剤グリ−ス作動液作動油潤滑剤医療器具診断用酵素診断用器具医療装置金属加工および関連用途切削流体金属洗浄金属作動流体臭気制御（活性成分）空調動物用敷わら猫用寝わら衛生用化学製品脱臭器加湿器工業用脱臭剤衛生用配合品便器塗料およびコ−ティング材コ−ティングエマルジョン塗料紙および木材パルプ、これらの製品紙および木材パルプの吸収材料紙および木材パルプの包装材料紙紙製品紙処理石鹸包装材料木材パルプ木材パルプ製品製紙工場製紙工場粘着防止剤（slimicides）パルプおよび紙のスラリ石油精製、燃料、航空航空燃料（ジェット燃料、ガス）バ−ナ、ディ−ゼルおよびタ−ビン燃料油石炭スラリディ−ゼル燃料添加物ディ−ゼル燃料燃料ガソリン加熱油炭化水素灯油液化石油ガス石油化学供給原料石油製品、貯蔵、輸送および生産再循環石油製品残留燃料油タ−ビン油写真用化学品および処理写真処理−洗浄水、すすぎ剤写真処理用化学製品（現像剤、安定剤など）印刷インキ溜め溶液（印刷）インキ成分（顔料、樹脂、溶剤など）インキ消毒剤（活性）消毒剤乳製品用消毒剤歯科用消毒剤発酵処理用消毒剤食品製造用消毒剤食品加工用消毒剤医療用消毒剤しっくい用消毒剤獣医用消毒剤石鹸、洗剤、洗浄剤洗浄剤洗剤、手動洗濯、自動洗濯、その他家庭用洗浄剤工業用洗浄剤液体石鹸、手用石鹸、皿用石鹸、洗濯用石鹸油およびグリ−ス除去剤粉末石鹸洗浄製品用原料石鹸界面活性剤布、布製品接着布帛バ−ラップ（burlap）帆布帆布製品カ−ペット裏地カ−ペット衣類被覆布帛カ−テンドラペリ−（draperies ）エンジニアリング布繊維幾何織物（geotextiles ）布製品メリヤス生地網不織布（nonwoven fabrics）ロ−プ敷物布製アクセサリ布製品布室内装飾材料織布糸布処理染料定着剤染料繊維潤滑剤風合い改質剤サイジング布加工用液体治療（活性または防腐剤）動物の健康／獣医学水中生物培養歯科人間の健康薬学／治療学水精製活性炭床脱イオン樹脂フィルタ膜逆浸透膜限外ろ過膜水精製水精製用パイプ、チュ−ブ木材用途ラズア（lazures ）（木材着色： wood stains ）木材木材製品その他アルコ−ル類水またはゲルを含む寝具セラミックコンタクトレンズケ−ス−浸出（ leaching）電子回路電子製品用化学物質食品製造用酵素工業用酵素ゲルクッション実験室試薬海洋汚染防止剤殺かび剤鉱業天然ゴムラッテクス油田パイププラスチック重合体系重合体および樹脂（合成および天然）試薬保存ゴムゴム製品皮膚剥離剤固体保護／装飾フィルム水泳プ−ル廃棄物処理ウォ−タ−ベッド

【００１２】使用されるべきジロンダロン化合物の量
は、用途による。特定の用途に有用な量は、他の殺微生
物化合物に関する使用量と同様である。

【００１３】ジロンダロン化合物は、他の殺微生物剤と
組合わせて使用することができる。「殺微生物剤」("mi
crobicide") なる語は、本明細書において使用されてい
る「抗微生物剤」("antimicrobial") なる語と同義であ
ると考えられる。

【００１４】式（Ｉ）のジロンダロンを施用して菌類、
細菌、藻類、ビ−ルス、酵母などを制御する好適な方法
は、本技術分野において周知の量で及び周知のキャリヤ
などを用いて行われる。

【００１５】以下の実施例は、本発明の幾つかの態様を
例示するものであって、本発明を限定するものとして解
釈されるべきではない。

【００１６】実施例１１，３，３−トリメトキシ−１−（イソチアゾ−ルオキ
シ−３−イル）プロパンおよび１，３−ジメトキシ−
１，３−ビス−（イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プ
ロパン

【００１７】３−ヒドロキシ−イソチアゾ−ル（６ｇ、
０．０５９４モル）とマロンアルデヒド−ビス（ジメチ
ルアセタ−ル）（８．２４ｇ、０．０５０２モル）との
攪拌混合物に、プロピオン酸（０．２ｇ、０．００２７
モル）を加えた。

【００１８】混合物を、１４時間攪拌しながら１００℃
で加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注
ぎ入れた。混合物を、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル部分を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮し
て、１，３，３−トリメトキシ−１−（イソチアゾ−ル
オキシ−３−イル）プロパンと１，３−ジメトキシ−
１，３−ビス−（イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プ
ロパンとの混合物を油状物として得た。

【００１９】シリカゲル上のカラムクロマトグラフィに
よりジロンダロン化合物の分離を行なったが、これは先
づ酢酸エチルで溶離を行なって１，３，３−トリメトキ
シ−１−（イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プロパン
２．７ｇを得、次にメタノ−ルにより１，３−ジメトキ
シ−１，３−ビス（イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）
プロパン（２．５ｇ）を溶離することにより行なった。

【００２０】ＮＭＲ（ｄ₆ −アセトン）：８．６（１
Ｈ）、６．２（１Ｈ）、５．７（１Ｈ）、４．５（１
Ｈ）、３．３（９Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、８．７
（２Ｈ）、６．３（２Ｈ）、５．７（１Ｈ）、５．４
（１Ｈ）、３．３（６Ｈ）、２．０−２．７（ｍ，２
Ｈ）。

【００２１】実施例２１，３，３−トリメトキシ−１−（５−クロロ−イソチ
アゾ−ルオキシ−３−イル）プロパンおよび１，３−ジ
メトキシ−１，３−ビス−（５−クロロ−イソチアゾ−
ルオキシ−３−イル）プロパン

【００２２】５−クロロ−３−ヒドロキシ−イソチアゾ
−ル（２ｇ、０．０１４８モル）とマロンアルデヒドビ
ス（ジメチルアセタ−ル）（３．４２ｇ、０．０２０９
モル）との攪拌混合物に、プロピオン酸（０．１２ｇ、
０．００２０モル）を加えた。混合物を、１２時間攪拌
しながら１００℃で加熱し、次いで、冷却し、炭酸水素
ナトリウムの飽和溶液に注ぎ入れた。混合物を、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル部分を水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮した。ジロンダロン生成物を、溶
離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を使用して
カラムクロマトグラフィにより分離し、１，３，３−ト
リメトキシ−１−（５−クロロ−イソチアゾ−ルオキシ
−３−イル）プロパン０．４４ｇを油状物として、およ
び１，３−ジメトキシ−１，３−ビス−（５−クロロ−
イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プロパン０．８０ｇ
を固形物として得た。融点は５７℃であった。

【００２３】ＮＭＲ（ｄ₃ −クロロホルム）：６．３
（１Ｈ）、５．８（１Ｈ）、４．６（１Ｈ）、３．４
（９Ｈ）、２．１（ｍ，２Ｈ）、７．４（１Ｈ）、６．
４（１Ｈ）、５．９（１Ｈ）、５．７（１Ｈ）、３．５
（６Ｈ）、２．４（ｍ，２Ｈ）。

【００２４】実施例３生物学的活性細菌と菌類に対する効能試験を行なった。トリプチカー
ゼ・ソイ・ブロス(Trypticase Soy Broth)、ｐＨ７．０
を用い、５００ｐｐｍの出発濃度で逐次希釈液を調製す
ることによって、最小抑制濃度（ＭＩＣ）値を得た。試
験化合物の原料溶液を、ジメチルスルホキシド／アセト
ン／水混合物中で調製した。殺生物活性を示すのに使用
された試験生物を表１に示す。試験生物に対する本発明
の化合物のＭＩＣを表２に示す。試験は、培地をｐＨ
５．７と８．５に調整して繰返した。結果を表３および
表４に示す。下記のジロンダロン類について評価を行な
った。

【００２５】１）１，３，３−トリメトキシ−１−（５
−クロロ−イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プロパ
ン、２）１，３−ジメトキシ−１，３−ビス−（５−クロロ
−イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プロパン、３）１，３，３−トリメトキシ−１−（イソチアゾ−ル
オキシ−３−イル）プロパンおよび４）１，３−ジメトキシ−１，３−ビス−（イソチアゾ
−ルオキシ−３−イル）プロパン

【００２６】

【表１】抗微生物性試験において使用された微生物名称略称細菌緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）Ｐｓａｅ（シュードモーナス・アエルギノーザ）大腸菌（Escherichia coli）Ｅｃｏｌ（エシェリヒア・コリ）ブドウ球菌（Staphlococcus aureus）Ｓａｕｒ（スタフィロコッカス・アウレウス）菌類黒色麹菌クロカビ（Aspergillus niger ）Ａｎｉｇ（アスペルギルス・ニゲル）

【００２７】

【表２】ＭＩＣ値（ｕｍ）ＰｓａｅＥｃｏｌＳａｕｒＡｎｉｇ化合物Ｍ９ＧＴＳＢＭ９ＧＴＳＢＴＳＢＴＳＢＴＳＢ１ 0.11 0.22 0.01 0.06 ＜0.001 0.011 0.01 ２ 0.08 0.16 0.04 0.08 ＜0.001 0.01 0.02 ３ 0.50 0.25 0.13 0.13 0.06 0.06 0.50 ４ 0.37 0.05 0.10 0.19 0.01 0.02 0.75

【００２８】

【表３】

【００２９】

【表４】

【００３０】本発明を特定の実施例に関して説明した
が、かかる実施例は説明および例示のために提供されて
いるものであって、本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない。当業者が行なうことができる修正は、
全ての均等物とともに特許請求の範囲に記載の本発明の
範囲に包含されるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者バリー・クリフォード・レンジアメリカ合衆国ペンシルバニア州19446、ランスデイル、バーリー・ウェイ 1031 (72)発明者ピーター・オセイ−ジイマーアメリカ合衆国ペンシルバニア州19044、ホーシャム、ハント・ドライブ 141

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】を有し、Ａはジアルデヒドの残基であり、Ｒ₁ はＲ₂ および（Ｃ₁ −Ｃ₁₈）アルキルよりなる群か
ら独立して選ばれ、Ｒ₂ は【化２】であり、（ｉ）Ｘ₁ とＸ₂ は５または６員の融合炭素環を形成す
るように結合することができ、前記環は飽和、不飽和ま
たは芳香族であり、あるいは（ｉｉ）Ｘ₁ ＝Ｃｌ、Ｈ、メチルまたはＢｒであり、Ｘ₂ ＝Ｈ、ＣｌまたはＢｒであることを特徴とするジロ
ンダロン化合物。
【請求項２】Ａはグルタルアルデヒド、マロンアルデ
ヒド、サクシンアルデヒド、オクタンジア−ル、２，２
−スルホニル−ビス−アセトアルデヒド、２，２−オキ
シ−ビス−アセトアルデヒド、２，２−アルキルホスフ
ィンオキサイド−ビス−アセトアルデヒド、こはく酸−
２，３−ビス−アセトアルデヒド、フタルアデヒド、ホ
モフタルアルデヒド、４−オクテンジア−ル、２−シク
ロペンテン−１，４−ジア−ルおよびグリオキサ−ルよ
りなる群から選ばれることを特徴とする請求項１に記載
の化合物。
【請求項３】前記化合物は１，３，３−トリメトキシ
−１−（５−クロロ−イソチアゾ−ルオキシ−３−イ
ル）プロパン、１，３−ジメトキシ−１，３−ビス−
（５−クロロ−イソチアゾ−ルオキシ−３−イル）プロ
パン、１，３，３−トリメトキシ−１−（イソチアゾ−
ルオキシ−３−イル）プロパンおよび１，３−ジメトキ
シ−１，３−ビス−（イソチアゾ−ルオキシ−３−イ
ル）プロパンよりなる群から選ばれることを特徴とする
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】【化３】（式中、Ｒ₃ は（Ｃ₁ −Ｃ₁₈ ）アルキルから選ばれ
る）の化合物を【化４】の３−ヒドロキシイソチアゾ−ルまたはその置換誘導体
と反応させることを特徴とする請求項１に記載のジロン
ダロン類の製造方法。
【請求項５】前記反応は昇温下において弱酸の存在下
で行なわれることを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】望ましくない微生物による攻撃を受ける
対象に、又はその中に又はその上に請求項１に記載のジ
ロンダロン化合物を導入することを特徴とする望ましく
ない微生物の制御方法。