JPH0524918B2 - - Google Patents
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- JPH0524918B2 JPH0524918B2 JP61004411A JP441186A JPH0524918B2 JP H0524918 B2 JPH0524918 B2 JP H0524918B2 JP 61004411 A JP61004411 A JP 61004411A JP 441186 A JP441186 A JP 441186A JP H0524918 B2 JPH0524918 B2 JP H0524918B2
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- carbon atoms
- hydrogen atom
- methyl
- ergoline
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明エルゴリン誘導体およびその製造方法に
関する。 本発明は一般式 ｛式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わし、
R1は水素またはハロゲン原子、メチルまたはフ
エニルチオ基または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基を表わし、R2は水素原子または
メトキシ基を表わしそしてR3は水素原子を表わ
すかあるいはR2およびR3は一緒になつて化学結
合を表わすかのいずれかであり、R4は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルも
しくは不飽和（エチレン不飽和またはアセチレン
不飽和）アルキル基を表わし、R5、R6、R8およ
びR9は水素原子を表わし、R7は水素原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、フエニル基
または一般式NR′R″（但し、R′およびR″の各々は
独立して水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基またはベンゾイル基を表わすかあるいは
R′およびR″はそれらが結合されている窒素原子
と一緒になつてピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピラゾール、イミダゾールおよびピロール
から選択された複素環を表わすかのいずれかであ
る）の基を表わし、Ｗは１個の酸素原子または２
個の水素原子を表わしそしてｎは０、１または２
である｝を有するエルゴリン誘導体そしてさらに
その製薬的に許容しうる塩を提供するものであ
る。 前記一般式において「ハロゲン」の用語は臭塩
素および素原子を包含するのが好ましいと解釈さ
れるべきではあるが、それにもかかわらずそれは
さらに弗素原子をも包含するものである。R4の
代表例としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソ
ブチル、メチルシクロプロピル、アリルおよびプ
ロパルギルを挙げることができる。 １〜４個の炭素原子を有するアルキル基はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは
ｎ−ブチル基が好適であり、メチル基が最も好適
である。 R′およびR″が、それらが結合されている窒素
原子と一緒になつて複素環を形成する場合、この
環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピラ
ゾール、イミダゾールおよびピロールからなる群
より選択される。 さらに本発明は前述の定義を有する一般式の
エルゴリン誘導体の製造方法を提供するものであ
り、その方法は以下の一般式のエルゴリン誘導
体を以下の一般式のピペラジン誘導体 （式中Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、
R8、R9、Ｗおよびｎは前述の定義を有しそして
Ｘは塩素または臭素原子あるいはメシルオキシま
たはトシルオキシ基を表わす）と縮合させること
からなる。この縮合法は例えばトルエン、キシレ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシドのような有機溶媒中で触
媒量の触媒例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリ
ウムの存在下において80℃〜150℃の温度で２〜
24時間実施される。この反応は酸スカベンジヤー
として作用するピペラジン誘導体の過剰量を用い
て実施されうるかあるいは例えば無機炭酸塩また
はトリエチルアミンのような酸スカベンジヤーを
使用し、等モル量の反応成分を用いて実施されう
る。反応が完了したら溶媒を蒸発させついで残留
物を周知技術による結晶化またはクロマトグラフ
イーにより精製する。 前記一般式およびの化合物は本技術分野に
おいて周知であるかあるいは周知反応により前駆
体化合物から製造できる。 本発明によるエルゴリン誘導体およびそれらの
製薬的に許容しうる塩は適度から良好な抗高血圧
作用を示し、且つ有用な抗不安症剤および抗精神
病剤である。 中枢鎮静薬理作用面はアービン（Irwin）氏に
よるマウス動作の観察評価（Irwin、Ｓ氏による
Psychopharmacologia，Berl.，13，222，1968）
により得られたが、この評価はまた７日間の観察
後に定位急性毒性（orientative acute toxicity）
をも示すものでありそしてさらに上記の薬理作用
面はマウスにおける中枢のアポモルフインで誘発
された常同症（stereotypies）（よじのぼり）
（climking）に対する拮抗作用により評価され
た。 いくつかの本発明化合物で得られた結果は以下
の表に報告されるとおりである。 表 アポモルフイ ン拮抗作用 定位急性毒性 実施例の （ED50、mg／Kg （LD50、mg／化合物No. 経口投与 Kg経口投与 １ 4.4 600 ２ 0.9 300 ３ 2.2 300 ５ 0.5 200 中枢のアポモルフイン誘発によるよじのぼりに
対する拮抗作用（Protais，P.氏等による
Psychopharmacology50，１，1976を参照された
い）に関して、これら化合物は、１mg／Kgのアポ
モルフイン、HClの皮下注射を行う60分前に0.25
〜10mg／Kgの投与量で雄マウスに経口的に投与さ
れた。アポモルフインで誘発されたよじのぼり動
作に対する拮抗作用はアポモルフイン投与後10分
目に評価された。 また本発明化合物は10mg／Kgの経口投与量まで
の量において筋肉弛緩｛マウスにおけるアービン
試験（Irwin′s test）｝および運動失調
｛Dunham，N.W.氏等によるJ.Am.Pharm.Ass.，
46：208，1957に記載されているラツトにおける
ロタロツド試験（Rotarod test）｝を誘発するこ
とについては不活性であることも判明した。 したがつて、本発明はさらに一般式を有する
エルゴリン誘導体またはその製薬的に許容しうる
塩を製薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒
に含有する製薬組成物をも提供する。 本明細書中に記載の式の化合物およびそれら
の塩は非経口または経口経路で、好適には経口的
に投与されうる。 投与経路によつて、組成物は例えば錠剤、丸
剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液等のような固
形、半固形または液体の投与量剤形の形態である
ことができる。 組成物は慣用の製薬上担体または賦形剤および
式の活性化合物またはその製薬的に許容しうる
塩を含有しそしてさらにその他の医薬剤、製剤、
担体、補助剤などを含有することができる。 本発明薬剤の投与量は投与の経路または目的に
よるばかりでなく患者の性、年令、状態または診
療記録によつて変更される。一般に、薬剤は１日
当たり例えば約0.001〜５mg／Kg体重、好適には
約0.005〜１mg／Kg体重の有効成分を提供するよ
うに単一投与量としてまたは分割投与量として投
与されうる。 本発明化合物を含有する製薬組成物は通常の成
分を用いて常套法にしたがつて調製される。 すなわち、経口投与用では本発明化合物含有製
薬組成物は錠剤、丸剤またはカプセルであるのが
好ましく、それらは活性物質を希釈剤（例えばラ
クトース、デキストロース、スクロース、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース）、潤滑剤
（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウ
ムおよび／またはポリエチレングリコール）と一
緒に含有しあるいはまた結合剤（例えば殿粉、ゼ
ラチン、メチル−セルロース、アラビアゴム、ト
ラガカント、ポリビニルピロリドン）、膨化剤
（例えば殿粉、アルギニン酸、アルギネート）、沸
騰混合物、染料、甘味剤、湿潤剤（例えばレシチ
ン、ポリソルベート類、ラウリルサルフエート
類）および製剤で使用される一般に無毒性で薬理
学的に不活性な物質も含有しうる。上記製剤は既
知方法例えば混合、顆粒化、錠剤化、砂糖コーテ
イングまたはフイルムコーテイング法によつて製
造されうる。また本発明化合物を含有するその他
の製剤は既知方法により調製され、そして例えば
経口投与用のシロツプまたは点滴剤、注射用の滅
菌溶液または坐薬であるることができる。 以下に本発明を実施例により説明する。 実施例 １ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−ピペラ
ジン−１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝R8＝
R9＝Ｈ、R4＝CH3、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） 80mlジメチルホルムアミド中の4.1ｇ６−メチ
ル−8β−トシルオキシメチルエルゴリン、2.2ｇ
ピペラジン−３，５−ジオンおよび0.2ｇ沃化カ
リウムの溶液を80℃で５時間加熱した。ジメチル
ホルムアミドを蒸発させ、メチレンジクロライド
中に溶解させた残留物を水および塩水で洗浄しつ
いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。過およ
び溶媒の除去後に生成物をメタノールから結晶化
させて2.8ｇの標記化合物を得た。融点260〜262
℃。 実施例 ２ １，６−ジメチル−8β−（３，５−ジオキソ−
ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝
Ｈ、Ｒ＝R4＝CH3、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） ６−メチル−8β−トシルオキシメチル−エル
ゴリンの代りに１，６−ジメチル−8β−トシル
オキシメチル−エルゴリンを用いる以外は実施例
１に記載のように操作して、標記化合物を80％収
率で得た。融点268〜270℃。 実施例 ３ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−４−メ
チル−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴ
リン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R8＝R9＝
Ｈ、R4＝R7＝CH3、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りに４−メチ
ル−ピペラジン−３，５−ジオンをを用いる以外
は実施例１に記載のように操作して、標記化合物
を75％収率で得た。融点235〜237℃。 実施例 ４ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−アミノ
−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R8＝R9＝
Ｈ、R4＝CH3、R7＝NH2、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りに４−アミ
ノ−ピペラジン−３，５−ジオンを用いる以外は
実施例１に記載のように操作して、標記化合物を
65％収率で得た。融点210〜212℃。 実施例 ５ ６−メチル−９，10−ジデヒドロ−8β−（３，
５−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル）
−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝Ｈ、R2
＋R3＝化学結合、R4＝CH3、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） ６−メチル−8β−トシルオキシメチル−エル
ゴリンの代りに９，10−ジデヒドロ−６−メチル
−8β−トシルオキシメチル−エルゴリンを用い
る以外は実施例１に記載のように操作して、標記
化合物を68％収率で得た。融点208〜210℃。 実施例 ６ ６−メチル−8β−（３−オキソ−ピペラジン−
１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝R8＝
R9＝Ｈ、R4＝CH3、Ｗ＝H2、ｎ＝１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りにピペラジ
ン−２−オンを用いる以外は実施例１に記載のよ
うに操作して、標記化合物を75％収率で得た。融
点238〜240℃。 実施例 ７ ６−メチル−９，10−ジデヒドロ−8β−（３，
５−ジオキソ−４−アミノ−ピペラジン−１−
イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R5＝R6＝R8＝R9＝Ｈ、R2＋R3
＝化学結合、R4＝CH3、R7＝NH2、Ｗ＝Ｏ、
ｎ＝１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りに４−アミ
ノ−ピペラジン−３，５−ジオンを用いる以外は
実施例５に記載のように操作して、標記化合物を
62％収率で得た。融点224〜226℃。 実施例 ８ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−４−フ
エニル−ピペラジノ−１−イルメチル）−エル
ゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R8＝R9＝
Ｈ、R4＝CH3、R7＝フエニル、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝
１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りに４−フエ
ニルピペラジン−３，５−ジオンを用いる以外は
実施例１に記載のように操作して、標記化合物を
70％収率で得た。融点260〜262℃。
関する。 本発明は一般式 ｛式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わし、
R1は水素またはハロゲン原子、メチルまたはフ
エニルチオ基または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基を表わし、R2は水素原子または
メトキシ基を表わしそしてR3は水素原子を表わ
すかあるいはR2およびR3は一緒になつて化学結
合を表わすかのいずれかであり、R4は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルも
しくは不飽和（エチレン不飽和またはアセチレン
不飽和）アルキル基を表わし、R5、R6、R8およ
びR9は水素原子を表わし、R7は水素原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、フエニル基
または一般式NR′R″（但し、R′およびR″の各々は
独立して水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基またはベンゾイル基を表わすかあるいは
R′およびR″はそれらが結合されている窒素原子
と一緒になつてピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピラゾール、イミダゾールおよびピロール
から選択された複素環を表わすかのいずれかであ
る）の基を表わし、Ｗは１個の酸素原子または２
個の水素原子を表わしそしてｎは０、１または２
である｝を有するエルゴリン誘導体そしてさらに
その製薬的に許容しうる塩を提供するものであ
る。 前記一般式において「ハロゲン」の用語は臭塩
素および素原子を包含するのが好ましいと解釈さ
れるべきではあるが、それにもかかわらずそれは
さらに弗素原子をも包含するものである。R4の
代表例としては例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソ
ブチル、メチルシクロプロピル、アリルおよびプ
ロパルギルを挙げることができる。 １〜４個の炭素原子を有するアルキル基はメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは
ｎ−ブチル基が好適であり、メチル基が最も好適
である。 R′およびR″が、それらが結合されている窒素
原子と一緒になつて複素環を形成する場合、この
環はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピラ
ゾール、イミダゾールおよびピロールからなる群
より選択される。 さらに本発明は前述の定義を有する一般式の
エルゴリン誘導体の製造方法を提供するものであ
り、その方法は以下の一般式のエルゴリン誘導
体を以下の一般式のピペラジン誘導体 （式中Ｒ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、
R8、R9、Ｗおよびｎは前述の定義を有しそして
Ｘは塩素または臭素原子あるいはメシルオキシま
たはトシルオキシ基を表わす）と縮合させること
からなる。この縮合法は例えばトルエン、キシレ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシドのような有機溶媒中で触
媒量の触媒例えば沃化カリウムまたは沃化ナトリ
ウムの存在下において80℃〜150℃の温度で２〜
24時間実施される。この反応は酸スカベンジヤー
として作用するピペラジン誘導体の過剰量を用い
て実施されうるかあるいは例えば無機炭酸塩また
はトリエチルアミンのような酸スカベンジヤーを
使用し、等モル量の反応成分を用いて実施されう
る。反応が完了したら溶媒を蒸発させついで残留
物を周知技術による結晶化またはクロマトグラフ
イーにより精製する。 前記一般式およびの化合物は本技術分野に
おいて周知であるかあるいは周知反応により前駆
体化合物から製造できる。 本発明によるエルゴリン誘導体およびそれらの
製薬的に許容しうる塩は適度から良好な抗高血圧
作用を示し、且つ有用な抗不安症剤および抗精神
病剤である。 中枢鎮静薬理作用面はアービン（Irwin）氏に
よるマウス動作の観察評価（Irwin、Ｓ氏による
Psychopharmacologia，Berl.，13，222，1968）
により得られたが、この評価はまた７日間の観察
後に定位急性毒性（orientative acute toxicity）
をも示すものでありそしてさらに上記の薬理作用
面はマウスにおける中枢のアポモルフインで誘発
された常同症（stereotypies）（よじのぼり）
（climking）に対する拮抗作用により評価され
た。 いくつかの本発明化合物で得られた結果は以下
の表に報告されるとおりである。 表 アポモルフイ ン拮抗作用 定位急性毒性 実施例の （ED50、mg／Kg （LD50、mg／化合物No. 経口投与 Kg経口投与 １ 4.4 600 ２ 0.9 300 ３ 2.2 300 ５ 0.5 200 中枢のアポモルフイン誘発によるよじのぼりに
対する拮抗作用（Protais，P.氏等による
Psychopharmacology50，１，1976を参照された
い）に関して、これら化合物は、１mg／Kgのアポ
モルフイン、HClの皮下注射を行う60分前に0.25
〜10mg／Kgの投与量で雄マウスに経口的に投与さ
れた。アポモルフインで誘発されたよじのぼり動
作に対する拮抗作用はアポモルフイン投与後10分
目に評価された。 また本発明化合物は10mg／Kgの経口投与量まで
の量において筋肉弛緩｛マウスにおけるアービン
試験（Irwin′s test）｝および運動失調
｛Dunham，N.W.氏等によるJ.Am.Pharm.Ass.，
46：208，1957に記載されているラツトにおける
ロタロツド試験（Rotarod test）｝を誘発するこ
とについては不活性であることも判明した。 したがつて、本発明はさらに一般式を有する
エルゴリン誘導体またはその製薬的に許容しうる
塩を製薬的に許容しうる希釈剤または担体と一緒
に含有する製薬組成物をも提供する。 本明細書中に記載の式の化合物およびそれら
の塩は非経口または経口経路で、好適には経口的
に投与されうる。 投与経路によつて、組成物は例えば錠剤、丸
剤、カプセル、粉末、液体、懸濁液等のような固
形、半固形または液体の投与量剤形の形態である
ことができる。 組成物は慣用の製薬上担体または賦形剤および
式の活性化合物またはその製薬的に許容しうる
塩を含有しそしてさらにその他の医薬剤、製剤、
担体、補助剤などを含有することができる。 本発明薬剤の投与量は投与の経路または目的に
よるばかりでなく患者の性、年令、状態または診
療記録によつて変更される。一般に、薬剤は１日
当たり例えば約0.001〜５mg／Kg体重、好適には
約0.005〜１mg／Kg体重の有効成分を提供するよ
うに単一投与量としてまたは分割投与量として投
与されうる。 本発明化合物を含有する製薬組成物は通常の成
分を用いて常套法にしたがつて調製される。 すなわち、経口投与用では本発明化合物含有製
薬組成物は錠剤、丸剤またはカプセルであるのが
好ましく、それらは活性物質を希釈剤（例えばラ
クトース、デキストロース、スクロース、マンニ
トール、ソルビトール、セルロース）、潤滑剤
（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウ
ムおよび／またはポリエチレングリコール）と一
緒に含有しあるいはまた結合剤（例えば殿粉、ゼ
ラチン、メチル−セルロース、アラビアゴム、ト
ラガカント、ポリビニルピロリドン）、膨化剤
（例えば殿粉、アルギニン酸、アルギネート）、沸
騰混合物、染料、甘味剤、湿潤剤（例えばレシチ
ン、ポリソルベート類、ラウリルサルフエート
類）および製剤で使用される一般に無毒性で薬理
学的に不活性な物質も含有しうる。上記製剤は既
知方法例えば混合、顆粒化、錠剤化、砂糖コーテ
イングまたはフイルムコーテイング法によつて製
造されうる。また本発明化合物を含有するその他
の製剤は既知方法により調製され、そして例えば
経口投与用のシロツプまたは点滴剤、注射用の滅
菌溶液または坐薬であるることができる。 以下に本発明を実施例により説明する。 実施例 １ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−ピペラ
ジン−１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝R8＝
R9＝Ｈ、R4＝CH3、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） 80mlジメチルホルムアミド中の4.1ｇ６−メチ
ル−8β−トシルオキシメチルエルゴリン、2.2ｇ
ピペラジン−３，５−ジオンおよび0.2ｇ沃化カ
リウムの溶液を80℃で５時間加熱した。ジメチル
ホルムアミドを蒸発させ、メチレンジクロライド
中に溶解させた残留物を水および塩水で洗浄しつ
いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。過およ
び溶媒の除去後に生成物をメタノールから結晶化
させて2.8ｇの標記化合物を得た。融点260〜262
℃。 実施例 ２ １，６−ジメチル−8β−（３，５−ジオキソ−
ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝
Ｈ、Ｒ＝R4＝CH3、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） ６−メチル−8β−トシルオキシメチル−エル
ゴリンの代りに１，６−ジメチル−8β−トシル
オキシメチル−エルゴリンを用いる以外は実施例
１に記載のように操作して、標記化合物を80％収
率で得た。融点268〜270℃。 実施例 ３ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−４−メ
チル−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴ
リン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R8＝R9＝
Ｈ、R4＝R7＝CH3、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りに４−メチ
ル−ピペラジン−３，５−ジオンをを用いる以外
は実施例１に記載のように操作して、標記化合物
を75％収率で得た。融点235〜237℃。 実施例 ４ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−アミノ
−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R8＝R9＝
Ｈ、R4＝CH3、R7＝NH2、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りに４−アミ
ノ−ピペラジン−３，５−ジオンを用いる以外は
実施例１に記載のように操作して、標記化合物を
65％収率で得た。融点210〜212℃。 実施例 ５ ６−メチル−９，10−ジデヒドロ−8β−（３，
５−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル）
−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R5＝R6＝R7＝R8＝R9＝Ｈ、R2
＋R3＝化学結合、R4＝CH3、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝１） ６−メチル−8β−トシルオキシメチル−エル
ゴリンの代りに９，10−ジデヒドロ−６−メチル
−8β−トシルオキシメチル−エルゴリンを用い
る以外は実施例１に記載のように操作して、標記
化合物を68％収率で得た。融点208〜210℃。 実施例 ６ ６−メチル−8β−（３−オキソ−ピペラジン−
１−イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R7＝R8＝
R9＝Ｈ、R4＝CH3、Ｗ＝H2、ｎ＝１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りにピペラジ
ン−２−オンを用いる以外は実施例１に記載のよ
うに操作して、標記化合物を75％収率で得た。融
点238〜240℃。 実施例 ７ ６−メチル−９，10−ジデヒドロ−8β−（３，
５−ジオキソ−４−アミノ−ピペラジン−１−
イルメチル）−エルゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R5＝R6＝R8＝R9＝Ｈ、R2＋R3
＝化学結合、R4＝CH3、R7＝NH2、Ｗ＝Ｏ、
ｎ＝１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りに４−アミ
ノ−ピペラジン−３，５−ジオンを用いる以外は
実施例５に記載のように操作して、標記化合物を
62％収率で得た。融点224〜226℃。 実施例 ８ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−４−フ
エニル−ピペラジノ−１−イルメチル）−エル
ゴリン （Ｉ：Ｒ＝R1＝R2＝R3＝R5＝R6＝R8＝R9＝
Ｈ、R4＝CH3、R7＝フエニル、Ｗ＝Ｏ、ｎ＝
１） ピペラジン−３，５−ジオンの代りに４−フエ
ニルピペラジン−３，５−ジオンを用いる以外は
実施例１に記載のように操作して、標記化合物を
70％収率で得た。融点260〜262℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 ｛式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わし、
R1は水素またはハロゲン原子、メチルまたはフ
エニルチオ基または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基を表わし、R2は水素原子または
メトキシ基を表わしそしてR3は水素原子を表わ
すかあるいはR2およびR3は一緒になつて化学結
合を表わすかのいずれかであり、R4は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルも
しくは不飽和（エチレン不飽和またはアセチレン
不飽和）アルキル基を表わし、R5、R6、R8およ
びR9は水素原子を表わし、R7は水素原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、フエニル基
または一般式NR′R″（但し、R′およびR″の各々は
独立して水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基またはベンゾイル基を表わすかあるいは
R′およびR″はそれらが結合されている窒素原子
と一緒になつてピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピラゾール、イミダゾールおよびピロール
から選択された複素環を表わすかのいずれかであ
る）の基を表わし、Ｗは１個の酸素原子または２
個の水素原子を表わしそしてｎは０、１または２
である｝を有するエルゴリン誘導体またはその製
薬的に許容しうる塩。 ２ ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−ピペ
ラジン−１−イルメチル）−エルゴリン； １，６−ジメチル−8β−（３，５−ジオキソ−
ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリン； ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−４−メ
チル−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリ
ン； ６−メチル−8β−（３，５−ジオキソ−４−ア
ミノ−ピペラジン−１−イルメチル）−エルゴリ
ン； ６−メチル−９，10−ジデヒドロ−8β−（３，
５−ジオキソ−ピペラジン−１−イルメチル）−
エルゴリン；または ６−メチル−8β−（３−オキソ−ピペラジン−
１−イルメチル）−エルゴリン である前記第１項のエルゴリン誘導体。 ３ 次の一般式 ｛式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わし、
R1は水素またはハロゲン原子、メチルまたはフ
エニルチオ基または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基を表わし、R2は水素原子または
メトキシ基を表わしそしてR3は水素原子を表わ
すかあるいはR2およびR3は一緒になつて化学結
合を表わすかのいずれかであり、R4は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルも
しくは不飽和（エチレン不飽和またはアセチレン
不飽和）アルキル基を表わし、R5、R6、R8およ
びR9は水素原子を表わし、R7は水素原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、フエニル基
または一般式NR′R″（但し、R′およびR″の各々は
独立して水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基またはベンゾイル基を表わすかあるいは
R′およびR″はそれらが結合されている窒素原子
と一緒になつてピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピラゾール、イミダゾールおよびピロール
から選択された複素環を表わすかのいずれかであ
る）の基を表わし、Ｗは１個の酸素原子または２
個の水素原子を表わしそしてｎは０、１または２
である｝を有するエルゴリン誘導体の製造におい
て、有機溶媒中で触媒の存在下に次の一般式 （式中Ｒ、R1、R2、R3、R4およびｎは前記の
定義を有しそしてＸは塩素または臭素原子あるい
はメシルオキシまたはトシルオキシ基を表わす）
で表わされるエルゴリン誘導体を、次の一般式 （式中R5、R6、R7、R8、R9およびＷは前記の
定義を有する）で表わされるピペラジン誘導体
と、80℃〜150℃で２〜24時間縮合させることか
らなる前記エルゴリン誘導体の製造方法。 ４ 有機溶媒がトルエン、キシレン、アセトニト
リル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスル
ホキシドである前記第３項の方法。 ５ 触媒が沃化カリウムまたは沃化ナトリウムで
ある前記第３項または第４項の方法。 ６ 次の一般式 ｛式中Ｒは水素原子またはメチル基を表わし、
R1は水素またはハロゲン原子、メチルまたはフ
エニルチオ基または１〜４個の炭素原子を有する
アルキルチオ基を表わし、R2は水素原子または
メトキシ基を表わしそしてR3は水素原子を表わ
すかあるいはR2およびR3は一緒になつて化学結
合を表わすかのいずれかであり、R4は１〜４個
の炭素原子を有するアルキル、シクロアルキルも
しくは不飽和（エチレン不飽和またはアセチレン
不飽和）アルキル基を表わし、R5、R6、R8およ
びR9は水素原子を表わし、R7は水素原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、フエニル基
または一般式NR′R″（但し、R′およびR″の各々は
独立して水素原子、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基、１〜５個の炭素原子を有するアルカ
ノイル基またはベンゾイル基を表わすかあるいは
R′およびR″はそれらが結合されている窒素原子
と一緒になつてピロリジン、ピペリジン、モルホ
リン、ピラゾール、イミダゾールおよびピロール
から選択された複素環を表わすかのいずれかであ
る）の基を表わし、Ｗは１個の酸素原子または２
個の水素原子を表わしそしてｎは０、１または２
である｝を有するエルゴリン誘導体またはその製
薬的に許容しうる塩を製薬的に許容しうる希釈剤
または担体と一緒に含有する精神病治療用の製薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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| GB858501078A GB8501078D0 (en) | 1985-01-16 | 1985-01-16 | Piperazin-1-yl-ergo-line derivatives |
| GB8501078 | 1985-01-16 |
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|---|---|
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