JPH0525038A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 使用感に優れ、皮膚かぶれやむれのない経皮
吸収製剤を提供する。 【構成】 支持体および薬物を含有する基剤層から構成
され、当該支持体が直径１μm以上１０μm以下の繊維か
らなる織布であることを特徴とする経皮吸収製剤。とく
に、基剤層に卵胞ホルモン（エストロゲン）及び／又は
黄体ホルモンを含有させた製剤。 【効果】 閉経後の女性にみられる更年期障害や骨粗鬆
症等の予防・治療に、生物学的利用率が高く、副作用の
少い女性ホルモン製剤が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、使用感に優れ、皮膚か
ぶれやむれのない経皮吸収製剤に関し、更に詳しくは、
支持体および薬物を含有する基剤層から構成される経皮
吸収製剤において、該支持体に直径１μm以上１０μm以
下の繊維からなる織布を用いることにより、簡便で優れ
た徐放効果を有しつつ、貼付時の違和感や皮膚かぶれ、
むれなどの副作用を軽減し得る経皮投与用貼付製剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】従来から皮膚は薬物の適用部位としてし
ばしば用いられているが、それは皮膚表面の殺菌や炎症
など局所の治療を目的としたものに過ぎなかった。しか
し、近年、皮膚が局所のみならず全身作用を目的とした
薬物の適用部位として注目されている。その理由とし
て、経皮吸収製剤は経口投与製剤や注射剤に比べて、 投与部位が身体の表面にあり、投薬上のコントロール
が容易。 放出量や放出速度を制御することにより、一定の血中
濃度を維持できるため、持続性あるいは速効性とするこ
とが可能。 肝臓での代謝を回避できる。 経口投与で問題となる消化管障害や注射剤による疼
痛、組織障害などを避け得る。 などの利点を有するためである。

【０００３】しかしながら、薬物の適用目的によって
は、１回の投与日数が２〜数日に及び、また、使用期間
が数年に達する場合もあり、患者のコンプライアンスの
上で不充分な点がみられるようになってきた。以下、卵
胞ホルモン製剤を例にとり、説明する。最近、閉経後の
女性にみられる更年期障害や骨粗鬆症、アルツハイマー
型痴呆症の原因として、卵胞ホルモン(エストロゲン)の
減少が重要視されている。そこで、これらの治療にエス
トロゲンの投与が実施されているが、このものは経口投
与された場合には、直ちに肝臓で代謝されるために、そ
の生物学的利用率は５０％以下であるといわれ、更に、
消化器官障害などの副作用も生じるため、治療上好まし
くない。また、注射剤による投与では、血中濃度は生理
的レベルに比べ著しく上昇するが、その作用は一過性で
あり長時間は持続しないため、投与を頻繁にする必要が
ある。更に、エストロゲンの過剰投与は子宮内膜癌の原
因ともなる。

【０００４】このような問題点は、エストロゲンを経皮
的に吸収させることで解決される。即ち、経皮吸収製剤
とすることにより薬剤の徐放化が可能となるから、生物
学的利用率が向上し、加えて血中濃度を一定に制御する
ことが可能となる。このような試みは既に数多く開示さ
れている。例えば、特開昭５７−１５４１２２号には、
多層状の経皮吸収製剤が開示されている。これは、フィ
ルム状支持体上に、薬物吸収促進剤層、拡散膜層および
触圧接着剤層が順次積層されており、拡散膜層で薬物放
出速度を制御するものである。また、非透過性フィルム
支持体、薬物を分散したシリコンマトリックス層および
吸収促進剤を混合した接着層からなる薬物の拡散速度を
利用した放出速度制御法(特表平１−５０１１４６号）
や薬物不透過性の支持体上に特定の吸収促進剤を含む粘
着剤層を有する経皮吸収製剤（特開平２−１９６７１４
号)、水分不透過性または半透過性のフィルム上に、薬
物とともにポリビニルピロリドンを含有する粘着剤層を
有する経皮吸収薬剤(特開平３−３４９２３号)などが開
示されている。

【０００５】しかしながら、エストロゲン療法は、閉経
に伴って生じる卵胞ホルモンの減少を補うものであるた
め、治療期間は数ケ月ないし数年に及ぶことから、患者
のコンプライアンスが高いことが必須条件である。特に
貼付時の違和感や皮膚かぶれ、むれの発生が大きい問題
である。前述の開示技術は、いずれも薬物の放出を制御
する点で有用な方法と思われるが、これらの問題が充分
に解決されているとは言い難い。

【０００６】特開平２−２３７９２６号では、中空繊維
を用いた布地を粘着層に内蔵することにより皮膚かぶれ
が改善されるとしている。しかし、中空繊維内に薬物が
含有されているため、いたずらに嵩高となり、貼付時の
違和感が増大する。また、特開平２−２４００１３号お
よび特開平２−２４００１４号には、特定のエチレン・
酢酸ビニル共重合体鹸化物からなる極細繊維不織布で構
成された貼付用基材を用いることによって、使用時の不
快感などを減少させるという開示があるが、このものは
基材(支持体)に不織布を使用しているため、基材自身の
厚みが増し、長期の使用には適していない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】上述のように、従来か
らの経皮吸収製剤は、経口投与製剤や注射剤に比べると
薬物放出制御の点で優れているが、患者のコンプライア
ンスが充分に解決されているとは言えず、貼付時の違和
感や長期使用時の皮膚かぶれ、むれの発生の問題があ
る。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、上記問題点を
解決すべく経皮吸収製剤用の支持体として種々のものに
ついて検討した結果、当該支持体として直径１μm以上
１０μm以下の繊維からなる織布を選択しこれを用いる
と、簡便で優れた徐放効果を有しつつ貼付時の違和感や
皮膚かぶれやむれなどの副作用を軽減した経皮投与用貼
付製剤を得られることを見出だし、この知見に基づき本
発明が完成するに至ったのである。即ち、本発明の経皮
投与用貼付製剤によれば、繊維相互間の細空隙が増加
し、その結果、水分透過性が向上し、皮膚かぶれやむれ
の発生を排除することができ、また支持体の厚みも薄く
することが可能である。

【０００９】本発明の支持体に用いられる直径１μm以
上１０μm以下の繊維は公知の技術により製造可能であ
り、また公知の技術により織布とすることができる。更
に、繊維は円形断面である他に、三角形、四角形、長方
形、楕円形、星形などの異形断面を有していてもよい。
また、材質は有機高分子化合物であれば、特に制限はな
いが、ポリエステル繊維、ポリアミド繊維またはそれら
の混合繊維が好ましい。

【００１０】また、これらの繊維は熱により収縮加工す
ることが容易であるから、加熱により、適度の形態保持
性を有する硬さの支持体に加工することができる。従っ
て、薬物のような分子量の比較的大きい物質は蒸発せ
ず、水分のみ透過する支持体を得ることができる。更に
繊維が異形断面を有する場合は、熱処理により断面尖端
部の一部を溶着させることにより、透過性を調節するこ
とが可能である。本発明において、織布とは繊維を紡
績、製織、編組したものをいう。

【００１１】本発明の薬物含有基剤層に使用される薬剤
としては、経皮吸収投与が適用されるものであればいず
れを用いてもよいが、特にエストロゲン、黄体ホルモ
ン、またはそれらの混合物が好ましい。エストロゲンと
しては、１７β−エストラジオールまたはそのエステ
ル、エチニルエストラジオールまたはそのエステル、エ
ストリオールまたはそのエステルあるいは結合型エスト
ロゲンなどがある。また、黄体ホルモンには、プロゲス
テロン、酢酸クロルマジノン、酢酸ヒドロキシプロゲス
テロン、ジヒドロゲステロン、アリルエストレノール、
ノルエチステロン、ヒドロキシプロゲステロンまたはそ
のエステルなどが挙げられる。これらの薬物の含量は、
患者の病態に適合するように適宜決定される。エストロ
ゲンは単独で用いてもよいが、子宮内膜癌の誘発作用を
防止する意味ではプロゲステロンとの併用が望ましい。
エストロゲンとプロゲステロンの割合は、プロゲステロ
ンの方が活性が低く、かつ代謝速度も速いので、１:１
〜１:１００が好ましい。

【００１２】本発明の基剤層は、粘着剤を含んでもよ
く、これは、投与に必要な時間、皮膚と接着可能なもの
であれば特に制限はなく、好ましくはアクリル系粘着
剤、例えばアクリル酸２−エチルヘキシルとビニルピロ
リドンの共重合体が挙げられる。また、本発明の基剤層
には、薬物の吸収促進剤を使用してもよく、予め薬物中
に添加するかまたは基剤層調製の際に添加してもよい。
吸収促進剤としては、公知のプロピレングリコール、グ
リセリン、脂肪酸またはそのアルカリ塩、脂肪酸エステ
ル類を使用することができる。 さらに、当該基剤層で
は皮膚との接触面に対し剥離シート層を形成してもよ
く、例えば、シリコンコートした剥離シートが用いられ
る。このような剥離紙は使用時まで基剤層の保護のため
に用いられるものである。

【００１３】本発明の経皮吸収製剤は例えば次のように
して製造できる。まず、粘着剤を適当な溶媒で希釈し、
これに薬物、必要ならば吸収促進剤を加え、均一に混合
する。得られた溶液を支持体表面に塗布し乾燥する。あ
るいはこの溶液をシリコンコートした剥離紙上に塗布し
乾燥した後、支持体に密着させることも可能である。

【００１４】

【実施例】次に、実施例、比較例および実験例を挙げて
本発明をさらに詳しく説明するが、これらに限定される
ものではない。実施例１ アクリル酸２−エチルヘキシル:６５モル、ビニルピロ
リドン:３５モルおよびヘキサメチレングリコールジメ
タクリレート(全重量に対し０.０２重量％)に酢酸エチ
ルを加えて、モノマー濃度を８５重量％とした後、過酸
化ラウロイルを少量加え、窒素ガス中、６０℃で３０時
間加熱し、重合体溶液を得る。得られた重合体溶液１０
０部にエストラジオールのメタノール溶液(０.５部:１
０部)１０部およびプロピレングリコール５部を加えて
均一なドープとした後、シリコンコートした剥離紙の上
に塗布し、８０℃で３０分乾燥してエストラジオールと
アクリル系粘着剤を含有する層(粘着剤層)を得た。乾燥
後の粘着剤層の厚みは４０μmであった。得られたアク
リル系粘着剤層の片面に三角異形断面を有する直径５μ
mのポリエステルおよびナイロン(登録商標)の１:１の混
紡編物からなる厚さ５０μmの支持体を圧着し、経皮吸
収製剤を得た。このもののエストラジオール含量は、４
mg／１０cm²であった。

【００１５】実施例２ 三角異形断面を有する直径５μmのポリエステルからな
る厚さ５０μmの織物の片面を１８０℃で熱処理した布
地を支持体とし、実施例１と同様に操作した。ただし、
粘着剤層は熱処理を施していない面に圧着した。

【００１６】実施例３ 実施例２と同様に操作して重合体溶液を得る。得られた
重合体溶液１００部にエストラジオールとプロゲステロ
ンのメタノール混合溶液(０.３部:１.０部:１０部)１０
部およびプロピレングリコール５部を加えて均一なドー
プとした後、シリコンコートした剥離紙の上に塗布し、
８０℃で３０分乾燥してエストラジオール・プロゲステ
ロンとアクリル系粘着剤を含有する層(粘着剤層)を得
た。得られたアクリル系粘着剤層の片面に三角異形断面
を有する直径５μmのポリエステルおよびナイロン(登録
商標)の１:１の混紡編物からなる厚さ５０μmの支持体
を圧着し、経皮吸収製剤を得た。

【００１７】比較例１ 支持体に厚さ３８μmのポリエステルフィルムを用いた
以外は実施例１と同様に操作して経皮吸収製剤を得た。比較例２ 支持体に直径１５μmのポリエステルからなる厚さ５０
μmの織物を用いた以外は実施例２と同様に操作して経
皮吸収製剤を得た。比較例３ 支持体に直径１５μmのポリエステルからなる厚さ５０
μmの織物を用いた以外は実施例３と同様に操作して経
皮吸収製剤を得た。

【００１８】実験例１ 実施例および比較例で得られた経皮吸収製剤を３cm²の
大きさに裁断し、除毛した雄ラットの背部に貼付して６
時間および１２時間後に採血し、エストラジオールおよ
びプロゲステロンの血清中濃度をラジオイムノアッセイ
法で測定した。得られた結果を表１に示す。

【００１９】

【表１】 項目 薬物 濃度 ６時間後 １２時間後 実施例１ エストロゲン ６００ ５５５ 実施例２ エストロゲン ５８５ ５４５ 実施例３ エストロゲン ３５０ ３２０ プロゲステロン ９８０ ８５０ 比較例１ エストロゲン ５５５ ４８５ 比較例２ エストロゲン ４９０ ３７５ 比較例３ エストロゲン ３３０ ２９０ プロゲステロン ９２０ ７８０ 薬物の血中移行速度に大差は見られなかったが、比較例
２においては、薬物の発散に起因すると思われる濃度の
低下が認められた。

【００２０】実験例２ エストラジオールおよびプロゲステロンを用いないこと
を除いては、実施例１〜３および比較例１〜３と同様に
操作して、製剤を作り、裁断して１０cm×１０cmのプラ
セボ製剤を得た。該プラセボ製剤を健常成人５名の背部
中央に貼付し、貼付２日後に除去した時の皮膚の状態を
観察した。その結果を表２に示す。

【００２１】

【表２】項目 貼付剤除去後の皮膚の状態 実施例１ 変化なし 実施例２ 変化なし 実施例３ 変化なし 比較例１ 発赤・かゆみを生じる 比較例２ 発赤・かゆみを生じる 比較例３ 発赤・かゆみを生じる 本発明の経皮吸収製剤では、皮膚に対する影響はまった
く認められなかった。

【００２２】

【発明の作用効果】以上のように、本発明によれば、薬
物の皮膚透過性が高く、放出量の制御が可能な上に、長
期の使用に際しても違和感や皮膚かぶれ、むれなどの皮
膚障害を生じない経皮吸収製剤が得られる。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明の経皮吸収製剤であって実施例１で得
られた経皮吸収製剤の断面図である。

【符号の説明】

１:支持体(ポリエステルおよびナイロン(登録商標)の
１:１の混紡編物) ２:薬物含有基剤層(エストラジオールおよびアクリル系
粘着剤含有）

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 支持体および薬物を含有する基剤層から
   構成され、当該支持体が直径１μm以上１０μm以下の繊
   維からなる織布であることを特徴とする経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】 薬物が、エストロゲン、黄体ホルモンま
   たはそれらの混合物である請求項１に記載の経皮吸収製
   剤。
3. 【請求項３】 繊維が、異形断面である請求項１に記載
   の経皮吸収製剤。
4. 【請求項４】 繊維が、ポリエステル繊維、ポリアミド
   繊維またはそれらの混合繊維である請求項１に記載の経
   皮吸収製剤。
5. 【請求項５】 支持体が、その少なくとも片面が熱処理
   されたものである請求項１に記載の経皮吸収製剤。