JPH05253283A - 人工塞栓形成用高分子溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 血管内皮細胞を直接障害することがなく、比
較的低い粘度を有し、血管内注入後に速やかに固化して
塞栓することができ、しかも人体に有害な影響を及ぼす
ことがなく、さらにＸ線造影剤と組み合わせて用いるこ
とが可能な人工塞栓形成用高分子溶液を得る。 【構成】 メタアクリル酸−２−ヒドロキシエチルと、
Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとのランダム共重合体
を血液と等張の水溶液またはエタノール水溶液に溶解し
てなることを特徴とする、人工塞栓形成用高分子溶液。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血管障害部位に注入し
て治療目的の人工塞栓を形成するために用いられる高分
子溶液に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、人体の血管障害部位の治療方法と
して、血管障害部位へカテーテルを導き、該カテーテル
より血管障害部位へ白金コイルや樹脂片などを注入して
塞栓を形成することにより、血管障害部位への血液の流
入を阻害する試みがなされている。このような方法にお
いては、従来、比較的口径の大きなカテーテルが用いら
れており、該カテーテルから上記樹脂片等の注入が行な
われていた。しかしながら、上記方法では、樹脂片の血
管障害部位への移行性に十分な選択性を持たせることが
できなかったり、血管障害部位における塞栓の形成が不
完全であったりし、術後障害や早期に側副血行路が形成
されるといった問題が生じがちであった。

【０００３】上記のような欠点を生じない治療法とし
て、小口径のカテーテルまたは先端にピンホールを有す
る微小バルーンカテーテルを用いて、血管障害部位へカ
テーテルを導いて単量体を注入し、重合固化させて塞栓
を形成する方法が試みられている。この方法では、血管
内注入用樹脂として、シアノアクリレート系単量体が用
いられている。シアノアクリレート系単量体は、血管内
へ注入された後、直ちに重合し、高分子量樹脂を形成す
るため、塞栓が形成される。上記目的のために、従来よ
り各種のシアノアクリレート系単量体が試作され、用い
られてきている。しかしながら、以下のような種々の問
題があった。

【０００４】 シアノアクリレート系単量体は、水や
アミン類と接触されると、急激に重合硬化を起こすた
め、血管障害部位に十分に注入することができない場合
があった。 シアノアクリレート系単量体は、強力な接着性を有
するため、血管障害部位へ注入されたときに、バルーン
カテーテルまたは通常のカテーテルと、血管壁とが強固
に接着してしまい、その結果、カテーテルを除去できな
いという重大な事態を招く恐れがあった。 血管障害部位へ注入されたシアノアクリレート系単
量体により形成される樹脂は、極めて高い硬度を有する
ため、後に血管障害部位を除去する手術を行なうのが困
難となりがちであった。

【０００５】 シアノアクリレート重合体は、生体内
で分解してホルムアルデヒドを放出するが、このホルム
アルデヒドが生体に対して悪影響を及ぼすという問題が
あった。 シアノアクリレート系単量体は、Ｘ線で可視化する
ために混合し得る適当な血管造影剤が存在しない。 また、上記シアノアクリレート系単量体以外に、液体の
人工塞栓材料として、高分子材料をジメチルスルホキシ
ドや４０容量％以上のエタノールを含む水溶液に溶かし
た高分子溶液も一部では用いられていた。しかしなが
ら、これらの高分子溶液では、血管内へ注入した際に血
管内皮細胞に障害を与えるという問題があった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な従来の人工塞栓形成用材料の諸欠点を鑑みて成された
ものであり、血管内皮細胞に直接の障害を与えることが
なく、カテーテルによる血管内への注入に適した比較的
低い粘度を有し、Ｘ線造影剤と組み合わせて用いること
ができ、血管内へ注入後は速やかに血管障害部位を塞栓
することができ、しかも、人体に有害な影響を与えない
人工塞栓形成用高分子溶液を提供することを目的とす
る。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本願の請求項１に記載の
発明は、メタアクリル酸−２−ヒドロキシエチル（以
下、ＨＥＭＡと略す。）と、Ｎ−イソプロピルアクリル
アミド（以下、ＩＰＡＡｍと略す。）とのランダム共重
合体を、血液と等張の水溶液または該血液と等張の水溶
液とエタノールとの混合溶媒に溶解してなることを特徴
とする人工塞栓形成用高分子溶液である。また、請求項
２に記載の発明は、上記ランダム共重合体を血管造影剤
の水溶液または血管造影剤とエタノール水溶液との混合
溶液に溶解してなることを特徴とする人工塞栓形成用高
分子溶液である。以下、請求項１，２に記載の発明にか
かる人工塞栓形成用高分子溶液の詳細を説明する。

【０００８】本発明の人工塞栓形成用高分子溶液では、
溶質としてＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合体が用
いられる。このＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合体
の分子構造を下記の化学式に示す。

【０００９】

【化１】

【００１０】上記ランダム共重合体中のＨＥＭＡ成分の
含有割合は３０〜９０重量％であり、残部がＩＰＡＡｍ
成分であることが必要である。ＨＥＭＡの共重合割合が
３０重量％未満の場合、または９０重量％を超える場合
には、エタノール含量が４０容量％以下のエタノール−
水混合溶媒やエタノール−血管造影剤混合溶液に溶解さ
せることができない。また、上記ランダム共重合体の平
均分子量は１００００〜５０００００の範囲であること
が好ましい。平均分子量が１００００未満では、血管内
で十分な強度をもった塞栓を形成することができず、５
０００００を超えると人工塞栓形成用高分子溶液の粘度
が高くなりすぎ、カテーテルを用いて血管障害部位に注
入できない。

【００１１】上記ランダム共重合体は、血液と等張の水
溶液及び血管造影剤の水溶液に良好に溶解する。また、
エタノール含量が４０容量％未満の生理食塩水−エタノ
ール混合溶媒や該エタノール含有混合溶媒と血管造影剤
との混合溶液にも温度に係わらず良好に溶解する。

【００１２】仕込みＨＥＭＡ含量が７０モル％のモノマ
ー溶液から得られた上記ランダム共重合体は、３７℃の
温度においてエタノールを含まない血管造影剤イオパミ
ドール７５ｗ／ｖ％水溶液に溶解する。イオン交換水中
では、上記ランダム共重合体の低温臨界共溶温度（ＬＣ
ＳＴ）は０℃以下であり、０℃以上の温度では溶解しな
い。ところが、イオパミドール７５ｗ／ｖ％水溶液は、
７５ｗ／ｖ％のイオパミドールを含むため、イオン交換
水の溶媒力が変化し、３７℃でも上記共重合体を溶解さ
せることができたと考えられる。このことは、仕込みＨ
ＥＭＡ含量が７０モル％のモノマー溶液から得られた共
重合体は、イオパミドール７５ｗ／ｖ％水溶液に体温で
溶解し、これを血管中に注入するとイオパミドールが血
中へ拡散すると共に共重合体が沈澱析出し、血管を塞栓
し得ることを示唆している。

【００１３】本発明の人工塞栓形成用高分子溶液では、
血液と等張の水溶液、例えば生理食塩水と、エタノール
との混合溶媒が用いられるが、さらに請求項２に記載の
ように血管造影剤の水溶液、または血管造影剤と低エタ
ノール水溶液とよりなる混合溶液を用い得る。血管造影
剤としてのイオパミドールを用いたイオパミドール７５
ｗ／ｖ％とエタノールとの混合溶液を溶媒として用いる
場合には、該イオパミドール７５ｗ／ｖ含有エタノール
混合溶液におけるエタノールの含有割合は、４０ｖ／ｖ
％以下でなければならない。イオパミドール７５ｗ／ｖ
％含有エタノール混合溶液におけるエタノールの含有割
合が４０ｖ／ｖ％を超える場合には、血管中に注入され
た時に血管内皮を障害する等の生理的障害を生ずる恐れ
があるからである。

【００１４】本発明の人工塞栓形成用高分子溶液におい
て、ＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合体よりなる溶
質の溶媒に対する濃度は、０．５〜３０重量／容量％と
され、特に好ましくは、５〜２０重量／容量％とされ
る。０．５重量／容量％未満では、十分な塞栓を形成す
ることができないからであり、３０重量／容量％を超え
ると人工塞栓形成用高分子溶液の粘度が高くなりすぎ、
カテーテルからの注入が困難である。

【００１５】本発明にかかる人工塞栓形成用高分子溶液
においては、上記のようにＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダ
ム共重合体が溶質として用いられている。このランダム
共重合体を構成しているＨＥＭＡは一般的にコンタクト
レンズ等の医療材料として古くから使用されており、他
方、ＩＰＡＡｍは、薬物のコントロールリリース徐放基
材として開発が行なわれており、いずれも生体に対して
十分な安全性及び無毒性を有することが周知である。ま
た、本発明における溶媒も、水溶液、エタノール水溶
液、血管造影剤の水溶液、又は血管造影剤と比較的低濃
度のエタノール水溶液との混合溶液であるため、本発明
にかかる人工塞栓形成用高分子溶液は、生体に対して毒
作用及び有害性の恐れが全くないのである。

【００１６】なお、本発明にかかる人工塞栓形成用高分
子用溶液には、所望により、または必要に応じて、イオ
パミドール以外の血管造影剤、例えば、イオタラム酸ナ
トリウム、メトリザマイド、ヨーダミドナトリウムメグ
ルミンまたはタンタル粉等を用いることができる。Ｘ線
造影剤の添加割合は、人工塞栓形成用高分子溶液１ミリ
リットル当たり５０〜８００ｍｇ、好ましくは１００〜
７５０ｍｇである。５０ｍｇ以下では、Ｘ線による可視
化が十分に行なわれ難く、７５０ｍｇを超えると血管造
影剤の溶解性のため調製が困難である。また、請求項１
に記載のように、血管造影剤を混合しない水溶液、ある
いはエタノール−生理食塩水からなるエタノール水溶液
に上記ランダム共重合体を溶解させてもよく、その場合
においても人工塞栓形成用高分子溶液として用いること
ができる。

【００１７】

【作用及び発明の効果】請求項１，２にかかる発明の人
工塞栓形成用高分子溶液では、上記ＨＥＭＡ−ＩＰＡＡ
ｍランダム共重合体を溶質とするものであるため、血液
中に注入されると速やかに硬化して確実に人工塞栓を形
成する。しかも、上記ランダム共重合体は、生理食塩水
のような血液と等張の水溶液とエタノールとの混合溶媒
に良好に溶解するため、比較的低い粘度を有するように
構成することができ、従ってカテーテルによる注入が容
易である。しかも、上記ランダム共重合体は安全性に優
れており、生体に有害な影響を及ぼすこともない。

【００１８】また、形成される人工塞栓物質は、スポン
ジ状の固形物であり、硬度が比較的低いため、塞栓形成
後の血管障害部位の除去手術等を容易に行なうことがで
きる。さらに、請求項２に記載のように、上記ランダム
共重合体は血管造影剤水溶液あるいは血管造影剤とエタ
ノール水溶液との混合溶液に良好に溶解するため、Ｘ線
による造影機能を容易に付与することができる。

【００１９】

【実施例】以下、具体的な実施例を挙げることにより、
本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
によって限定されるものではない。実施例１：ＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合体の合
成及びイオパミドール７５ｗ／ｖ％（エタノール含量０
〜４０ｖ／ｖ％）混合溶液中における溶解性 ＨＥＭＡ、ジオキサン及びラジカル重合開始剤である
２，２−アゾビスイソブチロアミドジハイドレート（以
下、ＡＩＢＡ）は、いずれも和光純薬工業社製のものを
用意した。ＩＰＡＡｍは、イーストマンコダック社製を
用いた。

【００２０】ＨＥＭＡ及びＩＰＡＡｍをＨＥＭＡの混合
割合がモル％で、０、２０、４０、５０、６０、７０、
８０及び１００の８種類の混合モノマーを用意し、各混
合モノマー１０ｇとＡＩＢＡ７１ｍｇとをジオキサン２
０ｍｌに溶解し、ガラス製の重合管内に仕込み、脱気後
封管した。重合は、７０℃で２時間行なった。重合液か
らのＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合体の回収は、
重合液を６０〜７０℃のイオン交換水に投下し、沈澱さ
せることにより行なった。さらに、上記ＨＥＭＡ−ＩＰ
ＡＡｍランダム共重合体をエタノールに溶解し、再び６
０〜７０℃のイオン交換水に投下することで沈澱回収を
行い、この操作を数回繰り返すことにより未反応モノマ
ーをＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合体から除去し
た。得られたＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合体の
水溶液を凍結乾燥し、以後の実験に用いた。

【００２１】各種ＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合
体の溶解性は、各共重合体１００ｍｇにイオン交換水１
０ｍｌを加え氷水上で溶解させ、その後所定温度に保持
し、目視により判定した。液体塞栓剤としての可能性
は、各共重合体１００ｍｇに造影剤イオパミドール７５
ｗ／ｖ％（溶液１００ｍｌ中にイオパミドール７５ｇを
含む）を含むエタノール−水混合溶媒１ｍｌを加え、３
７℃に保持し、その溶解性から判定した。まず、下記の
表１に、体温３７℃におけるイオパミドール７５ｗ／ｖ
％とエタノール水溶液（エタノール含量０〜４０ｖ／ｖ
％）の混合溶液中で得られたＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍラン
ダム共重合体の溶解性を示す。表１中のＳは溶解（Ｓｏ
ｌｕｂｌｅ）、ＳＷは膨潤（Ｓｗｅｌｌｉｎｇ）、Ｉは
不溶（Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ）を表す。

【００２２】

【表１】

【００２３】仕込みＨＥＭＡ含量が５０〜７０ｍｏｌｅ
％で得られた共重合体は、混合溶媒のエタノール含量２
０ｖ／ｖ％において溶解した。仕込みＨＥＭＡ含量が７
０ｍｏｌｅ％のモノマー溶液から得られた共重合体は、
エタノールを含まないイオパミドール水溶液にも溶解し
た。

【００２４】実施例２：動物実験 ＨＥＭＡとＩＰＡＡｍのモル比１：１の混合モノマー１
０ｇとＡＩＢＡ７１ｍｇをジオキサン２０ｍｌに溶解
し、実施例１と同様に重合し、ＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍラ
ンダム共重合体を回収し、乾燥を行なった。得られたＨ
ＥＭＡ−ＩＰＡＡｍランダム共重合体０．５ｇを、イオ
パミドール７５ｗ／ｖ％とエタノール水溶液（エタノー
ル含量３０ｖ／ｖ％）との混合溶液１０ｍｌに溶解さ
せ、人工塞栓を形成するための高分子溶液の調製を行な
った。

【００２５】ウイスターラットを麻酔剤ネンブタールで
麻酔し、カテーテルを腎動脈内に導きＸ線透視下におい
て人工塞栓を形成するための高分子溶液０．１ｍｌを腎
動脈へ注入した。このとき、Ｘ線透視下において注入部
位及び注入量を高い精度で監視し、確認することができ
た。当該高分子溶液の粘度が高く注入するのが多少困難
ではあったが、高分子溶液を注入完了後カテーテルを除
去し、その後当該高分子溶液の注入部位の血管撮影を行
なったところ、当該注入部位には、まったく血流を認め
られず、血管は完全に塞栓されていることが認められ
た。従って、本実施例の人工塞栓を形成する高分子溶液
は、十分に良好な塞栓効果を発揮する人工塞栓を形成す
るものであることが明らかであった。高分子溶液の粘度
は、共重合体の重合度を調節することによりコントロー
ル可能であるため、当該高分子溶液は血管内塞栓材とし
て有効であることがわかった。

【００２６】実施例３：動物実験 ＨＥＭＡとＩＰＡＡｍのモル比７：３の混合モノマー５
ｇと、重合開始剤２−２´アゾビスイソブチロニトリル
（ＡＩＢＮ）１０ｍｇ、更に得られたＨＥＭＡ−ＩＰＡ
Ａｍランダム共重合体の分子量を調節するためのラジカ
ル直鎖移動剤としてのベンジルアルコール１．０ｍｌを
添加して、これらをジオキサン４ｍｌに溶解した。ガラ
ス製の重合管内に仕込み、脱気封管後、６０℃で４０分
間重合を行なった。重合液からのＨＥＭＡ−ＩＰＡＡｍ
ランダム共重合体の回収は、実施例１と同様に行なっ
た。

【００２７】人工塞栓剤としての効果は、ＨＥＭＡ−Ｉ
ＰＡＡｍランダム共重合体１．０ｇをイオパミドール７
５ｗ／ｖ％１０ｍｌに溶解させて、実施例２と同様にカ
テーテルを通じてウイスターラット腎動脈内に導き、Ｘ
線透視下において人工塞栓を形成することで判定した。
塞栓効果は、十分であり、高分子溶液０．１ｍｌを注入
するだけで腎臓への血流は、遮断された。実施例の人工
塞栓形成用高分子溶液は、十分に良好な塞栓効果を発揮
することが明らかであった。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 メタアクリル酸−２−ヒドロキシエチル
   と、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとのランダム共重
   合体を、血液と等張の水溶液または該血液と等張の水溶
   液とエタノールとの混合溶媒に溶解してなることを特徴
   とする人工塞栓形成用高分子溶液。
2. 【請求項２】 前記ランダム共重合体が、血管造影剤水
   溶液または血管造影剤とエタノール水溶液とよりなる混
   合溶液に溶解されていることを特徴とする、請求項１に
   記載の人工塞栓形成用高分子溶液。