JPH05253286A

JPH05253286A - 骨修復材料

Info

Publication number: JPH05253286A
Application number: JP4089372A
Authority: JP
Inventors: Makoto Otsuka; 誠大塚; Yoshihisa Matsuda; 芳久松田; Tadashi Kokubo; 正小久保; Takashi Nakamura; 孝志中村; Takao Yamamuro; 隆夫山室; Satoshi Yoshihara; 聡吉原; Takehiro Shibuya; 武宏渋谷
Original assignee: Nippon Electric Glass Co Ltd
Current assignee: Nippon Electric Glass Co Ltd
Priority date: 1992-03-12
Filing date: 1992-03-12
Publication date: 1993-10-05

Abstract

(57)【要約】【構成】Ｃａ含有ガラス粉末及び／又は結晶化ガラス
粉末と、リン酸塩を主成分とする水溶液と、放出を制御
された形態にある薬物とからなる骨修復材料。【効果】本発明の骨修復材料は、薬物を生体内に早期
に安定した状態で固定でき、しかも薬効を長期間に亙っ
て持続することができるため、医科、歯科等の領域にお
ける、人工骨、人工関節、人工歯根等を適用する際の薬
効を有する接着剤、あるいは骨や歯の欠損部への薬効を
有する充填剤等として好適である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医科、歯科等の領域に
おける人工骨、人工関節、人工歯根等を適用する際の接
着剤、あるいは骨や歯の欠損部の充填材等として有用な
薬効を有する骨修復材料に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、人工骨、人工関節、人工歯根等の
人工生体材料を接着固定するセメントとして、また骨や
歯の欠損部の充填材として、Ｃａ含有ガラス粉末及び／
又は結晶化ガラス粉末とリン酸塩を主成分とする水溶液
とからなる生体活性セメントが知られている。このセメ
ントは、適用後、２４時間以内に硬化し、自然骨と化学
的に結合し易い水酸アパタイト（以下、ＨＡＰと略す）
を生成するため、生体用のセメントとして好適なもので
ある。ところで近年、骨炎や骨髄炎等の治療を目的とし
て、この生体活性セメントに抗生物質を配合した骨修復
材料が提案されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記骨修復材料は、抗
生物質を配合しているので、骨を除去した部位に適用し
た際に、残存する菌に対して抗菌性を発揮するものであ
る。

【０００４】しかしながらこの骨修復材料は、生体内に
適用後、初期の段階で多量の薬物が放出され、薬効が十
分に持続しないという問題点を有している。本発明の目
的は、薬効の持続化された骨修復材料を提供することで
ある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々の研
究を行った結果、骨修復材料の構成成分である生体活性
セメントが硬化する際に、体積が５％程度収縮するため
に配合された薬物が搾り出されてしまうこと、またセメ
ントの適用後２〜３分するとアンモニウム塩が生じてpH
が８〜９のアルカリ性となるため、配合された薬物が弱
アルカリ性物質の場合、非常に溶出し易くなること等の
事実に着目し、本発明を提案するに到った。

【０００６】即ち、本発明の骨修復材料は、Ｃａ含有ガ
ラス粉末及び／又は結晶化ガラス粉末と、リン酸塩を主
成分とする水溶液と、放出を制御された形態にある薬物
とからなることを特徴とする。

【０００７】本発明において使用するＣａ含有ガラス粉
末及び／又は結晶化ガラス粉末は、生体適合性のあるも
のであれば制限はないが、Ｃａの含有量がＣａＯとして
３０〜７０重量％のものが好ましい。特に好適な組成範
囲は、重量％で、CaO ３０〜７０％、SiO₂３０〜７０
％、P₂O₅０〜６０％、CaF₂０〜５％、MgO ０〜２０％、
Na₂O ０〜２０％である。組成範囲をこのように限定し
た理由を以下に示す。

【０００８】CaO が３０％より少ない場合は骨との化学
的結合性が低下し、７０％より多い場合は、失透性が強
くなりすぎてガラス化が困難になる。SiO₂が３０％より
少ない場合及び７０％より多い場合は、失透性が強くな
りすぎてガラス化が困難になる。P₂O₅は、ガラスの溶融
性を向上させる成分であるが、６０％より多い場合は化
学的耐久性が悪くなって生体内で浸食され易くなる。

【０００９】CaF₂は、ＨＡＰの析出を促進する作用を有
するが、５％より多い場合は、失透性が強くなりすぎて
ガラス化が困難になる。MgO 及び Na₂O はガラスの溶融
性を向上させる作用を有するが、各々２０％より多い場
合は、ガラスの強度が低下すると共に骨との化学的結合
性が低下する。

【００１０】また本発明において使用するリン酸塩を主
成分とする水溶液は、硬化液として使用するものであ
り、硬化反応を速めるという作用を有している。pHが
６．０〜８．５程度のほぼ中性の溶液を使用すると生体
組織に対して炎症反応を引き起こすことがない。また材
料の強度を向上させるためにはリン酸イオン濃度が高い
ことが望ましい。

【００１１】リン酸塩を主成分とする水溶液としては、
リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウ
ム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
等を適量水に溶解したものである。

【００１２】本発明において、Ｃａ含有ガラス粉末及び
／又は結晶化ガラス粉末と、リン酸塩を主成分とする水
溶液は、混練することにより生体活性セメントとなる。
即ち、両者を混練するとガラス粉末から溶出したＣａ²⁺
イオンが、粉末表面やその周囲で水溶液中のＨＰＯ^2-イ
オンと反応し、例えばリン酸アンモニウム一水和物やリ
ン酸アンモニウムマグネシウム六水和物等の前駆体を経
て、ＨＡＰが生成し、早期に硬化する。このＨＡＰは前
述のように生体骨に含まれる結晶物であり、生体結合性
に優れ、生体内で安定な物質である。

【００１３】本発明の骨修復材料は、上記の成分よりな
る生体活性セメントと、放出を制御された形態にある薬
物とからなる。使用する薬物には特に制限はないが、骨
修復材料の適用部位が骨、関節、歯根等であることから
以下のような薬物が例示される。

【００１４】（１）抗生物質抗生物質の種類は特に制限されるものではないが、骨炎
や骨髄炎に対して有効なものを使用することが好まし
い。特にセファレキシン、セファゾリン、セファノリジ
ン、セファロチン、セファクロル等のセファム系抗生物
質、アンピシリン、カルベニシリン、スルベニシリン等
のペニシリン系抗生物質、ゲンタマイシン、ジベカシン
（パニマイシン）、カナマイシン、ベカナマイシン（カ
ネンドマイシン）、トブラマイシン、シソマイシン等の
アミノグルコシド系抗生物質、エリスロマイシン等のマ
クロライド系抗生物質、ミノサイクロン（ミノマイシ
ン）等のテトラサイクリン系抗生物質、バシトラシン、
バンコマイシン、ポリミキシン等のペプチド系抗生物質
等が例示される。またリンコマイシン、クリンダマイシ
ン、ノボビオシン、フシジン酸、リファンピシン、ネオ
マイシン、リビドマイシン等も使用できる。

【００１５】（２）抗癌剤抗癌剤の種類は特に制限されるものではないが、骨癌、
骨腫瘍、骨髄腫、骨肉腫に有効なシクロホスファミド、
イホスファミド、メルファラン、ラニムスチン等が好適
に使用される。この他にもブスルファン、チオテパ等の
アルキル化剤、メトトレキサート、６−メルカプトプリ
ン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、フ
ロクスウリジン（ＦＵＤＲ）、ＵＦＴ等の代謝拮抗剤、
ダウノマイシン、アドリアマイシン、マイトマイシン、
ブレオマイシン、ネオカルチノスタチン等の抗癌性抗生
物質、及びビンブラスチン、ビンクリスチン等の植物ア
ルカロイド、クレスチン等の免疫強化剤等が挙げられ
る。

【００１６】（３）抗炎症剤抗炎症剤としては、とくに抗リウマチ作用を有するもの
が好適に使用される。（３−ｉ）ステロイド剤コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリ
アムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン及びこれ
らのエステル体が挙げられる。（３−ii）非ステロイド抗炎症剤サリチル酸ナトリウム、アスピリン、フルフェナム酸、
メフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナック、ア
ルクロフェナック、フェンブフェン、インドメタシン、
イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェ
ン、ナプロキセン、プロチジン酸、プラノプロフェン、
フェノプロフェン、チアプロフェン、オキサプロジン、
ロキソプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェ
ン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、
チアラミド、チノリジン、メピリゾール等が挙げられ
る。

【００１７】（４）骨細胞代謝促進剤カルシトニン、エルシトニン、サケカルシトニン等の甲
状腺ホルモン製剤が挙げられる。

【００１８】（５）糖尿病用製剤インスリン、プロタミンインスリン亜鉛、イソフェンイ
ンスリン亜鉛、トルブタミド、クロルプロパミド、アセ
トヘキサミド、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン等が
挙げられる。

【００１９】本発明において、上記したような種々の薬
物は、初期の段階で多量に放出しないように、放出が制
御された形態にして使用される。このような例として、
例えば次のような形態が例示される。なお以下に例示す
る各形態を単独で用いても、あるいは複数の形態を組み
合わせて用いてもよい。

【００２０】塊状の形態にある薬物。塊状の形態にある薬物とは、粉末状にある薬物を、それ
自体又は生体への適用が許容される添加剤（例えば乳
糖、リン酸カルシウム粉末、ＨＡＰ等の賦形剤、コラー
ゲン、ポリメタクリレート等の高分子、先記したような
生体活性セメント）とともに塊状となしたものであり、
例えば顆粒剤、錠剤、ペレット、丸剤の形態で使用され
る。また、かかる塊状の形態にある薬物を容器、例えば
カプセル殻に封入したもの，例えばカプセル剤等の形態
でも使用される。

【００２１】なお薬物を他の添加物とともに塊状となし
た場合、塊状物の大きさには特に制限はないが、これに
含まれる薬物の粒子径は、５〜１００μｍ、好ましくは
５０〜５００μｍ、より好ましくは１５０〜３００μｍ
である。このように粒子径を限定したのは、薬物の粒子
径が大きすぎると薬物が放出された後に大きな空隙部が
できてセメントの機械的強度が低下すること、及び空隙
部の大きさがこの範囲にあると骨細胞の進入と骨代謝が
行われ易いことによる。

【００２２】耐アルカリ性物質にて覆われた形態にあ
る薬物。耐アルカリ性物質にて覆われた形態にある薬物とは、耐
アルカリ性物質によってコーティングされたものや、カ
プセル殻等の耐アルカリ性容器に封入されたもの等が例
示される。耐アルカリ性物質としては、生体内に適用可
能で、薬物の放出を一時的に抑制することのできる化合
物であればとくに制限はなく、例えばポリ乳酸、ポリメ
チルアクリレート、コラーゲン等が例示される。

【００２３】薬物を耐アルカリ性物質にて覆われた形態
にして用いると、例え薬物が弱アルカリ性物質であって
も、生体活性セメントが硬化中にアルカリ性になった時
に、薬物の溶出が抑制され、薬効の持続化をはかること
ができる。

【００２４】なお本発明において、放出を制御された形
態にある薬物としては、上記した形態のほか、例えば薬
物を薬物吸着性粒子に吸着された形態で用いることもで
きる。即ち、薬物を薬物吸着性粒子に吸着させると、物
理的あるいは化学的なエネルギーを与えなければ薬物が
吸着性粒子から脱着できなくなるため、薬物の放出が抑
制される。なお薬物吸着性粒子としては、例えばイオン
交換樹脂、活性炭、シリカゲル、モレキュラーシーブ等
を使用することができる。薬物を薬物吸着性粒子に吸着
させるには、例えば薬物溶液中に、薬物吸着性粒子を投
入し、攪拌して粒子に薬物を十分に吸着された後、これ
を濾過し、さらに乾燥させればよい。

【００２５】次に、本発明の骨修復材料の使用方法を説
明する。まずＣａ含有ガラス粉末及び／又は結晶化ガラ
ス粉末と、リン酸塩を主成分とする水溶液と、予め放出
を制御した形態にある薬物とを混練する。その後この混
練物を骨等の欠損部に充填する方法がある。また他の方
法として、放出を制御された形態にある薬物のみを先に
欠損部に充填する。その後ガラス粉末と水溶液とを混練
して得た生体活性セメントを、硬化させ、あるいは未硬
化のままで薬物を覆うようにして充填するという方法も
ある。

【００２６】

【作用】本発明の骨修復材料は、Ｃａ含有ガラス粉末及
び／又は結晶化ガラス粉末と、リン酸塩を主成分とする
水溶液とからなる生体活性セメントが早期に硬化し、し
かもこれによって生成したＨＡＰが生体に対して結合性
がよいため、これとともに用いられる薬物が生体内に早
期に安定した状態で固定される。しかも薬物が放出を制
御された形態になっているため、セメントの硬化時の放
出が抑制され、薬効が長時間持続する。

【００２７】

【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明するが、本発明がこれら実施例に限定されるものでな
いことは言うまでもない。

【００２８】参考例重量百分率でCaO ４６．７％、SiO₂３５．６％、P₂0₅１
７．０％、 CaF₂０．７％の組成を有するガラス粉末
と、pH７．４のリン酸アンモニウム水溶液（H₂O１００m
lに、(NH₄)₂HPO₄６０．１ｇと NH₄H₂PO₄５．０ｇを溶
解したもの）を粉液比１ｇ／０．５mlの割合で混練し、
生体セメントとした。次にこのセメント１．０ｇに微粉
末状の抗生物質セファレキシン０．０５ｇを添加してさ
らに練合した後、３７℃、１００％ＲＨの雰囲気下で２
４時間保存し、硬化させた。さらにこの硬化物を、表面
積を一定にするためにワックスを用いてホルダーに固定
し、図１に示すような試料を得た。

【００２９】実施例１参考例と同様にして調製した未硬化の生体活性セメント
１．０ｇに、表面をアルカリ難溶性のポリマーであるオ
イドラギットＥでコーティングしたセファレキシン微粉
末０．０５ｇを添加して混練した後、参考例と同様の条
件で硬化させ、ホルダーに固定し、試料とした。

【００３０】実施例２参考例と同様にして調製した生体活性セメントを３７
℃、１００％ＲＨの条件で２４時間保存して硬化させ
た。またこれとは別に、セファレキシン微粉末０．０５
ｇとＨＡＰ粉末０．０５ｇを混合した後、１ｔの圧力で
圧縮成形し、錠剤を作製した。次いで図２に示すよう
に、錠剤上にセメントの硬化物を載せ、ワックスを用い
てホルダーに固定し、試料を得た。

【００３１】実施例３予め、セファレキシン微粉末の表面をオイドラギットＥ
でコーティングし、他は実施例２と同様の条件で試料を
作製した。

【００３２】

【実験例】

実験例１以上のようにして作製した各試料を用いて薬物放出試験
を行った。放出試験は、緩衝溶液（pH７．４、３７℃、
５０ml）に試料を浸漬し、回転円盤法により行った。な
お回転数は５０rpm であり、また一定時間毎に緩衝溶液
を全量交換し、溶出した薬物の量を２６２nmにおける吸
光度から定量した。結果を図３に示す。なお図３のグラ
フは、単位時間当たりの薬物放出量の対数値をとったも
のである。図３のグラフから、各実施例の試料は、参考
例に比べて薬物が徐放的に放出され、長時間薬効が持続
しているのがわかる。

【００３３】

【発明の効果】以上述べた通り、本発明の骨修復材料
は、薬物を生体内に早期に安定した状態で固定でき、し
かも薬効を長期間に亙って持続することができるため、
医科、歯科等の領域における、人工骨、人工関節、人工
歯根等を適用する際の薬効を有する接着剤、あるいは骨
や歯の欠損部への薬効を有する充填剤等として好適であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】参考例の試料を示す概略断面図である。

【図２】実施例２の試料を示す概略断面図である。

【図３】参考例及び各実施例の薬物放出試験の結果を示
すグラフであり、縦軸に単位時間当たりの薬物放出量の
対数値、横軸に時間をとったものである。なお図中
（ｉ）は参考例、（ii）は実施例１、（iii)は実施例
２、（iv）は実施例３を表している。

【符号の説明】

１生体活性セメント２セファレキシン微粒子３ＨＡＰＡホルダー

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者中村孝志京都府京都市右京区西院春栄町36−７ (72)発明者山室隆夫京都府向日市物集女町北ノ口100−33 (72)発明者吉原聡滋賀県神崎郡能登川町長勝寺170 (72)発明者渋谷武宏滋賀県大津市本宮２−41−７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】Ｃａ含有ガラス粉末及び／又は結晶化ガ
ラス粉末と、リン酸塩を主成分とする水溶液と、放出を
制御された形態にある薬物とからなることを特徴とする
骨修復材料。
【請求項２】薬物が、塊状の形態であることを特徴と
する請求項１の骨修復材料。
【請求項３】薬物が、耐アルカリ性物質にて覆われた
形態であることを特徴とする請求項１又は２の骨修復材
料。