JPH05262761A - アリールアルキルアミン誘導体 - Google Patents

アリールアルキルアミン誘導体

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JPH05262761A
JPH05262761A JP4194154A JP19415492A JPH05262761A JP H05262761 A JPH05262761 A JP H05262761A JP 4194154 A JP4194154 A JP 4194154A JP 19415492 A JP19415492 A JP 19415492A JP H05262761 A JPH05262761 A JP H05262761A
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Rudi A Alisch
アー．アリシュ ルディ
Frank R Schulze
エル．シュルツェ フランク
Armin Buschauer
ブシャウアー アルミン
Walter Schunack
シュナック バルター
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Haleon CH SARL
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式：（Ｉ） 〔式中、Ｒ１ 及びＲ２ は（置換）アリール、ヘテロ
アリールなど、Ａは窒素原子又はＣＨ基、Ｅは基−（Ｃ
Ｈ２）Ｐ −，−Ｏ−（ＣＨ2）Ｐ −など、Ｐは２，
３又は４、Ｑは窒素原子又はＣＨ基、Ｒ3 は水素原子又
はアルキル基、Ｘは酸素原子、硫黄原子など、ｍは２〜
８、ｎは１〜４の整数、Ｙは硫黄原子、酸素原子又はメ
チレン基を示す〕 のアリールアルキルアミン誘導体並びにその製造方法。 【効果】 上記アリールアルキルアミン誘導体は、それ
らのヒスタミンＨ1 −およびＨ2 レセプターに対する拮
抗作用のため、ヒスタミンが関係する疾患の予防および
治療に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ヒスタミンＨ1 −およびＨ2 −
レセプターに対する拮抗作用のために、ヒスタミンが関
与する疾患の予防と治療に利用することができるアリー
ルアルキルアミン誘導体に関する。
【０００２】麻酔および手術、並びに手術それ自体に使
われる活性成分の多数はマスト細胞からヒスタミンの大
量放出を引き起こし得る。ヒスタミンの放出、その後の
ヒスタミンＨ1 −およびＨ2 −レセプターの活性化は、
局所的な紅斑形成から、血圧の大幅な低下、心性不整脈
および致命的になり得る気管支痙攣を伴う全身的な蕁麻
疹までの様々な重度においてアナフィラキシー反応また
はアナフィラキシー様反応の臨床状態を引き起こし得
る。
【０００３】ヒスタミンＨ1 −レセプターの刺激は、特
に、平滑筋、例えば気管支の収縮、および複雑な心血管
作用、例えば血管の収縮または拡張、滲出および血液濃
縮を伴う小静脈内皮の透過性の増加、ＡＶブロックの程
度への刺激の房室伝導の延長の原因である。Ｈ2 −レセ
プターの活性化は、特に、心拍数の増加、頻拍性心拍性
不整の増長または誘発、および血管拡張の増大をもたら
す。加えて、胃粘膜の壁細胞のＨ2 −レセプターは、酸
の吸引から生じる肺の損傷やストレス性潰瘍の形成の危
険を伴う酸分泌の増加を引き起こす。
【０００４】手術前のヒスタミンＨ1 −レセプター拮抗
剤とヒスタミンＨ2 −レセプター拮抗剤との組合せ投与
により、それらの反応の有意な減少を達成することがで
きる〔Lorenz, W., Doenicke, A. (1985), "H1-and H2-
blockade: A prophylactic principle in anaesthesia
and surgery against histamine-release responsesof
any degree of severity", N. Engl. Reg. Allergy Pro
c. 6, 37-57 ; Tryba, M., Zevounou, F., Zenz, M.
(1986), "Prevention of histamine-inducedcardiovasc
ular reactions during the induction of anaesthesia
following premedication with H1- + H2-antagonisit
s i.m.", Br. J. Anaesth. 58, 478-482 〕。
【０００５】Ｈ1 −およびＨ2 −レセプターに対する上
述の効果のために、ヒスタミンは様々な疾患、例えば炎
症性皮膚疾患；様々な器官のそう痒（かゆみ）、例えば
一般に太陽光線、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性
皮膚疾患により誘発されるそう痒；蕁麻疹、アレルギ
ー、アレルギー性喘息；鼻炎および一般の呼吸器官のア
レルギー疾患；結膜炎および一般のアレルギー性眼疾患
にも関係している。
【０００６】従って、本発明の根本的課題は、Ｈ1 −お
よびＨ2 −レセプターの両方に対するヒスタミンの作用
を阻害するのに適当であり、従って例えば上記のヒスタ
ミンにより誘発される疾患を治療するのに適当である化
合物を提供することである。
【０００７】本発明は、一般式Ｉ：
【化１４】 〔上式中、Ｒ1 は置換されたまたは非置換のアリール、
ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルもしく
はヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基、水素原子ま
たはＣ1 −Ｃ3 アルキル基であり、Ａは窒素原子または
CH基であり、Ｅは基-(CH2)P -, -O-(CH2) P -, -S-(C
H2) P - または
【化１５】 であり（ここでｐは２，３または４である）、Ｑは窒素
原子またはCH基であり、Ｒ2 は非置換のまたは根本的に
置換されたアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1
−Ｃ3 アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ3 アル
キル基であり、Ｒ 3 は水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキ
ル基であり、Ｘは酸素原子、硫黄原子、基N-CNまたはCH
-NO2であり、ｍは２，３，４，５，６，７または８であ
り、ｎは１，２，３または４であり、そしてＹは硫黄原
子、酸素原子またはメチレン基である〕により表される
アリールアルキルアミン誘導体、および医薬上許容され
るその塩、それらの化合物の調製方法、それらの化合物
を含有する医薬組成物、並びに人体もしくは動物の体の
療法処置のためのまたは医薬組成物の調製のためのそれ
らの化合物の利用に関する。
【０００８】Ｃ1 −Ｃ3 アルキルは、例えばメチルであ
る。ハロゲンは、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素であり、好ましくはフッ素または塩素である。フェニ
ル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルは、例えばベンジルである。基
Ｒ2 は、好ましくはピペリジノ−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル−
フェニル、グアニジノ−チアゾリル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ル、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル−イミダゾリル−Ｃ 1 −Ｃ3 ア
ルキル、または（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルアミ
ノ−Ｃ1 −Ｃ 3 アルキル）フラニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキ
ルである。
【０００９】本発明の式Ｉの化合物は、今までに記載さ
れていない完全に新規の薬理活性により区別される。本
発明の新規構造種はヒスタミンＨ1 −拮抗作用成分とヒ
スタミンＨ2 −拮抗作用成分の両方を示す。下記に薬理
結果がこれを証明する。２つの作用形態を区別するのに
適当なのは、例えば、単離された同時拍動性モルモット
右心房（Ｈ2 ）および単離されたモルモット回腸
（Ｈ1 ）における試験管内試験である〔Black, J.W. ;
Duncan, W.A.M. ; Durant, G.J. ; Ganellin, C.R. ;Pa
rsons, M.E. (1972), "Definition and Antagonism of
Histamine H2-receptors", Nature 236, 385-390〕。
薬理学的パラメーター（-log KB ）を決定するための濃
度／作用曲線は、van Rossum, J.M. (1963), "Cumulati
ve Dose-Response Curves. II. Technique for the Mak
ing of Dose-Response Curves in Isolated Organs and
the Evaluation of Drug Parameters",Arch. Int. Pha
rmacodyn. Ther. 143, 299-307に従った累積法を使っ
て記録される。
【００１０】
【表１】
【００１１】Ｒ1 がフェニル、フリル、チエニル、フェ
ニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルまたは（フリル、チエニルも
しくはピリジル）−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルであり、ここで
各場合のフェニル環およびヘテロアリール環は非置換で
あるかまたはハロゲンにより、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルによ
りおよび／またはＣ1 −Ｃ3 アルコキシにより単置換も
しくは二置換されており、あるいはＲ1 が水素またはＣ
1 −Ｃ3 アルキルであり、Ａが窒素原子またはCH基であ
り、Ｅが基-(CH2)P -, -O-(CH2) P -, -S-(CH2) P - ま
たは
【化１６】 であり（ここでｐは２，３または４である）、Ｑが窒素
原子またはCH基であり、Ｒ2 がピペリジノ−Ｃ1 −Ｃ3
アルキル−フェニル、グアニジノ−チアゾリル−Ｃ1 −
Ｃ3 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル−イミダゾリル−Ｃ
1 −Ｃ3 アルキルまたは（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ3 アル
キルアミノ−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）−フラニル−Ｃ1 −
Ｃ3 アルキルであり、Ｒ3 が水素またはＣ1 −Ｃ3 アル
キルであり、Ｘが酸素原子、硫黄原子または基N-CNもし
くはCH-NO2であり、ｍが２，３，４，５，６，７または
８であり、ｎが１，２，３または４であり、そしてＹが
硫黄原子、酸素原子またはメチレン基である式Ｉのアリ
ールアルキルアミン誘導体、その立体異性体形、水和物
および生理学的に許容される塩が好ましい。
【００１２】本発明の式Ｉの化合物の好ましい群では、
Ｒ1 が非置換であるかまたはハロゲン原子により、例え
ばフッ素、塩素もしくは臭素原子により、好ましくは塩
素原子により、またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基により、好
ましくはメチルもしくはエチル基により、またはＣ1 −
Ｃ3 アルコキシ基により、例えばメトキシもしくはエト
キシ基により単置換もしくは二置換、好ましくは単置換
されているフェニル環であり、あるいはヘテロアリール
環、例えばフリルまたはチエニル環であり、好ましくは
フェニル環である。Ｒ1 により表されるフェニル環が単
置換されている場合、置換基は好ましくはパラ位に結合
し、パラ−塩素置換基が好ましい。二置換の場合には、
３，４−、３，５−および２，４−二置換、特に３，４
−二置換が好ましい。ＡはCH基または窒素原子であり、
Ｑは窒素原子またはCH基である。Ｅ，Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，
Ｙ，ｍ，ｎおよびｐは上記に定義した通りである。
【００１３】本発明の式Ｉの化合物の別の好ましい群で
は、Ｒ1 がベンジル基またはヘテロアリールメチル基、
例えばフリルメチル、チエニルメチルもしくはピリジル
メチル基であり、その各々は非置換であるかまたはハロ
ゲン原子により、例えばフッ素、塩素もしくは臭素原子
により、好ましくはフッ素もしくは塩素原子により、ま
たはＣ1 −Ｃ3 アルキル基により、好ましくはメチルも
しくはエチル基により、またはＣ1 −Ｃ3 アルコキシ基
により、例えばメトキシもしくはエトキシ基により、好
ましくはメトキシ基により、単置換もしくは二置換され
ており、好ましくは単置換されており、ベンジル基が好
ましい。Ｒ1 により表されるベンジル基が単置換されて
いる場合、置換基は好ましくはパラ位に結合し、パラ−
フッ素またはパラ−メトキシ置換が好ましい。二置換の
場合には、３，４−、３，５−および２，４−二置換、
特に３，４−二置換が好ましい。Ｑは窒素原子であり、
Ａは窒素原子であり、そしてＥは基-CH2-CH2- である。
Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎおよびｐは上記に定義した
通りである。
【００１４】特に好ましいのは、Ｒ1 がフェニルまたは
フェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルであり、各場合のフェニ
ル環は非置換であるかまたはハロゲンにより、Ｃ1 −Ｃ
3 アルキルによりもしくはＣ1 −Ｃ3 アルコキシにより
置換されており、あるいはＲ 1 が水素またはＣ1 −Ｃ3
アルキルであり、Ａが窒素原子またはCH基であり、Ｅが
基-(CH2)P -, -O-(CH2) P -, -S-(CH2) P - または
【化１７】 であり（ここでｐは２または３である）、Ｑが窒素原子
またはCH基であり、Ｒ2がピペリジノ−Ｃ1 −Ｃ3 アル
キル−フェニル、グアニジノ−チアゾリル−Ｃ1−Ｃ3
アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル−イミダゾリル−Ｃ1 −
Ｃ3 アルキルまたは（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル
アミノ−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）−フラニル−Ｃ1 −Ｃ3
アルキルであり、Ｒ3 が水素またはＣ1 −Ｃ3 アルキル
であり、Ｘが酸素原子、硫黄原子または基N-CNもしくは
CH-NO2であり、ｍが２，３，４，５，６，７または８で
あり、ｎが１，２，３または４であり、そしてＹが硫黄
原子または酸素原子である式Ｉのアリールアルキルアミ
ン誘導体、並びにその立体異性体形、水和物および生理
学的に許容される塩である。
【００１５】非常に好ましいのは、Ｒ1 が非置換である
かまたはハロゲンによりもしくはＣ1 −Ｃ3 アルキルに
より置換されているフェニル、フェニル環においてハロ
ゲンによりもしくはＣ1 −Ｃ3 アルコキシにより置換さ
れているフェニル−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、またはＣ1 −
Ｃ3 アルキルであり、Ａが窒素原子またはCH基であり、
Ｅが基-(CH2)P -, -O-(CH2) P -, -S-(CH2) P - または
【化１８】 であり（ここでｐは２である）、Ｑが窒素原子またはCH
基であり、Ｒ2 が３−ピペリジノメチルフェニル、２−
グアニジノチアゾール−４−イルメチル、５−メチルイ
ミダゾール−４−イルメチルまたは５−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチル）フラン−２−イルメチルであり、Ｒ
3 がＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、Ｘが酸素原子、硫黄原
子または基N-CNもしくはCH-NO2であり、ｍが２，３，
４，５，６，７または８であり、ｎが１，２，３または
４であり、そしてＹが硫黄原子または酸素原子である式
Ｉのアリールアルキルアミン誘導体、並びにその立体異
性体形、水和物および生理学的に許容される塩である。
【００１６】本発明の式Ｉの化合物の更なる好ましい群
では、Ｒ1 は水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキル基、好
ましくはメチル基であり、ＡはCH基であり、Ｑは窒素原
子であり、Ｅは基
【化１９】 であり、そしてＲ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎおよびｐは
上記に定義した通りである。
【００１７】本発明の式Ｉの化合物の好ましい群におい
ては、Ｒ2 は５−メチルイミダゾール−４−イルメチル
基であり、そしてＲ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，
ｍ，ｎおよびｐは上記に定義した通りである。
【００１８】本発明の式Ｉの化合物の更なる好ましい群
においては、Ｒ2 は基：
【化２０】 （＝２−グアニジノチアゾール−４−イルメチル）であ
り、そしてＲ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎお
よびｐは上記に定義した通りである。
【００１９】本発明の式Ｉの化合物の更なる好ましい群
においては、Ｒ2 は５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）フラン−２−イルメチル基であり、そしてＲ1 ，Ｒ
3 ，Ａ，Ｅ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎおよびｐは上記に定義
した通りである。本発明の式Ｉの化合物の更なる好まし
い群においては、Ｒ2 は３−ピペリジノメチルフェニル
基であり、そしてＲ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，
ｍ，ｎおよびｐは上記に定義した通りである。
【００２０】本発明は、上記の一般式Ｉの化合物の全て
の立体異性体形および水和物にも関する。本発明は特
に、実施例に記載される特定化合物および塩、特に医薬
上許容される塩に関する。
【００２１】本発明の化合物は、それ自体既知の方法に
おいて、例えば次のようにして調製することができる。 ａ）Ｘが酸素もしくは硫黄原子または基N-CNもしくはCH
-NO2である式Ｉの化合物の調製のためには、 (a1)式IIの化合物：
【化２１】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑおよびｍは上記に定
義した通りであり、そしてＺはメチルチオ、メルカプト
またはフェノキシ基である）を、好ましくは等モル量
で、極性溶媒中で、例えばアルコール、例えばメタノー
ル、エタノールもしくはイソプロピルアルコール中で、
またはアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドもしくはピリジン、好ましくはアセトニ
トリル中で、例えば室温または問題の溶媒の還流温度に
おいて、一般式III の化合物：
【化２２】 （上式中、Ｒ2 ，Ｙおよびｎは上記に定義した通りであ
る）と反応せしめ、または
【００２２】(a2)式IVの化合物：
【化２３】 （上式中、Ｒ2 ，Ｙおよびｎは上記に定義した通りであ
り、そしてＺはメチルチオ、メルカプトまたはフェノキ
シ基である）を、好ましくは等モル量で、好ましくは上
述したような極性溶媒中で、一般式Ｖの化合物：
【化２４】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑおよびｍは上記に定
義した通りである）と反応せしめ、あるいは
【００２３】ｂ）Ｘが酸素または硫黄原子である式Ｉの
化合物の調製のためには、 (b1)式VIの化合物：
【化２５】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑおよびｍは上記に定
義した通りである）を、等モル量で、好ましくは不活性
溶媒中で、例えばジメチルホルムアミドまたはエーテ
ル、特にテトラヒドロフラン中で、例えば室温または問
題の溶媒の還流温度において、式III の化合物（式中Ｒ
2 ，Ｙおよびｎは上記に定義した通りである）と反応せ
しめ、または
【００２４】(b2)式VII の化合物：
【化２６】 （上式中、Ｒ2 ，Ｙおよびｎは上記に定義した通りであ
る）を、好ましくは等モル量で、上述したような不活性
溶媒中で、例えばジメチルホルムアミドまたはエーテ
ル、特にテトラヒドロフラン中で、例えば室温または問
題の溶媒の還流温度において、式Ｖの化合物：
【化２７】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑおよびｍは上記に定
義した通りである）と反応せしめ、そして、所望であれ
ば、得られた式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に変換
し、そして／または、所望であれば、得られた塩を遊離
化合物もしくは別の塩に変換し、そして／または、所望
であれば、得られた塩形成性を有する式Ｉの遊離化合物
を塩、特に生理学的に許容される塩に変換する。
【００２５】適当であれば、方法ａ）またはｂ）に従っ
て得られた化合物をそれ自体既知のようにしてクロマト
グラフィー精製し、そして／または異なる方法により、
例えば再結晶により精製する。一般式Ｉの化合物の立体
異性化合物および水和物に加えて、本発明はそれらの化
合物の生理学的に許容される塩にも関する。それらの塩
は、例えば無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸もし
くはヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸または硫
酸、あるいは有機酸、例えはギ酸、酢酸、プロピオン
酸、フェニル酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、メタ
ンスルホン酸またはエンボン酸と共に形成され得る。
【００２６】上記方法に従って得られる塩形成性を有す
る式Ｉの遊離化合物は、それ自体既知の方法に従ってそ
れらの塩に変換することができ、塩基性を有する化合物
は例えば酸または適当なその誘導体での処理により塩に
変換することができる。遊離形の式Ｉの化合物とそれら
の塩の形の化合物との間の密接な関係により、上記およ
び下記における遊離化合物またはそれらの塩に対する言
及は、可能であるかまたは好都合である場合には、対応
する塩または遊離化合物を含むものと解釈すべきであ
る。
【００２７】上述の反応は、それ自体既知の反応条件下
で、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する試薬に対し
て不活性でありそしてそれの溶媒である希釈剤の非存在
下または通常は存在下で、触媒、縮合剤もしくは中和剤
の非存在下または存在下で、そして反応および／または
反応体の性質に依存して、低温、常温または高温、例え
ば約−70℃〜約190 ℃の温度範囲、好ましくは約−20℃
〜約150 ℃の温度範囲、例えば使用する溶媒の沸点にお
いて、大気圧下でまたは密閉容器中で、適当なら圧力下
で、そして／または不活性雰囲気下で、例えば窒素雰囲
気下で行うことができる。
【００２８】本発明の方法において使用される出発物質
は、好ましくは特に好ましいものとして最初に記載した
化合物を生成するものである。本発明は更に、上記方法
のいずれかの段階で中間体として得ることのできる化合
物を出発物質として用いそして残りの段階を行うか、あ
るいは出発物質が反応条件下で形成されるかまたは誘導
体の形、例えば塩の形で使用されるような、本発明の方
法の変形にも関する。
【００２９】投与目的で、任意の所望の方法で本発明の
化合物を製剤することができる。従って本発明は、ヒト
または脊椎動物用医薬品において使用される、少なくと
も１種の本発明の化合物を含んで成る医薬組成物にも関
する。そのような医薬品は１または複数の担体または希
釈剤を使って調製することができる。従って、本発明の
化合物は例えば経口、口腔粘膜（バッカル）、局所、非
経口または直腸投与用に製剤することができ、局所投与
が好ましい。バッカル投与用には、医薬品は、例えば、
常法に従って製剤された錠剤またはカシェ剤の形態であ
ることができる。
【００３０】本発明の化合物は、例えば巨丸注射または
連続注入による非経口投与用に製剤することができる。
注射剤は、例えば、アンプルの形の単位投与形態である
ことができ、または保存剤が添加された反復投与容器形
態であることができる。医薬品は、例えば油性または水
性担体中の懸濁液、溶液または乳濁液の形態であっても
よく、それらは医薬賦形剤、例えば懸濁剤、安定剤およ
び／または分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分
が、適当な担体、例えば無菌の発熱性物質不含有の水を
使って使用前に再構成するための粉末形態であることも
できる。
【００３１】本発明の化合物は、例えば、直腸用製剤、
例えば坐剤または停留浣腸として製剤することもでき、
これらは例えば坐剤基剤、例えばカカオ脂または他のグ
リセリドを含む。局所投与用には、本発明の化合物を例
えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、粉末または
スプレー剤として製剤することができる。
【００３２】約70 kg の体重を有する温血動物への経口
投与には、本発明の化合物の適当な一日量は患者の状態
に依存して5 mg〜1 g 、好ましくは5 〜250 mgであり、
例えば１〜４つの一回量に分割される。個々の場合にお
いて、活性成分への個体の応答または製剤される方法ま
たは投与の回数もしくは頻度に従って、上述の量をはず
れることが必要であるかもしれない。例えば、上述の最
小量よりも少ない量を使用することが可能である場合も
あるし、上記の上限を越えなければならない場合もあ
る。下記の実施例は本発明を説明する。「フルフリル」
は「フラン−２−イルメチル」を意味する。
【００３３】実施例１：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ブチ
ル〕グアニジン 0.8 g (2.6ミリモル) のＮ−〔３−（４−クロロフェニ
ル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチル−
１，２−エタンジアミン（Ａ）と0.8 g (2ミリモル) の
Ｎ−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−〔４−〔３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ〕ブチル〕イソ尿素（Ｂ）の
混合物を20 ml の無水アセトニトリル中で還流させなが
ら12時間加熱する。次いで該バッチから溶媒を真空中で
留去せしめ、反応生成物を分取用薄層クロマトグラフィ
ー（シリカゲル60 PF254；酢酸エチル／メタノール 95+
5 、アンモニア雰囲気）により単離する。目的化合物が
粘稠なオイルの形で得られる。MS (+FAB法): m/z（相対
強度 % ）＝616( M+H +,9), 230(100); IR (KBr): 21
63 cm-1(C≡N)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオ
イル酒石酸塩に変換し、エーテル／イソプロパノールか
ら再結晶する。m.p.: 135℃から（分解）。
【００３４】出発物質は次のように調製する。 （Ａ）100 mlのエーテル中の３−（４−クロロフェニ
ル）−３−（２−ピリジル）プロパンアミン A. Buscha
uer, Arch. Pharm. (Weinheim) 322, 165-171 (1989)
(0.15 モル) を100 mlの10% NaOHの上に重層し、氷で冷
却しながら激しく攪拌する。滴下点で沈澱が起こらなく
なるまでクロロギ酸エチルエステルをゆっくり滴下添加
する。有機層を水で中和洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、減
圧蒸発により濃縮し、そして油圧式ポンプによる真空中
での比較的長い排気により十分に乾燥する。生じたオイ
ルは次の反応に十分な程純粋である。この反応生成物
0.12 モルを100 mlの無水THF に溶解し、この溶液を150
mlのTHF 中の9.4 g(0.24モル)のLiAlH4の攪拌氷冷懸濁
液に滴下添加し、該バッチを還流させながら更に２時間
加熱する。冷却し、水で飽和されたエーテルを添加した
後、約10 ml の10% NaOHを該バッチに添加し、次いで一
晩攪拌する。沈澱を吸引濾過して除去し、透明な濾液を
真空中での蒸発により濃縮する。粗生成物３−（４−ク
ロロフェニル）−３−（２−ピリジル）−Ｎ−メチル−
１−プロパンアミン A. Buschauer, J. Med. Chem. 32,
1963 (1989)に類似 をカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル／アンモニア性メタノール 99+1）により精製
し、次いで10〜30ミリモルのバッチサイズで、アセトニ
トリルとDMF の等部混合物 20 ml中で当量のクロロアセ
トニトリル、スパチュラ１さじのヨウ化カリウムおよび
２倍モル過剰のNa2CO3と共に60℃で２時間攪拌する。反
応が完了した時（TLC モニタリング, FM VI ）、該バッ
チに20 ml の水を添加し、トルエンで数回抽出する。合
わせた有機抽出液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そ
して少量のシリカゲルを使ったカラムクロマトグラフィ
ー(CC)により脱色する。真空中での濃縮により、約80％
の収率で適当な純度の反応生成物２−〔Ｎ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕アセトニトリルが得られる。こう
して製造されたニトリルをエーテルに溶解し、無水エー
テル（合計容量約50 ml ）中のLiAlH4（1.5 当量）の氷
冷攪拌懸濁液に滴下添加し、室温で２時間放置する。抽
出物の反応が完了したら、水で飽和されたエーテルと2
〜3 mlの10% NaOHを該バッチに添加し、室温で一晩攪拌
する。吸引濾過による無機相の除去後、濾液を真空中で
の蒸発により濃縮し、そして得られたアミンを、十分に
純粋であるならば、更に反応させるかまたは分取用薄層
クロマトグラフィーを使って単離する。
【００３５】（Ｂ）4.6 g (0.2モル) のナトリウムを無
水エタノール中に溶解し、それに38.24 g (0.2モル) の
３−ピペリジノメチルフェノール DE-A-2 917 026, Gla
xo を添加する。エタノール中の20.71 g (0.2モル) の
４−クロロブチロニトリルを滴下添加した後、該バッチ
を還流下で水分を除去しながら一晩加熱する。次いで冷
却し、濾過し、真空中で濃縮して乾固せしめる。得られ
たオイルをエーテル中に取り出し、10% NaOHと水で洗浄
する。Na2SO4上で乾燥し、濃縮すると、オイルの形で3
5.5 g (0.14モル) の４−（３−ピペリジノメチルフェ
ノキシ）ブチロニトリルが得られ、これを更に精製する
ことなく次の反応に使用することができる。氷冷し攪拌
しながら、140 mlの無水エーテル中の2.98 g (78.4ミリ
モル) のLiAlH4の懸濁液に59.9ミリモルの４−（３−ピ
ペリジノメチルフェノキシ）ブチロニトリルをゆっくり
導入する。室温で40分間攪拌した後、該バッチを氷冷し
ながら、水で飽和されたエーテル 10 mlと10% NaOH 7
mlを使って加水分解する。攪拌を30分間続け、次いで吸
引濾過し、沈澱を数回エーテルで洗浄する。濾液を水で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して
乾固せしめると低粘性の褐色オイルの形で４−（３−ピ
ペリジノメチルフェノキシ）ブタンアミンが得られ、こ
れを更に精製することなく次の反応に使用することがで
きる。攪拌しながら100 mlのジエチルエーテル中のＮ−
シアノジフェニルイミドカルボネートの懸濁液に等モル
量の４−（３−ピペリジノメチルフェノキシ）ブタンア
ミンを添加する。約15分間攪拌した後、生成物であるＮ
−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−〔４−（３−ピペリジ
ノメチルフェノキシ）ブチル〕イソ尿素がたくさん沈澱
し、または溶液を濃縮すると該生成物が結晶化する。こ
の生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾
燥する。
【００３６】実施例２：Ｎ−〔５−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ペンチル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕グアニジン 出発物質として1.09 g (3.13ミリモル) のＮ−〔３−
（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，５−ペンタンジアミンと1.23 g
(3.1 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行
う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより後処理
すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。IR (KBr) : 2163 cm-1 (C≡N)。
【００３７】実施例３：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕グアニジン 出発物質として0.99 g (３ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミンと1.17g (３ミ
リモル) のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕イ
ソ尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行う。実
施例１と同様にクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチ
レン／メタノール 98+2）により後処理すると、粘稠な
オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法)
: m/z(相対強度 % )＝630( M+H + , 7), 230(100) ;
IR (KBr): 2164 cm-1 (C≡N)。
【００３８】実施例４：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕グアニジン 出発物質として0.5 g (1.57 ミリモル) のＮ−〔３−
（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミンと0.6 g
(1.5ミリモル) のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行
う。実施例１と同様にクロマトグラフィー（溶離液：酢
酸エチル）により後処理すると、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法) : m/z(相対強度
% )＝616( M+H + , 1), 230(100)。
【００３９】実施例５：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕グアニジン 出発物質として0.7 g (2.3ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミンと0.85g (2.2
ミリモル) のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕イ
ソ尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行う。実
施例１と同様にクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチ
ル）により後処理すると、粘稠なオイルの形で目的精製
化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z(相対強度 % )＝
602( M+H + , 5), 230(100) ; IR (KBr): 2165 cm-1 (C
≡N)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸
塩に変換し、エーテル／イソプロパノールから再結晶す
る。m.p.: 85℃から（分解）。
【００４０】実施例６：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−〔Ｎ
−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジ
ル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ″−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕グアニジン 出発物質として0.8 g (2.5ミリモル) のＮ−〔３−（４
−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミンと0.99 g
(2.5 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行
う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより後処理
すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝614 ( M+H + ,
3), 214 (50.2), 154 ( m-NO2-ベンジルOH , 100) ; IR
(KBr) :2163 cm-1 (C≡N)。分析目的で試料をＯ，
Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩に変換し、エーテル／イソ
プロパノールから再結晶する。m.p.: 105-110 ℃（分
解）。
【００４１】実施例７：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔３−〔Ｎ
−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジ
ル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ″
−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロ
ピル〕グアニジン 出発物質として0.8 g (2.7ミリモル) のＮ−〔３−（４
−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミンと1.04 g
(2.6 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行
う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより後処理
すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 600( M+H + ,
22.4), 214(100) ; IR (KBr) : 2164 cm-1 (C≡N)。
【００４２】実施例８：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔Ｎ
−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジ
ル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ″−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕グアニジン 出発物質として0.7 g (2.4ミリモル) のＮ−〔３−（４
−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミンと0.95 g
(2.4 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行
う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより後処理
すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝586( M+H + ,
1), 214(100) 。
【００４３】実施例９：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−〔Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.7 g (2.3ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，４−ブタンジアミンと0.89 g (2.3 ミリモル) のＮ
−シアノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕イソ尿素を使っ
て、実施例１と同様にして調製を行う。実施例１と同様
にクロマトグラフィーにより後処理すると、粘稠なオイ
ルの形で目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法) : m/
z(相対強度 % )＝ 596( M+H + , 7), 196(100)。
【００４４】実施例10：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔３−〔Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ″−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕グアニジ
ン 出発物質として0.57 g (２ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，３−プロパンジアミンと等モル量のＮ−シアノ−Ｏ
−フェニル−Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）
フェノキシ〕プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と
同様にして調製を行う。実施例１と同様にクロマトグラ
フィーにより後処理すると、粘稠なオイルの形で目的精
製化合物が得られる。IR (KBr) : 2164 cm-1 (C≡N)。
【００４５】実施例11：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.7 g (2.6ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，２−エタンジアミンと1 g (2.5ミリモル)のＮ−シ
アノ−Ｏ−フェニル−Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノ
メチル）フェノキシ〕プロピル〕イソ尿素を使って、実
施例１と同様にして調製を行う。実施例１と同様にクロ
マトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により後処理す
ると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られる。
MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 568( M+H + ,3), 1
96(100) 。
【００４６】実施例12：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ″−〔２−〔Ｎ−〔３−フェニル−３
−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エ
チル〕グアニジン 出発物質として 0.8 g（３ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，２−エタンジアミンと1.01 g (2.7 ミリモル) のＮ
−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ
尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行う。実施
例１と同様にクロマトグラフィーにより後処理すると、
粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られる。MS (+F
AB法) : m/z(相対強度 % )＝ 551( M+H + ,2), 196(10
0) ; IR (KBr): 2164 cm -1 (C≡N)。分析目的で試料
をマレイン酸塩に変換し、エーテル／エタノールから再
結晶する。m.p. : 115-116℃（分解）。
【００４７】実施例13：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ″−〔３−〔Ｎ−〔３−フェニル−３
−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プ
ロピル〕グアニジン 出発物質として0.85 g（３ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，３−プロパンジアミンと1.12 g (３ミリモル) のＮ
−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ
尿素を使って、実施例１と同様にして調製を行う。実施
例１と同様にクロマトグラフィーにより後処理すると、
乾燥フォームの形で目的精製化合物が得られる。MS (+F
AB法) : m/z(相対強度 % )＝ 565( M+H + ,2), 196(10
0) ; IR (KBr) : 2162 cm-1 (C≡N)。分析目的で試料
をマレイン酸塩に変換し、エーテル／イソプロパノール
から再結晶する。m.p. : 110-112℃（分解）。
【００４８】実施例14：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−〔Ｎ
−〔３−（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジ
ル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ″−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.8 g (2.5ミリモル) のＮ−〔３−（４
−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミンと0.95 g
(2.5 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例１と同様
にして調製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィ
ー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 95+5）により
後処理すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 597( M+H
+ 1), 214(100) ; IR (KBr): 2162 cm-1 (C≡N)。
【００４９】実施例15：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.8 g (2.6ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミンと0.98g (2.6
ミリモル) のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グア
ニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｏ
−フェニルイソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると乾燥フォームの形で目的精製化合物が得ら
れる。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 585( M+H
+ , 6), 230(100) ; IR (KBr): 2164 cm-1 (C≡N)。
分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩に変
換し、エーテル／イソプロパノールから再結晶する。m.
p. : 160℃から（分解）。
【００５０】実施例16：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.8 g (2.5ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミンと0.94 g (2.
5 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グ
アニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−
Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例１と同様にして
調製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーによ
り後処理すると乾燥フォームの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 599( M+H
+ , 7), 230(100) ; IR (KBr): 2161 cm-1 (C≡N)。分
析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩に変換
し、エーテル／イソプロパノールから再結晶する。m.p.
: 160℃から（分解）。
【００５１】実施例17：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.7 g (2.1ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミンと0.79g (2.1
ミリモル) のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グア
ニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｏ
−フェニルイソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると乾燥フォームの形で目的精製化合物が得ら
れる。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 613( M+H
+ , 2), 230(100)。
【００５２】実施例18：Ｎ−〔５−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ペンチル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.75 g (2.1 ミリモル) のＮ−〔３−
（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，５−ペンタンジアミンと0.81 g
(2.1 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例１と同様
にして調製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィ
ーにより後処理すると乾燥フォームの形で目的精製化合
物が得られる。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 627
( M+H + , 3), 230(100) ; IR (KBr): 2162 cm-1 (C≡
N)。分析目的で試料をマレイン酸塩に変換し、エーテル
／エタノールから再結晶する。m.p. : 87-90℃。
【００５３】実施例19：Ｎ−〔６−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.5 g (1.4ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサンジアミンと0.52 g (1.
4 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グ
アニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−
Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例１と同様にして
調製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィー（溶
離液：塩化メチレン／メタノール 95+5）により後処理
すると乾燥フォームの形で目的精製化合物が得られる。
MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 641( M+H + , 5),
230(47), 154(100) ; IR (KBr) : 2161 cm-1 (C≡N)。
【００５４】実施例20：Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−シアノ−Ｎ″−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.7 g (1.9ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタンジアミンと0.7 g (1.9
ミリモル) のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グア
ニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｏ
−フェニルイソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチレン／メタノール 95+5）により後処理す
ると乾燥フォームの形で目的精製化合物が得られる。MS
(+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 655( M+H + 2), 230
(18), 154(100) ; IR (KBr) : 2161 cm-1 (C≡N)。分
析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩に変換
し、エーテル／イソプロパノールから再結晶する。m.p.
: 150℃から（分解）。
【００５５】実施例21：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ″−〔４−〔Ｎ−〔２−〔〔（４−メ
チルフェニル）フェニルメチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ−
メチルアミノ〕ブチル〕グアニジン 出発物質として0.87 g（2.5 ミリモル) のＮ−メチル−
Ｎ−〔２−〔〔（４−メチルフェニル）フェニルメチ
ル〕チオ〕エチル〕−１，４−ブタンジアミンと0.95 g
(2.5 ミリモル) のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例１と同様
にして調製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィ
ーにより後処理すると、粘稠なオイルの形で目的精製化
合物が得られる。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 6
24( M+H + ,6), 181(100) ; IR (KBr) : 2161 cm-1 (C
≡N)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸
塩に変換し、エーテル／イソプロパノールから再結晶す
る。m.p. : 134-140℃（分解）。
【００５６】実施例22：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔３−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン 0.74 g (2.5 ミリモル) のＮ−〔３−（４−フルオロフ
ェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチ
ル−１，３−プロパンジアミンと等モル量の１−メチル
チオ−１−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕アミノ−２−ニトロエテンの混合物を20
ml のアセトニトリル中で還流させながら12時間加熱す
る。次いで該バッチから溶媒を除去し、分取用薄層クロ
マトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 9+
1、アンモニア雰囲気）を使って粘稠なオイルの形で目
的化合物を単離する。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )
＝ 619( M+H + 2), 214(100)。分析目的で試料をＯ，
Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩に変換し、エーテル／イソ
プロパノールから再結晶する。m.p. : 102℃から（分
解）。
【００５７】実施例23：Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 出発物質として0.83 g (1.7 ミリモル) の１−〔７−
〔Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリ
ジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕アミ
ノ−１−メチルチオ−２−ニトロエテンと0.5 g (2.1ミ
リモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例22と
同様にして調製を行う。実施例22と同様にクロマトグラ
フィーにより後処理すると、乾燥フォームの形で目的精
製化合物が得られる。MS (+FAB法) :m/z(相対強度 % )
＝ 674( M+H + 0.6), 230(100)。
【００５８】実施例24：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−〔４−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕ブチル〕尿素 出発物質として0.8 g (2.6ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.69 g (2.
7 ミリモル) の４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕ブタンアミンを使って、実施例63と同様にして調
製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチレン）により後処理すると、オイルの形で
目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法) : m/z(相対強
度 % )＝ 592( M+H + , 2), 230(100) ; IR (KBr): 163
2 cm -1 (C=O)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイ
ル酒石酸塩に変換し、エーテル／イソプロパノールから
再結晶する。m.p. : 124℃から（分解）。
【００５９】実施例25：Ｎ−〔５−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ペンチル〕−Ｎ′−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として1.29 g (3.6 ミリモル) のＮ−〔３−
（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，５−ペンタンジアミン、等モル
量の１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび1.04 g
(4.2 ミリモル)の３−〔３−（ピペリジノメチル）フ
ェノキシ〕プロパンアミンを使って、実施例63と同様に
して調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー
（溶離液：塩化メチレン）により後処理すると、オイル
の形で目的精製化合物が得られる。MS (+EI-80 eV) : m
/z (相対強度 % )＝ 619( M+H + , <1), 230(17), 203
(100); IR (KBr): 1634 cm-1 (C=O)。
【００６０】実施例26：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.7 g (2.1ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.7 g (2.8
ミリモル) の３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロパンアミンを使って、実施例63と同様にして調
製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチレン／メタノール 95+5）により後処理す
ると、オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS (+F
AB法): m/z (相対強度 % )＝ 606( M+H + , 4), 230(10
0) ;IR (KBr): 1643 cm-1 (C=O)。
【００６１】実施例27：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.7 g (2.2ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.55 g (2.
2 ミリモル) の３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロパンアミンを使って、実施例63と同様にして
調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィーによ
り後処理すると、オイルの形で目的精製化合物が得られ
る。分析目的で試料をマレイン酸塩に変換し、エーテル
／イソプロパノールから再結晶する。m.p.（エーテル／
エタノール） : 65 ℃から（分解）。
【００６２】実施例28：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−〔３−〔３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.92 g (３ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.88 g (3.
5 ミリモル) の３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロパンアミンを使って、実施例63と同様にして
調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー（溶
離液：酢酸エチル）により後処理すると、オイルの形で
目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法) : m/z(相対強
度 % )＝ 578( M+H + , 2), 230(38), 78(100) ; IR (K
Br):1637 cm-1 (C=O)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジ
トルオイル酒石酸塩に変換し、エーテル／イソプロパノ
ールから再結晶する。m.p. : 99-105 ℃。
【００６３】実施例29：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔３−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.7 g (2.2ミリモル) のＮ−〔３−（４
−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミン、等モル量
の１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.6 g
(2.4ミリモル) の３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロパンアミンを使って、実施例63と同様にし
て調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー
（溶離液：酢酸エチル／メタノール 95+5）により後処
理すると、オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS
(+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 590( M+H + ,17), 21
4(100) ;IR (KBr): 1631 cm-1 (C=O)。
【００６４】実施例30：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔３−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.78 g (2.6 ミリモル) のＮ−〔３−
（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロ
ピル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン、等モ
ル量の１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.65
g (2.6 ミリモル) の３−〔３−（ピペリジノメチル）
フェノキシ〕プロパンアミンを使って、実施例63と同様
にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィ
ー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 9+1）により後処
理すると、オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS
(+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 576( M+H + , 7), 21
4(100) ; IR (KBr): 1649 cm-1 (C=O)。分析目的で試料
をマレイン酸塩に変換し、エーテル／エタノールから再
結晶する。m.p. : 65-67℃。
【００６５】実施例31：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として1 g (3.5ミリモル) のＮ−〔３−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.9 g (3.6
ミリモル) の３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロパンアミンを使って、実施例63と同様にして調
製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチル）により後処理すると、オイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (EI-80 eV) : m/z(相対強
度 % )＝ 561( M + , 3), 84(70), 214(100)。分析目的
で試料を塩酸塩に変換し、エーテル／エタノールから再
結晶する。m.p. : 111-115℃。
【００６６】実施例32：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔３−フェニ
ル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ブチル〕−Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.7 g (2.3ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，４−ブタンジアミン、等モル量の１，１′−カルボ
ニルジイミダゾールおよび0.7 g (2.8ミリモル) の３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロパンアミ
ンを使って、実施例63と同様にして調製を行う。実施例
63と同様にクロマトグラフィーにより後処理すると、オ
イルの形で目的精製化合物が得られる。MS (EI-80 eV)
: m/z(相対強度 % )＝ 571( M +, 4), 84(22), 169(10
0)。
【００６７】実施例33：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔３−フェニ
ル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕プロピル〕−Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.74 g (2.6 ミリモル) のＮ−メチル−
Ｎ−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−１，３−プロパンジアミン、等モル量の１，１′−カ
ルボニルジイミダゾールおよび0.65 g (2.6 ミリモル)
の３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロパ
ンアミンを使って、実施例63と同様にして調製を行う。
実施例63と同様にクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エ
チル／メタノール 9+1）により後処理すると、オイルの
形で目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法) : m/z(相
対強度 % )＝ 558( M+H + ,11), 196(100) ; IR (KBr):
1639 cm-1 (C=O)。分析目的で試料をマレイン酸塩に変
換し、エーテル／エタノールから再結晶する。m.p. : 7
0 ℃から（分解）。
【００６８】実施例34：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−フェニ
ル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミ
ノ〕エチル〕−Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチ
ル）フェノキシ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.33 g (1.2 ミリモル) のＮ−メチル−
Ｎ−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−１，２−エタンジアミン、等モル量の１，１′−カル
ボニルジイミダゾールおよび0.4 g (1.6ミリモル) の３
−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロパンア
ミンを使って10 ml の無水テトラヒドロフラン中で、実
施例63と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロ
マトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）により後処理す
ると、オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS (EI
-80 eV) : m/z(相対強度 % )＝ 543( M + ,1), 84(10
0)。分析目的で試料を塩酸塩に変換し、エーテル／エタ
ノールから再結晶する。m.p.: 130℃から（分解）。
【００６９】実施例35：Ｎ−〔８−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕オクチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として0.6 g (1.6ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，８−オクタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.4 g (1.7
ミリモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63と
同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラ
フィー（溶離液：クロロホルム／メタノール 9+1）によ
り後処理すると、乾燥フォームの形で目的精製化合物が
得られる。MS (+FAB法, DMSO/MNBA) : m/z (相対強度 %
)＝ 645( M+H + ,<1), 234(100) ; IR (KBr): 1638 cm
-1 (C=O)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒
石酸塩塩に変換し、エーテル／イソプロパノールから再
結晶する。m.p. : 135-140℃。
【００７０】実施例36：Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として0.73 g (1.9 ミリモル) のＮ−〔３−
（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタンジアミン、等モル
量の１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.45 g
(２ミリモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチル〕チオ〕エタンアミン DE-A-2 817 078,
ICI ; C.A. 90.87452d (1979) を使って、実施例63と
同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラ
フィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 9+1）によ
り後処理すると、乾燥フォームの形で目的精製化合物が
得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 631( M+
H + ,3), 230(31), 154(100); IR (KBr): 1605 cm-1 (C
=O)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸
塩塩に変換し、エーテル／イソプロパノールから再結晶
する。m.p. : 132-134℃（分解）。
【００７１】出発物質は次のように調製する。実施例１
に記載されたようにして、３−（４−クロロフェニル）
−３−（２−ピリジル）プロパンアミンの溶液を反応さ
せて３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジ
ル）−Ｎ−メチル−１−プロパンアミン A. Buschauer,
J. Med.Chem. 32, 1963 (1989) を形成せしめ、これ
をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／アンモニア
性メタノール 99+1）により精製した後、10〜30ミリモ
ルのバッチサイズで、20 ml のアセトニトリル中で当量
の７−ブロモヘプタノニトリルおよび２倍モル過剰のNa
2CO3と共に60℃で２時間攪拌する。反応が完了した時
（TLC モニタリング）、該バッチに20 ml の水を添加
し、トルエンで数回抽出する。合わせた有機抽出液を水
で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして少量のシリカゲル
を使ったカラムクロマトグラフィーにより脱色する。真
空中での濃縮により、適当な純度の反応生成物７−〔Ｎ
−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジ
ル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプタノニトリル
が得られる。こうして製造されたニトリルをエーテルに
溶解し、無水エーテル（合計容量約50ml ）中のLiAlH4
（1.5 当量）の氷冷攪拌懸濁液に滴下添加し、室温で２
時間放置する。抽出物の反応が完了したら、水で飽和さ
れたエーテルと2 〜3 mlの10%NaOHを該バッチに添加
し、室温で一晩攪拌する。吸引濾過による無機相の除去
後、濾液を真空中での蒸発により濃縮し、そして得られ
たＮ−〔３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリ
ジル）プロピル〕−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタンジア
ミンを、十分に純粋であるならば、更に反応させるかま
たは分取用薄層クロマトグラフィーを使って単離する。
【００７２】実施例37：Ｎ−〔６−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として0.9 g (2.5ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.6 g (2.6
ミリモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63と
同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラ
フィー（溶離液：塩化メチレン）により後処理すると、
オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法):
m/z (相対強度 % )＝ 617( M+H + , 6), 230(100), 15
5(28) ; IR (KBr) : 1641 cm -1 (C=O) 。
【００７３】実施例38：Ｎ−〔５−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ペンチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として1.04 g (３ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，５−ペンタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.75 g (3.
3 ミリモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグ
ラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール 9+1）に
より後処理すると、乾燥フォームの形で目的の精製化合
物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 603
(M+H + , 1), 155(18), 230(100) ; IR (KBr) : 1640 c
m-1 (C=O)。
【００７４】実施例39：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２−
グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕
尿素 出発物質として0.75 g (２ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.54 g (2.
3 ミリモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグ
ラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 9+1）に
より後処理すると、乾燥フォームの形で目的精製化合物
が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 589(
M+H + , 2), 230(100) ; IR (KBr): 1650 cm-1 (C=O)。
分析目的で試料をマレイン酸塩に変換し、エーテル／エ
タノールから再結晶する。m.p. : 90 ℃から（分解）。
【００７５】実施例40：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として0.9 g (2.8ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.73 g (3.
1 ミリモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグ
ラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 85+15）に
より後処理すると、乾燥フォームの形で目的精製化合物
が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 575(
M+H + , 3), 155(22), 230(100) ; IR (KBr) : 1646 cm
-1 (C=O) 。
【００７６】実施例41：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２−
グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕
尿素 出発物質として0.9 g (2.9ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.75 g (3.
2 ミリモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグ
ラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 95+5）
により後処理すると、オイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 561( M+H
+ ,3), 155(26), 230(100) ; IR (KBr) : 1650 cm-1 (C
=O)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸
塩に変換し、エーテル／イソプロパノールから再結晶す
る。m.p. : 140℃から（分解）。
【００７７】実施例42：Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔３−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕尿素 出発物質として0.9 g (2.5ミリモル) のＮ−〔３−（４
−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタンジアミン、等モル
量の１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.65 g
(2.8 ミリモル)の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施
例63と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマ
トグラフィー（溶離液：塩化メチレン）により後処理す
ると、乾燥フォームの形で目的精製化合物が得られる。
MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 615( M+H + , 2),
214(100) ; IR (KBr) : 1632 cm -1 (C=O)。
【００７８】実施例43：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔３−（４−
フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として0.95 g (3.5 ミリモル) のＮ−〔３−
（４−フルオロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロ
ピル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミン、等モル
量の１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.82 g
(3.5 ミリモル)の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施
例63と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマ
トグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 9+1）
により後処理すると、乾燥フォームの形で目的精製化合
物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 573
( M+H + , 2), 214(100) ; IR (KBr): 1632 cm-1 (C=
O)。分析目的で試料をＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩
に変換し、エーテル／イソプロパノールから再結晶す
る。m.p. : 120℃から（分解）。
【００７９】実施例44：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔７−〔Ｎ−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プ
ロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕尿素 出発物質として0.85 g (2.5 ミリモル) のＮ−メチル−
Ｎ−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−１，７−ヘプタンジアミン、等モル量の１，１′−カ
ルボニルジイミダゾールおよび0.65 g (2.8 ミリモル)
の２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63と同様にし
て調製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー
（溶離液：塩化メチレン）により後処理すると、オイル
の形で目的精製化合物が得られる。MS(+FAB法): m/z
(相対強度 % )＝ 597( M+H + , 7), 196(100) ; IR (KB
r): 1655 cm-1 (C=O)。
【００８０】実施例45：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔４−〔Ｎ−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プ
ロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕尿素 出発物質として0.89 g (３ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，４−ブタンジアミン、等モル量の１，１′−カルボ
ニルジイミダゾールおよび0.75 g (3.2 ミリモル) の２
−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エタンアミンを使って、実施例63と同様にして調製
を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム／メタノール 9+1）により後処理する
と、乾燥フォームの形で目的精製化合物が得られる。MS
(+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 555( M+H + 1), 196
(100) ; IR (KBr) : 1655 cm-1 (C=O)。分析目的で試料
をマレイン酸塩に変換し、エーテル／エタノールから再
結晶する。m.p. : 80 ℃から（分解）。
【００８１】実施例46：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔３−〔Ｎ−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プ
ロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.85 g (３ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，３−プロパンジアミン、等モル量の１，１′−カル
ボニルジイミダゾールおよび0.75 g (3.2 ミリモル) の
２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕
チオ〕エタンアミンを使って、実施例63と同様にして調
製を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム／メタノール 9+1）により後処理する
と、オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS (+FAB
法): m/z (相対強度 % )＝ 541( M+H + ,2), 196(100)
;IR (KBr) : 1650 cm-1 (C=O)。分析目的で試料をマレ
イン酸塩に変換し、エーテル／エタノールから再結晶す
る。m.p. : 95-98℃。
【００８２】実施例47：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔２−〔Ｎ−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プ
ロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕尿素 出発物質として 1 g (3.7 ミリモル) のＮ−メチル−Ｎ
−〔３−フェニル−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
１，２−エタンジアミン、等モル量の１，１′−カルボ
ニルジイミダゾールおよび1.15 g (５ミリモル) の２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エタンアミンを使って、実施例63と同様にして調製
を行う。実施例63と同様にクロマトグラフィー（溶離
液：酢酸エチル／メタノール 9+1）により後処理する
と、乾燥フォームの形の目的精製化合物が得られる。MS
(+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 527( M+H + ,3), 196
(100) 。
【００８３】実施例48：Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕チオ尿素 出発物質として0.84 g (2.2 ミリモル) のＮ−〔３−
（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタンジアミンおよび0.
56 g (2.4 ミリモル) の２−〔〔（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、
実施例99と同様にして調製を行う。実施例99と同様にク
ロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム／メタノール
9+1）により後処理すると、乾燥フォームの形で目的精
製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度 % )
＝ 647( M+H + ,7), 230(100) 。
【００８４】実施例49：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（５−
メチルイミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として0.8 g (2.4ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.5 g (2.9
ミリモル) の２−〔〔（５−メチルイミダゾール−４−
イル）メチル〕チオ〕エタンアミン R.W.Brimblecombe
ら、J. Int. Med. Res. 3, 86 (1975) を使って、実施
例63と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマ
トグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 9+1）
により後処理し、それをエーテルから再結晶すると結晶
質固体の形で目的精製化合物が得られる。m.p. : 97-98
℃ ; MS (+FAB 法): m/z (相対強度 % )＝ 529( M+H
+ ,10), 230(100) ; IR (KBr): 1643 cm-1 (C=O)。
【００８５】実施例50：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（５
−メチルイミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として0.8 g (2.5ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.5 g (2.9
ミリモル) の２−〔〔（５−メチルイミダゾール−４−
イル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグ
ラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 9+1）によ
り後処理すると、結晶質固体の形で目的精製化合物が得
られる。m.p.（エーテル）: 102-104 ℃ ; MS (+FAB
法):m/z (相対強度 % )＝ 515( M+H + ,10), 230(10
0)。
【００８６】実施例51：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔３−（４−
クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−
Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（５−
メチルイミダゾール−４−イル）メチル〕チオ〕エチ
ル〕尿素 出発物質として0.8 g (2.6ミリモル) のＮ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミン、等モル量の
１，１′−カルボニルジイミダゾールおよび0.5 g (2.8
ミリモル) の２−〔〔（５−メチルイミダゾール−４−
イル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様にクロマトグ
ラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 9+1）によ
り後処理すると、結晶質固体の形で目的精製化合物が得
られる。m.p.（エーテル）: 114 ℃ ; MS (+FAB 法): m
/z (相対強度 % )＝ 501( M+H + ,15), 230(100) ; IR
(KBr): 1640 cm-1 (C=O)。
【００８７】実施例52：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチ
ル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.53 g (1.7 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると、−20℃で無水エーテルから結晶化する粘
稠オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS (EI 70
eV): m/z (相対強度 % )＝ 612( M + ,1) ; IR (KBr) :
2164 cm -1 (C≡N) ; m.p. : 88℃（エーテル）。
【００８８】出発物質は次のように調製する。11.23 g
(43.64ミリモル) の２−〔Ｎ−（２−アミノエチル）−
Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ〕ピリジン USP 4
532 246 (1983年12月20日) ; C.A. 102,6208v (1984)
をエーテルに溶解し、これを10% 水酸化ナトリウム溶液
の上に重層する。氷水で冷却し攪拌しながら、はじめに
生成した曇りが溶解するように4.73 g (43.64 ミリモ
ル) のクロロギ酸エチルエステルをこの二相系に滴下添
加する。その後更にエーテルを滴下添加することができ
る。反応が完了したら、相を分離し、エーテル相をNa2S
O4上で乾燥し、弱い真空中でエーテルを留去すると無色
オイルの形のＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２
−ピリジル）−２−アミノエタンアミノ酸エチルエステ
ルを得る。氷で冷却し攪拌しながら、このオイルを20 m
l の無水THF に溶解し、これを100 mlの無水エーテル中
の2.28 g (60ミリモル) のLiAlH4の懸濁液にゆっくり導
入する。該反応バッチを室温で30分間攪拌し、次いで還
流させながら更に１時間加熱する。冷却した後、発熱反
応が静まるまで該バッチを氷冷しながら、水で飽和させ
たエーテルと少量の10% NaOHの滴下添加により加水分解
する。該バッチを更に30分間攪拌し、吸引濾過し、沈澱
をエーテルで数回洗浄する。
【００８９】濾液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真
空中で濃縮して乾固せしめ、Ｎ−（４−メトキシベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ′−メチル−１，２−
エタンジアミンを得る。これを次いで60 ml の無水DMF
中の等モル量のクロロアセトニトリル、３倍モル量のNa
2CO3およびスパチュラ１さじのKIと共に80℃で２時間加
熱する。反応バッチを室温に冷却し、沈澱が溶解するま
で水を添加する。該バッチをトルエンで抽出する。合わ
せた有機相をMgSO4 で乾燥し、トルエンを真空中で留去
する。生じた褐色オイルを20 ml の無水THF に溶解し、
氷で冷却し攪拌しながら50 ml の無水エーテル中の２倍
モル量のLiAlH4の懸濁液にゆっくり導入する。30分間攪
拌した後、発熱反応が静まるまで該バッチを氷冷しなが
ら、水で飽和させたエーテルと少量の10% NaOHの滴下添
加により加水分解すると、白色沈澱が形成する。該バッ
チを更に30分間攪拌し、吸引濾過し、沈澱をエーテルで
数回洗浄する。濾液を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
真空中で濃縮して乾固せしめると、次の反応に十分な純
度のＮ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−
（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，
２−エタンジアミンが得られる。
【００９０】実施例53：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔３−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロ
ピル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.52 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると、−20℃で無水エーテルから結晶化する粘
稠オイルの形で目的精製化合物が得られる。MS (+FAB
法): m/z (相対強度 % )＝ 612( M+H + ,6), 241(11),
121(100); IR (KBr): 2165 cm-1 (C≡N) ; m.p. : 62-
65 ℃（エーテル）。
【００９１】実施例54：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチ
ル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.53 g (1.5 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−プロパン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると、粘稠オイルの形で目的精製化合物が得ら
れる。分析目的で試料を酒石酸塩に変換し、エーテル／
エタノール／イソプロパノールから再結晶する。MS (+F
AB法):m/z (相対強度 % )＝ 641( M+H + ,1), 241(7),
121(100) ; IR (KBr) : 2166cm-1 (C≡N) ; m.p. : 10
6-108 ℃（エーテル／エタノール／イソプロパノー
ル）。
【００９２】実施例55：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔６−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキ
シル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.56 g (1.52ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると、粘稠オイルの形で目的精製化合物が得ら
れる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 %)＝ 669( M+H + ,
5), 121(100) ; IR (KBr) : 2163 cm-1 (C≡N)。分析
目的で試料をエーテル／エタノール溶媒混合物中で酒石
酸塩に変換する。m.p. : 79 ℃（エーテル／エタノー
ル）。
【００９３】実施例56：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチ
ル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.30 g (1.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 %)＝ 601( M+H
+ ,7), 76(100) ; IR (KBr): 2169 cm-1 (C≡N)。分析
目的で試料を酒石酸塩に変換し、エタノール／石油エー
テルから再結晶する。m.p. : 106℃（エタノール／石油
エーテル）。
【００９４】実施例57：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔３−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロ
ピル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.63 g (2.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度% )＝ 615( M+H
+ ,14), 229(100), 109(96) ; IR (KBr) : 2167 cm-1
(C≡N)。分析目的で試料をエタノール／エーテル溶媒混
合物中で酒石酸塩に変換する。m.p. : 65-68℃（エタノ
ール／エーテル）。
【００９５】実施例58：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチ
ル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.33 g (1.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジ
アミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 %)＝ 629( M+H
+ ,5), 229(84), 109(100) ; IR (KBr): 2166 cm-1 (C
≡N)。更なる分析のために、該化合物の一部を酒石酸塩
に変換し、エタノール／アセトニトリル／イソプロパノ
ールから再結晶する。m.p. : 84-86℃（エタノール／ア
セトニトリル／イソプロパノール）。
【００９６】実施例59：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔５−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ペン
チル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.54 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，５−ペンタン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様にクロマトグラフィーにより
後処理すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度% )＝ 643( M+H
+ ,7), 229(54), 154 ( m-NO2-ベンジルOH 100) ; IR
(KBr):2165 cm-1 (C≡N)。更なる分析のために、該化
合物の一部を減圧下で乾燥フォームを形成する酒石酸塩
に変換する。
【００９７】実施例60：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔６−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキ
シル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.33 g (0.9 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様なクロマトグラフィー後処理
により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝657( M+H + ,1
1), 229(100) ; IR (KBr): 2164 cm-1 (C≡N)。更なる
分析のために、該化合物の一部をエタノール／エーテル
溶媒混合物中で酒石酸塩に変換する。m.p. : 58 ℃（エ
タノール／エーテル）。
【００９８】実施例61：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔７−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプ
チル〕−Ｎ″−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.48 g (1.3 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
プロピル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調
製を行う。実施例１と同様なクロマトグラフィー後処理
により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝671( M+H + ,
3), 229(100) ; IR (KBr): 2164 cm-1 (C≡N)。更なる
分析のために、該化合物の一部をＯ，Ｏ′−ジトルオイ
ル酒石酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテルから
再結晶する。m.p. : 96-98℃（イソプロパノール／エー
テル）。
【００９９】実施例62：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔３−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロ
ピル〕−Ｎ″−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェ
ノキシ〕ブチル〕グアニジン 出発物質として0.50 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｏ−フェニル−
Ｎ′−〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕
ブチル〕イソ尿素を使って、実施例１と同様にして調製
を行う。実施例１と同様なクロマトグラフィー後処理に
より、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られる。
MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 629( M+H + ,18),
229(98), 109(100) ; IR (KBr) : 2164 cm-1 (C≡N)。
更なる分析のために、該化合物の一部をＯ，Ｏ′−ジト
ルオイル酒石酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテ
ルから再結晶する。m.p. : 102-105℃（イソプロパノー
ル／エーテル）。
【０１００】実施例63：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 0.53 g (1.7 ミリモル) のＮ−〔２−〔Ｎ−（４−メト
キシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチ
ル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジアミンを2.5 mlの
無水THF に溶解し、これを攪拌しながら、9 mlの無水TH
F 中の0.27 g (1.7 ミリモル) の１，１′−カルボニル
ジイミダゾールの０℃溶液に、反応バッチの温度が０℃
に維持されるように、30分間に渡り滴下添加する。アミ
ンが完全に反応してイソシアネートを形成するまで（TL
C モニタリング）、０℃で該溶液の攪拌を続ける。5 ml
の無水THF 中の３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミンの等モル量溶液を前記イソシアネ
ート溶液に滴下添加する。反応バッチを室温で24時間攪
拌する。次いで水を添加し、30分間攪拌し、塩化メチレ
ンで抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥し、減圧
下で溶媒を留去する。残渣を回転クロマトグラフィーに
より精製すると、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が
得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 589( M+
H + ,1), 241(10), 121(100) ; IR (KBr): 1639 cm-1
(C=O)。
【０１０１】実施例64：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.54 g (1.65ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして
調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィー後処
理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法) : m/z(相対強度 % )＝ 603( M+H + ,1
0), 121(100) ; IR (KBr): 1639 cm-1 (C=O)。更なる分
析のために、該化合物の一部をＯ，Ｏ′−ジトルオイル
酒石酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテルから再
結晶する。m.p. : 120℃（イソプロパノール／エーテ
ル）。
【０１０２】実施例65：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.55 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして調
製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィーによる
後処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法) : m/z(相対強度% )＝ 617( M+H
+ ,1), 121(100) ; IR (KBr) : 1603 cm-1 (C=O)。更な
る分析のために、該化合物の一部をピクリン酸塩に変換
し、エタノールから再結晶する。m.p. : 68-72℃（エタ
ノール）。
【０１０３】実施例66：Ｎ−〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.58 g (1.5 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして
調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィーによ
る後処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が
得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 645( M+
H + ,8), 121(100) ; IR (KBr) : 1635 cm-1 (C=O)。更
なる分析のために、該化合物の一部をエタノール／エー
テル溶媒混合物中で酒石酸塩に変換する。m.p. : 75 ℃
（エタノール／エーテル）。
【０１０４】実施例67：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.42 g (1.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして調
製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィーによる
後処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度% )＝ 577( M+H
+ ,12), 229(99), 109(100) ; IR (KBr): 1640 cm-1
(C=O)。更なる分析のために、該化合物の一部を酒石酸
塩に変換し、イソプロパノール／エーテル／石油エーテ
ルから再結晶する。m.p. : 68 ℃（イソプロパノール／
エーテル／石油エーテル）。
【０１０５】実施例68：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.63 g (2.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして
調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィーによ
る後処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が
得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 591( M+
H + ,7), 229(86), 109(100)。更なる分析のために、該
化合物の一部を塩酸塩に変換し、攪拌により乾燥フォー
ムの形でエーテルから抽出する。m.p. : 123-125℃（エ
ーテル）。
【０１０６】実施例69：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.45 g (1.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして調
製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィー後処理
により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝605( M+H + ,
8), 109(100) ; IR (KBr) : 1641 cm-1 (C=O)。更なる
分析のために、該化合物の一部を酒石酸塩に変換し、イ
ソプロパノール／エーテル／石油エーテルから再結晶す
る。m.p. : 69 ℃（イソプロパノール／エーテル／石油
エーテル）。
【０１０７】実施例70：Ｎ−〔５−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ペンチル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.51 g (1.5 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，５−ペンタン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして
調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィーによ
る後処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が
得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 619( M+
H + ,3), 77(100) ; IR (KBr): 1634 cm-1 (C=O)。更な
る分析のために、該化合物の一部を酒石酸塩に変換し、
イソプロパノール／エーテル／石油エーテルから再結晶
する。m.p. : 63 ℃（イソプロパノール／エーテル／石
油エーテル）。
【０１０８】実施例71：Ｎ−〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.50 g (1.4 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして
調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィー後処
理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 633( M+H + ,
1), 154( m-NO2-ベンジルOH 100) ; IR (KBr) : 1640c
m-1 (C=O)。更なる分析のために、該化合物の一部をエ
タノール／エーテル溶媒混合物中で酒石酸塩に変換す
る。m.p. : 65-69℃（エタノール／エーテル）。
【０１０９】実施例72：Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕尿素 出発物質として0.59 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕プロピルアミンを使って、実施例63と同様にして
調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィーによ
る後処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が
得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 647( M+
H + ,7), 229(100) ; IR (KBr) : 1634 cm-1 (C=O)。更
なる分析のために、該化合物の一部をＯ，Ｏ′−ジトル
オイル酒石酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテル
から再結晶する。m.p. : 112℃（イソプロパノール／エ
ーテル）。
【０１１０】実施例73：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−
〔４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕ブチ
ル〕尿素 出発物質として0.42 g (1.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび４−〔３−（ピペリジノメチル）フェノ
キシ〕ブチルアミンを使って、実施例63と同様にして調
製を行う。実施例63と同様なクロマトグラフィーによる
後処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得
られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度% )＝ 605( M+H
+ ,14), 229(100) ; IR (KBr): 1631 cm-1 (C=O)。更な
る分析のために、該化合物の一部をＯ，Ｏ′−ジトルオ
イル酒石酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテルか
ら再結晶する。m.p. : 115℃（イソプロパノール／エー
テル）。
【０１１１】実施例74：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 出発物質として0.85 g (2.7 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミンおよび等モル量の１−メチルチオ−１−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ア
ミノ−２−ニトロエテンを使って、実施例22と同様にし
て調製を行う。実施例22と同様なクロマトグラフィー後
処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得ら
れる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 632( M+H
+ ,8), 121(100) 。更なる分析のために、該化合物の
一部を酒石酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテル
から再結晶する。m.p. : 102-104℃（イソプロパノール
／エーテル）。
【０１１２】実施例75：Ｎ−〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕−Ｎ′−
〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピ
ル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 出発物質として0.54 g (1.45ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミンおよび等モル量の１−メチルチオ−１−〔３−
〔３−（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ア
ミノ−２−ニトロエテンを使って、実施例22と同様にし
て調製を行う。実施例22と同様なクロマトグラフィーに
よる後処理により、粘稠なオイルの形で目的精製化合物
が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 688(
M+H + ,5), 121(100) 。更なる分析のために、該化合物
の一部をエタノール／エーテル溶媒混合物中で酒石酸塩
に変換する。m.p. : 73 ℃（エタノール／エーテル）。
【０１１３】実施例76：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ″−〔２−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−
メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エ
チル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.53 g (1.7 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。これを−20℃で無水エーテル
から結晶化し、エタノール／エーテルから再結晶する。
MS (+FAB法):m/z (相対強度 % )＝ 596( M+H + ,1), 12
1(100) ; IR (KBr) : 2163 cm-1 (C≡N) ; m.p. : 56
-58℃（エタノール／エーテル）。
【０１１４】実施例77：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ″−〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−
メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エ
チル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.52 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィー後処理により、−20℃でエーテルから結晶化
する粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られる。MS
(+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 610( M+H + ,1), 121
(100) ; IR(KBr) : 2161 cm-1 (C≡N) ; m.p. : 54
℃（エーテル）。
【０１１５】実施例78：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ″−〔４−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−
メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エ
チル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕グアニジン 出発物質として0.54 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジ
アミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、乾燥フォームの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z(相対強度
% )＝ 624( M+H + ,1), 121(100) ; IR (KBr) : 2163 c
m-1 (C≡N)。
【０１１６】実施例79：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ″−〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−
メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エ
チル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕グアニジン 出発物質として0.57 g (1.5 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、−20℃でエーテルから
結晶化する粘稠なオイルの形で目的精製化合物が得られ
る。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 652( M+H + ,
12), 121(100) ; IR (KBr) : 2162 cm-1(C≡N) ; m.p.
: 52℃（エーテル）。
【０１１７】実施例80：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチ
ル〕−Ｎ″−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.30 g (1.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z(相対強度
% )＝ 584( M+H + , 3), 109(100) ; IR (KBr): 2165 c
m-1(C≡N)。更なる分析のため、該化合物の一部を酒石
酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテルから再結晶
する。m.p. : 109℃（イソプロパノール／エーテル）。
【０１１８】実施例81：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔３−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロ
ピル〕−Ｎ″−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.53 g (1.67ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度
% )＝ 598( M+H + , 6), 109(100) ; IR (KBr): 2163
cm-1(C≡N); C27H36FN11S2 (597.80)。
【０１１９】実施例82：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチ
ル〕−Ｎ″−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.33 g (1.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジ
アミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z(相対強度
% )＝ 612( M+H + ,49), 229(100) ; IR (KBr): 2165 c
m-1(C≡N)。更なる分析のため、該化合物の一部をエタ
ノール／エーテル溶媒混合物中でＯ，Ｏ′−ジトルオイ
ル酒石酸塩に変換する。m.p. : 137℃（エタノール／エ
ーテル）。
【０１２０】実施例83：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔５−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ペン
チル〕−Ｎ″−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.51 g (1.5 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，５−ペンタン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度
% )＝626 ( M+H + , 3), 154 ( m-NO2-ベンジルOH 10
0) ; IR (KBr) : 2162 cm -1(C≡N)。更なる分析のた
め、該化合物の一部を酒石酸塩に変換し、イソプロパノ
ール／石油エーテルから再結晶する。m.p. : 103℃（イ
ソプロパノール／石油エーテル）。
【０１２１】実施例84：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔６−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキ
シル〕−Ｎ″−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.50 g (1.4 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度
% )＝ 639( M+H + , 9), 229(100) ; IR (KBr): 2162
cm-1(C≡N)。更なる分析のため、該化合物の一部をエタ
ノール／エーテル溶媒混合物中で酒石酸塩に変換する。
m.p. : 75 ℃（エタノール／エーテル）。
【０１２２】実施例85：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔７−〔Ｎ
−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプ
チル〕−Ｎ″−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チア
ゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジン 出発物質として0.57 g (1.53ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度
% )＝ 654( M+H + , 2), 91(100) ; IR (KBr) : 2163
cm-1(C≡N)。更なる分析のため、該化合物の一部をエタ
ノール／エーテル溶媒混合物中でＯ，Ｏ′−ジトルオイ
ル酒石酸塩に変換する。m.p. : 118℃（エタノール／エ
ーテル）。
【０１２３】実施例86：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔２−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−
Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕エチル〕尿素 出発物質として0.53 g (1.7 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63と
同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラ
フィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的精
製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )
＝ 572( M+H + ,1), 121(100) ; IR (KBr): 1644 cm-1
(C=O)。更なる分析のため、該化合物の一部をピクリン
酸塩に変換し、エタノールから再結晶する。m.p. : 84
℃（エタノール）。
【０１２４】実施例87：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−
Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕プロピル〕尿素 出発物質として1.00 g (3.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグ
ラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的
精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度 %
)＝ 586( M+H + ,4), 121(100) ; IR (KBr): 1717 cm
-1(C=O) 。更なる分析のため、該化合物の一部をピクリ
ン酸塩に変換し、エタノールから再結晶する。m.p. : 1
06-109℃（エタノール）。
【０１２５】実施例88：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔４−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−
Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕ブチル〕尿素 出発物質として0.54 g (1.58ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63と
同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラ
フィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的精
製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )
＝ 600( M+H + ,1), 121(100) ; IR (KBr): 1599 cm-1
(C=O)。更なる分析のため、該化合物の一部をピクリン
酸塩に変換し、エタノールから再結晶する。m.p. : 104
-106℃（エタノール）。
【０１２６】実施例89：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−
Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕ヘキシル〕尿素 出発物質として0.74 g (2.0 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグ
ラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的
精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度 %
)＝ 628( M+H + ,4), 121(100) ; IR (KBr): 1597 cm
-1(C=O) 。更なる分析のため、該化合物の一部をエタノ
ール／エーテル溶媒混合物中で酒石酸塩に変換する。m.
p. : 60 ℃（エタノール／エーテル）。
【０１２７】実施例90：Ｎ−〔２−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ′−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕尿素 出発物質として0.29 g (0.97ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63と
同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラ
フィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的精
製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )
＝ 560( M+H + ,8), 78(100) ; IR (KBr) : 1659 cm-1
(C=O)。更なる分析のため、該化合物の一部をエタノー
ル／エーテル溶媒混合物中でＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒
石酸塩に変換する。m.p. : 132℃（エタノール／エーテ
ル）。
【０１２８】実施例91：Ｎ−〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕尿素 出発物質として0.33 g (1.05ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグ
ラフィーによる後処理により、乾燥フォームの形で目的
精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度 %
)＝ 574( M+H + ,9), 109(100) ; IR (KBr): 1682 cm
-1(C=O) 。
【０１２９】実施例92：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕−Ｎ′−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕尿素 出発物質として0.20 g (0.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63と
同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグラ
フィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的精
製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )
＝ 588( M+H + ,2), 109(100) ; IR (KBr): 1685 cm-1
(C=O); C27H38FN9OS2 (587.90) 。
【０１３０】実施例93：Ｎ−〔５−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ペンチル〕−Ｎ′−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕尿素 出発物質として0.51 g (1.5 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，５−ペンタン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグ
ラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的
精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度 %
)＝ 602( M+H + ,3), 77(100) ; IR (KBr) : 1687 cm
-1(C=O) 。更なる分析のため、該化合物の一部を酒石酸
塩に変換し、イソプロパノール／エーテルから再結晶す
る。m.p. : 91-93℃（イソプロパノール／エーテル）。
【０１３１】実施例94：Ｎ−〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕−Ｎ′−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕尿素 出発物質として0.50 g (1.4 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグ
ラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的
精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度 %
)＝ 616( M+H + ,12), 229(100) ; IR (KBr) : 1640
cm-1(C=O) 。更なる分析のため、該化合物の一部をエタ
ノール／エーテル中で酒石酸塩に変換する。m.p. : 95
℃（エタノール／エーテル）。
【０１３２】実施例95：Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−
（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−
〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
ル〕チオ〕エチル〕尿素 出発物質として0.59 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，７−ヘプタン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施例63
と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマトグ
ラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的
精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度 %
)＝ 630( M+H + ,3), 109(100) ; IR (KBr) : 1666 cm
-1(C=O) 。更なる分析のため、該化合物の一部をＯ，
Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩に変換し、イソプロパノー
ル／エーテルから再結晶する。m.p. : 125℃（イソプロ
パノール／エーテル）。
【０１３３】実施例96：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−
Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕ヘキシル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミ
ン 出発物質として0.41 g (1.8 ミリモル) の２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エタン
アミンと等モル量の１−〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４
−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕
エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕−アミノ−１
−メチルチオ−２−ニトロエテンを使って、実施例22と
同様にして調製を行う。実施例22と同様なクロマトグラ
フィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目的精
製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )
＝ 671( M+H + ,1), 121(100) 。更なる分析のため、該
化合物の一部をエタノール／エーテル溶媒混合物中で酒
石酸塩に変換する。m.p. :60 ℃（エタノール／エーテ
ル）。
【０１３４】出発物質は次のようにして調製される。Ｎ
−（４−メトキシベンジル）−Ｎ′−メチル−Ｎ−（２
−ピリジル）−１，２−エタンジアミンを、還流下で３
時間加熱しながら60 ml の無水アセトニトリル中の等モ
ル量の６−ブロモヘキサノニトリルおよび３倍モル量の
Na2CO3と反応させる。反応バッチを室温に冷却し、沈澱
が溶解するまで水を添加する。次いでバッチをトルエン
で抽出する。合わせた有機相をMgSO4 で乾燥し、トルエ
ンを減圧下で留去せしめ、褐色オイルの形でＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−６−アミノヘキサ
ノニトリルを得る。このオイルを20 ml の無水THF に溶
解し、そして氷冷し攪拌しながら、50 ml の無水エーテ
ル中の２倍モル量のLiAlH4の懸濁液にゆっくり導入す
る。該バッチを30分間攪拌し、次いで氷冷しながら、発
熱反応が静まり沈澱が形成するまで、水で飽和されたエ
ーテルと少量の10％水酸化ナトリウム溶液の滴下添加に
より加水分解する。該バッチを更に30分間攪拌し、次い
で吸引濾過し、沈澱をエーテルで数回洗浄する。濾液を
水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して乾固
せしめる。得られた粗生成物を、１％(V/V) メタノール
を含む塩化メチレンを溶離液として使った薄層クロマト
グラフィーにより精製すると、その後の反応に十分な純
度のＮ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−
（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，
６−ヘキサンジアミンを得る。このアミン 0.43 g (1.1
6 ミリモル) を20 ml の無水アセトニトリル中で0.19 g
(1.16ミリモル) の１，１−ジメチルチオ−２−ニトロ
エテン R. Gomper,H. Schafer, Chem. Ber. 100, 599(1
967) と共に還流させながら４時間加熱する。反応が完
了したら〔TLC モニタリング：クロロホルム／メタノー
ル 95/5(V/V）〕、溶媒を減圧下で留去する。得られた
生成物１−〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ
−メチルアミノ〕ヘキシル〕アミノ−１−メチルチオ−
２−ニトロエテンは、次の反応に十分な純度である。
【０１３５】実施例97：Ｎ−〔４−〔Ｎ−〔２−（ジフ
ェニルメトキシ）エチル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ブチ
ル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾ
リル）メチル〕チオ〕エチル〕尿素 出発物質として0.37 g (1.2 ミリモル) のＮ−〔２−
（ジフェニルメトキシ）エチル〕−Ｎ−メチル−１，４
−ブタンジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニ
ルジイミダゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４
−チアゾリル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、
実施例63と同様にして調製を行う。実施例22と同様なク
ロマトグラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの
形で目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相
対強度 % )＝ 570( M+H + ,11), 167(100) ; IR (KBr):
1644 cm-1 (C=O)。更なる分析のため、該化合物の一部
を酒石酸塩に変換し、アセトニトリル／イソプロパノー
ル／石油エーテルから再結晶する。m.p. : 101℃（アセ
トニトリル／イソプロパノール／石油エーテル）。
【０１３６】実施例98：Ｎ−〔４−〔Ｎ−（３′，３′
−ジフェニルプロピル）−Ｎ−メチルアミノ〕ブチル〕
−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）メチル〕チオ〕エチル〕尿素 出発物質として0.53 g (1.8 ミリモル) のＮ−（３′，
３′−ジフェニルプロピル）−Ｎ−メチル−１，４−ブ
タンジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジ
イミダゾールおよび２−〔〔（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチル〕チオ〕エタンアミンを使って、実施
例63と同様にして調製を行う。実施例22と同様なクロマ
トグラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で
目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強
度 % )＝ 554( M+H + , 2), 91(100) ; IR (KBr): 1643
cm -1 (C=O)。更なる分析のため、該化合物の一部をエ
タノール／エーテル溶媒混合物中でＯ，Ｏ′−ジトルオ
イル酒石酸塩に変換する。m.p. : 136℃（エタノール／
エーテル）。
【０１３７】実施例99：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−
〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−
Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルア
ミノ〕ヘキシル〕チオ尿素 0.48 g (1.3 ミリモル) のＮ−〔２−〔Ｎ−（４−メト
キシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチ
ル〕−Ｎ−メチル−１，６−ヘキサンジアミンと0.27 g
(1.33ミリモル) のジシクロヘキシルカルボジイミドを
−10℃において0.5 mlの二硫化炭素と共に無水エーテル
中に溶解し、温度を３時間に渡り20℃に上昇させ、該バ
ッチを更に12時間攪拌する。沈澱する固体を濾過し、濾
液を真空中で濃縮する。この濃縮残渣に、少量の無水エ
タノールに溶解された0.30 g (1.3ミリモル) の２−
〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チ
オ〕エタンアミンを添加し、反応バッチを還流させなが
ら２時間加熱する。次いでそれを真空中で濃縮し、残渣
を回転クロマトグラフィーにより精製すると、粘稠なオ
イルの形で目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m
/z (相対強度 % )＝ 644(M+H + , 1), 121(100)。更な
る分析のため、該化合物の一部を酒石酸塩に変換し、ア
セトニトリル／イソプロパノール／石油エーテルから再
結晶する。m.p. : 78 ℃（アセトニトリル／イソプロパ
ノール／石油エーテル）。
【０１３８】実施例100 ：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕チ
オ〕エチル〕−Ｎ″−〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−
メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エ
チル〕−Ｎ−メチルアミノ〕プロピル〕グアニジン 出発物質として0.55 g (1.6 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミンおよび等モル量のＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素を使って、実施例
１と同様にして調製を行う。実施例１と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度
% )＝ 593( M+H + , 4), 121(100) ; IR (KBr): 2163 c
m-1(C≡N)。更なる分析のため、該化合物の一部を酒石
酸塩に変換し、イソプロパノール／エーテルから再結晶
する。m.p. : 74 ℃（イソプロパノール／エーテル）。
【０１３９】出発物質は次のように調製する。攪拌しな
がら、等モル量の２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル〕チオ〕エタンアミン J. Bradshaw
ら、Br. J. Pharmacol. 66, 464P (1979) を、100 mlの
ジエチルエーテル中の約0.1 モルのＮ−シアノジフェニ
ルイミドカルボネートの懸濁液に添加する。約15分間攪
拌した後、生成物であるＮ−シアノ−Ｎ′−〔２−
〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕チ
オ〕エチル〕−Ｏ−フェニルイソ尿素が沈澱するか、ま
たは溶液の濃縮後に結晶化する。該生成物を吸引濾過
し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥する。
【０１４０】実施例101 ：Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕−
Ｎ′−〔２−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕エチル〕尿素 出発物質として0.56 g (1.8 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，２−エタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチルアミンを使って、実施例
63と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度
% )＝ 543( M+H + ,14), 109(100) ; IR (KBr): 1641 c
m-1 (C=O)。更なる分析のため、該化合物の一部をＯ，
Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩に変換し、イソプロパノー
ル／エーテルから再結晶する。m.p. : 90 ℃（イソプロ
パノール／エーテル）。
【０１４１】実施例102 ：Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕−
Ｎ′−〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕プロピル〕尿素 出発物質として0.57 g (1.8 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールおよび２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチルアミンを使って、実施例
63と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度
% )＝ 557( M+H + ,1), 109(100) ; IR (KBr) : 1600
cm-1 (C=O)。更なる分析のため、該化合物の一部をエタ
ノール／エーテル中でＯ，Ｏ′−ジトルオイル酒石酸塩
に変換する。m.p. : 102℃（エタノール／エーテル）。
【０１４２】実施例103 ：Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕−
Ｎ′−〔４−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕ブチル〕尿素 出発物質として0.50 g (1.5 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，４−ブタンジ
アミン並びに等モル量の１，１′−カルボニルジイミダ
ゾールおよび２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチ
ル〕フルフリル〕チオ〕エチルアミンを使って、実施例
63と同様にして調製を行う。実施例63と同様なクロマト
グラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で目
的精製化合物が得られる。MS (+FAB法):m/z (相対強度
% )＝ 571( M+H + ,17), 109(100) ; IR (KBr): 1640 c
m -1 (C=O) 。更なる分析のため、該化合物の一部をエ
タノール／エーテル溶媒混合物中で酒石酸塩に変換す
る。m.p. : 74 ℃（エタノール／エーテル）。
【０１４３】実施例104 ：Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕−
Ｎ′−〔３−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−フルオロベンジ
ル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕プロピル〕−２−ニトロ−１，１−エテン
ジアミン 出発物質として0.54 g (1.7 ミリモル) のＮ−〔２−
〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチル−１，３−プロパン
ジアミンおよび等モル量の１−〔２−〔〔５−〔（ジメ
チルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミ
ノ−１−メチルチオ−２−ニトロエテンを使って、実施
例22と同様にして調製を行う。実施例22と同様なクロマ
トグラフィーによる後処理により、粘稠なオイルの形で
目的精製化合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強
度 % )＝ 600( M+H + ,12), 109(100)。更なる分析のた
め、該化合物の一部をエタノール／エーテル溶媒混合物
中で酒石酸塩に変換する。m.p.: 63 ℃（エタノール／
エーテル）。
【０１４４】実施例105 ：Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニ
ジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′
−〔６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１−（２−ピリジ
ル）エチル〕インデン−２−イル〕エチルアミノ〕ヘキ
シル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン 出発物質として0.60 g (2.6 ミリモル) の２−〔〔（２
−グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エタン
アミンおよび等モル量の１−〔〔６−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−〔〔２−〔１−（２−ピリジル）エチル〕インデン−
２−イル〕エチル〕アミノ〕ヘキシル〕アミノ−１−メ
チルチオ−２−ニトロエテンを使って、実施例22と同様
にして調製を行う。実施例22と同様なクロマトグラフィ
ーによる後処理により、乾燥フォームの形で目的精製化
合物が得られる。MS (+FAB法): m/z (相対強度 % )＝ 6
78( M+H + ,11), 93(100) 。
【０１４５】出発物質は次のように調製する。4.0 g
(9.8ミリモル) のマレイン酸ジメチンデンを水に溶解す
る。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性
にし、ｎ−ヘキサンで４回抽出する。合わせた有機相を
Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空中で留去する。遊離塩基を
10 ml の無水１，２−ジクロロエタンに溶解し、その溶
液にスパチュラ１さじのNa2CO3（無水）を添加する。混
合物を０℃に冷却し、その温度で2.79 g (19.6ミリモ
ル)のα−クロロエチルクロロホルメートを滴下添加す
る。次いで該バッチを還流させながら12時間加熱する。
冷却後、過剰のNa2CO3を濾過し、溶媒を真空中で留去す
る。油状残渣をメタノール中で還流させながら一晩加熱
するとCO2 が発生する。最後にメタノールを真空中で留
去すると、2.7 g のＮ−メチル−２−〔３−〔１−（２
−ピリジル）エチル〕インデン−２−イル〕エタンアミ
ン S. Radler,Dissetation, Westfalische Wilhelms-U
niversitat Munster (1989) が無色オイルの塩酸塩の
形で得られ、これを６−ブロモヘキサノニトリルと反応
させ、次いで実施例96に記載された方法と同様にしてLi
AlH4で処理するとＮ−メチル−Ｎ−〔２−〔３−〔１−
（２−ピリジル）エチル〕インデン−２−イル〕エチ
ル〕−１，６−ヘキサンジアミンが得られ、次いで
（１，１−ジメチルチオ−２−ニトロエテンとの反応に
より）１−〔〔６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔〔２−〔１−
（２−ピリジル）エチル〕インデン−２−イル〕エチ
ル〕アミノ〕ヘキシル〕アミノ−１−メチルチオ−２−
ニトロエテンが得られる。
【０１４６】実施例106 ：Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔３−（４
−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕
−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−〔３−〔３−
（ピペリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕−２−ニ
トロ−１，１−エテンジアミン 0.73 g (1.9 ミリモル) のＮ−〔３−（４−クロロフェ
ニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチル
−１，７−ヘプタンジアミンと等モル量の１−メチルチ
オ−１−〔３−〔３−（ピペリジノメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕アミノ−２−ニトロエテンの混合物を20
ml のアセトニニトリル中で還流させながら12時間加熱
する。次いで該バッチから溶媒を除去し、分取用薄層ク
ロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール 9
+1, アンモニア雰囲気）を使って目的化合物を粘稠なオ
イルの形で単離する。MS (+FAB法): m/z（相対強度 %
）＝691 ( M+H + 12), 230(100) 。
【０１４７】実施例107 ：次のようにして0.05重量％の
活性成分、例えばＮ−〔３−〔Ｎ−〔３−（４−クロロ
フェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メ
チルアミノ〕プロピル〕−Ｎ′−〔３−〔３−（ピペリ
ジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕尿素を含有する軟
膏を調製する：
【０１４８】 組成 重量％ 活性成分 0.05 ワセリン 45.00 パラフィン油 19.60 セチルアルコール 5.00 蜜蝋 5.00 ソルビタンセスキオレエート 5.00 ｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.20 脱イオン水 20.15 脂肪物質と乳化剤を一緒に融解せしめる。保存剤を水に
溶解し、この溶液を高温において乳化により脂肪融解物
中に混合する。冷却後、脂肪融解物の一部の中の活性成
分懸濁液を前記乳液中に混合する。
【０１４９】実施例108 ：各々が50 mg の活性成分、例
えばＮ−〔７−〔Ｎ−〔３−（４−クロロフェニル）−
３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕
ヘプチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−
チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕尿素を含有する錠
剤を調製する：
【０１５０】 組成（10,000錠） 活性成分 500.0 g ラクトース 500.0 g コーンスターチ 352.0 g ゼラチン 8.0 g タルク 60.0 g ステアリン酸マグネシウム 10.0 g シリカ（微粉末） 20.0 g エタノール 適量
【０１５１】活性成分をラクトースと292 g のコーンス
ターチと混合し、該混合物をゼラチンのエタノール溶液
で湿らせ、篩を通して造粒する。乾燥した後、コーンス
ターチの残り、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよ
びシリカを添加し、該混合物を圧縮し、各々が145 mgの
重さを有し50 mg の活性成分を含む錠剤を成形する。所
望であれば、用量を微量調節するための割れ目を該錠剤
に付けることもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ (72)発明者 アルミン ブシャウアー ドイツ連邦共和国，1000 ベルリン 41, バッヘシュトラーセ ５ (72)発明者 バルター シュナック ドイツ連邦共和国，1000 ベルリン 38, スパニッシェ アレー 95

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 〔上式中、Ｒ1 は置換されたまたは非置換のアリール、
    ヘテロアリール、アリール−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルもしく
    はヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基、水素原子ま
    たはＣ1 −Ｃ3 アルキル基であり、Ａは窒素原子または
    CH基であり、Ｅは基-(CH2)P -, -O-(CH2) P -, -S-(C
    H2) P - または 【化２】 であり（ここでｐは２，３または４である）、Ｑは窒素
    原子またはCH基であり、Ｒ2 は非置換のまたは根本的に
    置換されたアリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1
    −Ｃ3 アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1 −Ｃ3 アル
    キル基であり、Ｒ 3 は水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキ
    ル基であり、Ｘは酸素原子、硫黄原子、基N-CNまたはCH
    -NO2であり、ｍは２，３，４，５，６，７または８であ
    り、ｎは１，２，３または４であり、そしてＹは硫黄原
    子、酸素原子またはメチレン基である〕により表される
    アリールアルキルアミン誘導体、またはその立体異性体
    形、水和物もしくは生理学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がフェニル、フリル、チエニル、フ
    ェニル−Ｃ1 −Ｃ3アルキルまたは（フリル、チエニル
    もしくはピリジル）−Ｃ1 −Ｃ3 アルキルであり、ここ
    で各場合のフェニル環およびヘテロアリール環は非置換
    であるかまたはハロゲンにより、Ｃ1 −Ｃ3 アルキルに
    よりおよび／またはＣ1 −Ｃ3 アルコキシにより単置換
    もしくは二置換されており、あるいはＲ1 が水素または
    Ｃ1 −Ｃ3 アルキルであり、Ａが窒素原子またはCH基で
    あり、Ｅが基-(CH2)P -, -O-(CH2) P -, -S-(CH2) P -
    または 【化３】 であり（ここでｐは２，３または４である）、Ｑが窒素
    原子またはCH基であり、Ｒ2 がピペリジノ−Ｃ1 −Ｃ3
    アルキル−フェニル、グアニジノ−チアゾリル−Ｃ1 −
    Ｃ3 アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル−イミダゾリル−Ｃ
    1 −Ｃ3 アルキルまたは（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ3 アル
    キルアミノ−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）−フラニル−Ｃ1 −
    Ｃ3 アルキルであり、Ｒ3 が水素またはＣ1 −Ｃ3 アル
    キルであり、Ｘが酸素原子、硫黄原子または基N-CNもし
    くはCH-NO2であり、ｍが２，３，４，５，６，７または
    ８であり、ｎが１，２，３または４であり、そしてＹが
    硫黄原子、酸素原子またはメチレン基である、請求項１
    に記載の式Ｉのアリールアルキルアミン誘導体；または
    その立体異性体形、水和物もしく生理学的に許容される
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がフェニル、フリルまたはチエニル
    環であり、その各々は非置換であるかまたはハロゲン原
    子により、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル基によりもしくはＣ1 −
    Ｃ3 アルコキシ基により単置換もしくは二置換されてお
    り、ＡがCH基または窒素原子であり、Ｑが窒素原子また
    はCH基であり、そしてＥ，Ｒ2 ，Ｒ3，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎ
    およびｐが請求項１に定義された通りである、請求項１
    に記載のアリールアルキルアミン誘導体。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がベンジル、フリルメチル、チエニ
    ルメチルまたはピリジルメチル基であり、その各々は非
    置換であるかまたはハロゲン原子により、Ｃ 1 −Ｃ3 ア
    ルキル基によりもしくはＣ1 −Ｃ3 アルコキシ基により
    単置換もしくは二置換されており、Ａが窒素原子であ
    り、Ｑが窒素原子であり、そしてＥ，Ｒ 2 ，Ｒ3 ，Ｘ，
    Ｙ，ｍ，ｎおよびｐが請求項１に定義された通りであ
    る、請求項１に記載のアリールアルキルアミン誘導体。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がフェニルまたはフェニル−Ｃ1 −
    Ｃ3 アルキルであり、ここで各場合のフェニル環は非置
    換であるかまたはハロゲンにより、Ｃ1 −Ｃ 3 アルキル
    によりもしくはＣ1 −Ｃ3 アルコキシにより置換されて
    おり、あるいはＲ1 が水素またはＣ1 −Ｃ3 アルキルで
    あり、Ａが窒素原子またはCH基であり、Ｅが基-(CH2)P
    -, -O-(CH2) P -, -S-(CH2) P - または 【化４】 であり（ここでｐは２または３である）、Ｑが窒素原子
    またはCH基であり、Ｒ2がピペリジノ−Ｃ1 −Ｃ3 アル
    キル−フェニル、グアニジノ−チアゾリル−Ｃ1−Ｃ3
    アルキル、Ｃ1 −Ｃ3 アルキル−イミダゾリル−Ｃ1 −
    Ｃ3 アルキルまたは（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル
    アミノ−Ｃ1 −Ｃ3 アルキル）−フラニル−Ｃ1 −Ｃ3
    アルキルであり、Ｒ3 が水素またはＣ1 −Ｃ3 アルキル
    であり、Ｘが酸素原子、硫黄原子または基N-CNもしくは
    CH-NO2であり、ｍが２，３，４，５，６，７または８で
    あり、ｎが１，２，３または４であり、そしてＹが硫黄
    原子または酸素原子である、請求項１に記載の式Ｉのア
    リールアルキルアミン誘導体；またはその立体異性体
    形、水和物もしくは生理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ1 が非置換であるかまたはハロゲンに
    よりもしくはＣ1 −Ｃ3 アルキルにより置換されている
    フェニル、フェニル環においてハロゲンによりもしくは
    Ｃ1 −Ｃ3 アルコキシにより置換されているフェニル−
    Ｃ1 −Ｃ3 アルキル、またはＣ1 −Ｃ3 アルキルであ
    り、Ａが窒素原子またはCH基であり、Ｅが基-(CH2)P -,
    -O-(CH2) P -, -S-(CH2) P - または 【化５】 であり（ここでｐは２である）、Ｑが窒素原子またはCH
    基であり、Ｒ2 が３−ピペリジノメチルフェニル、２−
    グアニジノチアゾール−４−イルメチル、５−メチルイ
    ミダゾール−４−イルメチルまたは５−（Ｎ，Ｎ−ジメ
    チルアミノメチル）フラン−２−イルメチルであり、Ｒ
    3 がＣ1 −Ｃ3 アルキルであり、Ｘが酸素原子、硫黄原
    子または基N-CNもしくはCH-NO2であり、ｍが２，３，
    ４，５，６，７または８であり、ｎが２，３または４で
    あり、そしてＹが硫黄原子または酸素原子である、請求
    項１に記載の式Ｉのアリールアルキルアミン誘導体；ま
    たはその立体異性体形、水和物もしくは生理学的に許容
    される塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が水素原子またはＣ1 −Ｃ3 アルキ
    ル基であり、ＡがCH基であり、Ｑが窒素原子であり、Ｅ
    が基 【化６】 であり、そしてＲ2 ，Ｒ3 ，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎおよびｐが
    請求項１に定義された通りである、請求項１に記載のア
    リールアルキルアミン誘導体。
  8. 【請求項８】 Ｒ2 が５−メチルイミダゾール−４−イ
    ルメチル基であり、そしてＲ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑ，
    Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎおよびｐが請求項１に定義された通りで
    ある、請求項１に記載のアリールアルキルアミン誘導
    体。
  9. 【請求項９】 Ｒ2 が２−グアニジノチアゾール−４−
    イルメチル基であり、そしてＲ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑ，
    Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎおよびｐが請求項１に定義された通りで
    ある、請求項１に記載のアリールアルキルアミン誘導
    体。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2 が５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
    メチル）フラン−２−イルメチル基であり、そして
    Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，ｍ，ｎおよびｐが請
    求項１に定義された通りである、請求項１に記載のアリ
    ールアルキルアミン誘導体。
  11. 【請求項１１】 Ｒ2 が３−ピペリジノメチルフェニル
    基であり、そしてＲ 1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，
    ｍ，ｎおよびｐが請求項１に定義された通りである、請
    求項１に記載のアリールアルキルアミン誘導体。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載のＮ−〔７−〔Ｎ−
    〔３−（４−クロロフェニル）−３−（２−ピリジル）
    プロピル〕−Ｎ−メチルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−
    〔２−〔〔（２−グアニジノ−４−チアゾリル）メチ
    ル〕チオ〕エチル〕尿素、または医薬上許容されるその
    塩。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載のＮ−〔２−〔〔（２
    −グアニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチ
    ル〕−Ｎ′−〔６−〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシ
    ベンジル）−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−
    Ｎ−メチルアミノ〕ヘキシル〕−２−ニトロ−１，１−
    エテンジアミン、または医薬上許容されるその塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか一項に記載
    の化合物および少なくとも１種の医薬上許容される担体
    を含んで成る医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 Ｎ−〔７−〔Ｎ−〔３−（４−クロロ
    フェニル）−３−（２−ピリジル）プロピル〕−Ｎ−メ
    チルアミノ〕ヘプチル〕−Ｎ′−〔２−〔〔（２−グア
    ニジノ−４−チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕尿素
    または医薬上許容されるその塩を含んで成る、請求項１
    ４に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 Ｎ−〔２−〔〔（２−グアニジノ−４
    −チアゾリル）メチル〕チオ〕エチル〕−Ｎ′−〔６−
    〔Ｎ−〔２−〔Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−
    （２−ピリジル）アミノ〕エチル〕−Ｎ−メチルアミ
    ノ〕ヘキシル〕−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン
    または医薬上許容されるその塩を含んで成る、請求項１
    ４に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 動物または人体の治療処置方法におい
    て使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の
    化合物。
  18. 【請求項１８】 ヒスタミンＨ1 −およびＨ2 −レセプ
    ターの阻害に応答する疾患の治療に使用される、請求項
    １〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 医薬組成物の調製に使用される、請求
    項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ヒスタミンＨ1 −およびＨ2 −レセプ
    ターの阻害に応答する疾患の治療用医薬組成物の調製に
    使用される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化
    合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の式Ｉの化合物、また
    はそれの立体異性体、水和物もしくは生理学的に許容さ
    れる塩の調製方法であって、 ａ）Ｘが酸素もしくは硫黄原子または基N-CNもしくはCH
    -NO2である式Ｉの化合物の調製のためには、 (a1)式IIの化合物： 【化７】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑおよびｍは請求項１
    に定義された通りであり、そしてＺはメチルチオ、メル
    カプトまたはフェノキシ基である）を、一般式III の化
    合物： 【化８】 （上式中、Ｒ2 ，Ｙおよびｎは請求項１に定義された通
    りである）と反応せしめ、または (a2)式IVの化合物： 【化９】 （上式中、Ｒ2 ，Ｙおよびｎは請求項１に定義された通
    りであり、そしてＺはメチルチオ、メルカプトまたはフ
    ェノキシ基である）を、一般式Ｖの化合物： 【化１０】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑおよびｍは請求項１
    に定義された通りである）と反応せしめ、あるいは ｂ）Ｘが酸素または硫黄原子である式Ｉの化合物の調製
    のためには、 (b1)式VIの化合物： 【化１１】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑおよびｍは請求項１
    に定義された通りである）を式III の化合物（式中
    Ｒ2 ，Ｙおよびｎは請求項１に定義された通りである）
    と反応せしめ、または (b2)式VII の化合物： 【化１２】 （上式中、Ｒ2 ，Ｙおよびｎは請求項１に定義された通
    りである）を、式Ｖの化合物： 【化１３】 （上式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ａ，Ｅ，Ｑおよびｍは請求項１
    に定義された通りである）と反応せしめ、そして、所望
    であれば、得られた式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物に
    変換し、そして／または、所望であれば、得られた塩を
    遊離化合物もしくは別の塩に変換し、そして／または、
    所望であれば、得られた塩形成性を有する式Ｉの遊離化
    合物を塩に変換することを含んで成る方法。
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