JPH05271200A - ６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２〔３Ｈ〕−オンの製造方法 - Google Patents
６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２〔３Ｈ〕−オンの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 血小板抗凝集剤として有効な６，７―ジクロ
ロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリ
ン―２〔３Ｈ〕―オン（式［Ｉ］）の工業規模での生産
を可能にする。 【構成】 一般式（III） 〔式中，Ｒ'は，シアノあるいは式ＣＯＯＲ1 （式中Ｒ1
は，フェニル置換基を有していてもよい。低級アルキ
ル基を表わす。）を表わす基である。〕２―シアノイミ
ノキナゾリン誘導体，該誘導体の製法並びに該誘導体を
酸性媒体中で熱環化させてなる式［Ｉ］の化合物の製
法。
ロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリ
ン―２〔３Ｈ〕―オン（式［Ｉ］）の工業規模での生産
を可能にする。 【構成】 一般式（III） 〔式中，Ｒ'は，シアノあるいは式ＣＯＯＲ1 （式中Ｒ1
は，フェニル置換基を有していてもよい。低級アルキ
ル基を表わす。）を表わす基である。〕２―シアノイミ
ノキナゾリン誘導体，該誘導体の製法並びに該誘導体を
酸性媒体中で熱環化させてなる式［Ｉ］の化合物の製
法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，６，７―ジクロロ―
１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―２〔３Ｈ〕―オンの，新規でかつ改良された製造方
法，およびかかる化合物を製造するのに使用される中間
体，並びにその製造方法に関する。さらに詳しく述べる
と，本発明の第１の主題は，式（Ｉ）
１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕―キナゾリン
―２〔３Ｈ〕―オンの，新規でかつ改良された製造方
法，およびかかる化合物を製造するのに使用される中間
体，並びにその製造方法に関する。さらに詳しく述べる
と，本発明の第１の主題は，式（Ｉ）
【化６】 で示される６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン（以
下，“アナグレリド”と呼称する）の新規でかつ改良さ
れた製造方法である。
ゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン（以
下，“アナグレリド”と呼称する）の新規でかつ改良さ
れた製造方法である。
【０００２】
【従来の技術】アナグレリドは，血小板抗凝集性化合物
として有効であることが知られており，環状モノホスフ
ェートホスホジエステラーゼの有効な阻害剤であると報
告されている。アナグレリドの製造法は幾つか知られて
いる。米国特許第３，９３２，４０７号は，アナグレリ
ドハイドロブロマイドの製造法を開示している。その方
法は，一般式（ＩＩ）
として有効であることが知られており，環状モノホスフ
ェートホスホジエステラーゼの有効な阻害剤であると報
告されている。アナグレリドの製造法は幾つか知られて
いる。米国特許第３，９３２，４０７号は，アナグレリ
ドハイドロブロマイドの製造法を開示している。その方
法は，一般式（ＩＩ）
【化７】 〔式中，Ｒは，エステル基を表わす。〕で示されるジア
ミンをシアノゲンブロマイドと一緒に，エタノール中で
沸騰させることを包含している。反応時間は可成り長
く，２２時間かかる。
ミンをシアノゲンブロマイドと一緒に，エタノール中で
沸騰させることを包含している。反応時間は可成り長
く，２２時間かかる。
【０００３】その改良方法が米国特許第４，１４６，７
１８号明細書に開示されている。この方法によれば，一
般式（ＩＩ）のジアミンを，シアノゲンクロライド，シ
アノゲンブロマイドあるいはシアノゲンイオダイドと長
時間，即ち１２ないし１８時間沸騰させて，一般式（Ｉ
Ｖ）
１８号明細書に開示されている。この方法によれば，一
般式（ＩＩ）のジアミンを，シアノゲンクロライド，シ
アノゲンブロマイドあるいはシアノゲンイオダイドと長
時間，即ち１２ないし１８時間沸騰させて，一般式（Ｉ
Ｖ）
【化８】 〔式中，Ｒは，エステル基そしてＨａＩは，ハロゲンを
表わす。〕で示される２―イミノキナゾリン塩を中間体
として製造し，次いで，この中間体から遊離させた塩基
を，エタノール中で４時間沸騰させてアナグレリドが製
造される。上述した２つの従来法の重大な欠点は，大量
生産するには，特別な技術と装置を必要とし，かつ極め
て毒性の強いシアノゲンハライドを使用することであ
る。
表わす。〕で示される２―イミノキナゾリン塩を中間体
として製造し，次いで，この中間体から遊離させた塩基
を，エタノール中で４時間沸騰させてアナグレリドが製
造される。上述した２つの従来法の重大な欠点は，大量
生産するには，特別な技術と装置を必要とし，かつ極め
て毒性の強いシアノゲンハライドを使用することであ
る。
【０００４】米国特許第３，９３２，４０７号明細書に
記載されている方法によると，一般式（ＩＩ）のジアミ
ンを１，１―カルボニルジイミダゾールで環化して得
た，一般式（Ｖ）
記載されている方法によると，一般式（ＩＩ）のジアミ
ンを１，１―カルボニルジイミダゾールで環化して得
た，一般式（Ｖ）
【化９】 〔式中，Ｒは，エステル基を表わす。〕で示される対応
するキナゾリン―２―オンエステルをオキシ塩化燐と反
応させて，対応する一般式（ＶＩ）
するキナゾリン―２―オンエステルをオキシ塩化燐と反
応させて，対応する一般式（ＶＩ）
【化１０】 〔式中，Ｒは，エステル基を表わす。〕で示されるキナ
ゾリンエステルを製造し，次いでこの化合物を，エタノ
ール性アンモニアと共に沸騰させてアナグレリドが製造
される。この方法の欠点は，１，１―カルボニルジイミ
ダゾールが利用しにくい物質であること，および一般式
（Ｖ）のキナゾリン―２―オンエステルとオキシ塩化燐
を反応させると，酸―鋭敏性エステル基が分解して，か
なりの量の副生成物を形成する原因となることである。
ゾリンエステルを製造し，次いでこの化合物を，エタノ
ール性アンモニアと共に沸騰させてアナグレリドが製造
される。この方法の欠点は，１，１―カルボニルジイミ
ダゾールが利用しにくい物質であること，および一般式
（Ｖ）のキナゾリン―２―オンエステルとオキシ塩化燐
を反応させると，酸―鋭敏性エステル基が分解して，か
なりの量の副生成物を形成する原因となることである。
【０００５】前記米国特許明細書が，粗生成物の収率だ
けを開示し，精製による損失に関して論及していないの
は，この理由による。さらに，この合成の閉環工程は，
エタノール性アンモニアとの反応を高圧で実施し，かつ
反応時間が１６時間と長いので，不利である。
けを開示し，精製による損失に関して論及していないの
は，この理由による。さらに，この合成の閉環工程は，
エタノール性アンモニアとの反応を高圧で実施し，かつ
反応時間が１６時間と長いので，不利である。
【０００６】一般式（ＶＩ）〔式中，Ｒは，エトキシカ
ルボニル基を表わす。〕の化合物をエタノール性アンモ
ニアで環化することは，ジャーナルオブヘテロサイクリ
ックケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃ
ｈｅｍ．）１８，６７（１９８１）にも記載されてい
る。しかし，この反応も，密閉圧力管の中で，高圧下，
１２０℃で１６時間実施しなければならない。そのた
め，この方法も大量生産には不向きである。
ルボニル基を表わす。〕の化合物をエタノール性アンモ
ニアで環化することは，ジャーナルオブヘテロサイクリ
ックケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃ
ｈｅｍ．）１８，６７（１９８１）にも記載されてい
る。しかし，この反応も，密閉圧力管の中で，高圧下，
１２０℃で１６時間実施しなければならない。そのた
め，この方法も大量生産には不向きである。
【０００７】米国特許第３，９３２，４６７号明細書
は，式（Ｉ）の化合物の製法が記載されている。この方
法は，一般式（ＶＩＩＩ）
は，式（Ｉ）の化合物の製法が記載されている。この方
法は，一般式（ＶＩＩＩ）
【化１１】 〔式中，Ｒは，エステル基を表わす。〕で示される，ジ
アミンを，シアノゲンと反応させて，一般式（ＩＸ）
アミンを，シアノゲンと反応させて，一般式（ＩＸ）
【化１２】 〔式中，Ｒは，エステル基を表わす。〕で示されるキナ
ゾリノンを製造し，次いで一般式（Ｘ）
ゾリノンを製造し，次いで一般式（Ｘ）
【化１３】 で示されるイミダゾキナゾリノン誘導体に環化するもの
である。一般式（Ｘ）の化合物は，無水塩化鉄の存在
下，高圧で塩素化されて，アナグレリドになる。前述の
従来技術の欠点に加えて，この方法の欠点は，塩素化工
程で，希望する６，７―ジクロロ誘導体が得られるが，
その他に，芳香族環の他の位置が塩素化されたジクロロ
異性体も形成されるので，式（Ｉ）の化合物との分離が
かなり煩雑なことである。この理由のために，前記特許
明細書は，式（Ｉ）の６―クロロ―７―ブロモ類似物と
粗生成物の収率だけを記載し，式（Ｉ）の化合物の単
離，同定，融点，さらには精製による損失，異性体の分
離に関しては論及していない。米国特許第４，２０８，
５２１号明細書は，一般式（ＩＩ）〔式中，Ｒは，エス
テル基を表わす。〕のジアミンを，一般式（ＶＩＩ）
である。一般式（Ｘ）の化合物は，無水塩化鉄の存在
下，高圧で塩素化されて，アナグレリドになる。前述の
従来技術の欠点に加えて，この方法の欠点は，塩素化工
程で，希望する６，７―ジクロロ誘導体が得られるが，
その他に，芳香族環の他の位置が塩素化されたジクロロ
異性体も形成されるので，式（Ｉ）の化合物との分離が
かなり煩雑なことである。この理由のために，前記特許
明細書は，式（Ｉ）の６―クロロ―７―ブロモ類似物と
粗生成物の収率だけを記載し，式（Ｉ）の化合物の単
離，同定，融点，さらには精製による損失，異性体の分
離に関しては論及していない。米国特許第４，２０８，
５２１号明細書は，一般式（ＩＩ）〔式中，Ｒは，エス
テル基を表わす。〕のジアミンを，一般式（ＶＩＩ）
【化１４】 〔式中，Ｘは，遊離基を表わす。〕で示されるグアニル
誘導体と反応させて，アナグレリドを直接製造する方法
を記載している。遊離基として，アミノ，アルキルチ
オ，アリールチオおよび置換した窒素を有していてもよ
い復素環式基を記載している。反応性がよい１―グアニ
ル―３，５―ジメチルピラゾールだけが特記されている
が，これは２４時間程沸騰させられて，収率４０％でア
ナグレリドが製造される。この方法は，反応時間が長
く，かつ収率が低いため，大量生産に向いていない。
誘導体と反応させて，アナグレリドを直接製造する方法
を記載している。遊離基として，アミノ，アルキルチ
オ，アリールチオおよび置換した窒素を有していてもよ
い復素環式基を記載している。反応性がよい１―グアニ
ル―３，５―ジメチルピラゾールだけが特記されている
が，これは２４時間程沸騰させられて，収率４０％でア
ナグレリドが製造される。この方法は，反応時間が長
く，かつ収率が低いため，大量生産に向いていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は，６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン
を，短かい反応時間で，高収率で，毒性の強い化合物を
使用しないで，工業規模で生産出来ない点である。本発
明が解決しようとする更なる課題については，以下逐次
明らかにする。
する課題は，６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミ
ダゾ〔２，１―ｂ〕―キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン
を，短かい反応時間で，高収率で，毒性の強い化合物を
使用しないで，工業規模で生産出来ない点である。本発
明が解決しようとする更なる課題については，以下逐次
明らかにする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
の手段は，一般式（ＩＩＩ）
の手段は，一般式（ＩＩＩ）
【化１５】 〔式中，Ｒ'は，シアノ基，あるいは式ＣＯＯＲ1（式
中，Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を表わす。）で示される基である。〕で示され
る２―シアノイミノキナゾリン誘導体を，酸性媒体中で
熱環化することである。
中，Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を表わす。）で示される基である。〕で示され
る２―シアノイミノキナゾリン誘導体を，酸性媒体中で
熱環化することである。
【００１０】本発明によって，一般式（ＩＩＩ）
【化１６】 〔式中，Ｒ'は，シアノ基，あるいは式ＣＯＯＲ1（式
中，Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を表わす。）で表わされる基である。〕で示さ
れる２―シアノイミノキナゾリン誘導体を，酸性媒体中
で熱環化することから成る式（Ｉ）の６，７―ジクロロ
―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン
―２〔３Ｈ〕―オン，および製薬上許容されるその塩を
製造する方法が提供される。
中，Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を表わす。）で表わされる基である。〕で示さ
れる２―シアノイミノキナゾリン誘導体を，酸性媒体中
で熱環化することから成る式（Ｉ）の６，７―ジクロロ
―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン
―２〔３Ｈ〕―オン，および製薬上許容されるその塩を
製造する方法が提供される。
【００１１】本発明における用語“低級アルキル”は，
１乃至６個，好ましくは１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖あるいは有枝鎖アルキル基と定義し，メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，第三ブチル，ペ
ンチル，ヘキシル基等が例示される。これらの基は，炭
素原子のどれかが，１個のフェニル基で置換されていて
もよい。
１乃至６個，好ましくは１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖あるいは有枝鎖アルキル基と定義し，メチル，エチ
ル，プロピル，イソプロピル，ブチル，第三ブチル，ペ
ンチル，ヘキシル基等が例示される。これらの基は，炭
素原子のどれかが，１個のフェニル基で置換されていて
もよい。
【００１２】本発明において，環化は，不活性溶媒と鉱
酸の混合物中で，２０乃至１８０分間沸騰させて実施さ
れる。沸点が８０℃以上の溶媒を，反応中使用すること
が出来る。それらとしては，エチレングリコール，ジエ
チレングリコールエーテル，ジエチレングリコールジエ
チルエーテル，２―メトキシエタノール，Ｎ―メチルピ
ロリドン，ジメチルホルムアミド，アセトニトリルある
いはジオキサン等が好ましい。鉱酸としては，塩化水素
が好ましい。低級有機酸，好ましくは酢酸を溶媒として
使用して反応を実施することも出来る。この場合，鉱酸
を使用する必要はない。
酸の混合物中で，２０乃至１８０分間沸騰させて実施さ
れる。沸点が８０℃以上の溶媒を，反応中使用すること
が出来る。それらとしては，エチレングリコール，ジエ
チレングリコールエーテル，ジエチレングリコールジエ
チルエーテル，２―メトキシエタノール，Ｎ―メチルピ
ロリドン，ジメチルホルムアミド，アセトニトリルある
いはジオキサン等が好ましい。鉱酸としては，塩化水素
が好ましい。低級有機酸，好ましくは酢酸を溶媒として
使用して反応を実施することも出来る。この場合，鉱酸
を使用する必要はない。
【００１３】熱環化反応は，８０℃乃至１３０℃の温度
で実施するのが好ましく，反応は２０乃至１８０分で完
了するのが好ましい。反応が完了したら，反応混合物を
冷却して，生成物を濾過し，塩，あるいは中和して遊離
塩基の形で回収する。一般式（ＩＩＩ）の出発物質は，
新規化合物である。本発明により，一般式（ＩＩＩ）
〔式中，Ｒ'は，シアノ基，あるいは式ＣＯＯＲ1（式
中，Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を表わす。）で表わされる基である。〕の新規
な２―シアノイミノキナゾリン誘導体が提供される。
で実施するのが好ましく，反応は２０乃至１８０分で完
了するのが好ましい。反応が完了したら，反応混合物を
冷却して，生成物を濾過し，塩，あるいは中和して遊離
塩基の形で回収する。一般式（ＩＩＩ）の出発物質は，
新規化合物である。本発明により，一般式（ＩＩＩ）
〔式中，Ｒ'は，シアノ基，あるいは式ＣＯＯＲ1（式
中，Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を表わす。）で表わされる基である。〕の新規
な２―シアノイミノキナゾリン誘導体が提供される。
【００１４】さらに，本発明により，一般式（ＩＩ）
〔式中，Ｒは，シアノ基，あるいは式ＣＯＯＲ1（式
中，Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を表わす。）で表わされる基である。〕で示さ
れるジアミンを，一般式（ＸＩ）
〔式中，Ｒは，シアノ基，あるいは式ＣＯＯＲ1（式
中，Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級ア
ルキル基を表わす。）で表わされる基である。〕で示さ
れるジアミンを，一般式（ＸＩ）
【化１７】 〔式中，Ｌは，遊離基，好ましくは，式ＸＲ2（式中，
Ｘは，酸素，あるいは硫黄を表わし，Ｒ2は，フェニル
置換基を有していてもよい低級アルキル基を表わす。）
を表わす。〕で示されるシアノ誘導体と反応させること
を含む一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法が提供
される。
Ｘは，酸素，あるいは硫黄を表わし，Ｒ2は，フェニル
置換基を有していてもよい低級アルキル基を表わす。）
を表わす。〕で示されるシアノ誘導体と反応させること
を含む一般式（ＩＩＩ）の化合物を製造する方法が提供
される。
【００１５】一般式（ＩＩ）と（ＸＩ）の化合物の反応
は，反応物に対して不活性な溶媒，好ましくはアルコー
ル，あるいは非極性あるいは極性の中性溶媒中で実施さ
れる。特に好ましい溶媒は，イソプロパノール，ベンゼ
ン，ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリルであ
る。反応は，０℃乃至１００℃，好ましくは２０℃乃至
８０℃で，特に好ましくは，室温で実施される。
は，反応物に対して不活性な溶媒，好ましくはアルコー
ル，あるいは非極性あるいは極性の中性溶媒中で実施さ
れる。特に好ましい溶媒は，イソプロパノール，ベンゼ
ン，ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリルであ
る。反応は，０℃乃至１００℃，好ましくは２０℃乃至
８０℃で，特に好ましくは，室温で実施される。
【００１６】一般式（ＩＩＩ）の化合物は，従来の方
法，普通の濾過，次いで適当な溶媒からの再結晶によっ
て単離される。出発物質として使用される一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物は，２，３―ジクロロ―６―ニトロベンゾ
ニトリルのニトロおよびシアノ基を還元し，製造された
式（ＸＩＩ），
法，普通の濾過，次いで適当な溶媒からの再結晶によっ
て単離される。出発物質として使用される一般式（Ｉ
Ｉ）の化合物は，２，３―ジクロロ―６―ニトロベンゾ
ニトリルのニトロおよびシアノ基を還元し，製造された
式（ＸＩＩ），
【化１８】 で示される化合物を，一般式（ＸＩＩＩ）
【化１９】 〔式中，Ｘは，ハロゲンを表わし，Ｒは，前述したとお
りである。〕で示されるハロ酢酸エステルあるいはハロ
酢酸ニトリルと反応させる等の方法によって製造するこ
とが出来る。本発明が提供する式（Ｉ）のアナグレリド
の製造方法は，前述した従来法より有利である。即ち，
本発明の方法は，反応工程が簡単で，反応時間が短く，
収率が高く，かつ生成物の純度が高い。
りである。〕で示されるハロ酢酸エステルあるいはハロ
酢酸ニトリルと反応させる等の方法によって製造するこ
とが出来る。本発明が提供する式（Ｉ）のアナグレリド
の製造方法は，前述した従来法より有利である。即ち，
本発明の方法は，反応工程が簡単で，反応時間が短く，
収率が高く，かつ生成物の純度が高い。
【００１７】以下，実施例を掲げて，本発明を詳細に説
明する。 実施例１６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 エチレングリコール１５０ｍｌおよび濃塩酸１５ｍｌ
（０．１５モル）から成る溶液に，エチル―（２―シア
ノイミノ―５，６―ジクロロ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロキナゾリン―３―イル）アセテート２４．５ｇ
（０．０７５モル）を少量ずつ１１５℃で約１０分間か
けて添加し，混合物を同じ温度で更に２０分間維持す
る。次いで，室温まで下げ，炭酸カリウムの１０％溶液
を滴下添加して中和する。
明する。 実施例１６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 エチレングリコール１５０ｍｌおよび濃塩酸１５ｍｌ
（０．１５モル）から成る溶液に，エチル―（２―シア
ノイミノ―５，６―ジクロロ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロキナゾリン―３―イル）アセテート２４．５ｇ
（０．０７５モル）を少量ずつ１１５℃で約１０分間か
けて添加し，混合物を同じ温度で更に２０分間維持す
る。次いで，室温まで下げ，炭酸カリウムの１０％溶液
を滴下添加して中和する。
【００１８】分離した結晶を濾取する。このようにし
て，６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩基１
７．７５ｇ（９３．０％）が製造される（Ｍ．Ｐ．＞３
００℃，ＨＰＬＣ含量：９９．５％）。この化合物をメ
タノール１５０ｍｌ，および濃エタノール性塩化水素
（塩化水素含量：０．７５モル／１０００ｍｌ）１５０
ｍｌから成る熱混合物中に溶解させる。次いで，混合物
を冷却し，分離した生成物を濾取して少量のエタノール
で洗浄する。 収率：１７．４ｇ（８２．４％） 融点（以下Ｍ．Ｐ．と略記する。）：＞３００℃，ＨＰ
ＬＣ含量：９９．９％
て，６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩基１
７．７５ｇ（９３．０％）が製造される（Ｍ．Ｐ．＞３
００℃，ＨＰＬＣ含量：９９．５％）。この化合物をメ
タノール１５０ｍｌ，および濃エタノール性塩化水素
（塩化水素含量：０．７５モル／１０００ｍｌ）１５０
ｍｌから成る熱混合物中に溶解させる。次いで，混合物
を冷却し，分離した生成物を濾取して少量のエタノール
で洗浄する。 収率：１７．４ｇ（８２．４％） 融点（以下Ｍ．Ｐ．と略記する。）：＞３００℃，ＨＰ
ＬＣ含量：９９．９％
【００１９】実施例２６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 濃塩酸０．５ｍｌ（０．００５モル）中のエチレングリ
コール１０ｍｌの１２０℃に加温された溶液に，（２―
シアノイミノ―５，６ジクロロ―１，２，３，４―テト
ラヒドロキナゾリン―３―イル）アセトニトリル０．２
８ｇ（０．００１モル）を添加し，この溶液を同じ温度
で２０分間攪拌する。次いで，この溶液の温度を室温ま
で下げ，炭酸カリウムの１０％溶液で中和する。分離し
た結晶を濾過する。
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 濃塩酸０．５ｍｌ（０．００５モル）中のエチレングリ
コール１０ｍｌの１２０℃に加温された溶液に，（２―
シアノイミノ―５，６ジクロロ―１，２，３，４―テト
ラヒドロキナゾリン―３―イル）アセトニトリル０．２
８ｇ（０．００１モル）を添加し，この溶液を同じ温度
で２０分間攪拌する。次いで，この溶液の温度を室温ま
で下げ，炭酸カリウムの１０％溶液で中和する。分離し
た結晶を濾過する。
【００２０】このようにして，６，７―ジクロロ―１，
５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２
〔３Ｈ〕―オンの粗生成物０．２７ｇ（９６．４％）が
製造される。（Ｍ．Ｐ．＞３００℃，ＨＰＬＣ含量：９
６．３％）。この化合物を，メタノール７ｍｌと，濃エ
タノール性塩化水素（塩化水素含量：０．７６モル／１
０００ｍｌ）６ｍｌの熱混合物中に溶解させて出させ
る。次いで，冷却して，分離した生成物を濾出後，少量
のエタノールで洗浄する。 収率：０．２５ｇ（７８．２％） Ｍ．Ｐ．：＞３００℃，ＨＰＬＣ含量：９９．９％
５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２
〔３Ｈ〕―オンの粗生成物０．２７ｇ（９６．４％）が
製造される。（Ｍ．Ｐ．＞３００℃，ＨＰＬＣ含量：９
６．３％）。この化合物を，メタノール７ｍｌと，濃エ
タノール性塩化水素（塩化水素含量：０．７６モル／１
０００ｍｌ）６ｍｌの熱混合物中に溶解させて出させ
る。次いで，冷却して，分離した生成物を濾出後，少量
のエタノールで洗浄する。 収率：０．２５ｇ（７８．２％） Ｍ．Ｐ．：＞３００℃，ＨＰＬＣ含量：９９．９％
【００２１】実施例３６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 エチレングリコール１５ｍｌおよび濃塩酸２ｍｌ（０．
０２モル）から成る混合物を１２０℃に加温し，（２―
シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，２，３，４―テ
トラヒドロキナゾリン―３―イル）アセトニトリル２５
０ｇ（０．０１モル）を添加し，溶液を同じ温度で２０
分間攪拌する。次いで，室温まで下げて，炭酸カリウム
の１０％溶液で中和する。分離した結晶を濾過する。か
くて，６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩基の粗
生成物２．７２ｇ（９７．１％）を得る（Ｍ．Ｐ．＞３
００℃，ＨＰＬＣ含量：９７，２％）。この生成物を，
メタノール１５ｍｌおよび濃エタノール性塩化水素（塩
化水素含量：０．７６モル／１０００ｍｌ）１６ｍｌ
（ｃｃ）の熱混合物中に溶解させて晶出させる。次い
で，冷却して，分離した生成物を濾取し，少量のエタノ
ールで洗浄する。 収率：２．５６ｇ（８４．５％） Ｍ．Ｐ．：３００℃，ＨＰＬＣ含量：９９．２％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 エチレングリコール１５ｍｌおよび濃塩酸２ｍｌ（０．
０２モル）から成る混合物を１２０℃に加温し，（２―
シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，２，３，４―テ
トラヒドロキナゾリン―３―イル）アセトニトリル２５
０ｇ（０．０１モル）を添加し，溶液を同じ温度で２０
分間攪拌する。次いで，室温まで下げて，炭酸カリウム
の１０％溶液で中和する。分離した結晶を濾過する。か
くて，６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩基の粗
生成物２．７２ｇ（９７．１％）を得る（Ｍ．Ｐ．＞３
００℃，ＨＰＬＣ含量：９７，２％）。この生成物を，
メタノール１５ｍｌおよび濃エタノール性塩化水素（塩
化水素含量：０．７６モル／１０００ｍｌ）１６ｍｌ
（ｃｃ）の熱混合物中に溶解させて晶出させる。次い
で，冷却して，分離した生成物を濾取し，少量のエタノ
ールで洗浄する。 収率：２．５６ｇ（８４．５％） Ｍ．Ｐ．：３００℃，ＨＰＬＣ含量：９９．２％
【００２２】実施例４６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート０．１６３ｇ（０．０００５モル）を酢酸２ｍｌ
に室温で添加し，得た懸濁液を，攪拌しながら１００℃
に加熱し，同じ温度で３０分間維持する。次いで，冷却
し，分離した結晶を濾取し，アセトニトリルで洗浄す
る。 収率：０．１１６ｇ（９１％） Ｍ．Ｐ．：３００℃，ＨＰＬＣ含量：９９．１５％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート０．１６３ｇ（０．０００５モル）を酢酸２ｍｌ
に室温で添加し，得た懸濁液を，攪拌しながら１００℃
に加熱し，同じ温度で３０分間維持する。次いで，冷却
し，分離した結晶を濾取し，アセトニトリルで洗浄す
る。 収率：０．１１６ｇ（９１％） Ｍ．Ｐ．：３００℃，ＨＰＬＣ含量：９９．１５％
【００２３】実施例５６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 濃塩酸０．２ｍｌ（ｃｃ）およびエチル（２―シアノイ
ミノ―５，６―ジクロロ―１，２，３，４―テトラヒド
ロキナゾリン―３―イル）アセテート０．１６３ｇ
（０．０００５モル）をジエチレングリコールジメチル
エーテル２ｍｌに室温で添加する。反応混合物を１１０
℃に暖めて，６０分間その温度を維持する。
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 濃塩酸０．２ｍｌ（ｃｃ）およびエチル（２―シアノイ
ミノ―５，６―ジクロロ―１，２，３，４―テトラヒド
ロキナゾリン―３―イル）アセテート０．１６３ｇ
（０．０００５モル）をジエチレングリコールジメチル
エーテル２ｍｌに室温で添加する。反応混合物を１１０
℃に暖めて，６０分間その温度を維持する。
【００２４】次いで，この溶液を冷却し，分離した結晶
を濾取し，エタノールで洗浄する。 収率：０．１２１ｇ（８０％） ＨＰＬＣ含量：８６％ 母液をトリエチルアミンでアルカリ性（ＰＨ＝８）に
し，得た遊離塩基を濾取し，エタノールで洗浄する。 収率：０．０１０ｇ（７．８％） ＨＰＬＣ含量：９０％ 全収率：８７．８％
を濾取し，エタノールで洗浄する。 収率：０．１２１ｇ（８０％） ＨＰＬＣ含量：８６％ 母液をトリエチルアミンでアルカリ性（ＰＨ＝８）に
し，得た遊離塩基を濾取し，エタノールで洗浄する。 収率：０．０１０ｇ（７．８％） ＨＰＬＣ含量：９０％ 全収率：８７．８％
【００２５】実施例６６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ジエチレングリコールジメチルエーテルに代えてジエチ
レングリコールジエチルエーテルを使用する以外は，実
施例５と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１２３ｇ（８１％） ＨＰＬＣ含量：８７．５％ 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．２
％），ＨＰＬＣ含量：９１．３％ 全収率：８９．２％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ジエチレングリコールジメチルエーテルに代えてジエチ
レングリコールジエチルエーテルを使用する以外は，実
施例５と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１２３ｇ（８１％） ＨＰＬＣ含量：８７．５％ 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．２
％），ＨＰＬＣ含量：９１．３％ 全収率：８９．２％
【００２６】実施例７６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ジエチレングリコールジメチルエーテルに代えてエチレ
ングリコールジメチルエーテルを使用すること，および
反応を９０℃で１００分間実施することを除いては，実
施例５と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１２４ｇ（８１．８％） ＨＰＬＣ含量：８８．２％ 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１４ｇ（１１
％），ＨＰＬＣ含量：９３％ 全収率：９２．８％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ジエチレングリコールジメチルエーテルに代えてエチレ
ングリコールジメチルエーテルを使用すること，および
反応を９０℃で１００分間実施することを除いては，実
施例５と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１２４ｇ（８１．８％） ＨＰＬＣ含量：８８．２％ 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１４ｇ（１１
％），ＨＰＬＣ含量：９３％ 全収率：９２．８％
【００２７】実施例８６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ジエチレングリコールジメチルエーテルに代えて２―メ
トキシエータノールを使用すること，および反応混合物
を室温に代えて０℃で結晶化させることを除いては，実
施例５と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１００ｇ（６６％） ＨＰＬＣ含量：７９％ 母液から得られた遊離塩基の収率：０．０１ｇ（７．８
％） 全収率：７３．８％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ジエチレングリコールジメチルエーテルに代えて２―メ
トキシエータノールを使用すること，および反応混合物
を室温に代えて０℃で結晶化させることを除いては，実
施例５と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１００ｇ（６６％） ＨＰＬＣ含量：７９％ 母液から得られた遊離塩基の収率：０．０１ｇ（７．８
％） 全収率：７３．８％
【００２８】実施例９６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ２―メトキシエタノールに代えて２―エトキシエタノー
ルを使用することおよび反応混合物の反応時間を６０分
間に代えて７５分間にすることを除いては，実施例８と
同じ手順を繰り返す。 収率：０．１０６ｇ（７０％） 母液を濃アンモニアでアルカリ性にし，遊離塩基０．０
１３ｇ（１０．３％）を得る。ＨＰＬＣ含量：８７．３
％ 全収率：８０．３％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ２―メトキシエタノールに代えて２―エトキシエタノー
ルを使用することおよび反応混合物の反応時間を６０分
間に代えて７５分間にすることを除いては，実施例８と
同じ手順を繰り返す。 収率：０．１０６ｇ（７０％） 母液を濃アンモニアでアルカリ性にし，遊離塩基０．０
１３ｇ（１０．３％）を得る。ＨＰＬＣ含量：８７．３
％ 全収率：８０．３％
【００２９】実施例１０６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート０．１６３ｇ（０．０００５モル）および濃塩酸
０．２ｍｌをジメチルホルムアミド０．２ｍｌに添加す
る。得た懸濁液を攪拌しながら１２０℃に加熱し，同じ
温度で１８０分間維持する。この反応の間，全量０．２
ｍｌの塩酸を，６０分間毎にこの混合物に添加する。こ
のようにして得た溶液を冷却し，トリエチレンアミンで
アルカリ性（ＰＨ＝８）にして，冷蔵庫で一昼夜放置す
る。分離した結晶を濾取し，アセトニトリルで洗浄す
る。 集率：０．０７０ｇ（５４．７％），ＨＰＬＣ含量：８
７．３％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート０．１６３ｇ（０．０００５モル）および濃塩酸
０．２ｍｌをジメチルホルムアミド０．２ｍｌに添加す
る。得た懸濁液を攪拌しながら１２０℃に加熱し，同じ
温度で１８０分間維持する。この反応の間，全量０．２
ｍｌの塩酸を，６０分間毎にこの混合物に添加する。こ
のようにして得た溶液を冷却し，トリエチレンアミンで
アルカリ性（ＰＨ＝８）にして，冷蔵庫で一昼夜放置す
る。分離した結晶を濾取し，アセトニトリルで洗浄す
る。 集率：０．０７０ｇ（５４．７％），ＨＰＬＣ含量：８
７．３％
【００３０】実施例１１６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン ジメチルホルムアミドに代えてＮ―メチルピロリドンを
使用し，反応を１３０℃で１２０分間実施することを除
いては，実施例１０と同じ手順を繰り返す。収率：０．
０７６％（５９．４％），ＨＰＬＣ含量：８７．８％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン ジメチルホルムアミドに代えてＮ―メチルピロリドンを
使用し，反応を１３０℃で１２０分間実施することを除
いては，実施例１０と同じ手順を繰り返す。収率：０．
０７６％（５９．４％），ＨＰＬＣ含量：８７．８％
【００３１】実施例１２６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 （２―シアノイミノ―５，６ジクロロ―１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセトニトリル
０．１４０ｇ（０．０００５モル）と濃塩酸０．２ｍｌ
をアセトニトリル２ｍｌに添加する。反応混合物を攪拌
しながら８０℃に加熱し，その温度で５０分間維持す
る。次いで，冷却し，分離した結晶を濾取して，アセト
ニトリルで洗浄する。 収率：０．１３８ｇ（９１．１％），ＨＰＬＣ含量：９
９．０％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 （２―シアノイミノ―５，６ジクロロ―１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセトニトリル
０．１４０ｇ（０．０００５モル）と濃塩酸０．２ｍｌ
をアセトニトリル２ｍｌに添加する。反応混合物を攪拌
しながら８０℃に加熱し，その温度で５０分間維持す
る。次いで，冷却し，分離した結晶を濾取して，アセト
ニトリルで洗浄する。 収率：０．１３８ｇ（９１．１％），ＨＰＬＣ含量：９
９．０％
【００３２】実施例１３６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン アセトニトリルに代えてジオキサンを使用すること，お
よび反応混合物を１００℃で３０分間攪拌することを除
いて，実施例１２と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１３９ｇ（９１．７％），ＨＰＬＣ含量：９
９．２％ 実施例１４６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン アセトニトリルに代えてジメチルホルムアミドを使用す
ること，および反応混合物を１００℃で１００分間攪拌
すること以外は，実施例１２と同じ手順を繰り返す。反
応の間，濃塩酸（２×０．２ｍｌ）を各々３０分後およ
び６０分後添加する。 収率：０．０８０ｇ（６２．５％），ＨＰＬＣ含量：８
８％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン アセトニトリルに代えてジオキサンを使用すること，お
よび反応混合物を１００℃で３０分間攪拌することを除
いて，実施例１２と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１３９ｇ（９１．７％），ＨＰＬＣ含量：９
９．２％ 実施例１４６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン アセトニトリルに代えてジメチルホルムアミドを使用す
ること，および反応混合物を１００℃で１００分間攪拌
すること以外は，実施例１２と同じ手順を繰り返す。反
応の間，濃塩酸（２×０．２ｍｌ）を各々３０分後およ
び６０分後添加する。 収率：０．０８０ｇ（６２．５％），ＨＰＬＣ含量：８
８％
【００３３】実施例１５６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン ジメチルホルムアミドに代えてＮ―メチルピロリドンを
使用すること以外は，実施例１４と同じ手順を繰り返
す。 収率：０．０７８ｇ（６１．０％），ＨＰＬＣ含量：８
７．３％ 実施例１６６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 （２―シアノイミノ―５，６ジクロロ―１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン―３―イル）―アセトニトリ
ル０．１４０ｇ（０．０００５モル）および濃塩酸０．
２ｍｌを，２―メトキシエタノール２ｍｌに添加し，得
た混合物を１００℃で５０分間反応させる。次いで，冷
却し，冷蔵庫で一昼夜放置する。最後に，分離した結晶
を濾取し，アセトニトリルで洗浄する。 収率：０．１１０ｇ（７２．６％），ＨＰＬＣ含量：８
２％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン ジメチルホルムアミドに代えてＮ―メチルピロリドンを
使用すること以外は，実施例１４と同じ手順を繰り返
す。 収率：０．０７８ｇ（６１．０％），ＨＰＬＣ含量：８
７．３％ 実施例１６６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 （２―シアノイミノ―５，６ジクロロ―１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン―３―イル）―アセトニトリ
ル０．１４０ｇ（０．０００５モル）および濃塩酸０．
２ｍｌを，２―メトキシエタノール２ｍｌに添加し，得
た混合物を１００℃で５０分間反応させる。次いで，冷
却し，冷蔵庫で一昼夜放置する。最後に，分離した結晶
を濾取し，アセトニトリルで洗浄する。 収率：０．１１０ｇ（７２．６％），ＨＰＬＣ含量：８
２％
【００３４】瀘液を濃アンモニア溶液でアルカリ性（Ｐ
Ｈ＝８）にし，分離した結晶を濾取し，水とアセトニト
リルで洗浄する。 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．６
％），ＨＰＬＣ含量：８７．２％ 全収率：８１．２％ 実施例１７６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ２―メトキシエタノールに代えて，２―エトキシエタノ
ールを使用する以外は，実施例１６と同じ手順を繰り返
す。 収率：０．１１５ｇ（７６．０％），ＨＰＬＣ含量：８
４．５％。 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．６
％），ＨＰＬＣ含量：８８．３％ 全収率：８４．６％
Ｈ＝８）にし，分離した結晶を濾取し，水とアセトニト
リルで洗浄する。 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．６
％），ＨＰＬＣ含量：８７．２％ 全収率：８１．２％ 実施例１７６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ２―メトキシエタノールに代えて，２―エトキシエタノ
ールを使用する以外は，実施例１６と同じ手順を繰り返
す。 収率：０．１１５ｇ（７６．０％），ＨＰＬＣ含量：８
４．５％。 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．６
％），ＨＰＬＣ含量：８８．３％ 全収率：８４．６％
【００３５】実施例１８６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ２―メトキシエタノールに代えてエチレングリコールジ
メチルエーテルを使用し，かつ反応混合物を９０℃で７
０分間維持すること以外は，実施例１６と同じ手順を繰
り返す。 収率：０．１２８ｇ（８４．５％），ＨＰＬＣ含量：９
２．５％ 母液にトリエチルアミンを添加すると，６，７―ジクロ
ロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリ
ン―２〔３Ｈ〕―オン０．０１１ｇ（８．６％）を得
る。ＨＰＬＣ含量：９５．７％，全収率：９３．１％。
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ２―メトキシエタノールに代えてエチレングリコールジ
メチルエーテルを使用し，かつ反応混合物を９０℃で７
０分間維持すること以外は，実施例１６と同じ手順を繰
り返す。 収率：０．１２８ｇ（８４．５％），ＨＰＬＣ含量：９
２．５％ 母液にトリエチルアミンを添加すると，６，７―ジクロ
ロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕キナゾリ
ン―２〔３Ｈ〕―オン０．０１１ｇ（８．６％）を得
る。ＨＰＬＣ含量：９５．７％，全収率：９３．１％。
【００３６】実施例１９６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 エチレングリコールジメチルエーテルに代えてジエチレ
ングリコールジメチルエーテルを使用する以外は，実施
例１８と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１２７ｇ（８３．８％），ＨＰＬＣ含量：９
２．３％。 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．６
％），ＨＰＬＣ含量：９５．８％ 全収率：９２．４％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 エチレングリコールジメチルエーテルに代えてジエチレ
ングリコールジメチルエーテルを使用する以外は，実施
例１８と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１２７ｇ（８３．８％），ＨＰＬＣ含量：９
２．３％。 母液から得た遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．６
％），ＨＰＬＣ含量：９５．８％ 全収率：９２．４％
【００３７】実施例２０６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ２―メトキシエタノールに代えてジエチレングリコール
ジエチルエーテルを使用することを除いては，実施例１
８と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１２５ｇ（８２．５％），ＨＰＬＣ含量：９
２．０％。 母液から得る遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．６
％），ＨＰＬＣ含量：９４．９％ 全収率：９１．１％
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 ２―メトキシエタノールに代えてジエチレングリコール
ジエチルエーテルを使用することを除いては，実施例１
８と同じ手順を繰り返す。 収率：０．１２５ｇ（８２．５％），ＨＰＬＣ含量：９
２．０％。 母液から得る遊離塩基の収率：０．０１１ｇ（８．６
％），ＨＰＬＣ含量：９４．９％ 全収率：９１．１％
【００３８】実施例２１６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 （２―シアノイミノ―５，６ジクロロ―１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン―３―イル）―アセトニトリ
ル０．１４０ｇ（０．０００５モル）および水０．２ｍ
ｌを酢酸２ｍｌに添加する。反応混合物を攪拌しながら
８０℃に加熱し，その温度で３０分間維持する。次い
で，冷却し，分離した結晶を濾取し，アセトニトリルで
洗浄する。 収率：０．１１８ｇ（９２．２％），ＨＰＬＣ含量：９
９．３％。出発物質の製造
―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン塩酸塩半無水物 （２―シアノイミノ―５，６ジクロロ―１，２，３，４
−テトラヒドロキナゾリン―３―イル）―アセトニトリ
ル０．１４０ｇ（０．０００５モル）および水０．２ｍ
ｌを酢酸２ｍｌに添加する。反応混合物を攪拌しながら
８０℃に加熱し，その温度で３０分間維持する。次い
で，冷却し，分離した結晶を濾取し，アセトニトリルで
洗浄する。 収率：０．１１８ｇ（９２．２％），ＨＰＬＣ含量：９
９．３％。出発物質の製造
【００３９】実施例２２エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート アセトニトリル２０ｍｌ中へのジフェニル―Ｎ―シアノ
イミドカーボネート２．３８ｇ（０．０１モル）の懸濁
液に，アセトニトリル２０ｍｌ中へのエチル（２―アミ
ノ―５，６―ジクロロベンジル）―アミノアセテート
２．７６ｇ（０．０１モル）溶液を，２０乃至３０℃で
滴下添加する。反応混合物を，室温で更に１時間攪拌
し，分離した生成物を濾取し，少量のアセトニトリルで
洗浄する。 収率：１．８７ｇ（５７．４％） Ｍ．Ｐ．：２７４―２７８℃（ＨＰＬＣ含量：９９．２
％）
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート アセトニトリル２０ｍｌ中へのジフェニル―Ｎ―シアノ
イミドカーボネート２．３８ｇ（０．０１モル）の懸濁
液に，アセトニトリル２０ｍｌ中へのエチル（２―アミ
ノ―５，６―ジクロロベンジル）―アミノアセテート
２．７６ｇ（０．０１モル）溶液を，２０乃至３０℃で
滴下添加する。反応混合物を，室温で更に１時間攪拌
し，分離した生成物を濾取し，少量のアセトニトリルで
洗浄する。 収率：１．８７ｇ（５７．４％） Ｍ．Ｐ．：２７４―２７８℃（ＨＰＬＣ含量：９９．２
％）
【００４０】母液が熱い間に木炭で処理し，真空で蒸発
乾固する。残渣を酢酸エチル１０ｍｌに溶解させ，溶液
を炭酸カリウムの１０％溶液５０ｍｌで，先ず各３回抽
出し，次いで水５ｍｌで各２回抽出し，乾燥し，真空で
蒸発させて結晶化する。分離した生成物を濾取して，更
に０．６６ｇ（２０．２％）の目的化合物を得る。 Ｍ．Ｐ．：２７５―２７８℃（ＨＰＬＣ含量：９９．５
％） 全収率：７７．６％
乾固する。残渣を酢酸エチル１０ｍｌに溶解させ，溶液
を炭酸カリウムの１０％溶液５０ｍｌで，先ず各３回抽
出し，次いで水５ｍｌで各２回抽出し，乾燥し，真空で
蒸発させて結晶化する。分離した生成物を濾取して，更
に０．６６ｇ（２０．２％）の目的化合物を得る。 Ｍ．Ｐ．：２７５―２７８℃（ＨＰＬＣ含量：９９．５
％） 全収率：７７．６％
【００４１】実施例２３エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート ベンゼン２ｍｌ中へのエチル（２―アミノ５，６―ジク
ロロベンジル）アミノアセテート（ＧＣ含量：８２％）
０．２８ｇ（０．００１モル）溶液に，ジフェニル―Ｎ
―シアノイミド―カーボネート０．２４ｇ（０．００１
モル）を室温で攪拌しながら添加する。得た反応混合物
を，室温で２０分間攪拌する。分離した生成物を濾取
し，少量のベンゼンで洗浄する。 収率：０．２１ｇ（６４．４％） Ｍ．Ｐ．：２６３―２７０℃（ＨＰＬＣ含量：９８．２
％） 生成物をジメチルホルムアミド４ｍｌから再結晶させ
て，純粋な目的化合物０．１７ｇ（５２％）を得る。 Ｍ．Ｐ．：２６８―２７５℃（ＨＰＬＣ含量：９９．９
％）
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート ベンゼン２ｍｌ中へのエチル（２―アミノ５，６―ジク
ロロベンジル）アミノアセテート（ＧＣ含量：８２％）
０．２８ｇ（０．００１モル）溶液に，ジフェニル―Ｎ
―シアノイミド―カーボネート０．２４ｇ（０．００１
モル）を室温で攪拌しながら添加する。得た反応混合物
を，室温で２０分間攪拌する。分離した生成物を濾取
し，少量のベンゼンで洗浄する。 収率：０．２１ｇ（６４．４％） Ｍ．Ｐ．：２６３―２７０℃（ＨＰＬＣ含量：９８．２
％） 生成物をジメチルホルムアミド４ｍｌから再結晶させ
て，純粋な目的化合物０．１７ｇ（５２％）を得る。 Ｍ．Ｐ．：２６８―２７５℃（ＨＰＬＣ含量：９９．９
％）
【００４２】実施例２４エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート 溶媒としてベンゼンに代えてジメチルホルムアミド２ｍ
ｌを使用する以外は，実施例２３と同じ手順を繰り返
す。 収率：０．１９ｇ（５８．３％） Ｍ．Ｐ．：２７１―２７８℃（ＨＰＬＣ含量：９９．７
％）
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート 溶媒としてベンゼンに代えてジメチルホルムアミド２ｍ
ｌを使用する以外は，実施例２３と同じ手順を繰り返
す。 収率：０．１９ｇ（５８．３％） Ｍ．Ｐ．：２７１―２７８℃（ＨＰＬＣ含量：９９．７
％）
【００４３】実施例２５エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート 溶媒としてベンゼンに代えてイソプロパノール２ｍｌを
使用する以外は，実施例２３と同じ手順を繰り返す。 収率：０．２３ｇ（７０．６％） Ｍ．Ｐ．：２６８―２７４℃（ＨＰＬＣ含量：９９．５
％）
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート 溶媒としてベンゼンに代えてイソプロパノール２ｍｌを
使用する以外は，実施例２３と同じ手順を繰り返す。 収率：０．２３ｇ（７０．６％） Ｍ．Ｐ．：２６８―２７４℃（ＨＰＬＣ含量：９９．５
％）
【００４４】実施例２６エチル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート イソプロパノール５０ｍｌ中への，エチル（２―アミノ
―５，６―ジクロロベンジル）アミノアセテート（ＧＣ
含量：８２％）７．６８ｇ（０．０２３モル）溶液に，
ジメチル―Ｎ―シアノ―イミドカーボネート３．８ｇ
（０．００２６モル）を添加し，反応混合物を攪拌しな
がら，３時間沸騰させる。次いで，冷却し，分離した生
成物を濾取し，少量の冷イソプロパノールで洗浄する。 実施例２７（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，２，３，
４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセトニトリ
ル アセトニトリル１００ｍｌ中へのジフェニルＮ―シアノ
イミドカーボネート５．０ｇ（０．０２０８モル）溶液
へ，（２―アミノ―５，６ジクロロベンジルアミノ）ア
セトニトリル４．６１ｇ（０．０２モル）を添加し，反
応混合物を攪拌しながら６０℃で２０分間加熱して，同
じ温度で更に１時間反応させる。
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート イソプロパノール５０ｍｌ中への，エチル（２―アミノ
―５，６―ジクロロベンジル）アミノアセテート（ＧＣ
含量：８２％）７．６８ｇ（０．０２３モル）溶液に，
ジメチル―Ｎ―シアノ―イミドカーボネート３．８ｇ
（０．００２６モル）を添加し，反応混合物を攪拌しな
がら，３時間沸騰させる。次いで，冷却し，分離した生
成物を濾取し，少量の冷イソプロパノールで洗浄する。 実施例２７（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，２，３，
４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセトニトリ
ル アセトニトリル１００ｍｌ中へのジフェニルＮ―シアノ
イミドカーボネート５．０ｇ（０．０２０８モル）溶液
へ，（２―アミノ―５，６ジクロロベンジルアミノ）ア
セトニトリル４．６１ｇ（０．０２モル）を添加し，反
応混合物を攪拌しながら６０℃で２０分間加熱して，同
じ温度で更に１時間反応させる。
【００４５】次いで，冷却し，分離した生成物を濾取
し，少量のアセトニトリルで洗浄する。 収率：３．５３ｇ（６０．９％） Ｍ．Ｐ．：＞２８０℃（ＨＰＬＣ含量：９９．５％） 瀘液を元の体積の約１／３に蒸発させて，目的化合物
１．２ｇ（２０．７％）を得る。 Ｍ．Ｐ．：＞２８０℃（ＨＰＬＣ含量：９８．７％） 全収率：８１．６％
し，少量のアセトニトリルで洗浄する。 収率：３．５３ｇ（６０．９％） Ｍ．Ｐ．：＞２８０℃（ＨＰＬＣ含量：９９．５％） 瀘液を元の体積の約１／３に蒸発させて，目的化合物
１．２ｇ（２０．７％）を得る。 Ｍ．Ｐ．：＞２８０℃（ＨＰＬＣ含量：９８．７％） 全収率：８１．６％
【００４６】実施例２８ベンジル（２―シアノイミノ―５，６―ジクロロ―１，
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート アセトニトリル１２０ｍｌ中への，ジフェニルＮ―シア
ノイミドカーボネート７．２ｇ（０．０３０モル）懸濁
液へ，ベンジル（２―アミノ―５，６―ジクロロベンジ
ル）アミノアセテート１０．２０ｇ（０．０３０モル）
を添加し，反応混合物を攪拌しながら６０℃で２０分間
加熱し，同じ温度で更に１時間反応させる。次いで，冷
却し，分離した生成物を濾取し，少量のアセトニトリル
とアセトンで洗浄する。
２，３，４―テトラヒドロキナゾリン―３―イル）アセ
テート アセトニトリル１２０ｍｌ中への，ジフェニルＮ―シア
ノイミドカーボネート７．２ｇ（０．０３０モル）懸濁
液へ，ベンジル（２―アミノ―５，６―ジクロロベンジ
ル）アミノアセテート１０．２０ｇ（０．０３０モル）
を添加し，反応混合物を攪拌しながら６０℃で２０分間
加熱し，同じ温度で更に１時間反応させる。次いで，冷
却し，分離した生成物を濾取し，少量のアセトニトリル
とアセトンで洗浄する。
【００４７】収率：６．９４ｇ（６０．０％） Ｍ．Ｐ．：２７８―２８５℃（ＨＰＬＣ含量：９８．９
％） 瀘液を元の体積の約１／３に蒸発させて，更に２．０ｇ
（１７．３％）の生成物を得る。 Ｍ．Ｐ．：２７９―２８４℃（ＨＰＬＣ含量：９８．４
％） 全収率：７７．３％
％） 瀘液を元の体積の約１／３に蒸発させて，更に２．０ｇ
（１７．３％）の生成物を得る。 Ｍ．Ｐ．：２７９―２８４℃（ＨＰＬＣ含量：９８．４
％） 全収率：７７．３％
【００４８】実施例２９エチル（３，４―ジヒドロ―５，６―ジクロロ―２（１
Ｈ）―シアノイミノキナゾリン―３イル）アセテート ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中へのジベンジル（Ｎ
―シアノイミドジチオカーボネート）１９．８ｇ（０．
１Ｍ）溶液に，６―アミノ―２，３―ジクロロベンジル
グリシンエチルエステル２７．７ｇ（０．１Ｍ）を添加
し，反応混合物を１００℃で５時間攪拌する。次いで，
冷却し，水１００ｍｌを添加し，晶出させる。分離した
生成物を濾取し，少量のイソプロパノールで洗浄する。 収率：１０．１ｇ（３１％） Ｍ．Ｐ．：２７４―２７７℃
Ｈ）―シアノイミノキナゾリン―３イル）アセテート ジメチルホルムアミド１００ｍｌ中へのジベンジル（Ｎ
―シアノイミドジチオカーボネート）１９．８ｇ（０．
１Ｍ）溶液に，６―アミノ―２，３―ジクロロベンジル
グリシンエチルエステル２７．７ｇ（０．１Ｍ）を添加
し，反応混合物を１００℃で５時間攪拌する。次いで，
冷却し，水１００ｍｌを添加し，晶出させる。分離した
生成物を濾取し，少量のイソプロパノールで洗浄する。 収率：１０．１ｇ（３１％） Ｍ．Ｐ．：２７４―２７７℃
【００４９】
【発明の効果】本発明によると，毒性の強い化合物を使
用しないで，短い反応時間で，高い収率で，かつ工業規
模で６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン生産する
ことが可能になる。
用しないで，短い反応時間で，高い収率で，かつ工業規
模で６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン生産する
ことが可能になる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーテル トェムペ ハンガリー国 1116 ブダペスト サロー キ ウッツァ 29 (72)発明者 エーヴァ サボー ハンガリー国 1162 ブダペスト ケルデ ルマグ ウッツァ 76 (72)発明者 ペーテル スレゲル ハンガリー国 1067 ブダペスト エオェ トゥヴォェシュ ウッツァ 31 (72)発明者 アーグネシュ ハルバウエル ネーエ ナ ヂィ ハンガリー国 1046 ブダペスト イュゲ トェー ウッツァ ２ (72)発明者 イロナ ストルハール ハンガリー国 1191 ブダペスト ヴァク ボットヤーン ウッツァ ３ (72)発明者 マグドルナ ケニュエレシュ ネーエ フ ェヘール ハンガリー国 1165 ブダペスト シャシ ュヴァール ウッツァ 124 (72)発明者 フリヂィエシュ ゴェルゲーニュイ ハンガリー国 1115 ブダペスト サカシ ツ アー ウッツァ 60／ア (72)発明者 マルギト チョェルゴェー ハンガリー国 1174 ブダペスト ブリョ ヴスキー ウッツァ ９ (72)発明者 スヴェトラナ ジャルノーツアイ ネーエ クルニュエツォヴァ ハンガリー国 1172 ブダペスト マート ゥカ ウッツァ ３ (72)発明者 シャロルタ ベンコェー ネーエ マール クシュ ハンガリー国 1024 ブダペスト マール ティーロク ウッツァ ５ (72)発明者 ガーボル ギグレル ハンガリー国 1061 ブダペスト テレー ズ コェルート 95 (72)発明者 デジョェー ダーニュイ ハンガリー国 1141 ブダペスト チェレ ボガール ウッツァ 39 (72)発明者 パール フェケテ ハンガリー国 1051 ブダペスト アラニ ュ ヤーノシュ ウッツァ 15 (72)発明者 マーリア キラーリュ ネーエ イグナー ツ ハンガリー国 1161 ブダペスト ミラー ン ウッツァ 17
Claims (12)
- 【請求項１】 一般式（ＩＩＩ） 【化１】 〔式中，Ｒ'は，シアノ，あるいは式ＣＯＯＲ1（Ｒ
1は，フェニル置換基を有していてもよい低級アルキル
基を表わす。）の基を表わす。〕で示される２―シアノ
イミノキナゾリン誘導体を酸性媒体中で熱環化させるこ
とを含む６，７―ジクロロ―１，５―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕キナゾリン―２〔３Ｈ〕―オン，あるい
は製薬上許容されるその塩の製造方法。 - 【請求項２】 反応を，反応物および鉱酸に対して不活
性な溶媒の混合物中で実施する請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 沸点が８０℃以上の溶媒，好ましくは，
エチレングリコール，ジエチレングリコールジメチルエ
ーテル，ジエチレングリコールジエチルエーテル，２―
メトキシエタノール，Ｎ―メチル―ピロリドン，ジメチ
ルホルムアミド，アセトニトリルあるいはジオキサンを
使用する請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 鉱酸塩化水素を使用する請求項２に記載
の方法。 - 【請求項５】 反応を，低級有機酸，好ましくは酢酸中
で実施する請求項１に記載の方法。 - 【請求項６】 反応を，８０℃と１３０℃の間の温度で
実施する請求項１ないし５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 一般式（ＩＩＩ） 【化２】 〔式中，Ｒ'は，シアノ，あるいは式ＣＯＯＲ1（式中，
Ｒ1は，フェニル置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基を表わす。）で示される基である。〕で示される新
規な２―シアノイミノキナゾリン誘導体。 - 【請求項８】 一般式（ＩＩ） 【化３】 〔式中，Ｒは，シアノ，あるいは式ＣＯＯＲ1（式中，
Ｒ1，はフェニル置換基を有していてもよい低級アルキ
ル基を表わす。）で示される基である。〕で示されるジ
アミンと，一般式（ＸＩ） 【化４】 〔式中，Ｌは，遊離基。〕で示されるシアノ誘導体を反
応させることを含む，一般式（ＩＩＩ） 【化５】 〔式中，Ｒ'は，シアノ，あるいは式ＣＯＯＲ1（式中，
Ｒ1はフェニル置換基を有していてもよい低級アルキル
基を表わす。）で示される基である。〕で示される２―
シアノイミノキナゾリン誘導体を製造する方法。 - 【請求項９】 シアノ誘導体として，一般式（ＸＩ），
〔式中，Ｌは，式ＸＲ2（式中，Ｘは，酸素，あるいは
硫黄，Ｒ2は，フェニル置換基を有していてもよい低級
アルキル基を表わす。）〕で示される化合物を使用する
請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 反応を，不活性溶媒，好ましくはアル
コール，あるいは非極性または極性の中性溶媒中で実施
する請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 溶媒として，イソプロパノール，ベン
ゼン，アセトニトリルあるいは，ジメチルホルムアミド
を使用する請求項１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 反応を，０℃と１００℃の間の温度で
実施する請求項８ないし１１のいずれかに記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU170891A HU209633B (en) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | New process for producing 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo/2,1-b/-quinazoline-2/3h/-one |
| HU170791A HU208681B (en) | 1991-05-22 | 1991-05-22 | Process for producing quinazoline derivatives |
| HU1707/91 | 1991-05-22 | ||
| HU1708/91 | 1991-05-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05271200A true JPH05271200A (ja) | 1993-10-19 |
Family
ID=26317400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4151259A Pending JPH05271200A (ja) | 1991-05-22 | 1992-05-20 | ６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ〔２，１−ｂ〕キナゾリン−２〔３Ｈ〕−オンの製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0514917B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05271200A (ja) |
| AT (1) | ATE146789T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ281671B6 (ja) |
| DE (1) | DE69216143T2 (ja) |
| ES (1) | ES2095349T3 (ja) |
| GB (1) | GB2256195B (ja) |
| RU (1) | RU2042678C1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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| US4208521A (en) * | 1978-07-31 | 1980-06-17 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones |
| NZ234186A (en) * | 1989-07-07 | 1991-10-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions |
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| DE69216143D1 (de) | 1997-02-06 |
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