JPH0527606B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

発明の目的 本発明は急発作を抑制するための薬剤組成物に
関するものである。 産業上の利用分野 ガンマアミノ酪酸（GABA）は中枢神経系
（CNS）の主要な抑制的神経伝達物質である。て
んかんなどの急発作障害の病源論のなかで
GABAの介在する神経の抑制における欠陥を、
寄与的要因として関係させる種々の説が進められ
てきている。実験動物ではCNSのGABA作動活
性の減少は痙攣につながる一方、CNSのGABA
濃縮の増大は急発作に抵抗して保護する（B.
Meldrum、Lancet 1978：：304−306及びL.
Spero、Lancet：1982：1319−1322）。多くの抗
急発作剤の作用機作は究極的にGABA作動機能
の増大を生じる効果の因果関係によつて説明出来
る〔L.Spero、上記；P.Schechter等、Enzyme−
activated Irreversible Inhibitors、N.Seiler、
M.Jung、及びJ.Koch−Weser編、Elsevier／
North−Holland Biomedical Press、
Amstedam、NewYork、Oxford、1978 148−
162頁；S.Sarhan等、J.Neurosci.Res、４、399
−421（1979）；K.Gale等、Science.208、288−291
（1980）及びN.Seiler等、Neurochemistry and
Clinical Neurology、L.Battistin、G.Hashim、
及びA.Lajtha編、Alan R.Liss、NewYork1980、
425−439頁〕。 GABA及びその前駆体は血液脳関門を容易に
は通過しない。しかしCNS中でGABAの濃度を
増加させる一つの方法はその異化を封じることに
よる。ガンマビニルGABA（４−アミノ−ヘキス
−５−エン酸、以後GAGと呼ぶ）はGABAトラ
ンスアミナーゼ（GABA−Ｔ）の選択的酵素活
性化された不可逆的阻害剤であることが知られて
おり〔B.Metcalf、Biochem.Pharmacol.28、
1705−1712（1979）及びB.Lippirt等、Eur.J.
Biochem.74、441（1977）〕、上記酵素はGABAの
異化をする働きをする。GVGを実験動物に投与
すると脳中のGABA濃度の投与量に依存した増
加を生じる〔M.Jung等、J.Neurochem.29797−
802（1977）；P.Schechter等、Europ.J.
Pharmacal.、45319〜328（1977）；及びM.Jung、
Enzyme−activated Irreversible Inhibitors、
N.Seiler、M.Jung及びJ.Koch−Weser編、
Elsevier／North−Holland Biomedical Press、
Amsterdam、NewYork、Oxford 1978、135〜
148頁〕、とともに槽脳背髄液（CSF）中の
GABA濃度の投与量に依存した増加を生じる
〔P.Bo¨hlen等、Brain Res.167297−305（1979）〕。
人では経口GVGによる処置は腰部の穿刺により
得られるCSFのGABA濃度の増加を生じる〔J.
Grove等、Life Sci.、28、2431−2439（1981）〕。
更にGVGは動物の種々の抗急発作モデルに於い
て抗痙攣活性を示す〔P.Schechter等、GABA−
Bio−chemistry and CNS Functions、P.
Mandel及びF.DeFeudis編、Plenum、
NewYork1979、43〜57頁、M.Palfreyman等、
Biochem.Pharmacol.、８817−824（1981）；P.
Schechter等、Enzymeactivated Irreversible
Inhibitors、N.Seiler、Ｍ Jung及びJ.Koch−
Weser編、Elsevier／North−Holland
Biomedical Press、アムステルダム、ニユーヨ
ーク、オツクスフオード1978、148〜162頁；及び
B.Meldrum、Clin.Neuropharmacol.5 293−316
（1982）〕。更に、人での臨床研究は、慣用の抗急
発作薬でなかなか治らないてんかん患者に投与さ
れる分割投与（普通毎日２回）形での毎日１〜４
ｇの投与は急発作の頻度及びひどさの減少を生じ
ることを示した。 発明の構成 本発明は例えばてんかんと関連した急発作を治
療する改良方法及び薬剤組成物を提供する。 治療方法の面では (a) 有効量のガンマビニルGABA又は製薬上受
け入れられるその塩、 (b) 有効量のグリシン、サルコシン（Ｎ−メチル
グリシン）又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシン又は
それらのC₁〜C₈アルキルエステル又は製薬上
受け入れられるそれらの塩を組み合わせて急発
作の抑制を必要とする患者に投与することから
なる上記患者に急発作を抑制する方法を含むも
のである。 本明細書で使用する「急発作」という用語は痙
攣性及び非痙攣性の急発作であつて、例えばてん
かん、外傷、薬物禁断（例えばアルコール禁断、
バルビツール禁断、及びベンゾジアゼピン禁断）、
破傷風、代謝病、高体温、薬物誘導、（例えばテ
オフイリン）及びポルフイリン症と関連したもの
などを含む。てんかんと関連した急発作の治療は
本発明の好ましい具体例である。「抑制」という
用語は急発作のびどさ及び／又は頻度を減少させ
ることを意味する。 「C₁〜C₈アルキル」という用語は１〜８個の
炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘシシル、
又はオクチルを意味する。好ましいアルキル基は
１〜４個の炭素原子を有するもの、特にメチル又
はエチルである。グリシン、サルコシン又はＮ，
Ｎ−ジメチルグリシンのC₁〜C₈アルキルエステ
ルは既知化合物であるか、又は慣用手段によつて
製造出来る。 本発明で使用される化合物の製薬学的に受け入
れられる塩の例としては (a) 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸及び
燐酸、又は有機酸例えば有機カルボン酸例えば
サリチル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、
クエン酸、及びアスコルビン酸、及び有機スル
ホン酸例えばメタンスルホン酸と形成される無
毒の酸付加塩、 (b) 無機又は有機塩酸基例えばアルカリ金属例え
ばナトリウム、カリウム及びリチウム、アルカ
リ土類金属例えばカルシウム及びマグネシウ
ム、Ａ族軽金属例えばアルミニウム、有機ア
ミン類例えば第１級、第２級又は第３級アミン
例えばシクロヘキシルアミン、エチルアミン、
メチルアミノ−エタノールアミン及びペピリジ
ンなどと形成される無毒の塩がある。これらの
塩は慣用の手段で製造される。 本明細書及び特許請求の範囲で使う「ガンマ−
ビニルGABA（GVG）」とはＳ−ガンマビニル
GABA（Ｓ−GVG）又はＳ−ガンマ−ビニル
GABAとＲ−ガンマ−ビニルGABAの混合物、
例えばラセミ体、（Ｒ，Ｓ）−ガンマ−ビニル
GABA（Ｒ，Ｓ−GVG）をさす。Ｒ−GVGは
GABA−Ｔを非可逆的に阻害しない。従つて、
Ｓ−GVGのない形でのＲ−GVGはここで記憶す
る目的に有用ではない。他に示さなければ、種々
の場所で記される投与量はＲ，Ｓ−GVGに適用
される。当業者に明らかなように、Ｓ−GVGに
適用される投与量はＲ，Ｓ−GVGに適用される
投与量のほぼ半分である。 GVGをグリシン、サルコキン、又はＮ，Ｎ−
ジメチルグリシン又はこれらのアルキルエステル
又は塩と組み合わせて投与する急発作抑制の効果
は、組合せ投与が独立の化合物の投与で可能なよ
りも大きな急発作抑制を与える相乗的である。グ
リシン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−ジメチルグリ
シン又はこれらのエステル又は塩の急発作の治療
に於けるGVGに対する相乗効果はGVG単独で必
要とされるよるもかなり低い投与水準で一般に
GVGが投与されることを可能にする。その上、
グリシン、サルコシン又はＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチル
グリシン又はこれらをエステル又は塩をGVGと
組み合わせて投与することは、同じ投与水準で
GVG単独で達成出来るよりも大きな急発作の抑
制率を与える。 GVGの、グリサン、サルコシン又はＮ，Ｎ−
ジメチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の
適した投与量はかつた患者の急発作のひどさ及び
又は頻度を減少させるに有効な任意の量である。
有効投与量は患者の一般的な症状、急発作の特定
の性質、ひどさ及び／又は頻度に従つて変化す
る。 一般に組合せ療法が急発作抑制に使用されると
きは、GVGの有効投与量は２〜５の因子で減少
し得る。従つて、てんかん急発作治療などでの
GVGの有効投与量は１日当たり約0.2〜２ｇの範
囲で、好ましくは経口的に分割投与で与えられ
る。 一般にグリシン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−ジ
メチルグリシン又はこれらのエステル又は塩の有
効投与量は１日当り約２〜12ｇの範囲で、好まし
くは経口分割投与形である。好ましくは投与範囲
は１日当り３〜４ｇの範囲である。グリシンは無
毒性であるから、実際的な考慮での制限以外には
毎日の有効投与量に対する上限はない。 グリサン、サルコシン又はＮ，Ｎ−ジメチルグ
リシン又はこれらのエステル又は塩は幾つかの方
法でGVGと組み合わせて投与出来る。好ましく
はグリシン、サルコシン又はＮ，Ｎ−ジメチルグ
リシン又はこれらのエステル又は塩は、GVGと
同時に投与出来る。しかし、グリシン、サルコキ
シ又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシン又はこれらのエ
ステル又は塩はGVGの投与時より前又はGVGの
投与時の間にも投与することが出来る。 てんかん急発作の治療のためには、GVGは毎
２回分割投与として与えるのが好ましい。しか
し、GVGは個々の患者に従つて毎日一度与える
ことも、また１日おきに１度与えることも出来
る。 もちろん薬の悪い相互作用がないことが条件と
なるが、急発作が他の急発作薬物で十分抑制され
ないときは本発明の方法は他の抗急発作薬物を受
けている患者に使用できることも理解出来る。 急発作の組合せ療法につき本明細書で記載され
ている活性化合物は所望の効果を達成するために
種々の方法で投与出来る。活性化合物は別々に又
は互いに混合物で投与出来る。好ましくは活性化
合物は製薬上受け入れられる担体又は希釈剤とと
もに投与され、その割合及び性質は化合物の溶解
度及び化学的性質、選ばれた投与経路及び標準の
製薬のやり方により決定される。 別々又は混合物のいずれかの活性化合物を経口
的に固体投与形、例えばカプセル、錠剤、粉末又
は液体形、例えば溶液又は懸濁液として投与出来
る。活性化合物は減菌溶液又は懸濁液の形で非経
口的にも注射出来る。経口固体形は慣用の賦形薬
例えば乳糖、シヨ糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、樹脂、及び類似の材料を含有出来る。液体経
口形は種々の風味、着色、保存、安定、可溶化、
又は懸濁剤を含むことが出来る。非経口調製剤は
種々の保存剤、安定化剤、緩衝剤、可溶化剤、又
は懸濁剤を含みうる減菌水溶液又は懸濁液であ
る。もし望むなら食塩又はグルコースなどの添加
物も溶液を等張にするために加えることが出来
る。持効性の投与形も使用出来る。 「単位投与形」という用語は希釈剤又は担体と
混合又はそれ以外の方法で組み合わされたある量
の活性成分を含む単一又は複数の投与形を意味
し、上記の量は単一の治療的投与に対して１又は
それ以上の予め決められた単位が普通要求される
ような量である。複数投与形の場合例えば液体又
は刻み目付きの錠剤の場合には、上記の予め決め
られた単位は５ml（茶さじ）量の液や刻み目付き
の錠剤の半分又は1/4などの複数投与形の一断片
である。 本発明の第１の組成物の面に於いては前記の方
法で使用される製薬処方が与えられこの形で活性
化合物が利用されることが好ましい。その様な処
方は、製薬技術に於いてそれ自体良く知られた方
法で製造され、 (a)有効量のGVG又は製薬上受け入れられるそ
の塩及び(b)有効量のグリシン、サルコシン、又は
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン又はそのC₁−C₈アル
キルエステル又はその製薬上受け入れられる塩
を、これら自身で又は製薬上受け入れられる担体
又は希釈剤と混合又はそれ以外の方法で組み合わ
せて含有する。担体又は希釈剤は固体、半固体又
は液体材料で活性成分の賦形薬（ビヒクル、エク
シピエント）又は媒体として役立つ。適当な希釈
剤又は担体はそれ自体良く知られている。調製剤
は経口又は非経口使用に適合され、錠剤、カプセ
ル剤、座薬、溶液、懸濁液などの形で患者に投与
出来る。グリシン、サルコシン又はＮ，Ｎ−ジメ
チルグリシン又はそれらの塩又はエステルの持効
形を使用出来る。 GVGのグリシン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−
ジメチルグリシン又はそれらのエステル又は塩に
対する割合は１：１から１：60の範囲である。好
ましくは範囲は１：３〜１：10である。 製薬組成物中の活性化合物の量は変化し、任意
の有効量であり得る。これらの化合物の単位投与
形は例えば約50〜100mgのGVG及び約250〜500mg
のグリシン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−ジメチル
グリシン、又はこれらのエステル又は塩を含むこ
とが出来、例えば毎日必要に応じて１又はそれ以
上の回数投与されうる。 第２の組成物面では本発明はGVG又は製薬学
的に受けられるその塩の製薬学的に受け入れられ
る経口投与形のある量と、これと別々にグリシ
ン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシン
又はそのC₁〜C₈アルキルエステル又はそれらの
製薬学的に受け入れられる塩の製薬学的に受け入
れられる経口投与形のある量とを含むパツクを包
含している。投与形は経口投与に適した錠剤、カ
プセル、粉末又は液体でよい。上記のパツクの使
用はGVGとグリシン、サルコシン、又はＮ，Ｎ
−ジメチルグリシンの別々の投与物の投与を容易
にする。薬物は患者に別々に与えられるが、グリ
シン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシ
ンをGVGの投与時の前、又はGVGの投与時と同
時に投与出来ることが理解されるのであろう。グ
リシン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−ジメチルグリ
シンはGVGが与えられる時間の間に投与するこ
とも出来る。薬物の同時投与が好ましい。 本明細書中、(a)有効量のガンマビニルの
GABA又は製薬上受け入れられるその塩、(b)有
効量のグリシン、サルコシン又はＮ，Ｎ−ジメチ
ルグリシン又はそれらのC₁〜C₈アルキルエステ
ル又は製薬上受け入れられるそれらの塩を含む急
発作治療剤とは、(b)成分と相乗効果を得る目的で
使用するために(a)成分を含む急発作治療剤、及び
(a)成分と相乗効果を得る目的で使用するために(b)
成分を含む急発作治療剤も包含するものとする。 グリシン、サルコシン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリ
シン、又はそれらのアルキルエステルと組み合わ
されたGVGの相乗的抗急発作作用は３−メルカ
プトプロピオン酸（MPA）の投与によつて誘導
される急発作を有するマイスで実証出来る。
MPAはグリタメータデカルボキシラーゼの競争
適阻害剤で、その急発作作用はそれによる
GABA系の特異的損傷によつて呼び起こすと信
じられている〔B.Meldrum、Int.Rev.
Neurobiel、17１−36（1975）〕。グリシン、グリ
シンエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン
及びサルコシと組み合わせたGVGの、マウス中
MPA誘発作に対する試験で用いられた手順及び
得られた結果は後の実施例１〜３表１、1a、２、
３及び3aに記されている。 GVGとグリシンの抗急発作効果は他のマウス
急発作モデルでも研究された。特定的に言うとこ
れらは（＋）−ビククリン誘発の急発作、メトラ
ゾール誘発の急発作、ピクロトクシニン誘発の急
発作及びストリキニーネ誘発の急発作である。こ
れらの更に行なわれた試験での手順及び得た結果
を実施例４（ビククリン急発作）、実施例５（メト
ラゾール急発作）、実施例６（ピクロトクシニン急
発作）及び実施例７（ストリキニーネ急発作）に
示す。 実施例１ないし７に記された動物モデル急発作
実験の有意性を以下に論じる。 (a) メルカプトプロピオン酸急発作（表１、1a、
２、３及び3a）表１に示したデータから
GVG200mg／Kg（腹腔内）の投与はMPA40
mg／Kg（腹腔内）により誘発した急発作に対し
動物の60％を守ることがわかる。即ちGVGの
ED₅₀は150〜200mg／Kgの間である。したしこ
の投与量に於てさえも緊張性の後肢伸展が10匹
のうち１匹に観測された。GVG（300mg／Kg腹
腔内）はMPAで誘発した急発作に対して90％
の動物を保護した。より高い投与量は抗急発作
効果を更に強めなかつた。逆にもしGVG投与
量を750mg／Kgより上に上昇させたなら、MPA
で誘発した急発作は明らかに小さくなつた。
〔N.シヤイラー等、Neurochemistry and
Clinical Neurology、L.Battistin、G.Hashim
及びA.Lajtha編、Alan Lin、N.Y.（1980）425
−439頁〕 表１からわかるように、グリシンの皮下投与
2.2ｇ／Kgは動物を40％しか保護せず、グリシ
ンの皮下投与750mg／Kgは動物の20％しか保護
しない。しかし50mg／KgのGVGの（GVGの有
効でない投与量）４時間後に1.5ｇのグリシン
皮下投与をしたとき、MPA−誘発急発作に対
する完全な保護が達成出来た。 グリシンの抗痙攣効果は短時間しか続かな
い。最大の保護はその投与の１時間後に得られ
た。グリシン投与２時間後に有意義な抗急発作
効果は表1aで示されるようにみられなかつた。
表1aのデータは摂食によるグリシン投与後に
得られた。表１に示されるデータと表1aに示
されるデータを比較するとグリシン投与の形態
はその鎮痙活性にほとんど影響しないことを実
証する。 表２、３及び3aのデータはグリシンエチル
エステル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン及びサル
コシンがグリシンと同様にGVGに対する相乗
効果を有するがグリシンエチルエステル及びサ
ルコシンは等しい投与量でグリシンよりも活性
がより長いことを実証している。 (b) ビククリン急発作（表４）前の研究で腹腔内
注射されたGVGはビククリン（皮下）３mg／
Kgで誘発された急発作に対して有効でないこと
が証明された。（P.シエヒター等、Enzyme−
activated Irreversible Inhibitors、N.シーラ
ー、M.ユング、及びJ.コツホワイザー編、
Elsevier／North Holland Biomedical
Press、アムステルダム ニユーヨーク、オツ
クスフオード1978、148〜162頁）。ビククリン
0.55mg／Kgでの静脈内投与（i.v.）で誘発され
た急発作はGVGより拮抗され得〔W.Buckett、
J.Pharmacol.Meth.、５、35、41（1981）〕、
ED₅₀は54mg／Kgである。後に発行されていな
い研究はED₅₀が約220mg／Kgであることを示し
ている。 表４に示される実験はビククリン1.8mg／Kg
の注射を使用した。表４は200mg／KgのGVGの
みでも有意義な保護効果が達成出来たことを、
そしてこれはグリシンの投与によつて更に改良
出来たことを示す。しかしながら、ビククリン
試験は全体として、非常に匂配の急は投与一応
答曲線のためおそらく十分に再現可能でないよ
うに見える。 (c) メトラゾール急発作（表５）刊行されていな
いデータによると、メトラゾール30及び40mg／
Kgの静脈内投与はGVG（それぞれED₅₀4及び52
mg／Kg）によつて拮抗出来るが、GVGは60
mg／Kgの上記痙攣発現剤に無効である。 表５に表わされた実験に於て、急発作は75
mg／Kgのメトラゾールの腹腔内注射によつて誘
発された。これらの条件下で、すべての動物は
一般化された慢性の痙攣を示した。メトラゾー
ル投与と急発作の開始の間の時間は70秒付近で
あつた。メトラゾール投与５時間前のGVG750
mg／Kgの腹腔内投与はメトラゾール誘発急発作
に対して保護を与えず、また前に実証した様に
グリシンのみでも有効でなかつた。もしグリシ
ンをGVGの後に投与したとき、痙攣動物の数
はグリシン投与量の増加とともに減少し、急発
作開始の時間は長くなつた。 (d) ピクロトクシニン急発作（表６）ピクロトク
シニン誘発急発作はGVG又はグリシン又はこ
の２つの化合物の組み合わせの予備処理によつ
て有意義に影響されなかつた。 (e) ストリキニーネ急発作（表７）750mg／Kgの
投与量のGVGはストリキニーネ誘発急発作を
防止せず、痙攣誘発剤の投与と緊張性の後肢伸
展の開始との間に経過する時間も有意義な程度
長くならなかつた。しかし多くのグリシン投与
量（2.2ｇ／Kg）は上記痙攣誘発剤投与と最初
の急発作エピソードの間の時間を長くし、この
時間はGVGとグリシンとの処理によつて更に
長くなつた。 グリシン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−ジメチ
ルグリシン又はそのC₁〜C₈アルキルエステル
又はその製薬上受け入れられる塩はGABA−
Ｔ阻害剤のGVG以外のものに対して急発作抑
制に相乗効果を生じるであろうということが理
解されるのであろう。このように、一般に任意
のGABA−Ｔ阻害剤は急発作の病気の効果的
抑制のためにグリシン、サルコシン、又はＮ，
Ｎ−ジメチルグリシン、又はそれらのエステル
又は塩と一緒に出来る。特にGVG以外の次の
GABA−Ｔ阻害剤を使用出来る。(S)−又は
（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−ヘプタ−５，６−ジエ
ン酸、マンガアセチレニツクGABA、アミノ
オキシアセテイツクアシツド、エタノールアミ
ンＯ−サルフエート、ガバクリン、及びイソガ
バクイン。(S)−又は（Ｒ，Ｓ）−４−アミノ−
ヘプタ−５，６−ジエン酸は英国特許出願第
8214290に記されている。ガンマ−アセチレニ
ツクGABA、アミノオキシ酢酸、エタノール
アミン−Ｏ−サルフエート、ガバクリン、及び
イソガバクリンは良く知られた化合物である
〔例えばM.パルフレイマン等、Biochem.
Pharmacol.30、817（1981）参照〕。 GABA−Ｔ阻害剤は間接的GABAアゴニス
トであるので、直接作用のGABAアゴニスト、
即ちGABA受容器を直接活性化してそれらの
鎮痙効果を引き出す化合物も、グリシン、サル
コシン又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシン、又はこ
れらのエステル又は塩と組合せて投与すること
により強められる鎮痙効果を有することが明ら
かである。 急発作の治療に於てGABA−Ｔ阻害剤、又
は直接作用するGABAアゴニストに対するグ
リシン、サルコシン、又はＮ，Ｎ−ジメチルグ
リシン又はそれらのエステル又は塩の相乗効果
はGABA−Ｔ阻害剤又は直接作用するGABA
アゴニストがGABA−Ｔ阻害剤又は直接作用
するGABAアゴニスト投与で要求されるより
もかなり低い投与水準で一般に投与され得るよ
うにする。そのうえ、グリシン、サルコシン、
又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシン又はそれらのエ
ステル又は塩をGABA−Ｔ阻害剤又は直接作
用するGABAアゴニストと組み合わせて投与
すると、同じ投与水準でのGABA−Ｔ阻害剤
又は直接作用するアゴニストのいずれか単独を
使用して得られるよりも大きな急発作の抑制率
を与える。GABA−Ｔ阻害剤、又は直接作用
GABAアゴニスト、及びグリシン、サルコシ
ン又はＮ，Ｎ−ジメチルグリシン又はこれらの
エステル又は塩の適当な投与量は、かかつた患
者の急発作のひどさ及び／又は頻度を減少する
のに有効な任意の量であろう。 次の実施例はMPA（実施例１、２、３及び
3a）、（＋）−ビククリン（実施例４）、メトラゾ
ール（実施例５）、ピクロトクシニン（実施例６）
及びストリキニーネ（実施例７）によつて誘発さ
れた急発作を拮抗又は阻害する化合物の能力に対
してグリシン、グリシンエチルエステル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルグリシン又はサルコシンと組み合わせ
たGVGの試験を記載するものである。 100mg／Kgと1500mg／Kgの間のGVGの腹腔内投
与に続いて、マウス脳のGABAは５時間内に投
与量依存水準に達し、これは少なくとも続く19時
間保持された。化学的に誘発された急発作に対す
るGVGによる保護は従つて常にその投与後５時
間で試験された。 すべての試験で雄のCD1マウス（Charles
River、Saint−Aubin−les−Elbeufチヤールス
リバー、サン−アウバン−レエ−エルブフ、フ
ランス）、体重40±４ｇを使用した。これらを10
匹の群として標準のプラスチツクかご中に22℃そ
して60〜65％相対温度で12時間を明るく、12時間
を暗い期間として保ち、自由に標準のえさ及び水
に近づけるようにした。 マウスが急発作実験に使用される前に、これら
を少なくとも６日間環境に適合させた。急発作を
２及び5p.m.の間に誘発させ、薬物を明細書本分
及び表に記される時期に投与した。 すべての急発作モデルで10匹の群を各処理又は
投与につき使用した。 実施例 １ Ａ ３−メルカプトプロピオン酸誘発急発作に対
する（Ｒ，Ｓ）−ビニールGABA（GVG）とグ
リシンによる処理の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせ
た。４時間後グリシンを皮下注射した（7.51
mg／Kg0.1ml蒸溜水）。グリシンの投与１時間後
に３−メチルカプトプロピオン酸（40mg／Kg）
を急発作を誘発させるために腹腔内に注射し
た。間代性筋痙攣症と筋硬直症の急発作をその
後30分間に亘つて記録した。結果を表１に示
す。 表１〜７で「急発作をもつた動物のパーセン
ト」とは、試験した動物（10匹）のうち間代性
の急発作又は緊張性の後肢伸展（又は急発作）
のいずれかを生じた動物の数を試験した動物の
数のパーセントで表わした値である。但し、急
発作を生じたすべての動物は間代性急発作を生
じた。

【表】

【表】 Ｂ 外因性グリシンの抗急発作効果の時間依存性
廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせた。
４時間後グリシンの水道水中の溶液を摂食によ
つて投与した。３−メルカプトプロピオン酸の
腹腔内注射（40mg／Kg、0.40mg／0.1ml、生理
食塩水）の腹腔内注射によつて急発作を適当な
時間に誘発させた。間代性筋痙攣症・筋硬直症
の急発作の数を３−メルカプトプロピオン酸の
注射に続く指した時間で記録した。

【表】

【表】 実施例 ２ ３−メルカプトプロプオン酸−誘発急発作に対
する（Ｒ，Ｓ）−ビニールGABA（GVG）とグ
リシンエチルエステルによる処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせた。
１、２、３及び４時間後動物に塩酸塩としてのグ
リシンエチルエステルの皮下注射を受けさせた。
GVG処置後５時間に３−メルカプトプロピオン
酸の腹腔内注射（40mg／Kg、0.4mg／0.1ml生理食
塩水）によつて急発作を誘発させた。間代性筋痙
攣症と筋硬直症の急発作の数をその次の30分間に
亘つて記録した。結果を表２に示す。

【表】

【表】 実施例 ３ ３−メルカプトプロピオン酸−誘発急発作に対
する（Ｒ，Ｓ）−ビニールGABA（GVG）とＮ，
Ｎ−ジメチルグリシン（DMGly）又はサルコ
シンでの処置の効果 一群の廿日ねずみに塩酸塩としてDMGly又は
サルコシン皮下注射を受けさせた。１時間後３−
メルカプトプロピオン酸の腹腔内注射（40mg／
Kg；0.4mg／0.1ml生理食塩水）によつて急発作を
誘発させた。２群の廿日ねずみにGVGの腹腔内
注射を受けさせた。GVG処置後２、３又は４時
間に動物に塩酸塩としてDMGly又サルコシンの
皮下注射を受けさせた。GVGの注射後５時間に
（DMGLY又はサルコシン投与後１時間又は２時
間）急発作が上述の如く誘発せしめられた。間代
性筋痙攣症と筋硬直症の急発作の数をその後30分
間に亘つて記録した。DMGLYによる結果を表
３に示す。

【表】 サルコシンでの結果を表3aに示す。

【表】 実施例 ４ ビククリン誘発の急発作に対する（Ｒ，Ｓ）−
ビニールGABA（GVG）とグリシンによる処置
の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を施した。４
時間後グリシンを皮下注射した。グリシンの投与
後１時間に急発作をビククリンの皮下注射によつ
て（1.8mg／Kg；0.018mg／0.1ml生理食塩水）誘発
せしめた。間代性と筋硬直症の発作をその後の30
分間に亘つて記録した。結果を表４に示す。

【表】 実施例 ５ メトラゾール−誘発急発作に対する（Ｒ，Ｓ）
−ビニールGABA（GVG）とグリシンによる処
置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせた。
４時間後グリシンを皮下注射した。グリシンの投
与１時間に急発作をメトラゾールの腹腔内注射
（75ml／Kg；0.1ml、生理食塩水）によつて誘発せ
しめた。メトラゾール投与と間代性急発作の始ま
りの間の時間を記録した。５分以内に急発作のな
かつた動物は急発作なしと考えられた。結果を表
５に示す。

【表】 実施例 ６ ピクロトキシニン−誘発急発作に対する（Ｒ，
Ｓ）−ビニールGABA（GVG）とグリシンによ
る処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内投与を受けさせた。
４時間後グリシンを腹腔内に注射した。グリシン
の投与後１時間に急発作がピクロトキシニンの皮
下注射（５mg／Kg；0.05mg／0.1ml生理食塩水）
によつて誘発せしめられた。間代性と緊張性急発
作のエピソードの数をその後の30分間に亘つて記
録した。結果を表６に示す。

【表】

【表】 実施例 ７ ストリキニン−誘発痙攣に対する（Ｒ，Ｓ）−
ビニールGABAとグリニンによる処置の効果 廿日ねずみにGVGの腹腔内注射を受けさせた。
４時間後グリシンを皮下注射した。グリシンの投
与後１時間でストリキニンの腹腔内注射（塩基；
２mg／Kg；0.02mg／0.1ml生理食塩水）によつて
誘発せしめた。ストリキニン投与と緊張性後肢伸
展の始まりの間の時間を決定した。結果を表７に
示す。

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a) 有効量のガンマビニルGABA又は製薬
   上受け入れられるその塩、 (b) 有効量のグリシン、サルコシン又はＮ，Ｎ−
   ジメチルグリシン又はそれらのC₁〜C₈アルキ
   ルエステル又は製薬上受け入れられるそれらの
   塩を含む急発作治療剤。 ２ (a) 有効量のガンマビニルGABA又は製薬
   上受け入れられるその塩、 (b) 有効量のグリシン、サルコシン又はＮ，Ｎ−
   ジメチルグリシン又はそれらのC₁〜C₈アルキ
   ルエステル又は製薬上受け入れられるそれらの
   塩、 (c) 製薬上受け入れられる担体又は希釈剤、を含
   む第１項の急発作治療剤。 ３ (a) ガンマビニルGABA又は製薬上受け入
   れられるその塩と、 (b) グリシン、サルコシン又はＮ，Ｎ−ジメチル
   グリシン又はそれらのC₁〜C₈アルキルエステ
   ル又は製薬上受け入れられるそれらの塩とが
   別々のパツクに包まれている第１項の急発作治
   療剤。