JPH0527634B2 - - Google Patents

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JPH0527634B2
JPH0527634B2 JP58219667A JP21966783A JPH0527634B2 JP H0527634 B2 JPH0527634 B2 JP H0527634B2 JP 58219667 A JP58219667 A JP 58219667A JP 21966783 A JP21966783 A JP 21966783A JP H0527634 B2 JPH0527634 B2 JP H0527634B2
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Bindaa Deiitaa
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KEMISHU PHARM FUORUSHUNGUSU GmbH
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KEMISHU PHARM FUORUSHUNGUSU GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式 〔式中、シクロヘキサン環の２つの窒素はトラン
ス位に結合し、塩基性の酢酸アミド基はチオフエ
ン核の２又は３位に位置し、ＲはC1〜C3アルキ
ルであり、R1及びR2は独立にC1〜C3アルキルで
あり或いはそれらが結合する窒素原子と一緒にな
つてピロリジン又はピペリジン環を表わし、そし
てＸ及びＹは独立に塩基性酢酸アミド基の位置と
関係してチオフエン核の２〜５位における水素、
塩素又は臭素である〕のチエニル酢酸アミドの新
規な製薬学的に有用な誘導体及びその製薬学的に
許容しうる酸付加塩並びにその製造方法に関す
る。 一般式(1)の新規な化合物は、いずれかの肉体的
従属性（耽溺性）を引き起こさずに異なる動物モ
デルにおいて高い鎮痛活性を示す。それ故に、そ
れらは異なる苦痛の持続的処置に特に適当であ
る。 本発明の方法は、一般式 〔式中、酢酸ハライド基はチオフエン核の２又は
３位に存在し、Ｘ及びＹは上述の通りであり、そ
してＺは塩素又は臭素である〕 の化合物を、一般式 〔式中、Ｒ、R1及びR2は上述の通りである〕 のトランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン
と反応させることが特徴である。 酸アミドの製造は普通不活性な溶媒、例えばク
ロロホルム、塩化メチレン、エーテル又はジオキ
サン中で行なわれる。式（）のアミンを、好ま
しくは少くとも等モル量の高揮発性で強塩基性の
酸受体、例えばトリエチルアミンと一緒に導入す
ること、及びこれに式（）の、用いる溶媒で希
釈した酸クロライドを、当量で、好ましくは僅か
に過剰量で約20℃の温度下に滴下することが最も
簡便である。反応はこの温度において遅くても18
時間で完了する。 処理のために、反応溶液を炭酸ナトリウムの飽
和溶液で振とうし、有機相を分離し、乾燥し、蒸
発させる。残渣を沸とうエーテルで蒸発させ、活
性炭上で過することにより、式（）の粗油状
塩基を得る。これは更に精製するためにカラムク
ロマトグラフイー（例えばKieselgel 60Merck、
製品番号7734；流出液ベンゼン／トリエチルアミ
ン９：１）に供することができ、或いは結晶性の
製薬学的に許容しうる酸付加塩、例えば塩酸塩に
転化することができる。後者は再結晶によつて精
製することができる。 この目的のために、式（）の粗塩基を適当な
溶媒例えば低級アルカノール又は水に溶解し、当
量のプロトン酸を添加し、溶媒を真空下に蒸発さ
せ、残渣を随時エーテルを添加したメタノールか
ら結晶化させる、或いは式（）の粗製の遊離塩
基をエーテル又はベンゼンに溶解し、対応するプ
ロトン酸の添加によつて酸付加塩を沈澱させ、上
述のように再結晶する。そのような製薬学的に許
容しうる塩の適当な例は、塩酸の塩の他に、硫
酸、硝酸、燐酸、スルホン酸、安息香酸、マレイ
ン酸、酒石酸及びクエン酸の塩である。 本発明の酸付加塩は、化合物（）の対応する
遊離塩基と同一の高い鎮痛活性を有する。 式（）の化合物は文献から公知である。式
（）のチエニル酢酸ハライドは文献から公知で
ない場合には、同業者には公知の方法で、例えば
過剰の塩化又は臭化チオニル中で加熱することに
より対応するチエニル酢酸（式Ｘ）から得ること
ができる。 チエニル酢酸が文献から公知でない場合、それ
は同業者には熟知の次の合成法により文献から公
知の式（）のチオフエンカルボン酸から出発し
て製造することができる。 次の実施例は本発明を例示するが、これを制限
するものではない。 実施例 トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリ
ジニル）−シクロヘキシル〕−４，５−ジクロル
−２−チエニル酢酸アミド塩酸塩（式：Ｒ＝
CH3、
【式】Ｘ＝４−Cl、 Ｙ＝５−Cl）〔LG−83−８−01〕 無水クロロホルム15ml中４，５−ジクロル−２
−チエニル酢酸クロライド（式（）：Ｘ＝４−
Cl、Ｙ＝５−Cl、Ｚ＝Cl）1.61ｇ（7.01ミリモ
ル）の溶液を、無水クロロホルム60ml中トランス
−Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）−シクロ
ヘキシルアミン（式：Ｒ＝メチル、
【式】）1.24ｇ（6.80ミリモル） 及びトリエチルアミン0.69ｇ（6.80ミリモル）の
溶液に室温で15分間に亘つて添加し、次いで室温
で18時間撹拌した。次いで反応溶液を炭酸水素ナ
トリウムの飽和溶液と共に振とうし、有機相を水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。式
（）の粗塩基及びいくらかのエーテル不溶性の
副生物からなる油状残渣をエーテル30ml中に入
れ、活性炭で過し、HClガスを溶液中へ導入し
た。沈殿した結晶の塩酸塩を吸引別し、メタノ
ール４mlに溶解し、湿つたエーテル50mlで沈殿さ
せ、吸引別し、この操作を１度繰返した。次い
で無色の結晶を13.3Pa及び室温で５時間乾燥し
た。この結果、非吸湿性の塩酸塩のヘミハイドレ
ートを得た。収量57％、融点216〜218℃。13.3Pa
の真空下及び140℃において乾燥することによつ
て得られる結晶水を含まない化合物は吸湿性であ
つた。 同様の方法により次の化合物も製造した： トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリ
ジニル）−シクロヘキシル〕−５−クロル−２−
チエニル酢酸アミド塩酸塩（式：Ｒ＝CH3、
【式】Ｘ＝Ｈ、Ｙ＝５− Cl） 融点メタノール／エーテル）：175〜178℃（60
％）、結晶水を含まない化合物、無色の結晶、非
吸湿性。 トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリ
ジニル）−シクロヘキシル〕−２，５−ジクロル
−３−チエニル酢酸アミド塩酸塩（式：Ｒ＝
CH3、
【式】Ｘ＝２−Cl、 Ｙ＝５−Cl）〔LG−83−８−02〕 融点（メタノール／エーテル）：252〜254℃
（55％）、結晶水を含まない化合物、無色の結晶、
非吸湿性。 出発物質は次のようにして製造した： ４，５−ジクロル−２−チエニル酢酸クロライ
ド（式：
【式】Ｘ＝Cl、Ｙ＝５− Cl、Ｚ＝Cl）４，５−ジクロル−２−チエニル酢
酸1.48ｇ（7.01ミリモル）を塩化チオニル15mlに
溶解し、還流下に２時間加熱した。次いで過剰の
塩化チオニルを真空下に留去し、残りの酸クロラ
イドを更に精製しないで次の工程で使用した。粗
収率：殆んど定量的。 同様の方法により、５−クロル−２−チエニル
酢酸クロライド及び２，５−ジクロル−３−チエ
ニル酢酸クロライドを製造した。 本発明の２つの化合物、即ちLG−83−８−01
及びLG−83−８−02の薬理学的研究によれば、
本発明の化合物はＫ−特異的鎮痛剤であることが
わかつた。 両化合物はマウスに対するテール−フリツク無
痛覚試験（tail−flick analgesy test）において、
約50mg／KgのLD50で0.48mg／Kg体重のED50を示
し、また麻薬で起こるような典型的なμ受体拮抗
性、即ちStraubの尾現象、弓形の背及び増大す
る運動活性は観察することができなかつた。 本発明の化合物は、経口投与に対して本化合物
の投薬量を、希釈剤例えばトウモロコシ澱粉、炭
酸カルシウム、燐酸二カルシウム、アルギン酸、
ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、
Primogel（商標名）又は滑石と一緒に含有する錠
剤又はカプセルの形で使用できる。錠剤は通常の
方法に従い成分を粉砕し且つ圧縮成形することに
よつて製造され、カプセル剤は適当な寸法の硬質
ゼラチンカプセルに成分を充填することによつて
製造される。 本発明の化合物は、非経口的に、例えば筋肉
内、静脈内又は皮下注射によつても投与できる。
非経口投与の場合、他の溶解した物質、例えば血
液等張化物質及びPH値調節物質を含有していても
よい無菌の水溶液の形で本化合物を用いることは
最も簡便である。本化合物は蒸留水に添加するこ
とができ、PH値はクエン酸、酪酸又は塩酸のよう
な酸を用いて３〜６に調節することができる。溶
液を血液等張にするために、十分な溶質例えばデ
キストロース又は食塩水溶液を添加してもよい。
得られた溶液は、殺菌し、そして所望の容量の溶
液を含むように適当な寸法の無菌のガラスアンプ
ル中に充填することができる。本発明の化合物
は、上述の如き非経口用処方物を静脈へ注入する
ことによつても投与しうる。 人間への経口投与の場合、本発明の化合物の１
日の投薬量は体重70Kgの代表的な成人に対して
0.1〜10mg／Kg／日の範囲であると推定される。 しかしながら、医者は各事例に対し、患者の年
令、体重及び反応に従つて変わりうる患者に対し
て最も適当な真の投与量を決定するであろう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、シクロヘキサン環の２つの窒素はトラン
    ス位に結合し、塩基性の酢酸アミド基はチオフエ
    ン核の２又は３位に位置し、ＲはC1〜C3アルキ
    ルであり、R1及びR2は独立にC1〜C3アルキルで
    あり或いはそれらが結合する窒素原子と一緒にな
    つてピロリジン又はピペリジン環を表わし、そし
    てＸ及びＹは独立に塩基性酢酸アミド基の位置と
    関係してチオフエン核の２〜５位における水素、
    塩素又は臭素である〕 のチエニル酢酸アミド及びその製薬学的に許容し
    うる酸付加塩。 ２ 式（）の化合物がトランス−Ｎ−メチル−
    Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル］
    −４，５−ジクロル−２−チエニル酢酸アミドで
    ある特許請求の範囲第１項記載のチエニル酢酸ア
    ミド。 ３ 式（）の化合物がトランス−Ｎ−メチル−
    Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル］
    −５−クロル−２−チエニルアミドである特許請
    求の範囲第１項記載のチエニル酢酸アミド。 ４ 式（）の化合物がトランス−Ｎ−メチル−
    Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−シクロヘキシル］
    −２，５−ジクロル−３−チエニル酢酸アミドで
    ある特許請求の範囲第１項記載のチエニル酢酸ア
    ミド。 ５ 一般式 〔式中、シクロヘキサン環の２つの窒素はトラン
    ス位に結合し、塩基性の酢酸アミド基はチオフエ
    ン核の２又は３位に位置し、ＲはC1〜C3アルキ
    ルであり、R1及びR2は独立にC1〜C3アルキルで
    あり或いはそれらが結合する窒素原子と一緒にな
    つてピロリジン又はピペリジン環を表わし、そし
    てＸ及びＹは独立に塩基性酢酸アミド基の位置と
    関係してチオフエン核の２〜５位における水素、
    塩素又は臭素である〕 のチエニル酢酸アミド及びその製薬学的に許容し
    うる酸付加塩の製造方法において、 一般式 〔式中、酢酸ハライド基はチオフエン核の２又は
    ３位に存在し、Ｘ及びＹは上述の通りであり、そ
    してＺは塩素又は臭素である〕 の化合物を、一般式 〔式中、Ｒ、R1及びR2は上述の通りである〕 のトランス−シクロヘキサン−１，２−ジアミン
    と反応させることを特徴とする、上記方法。
JP58219667A 1982-11-26 1983-11-24 チエニル酢酸アミド及びその製造方法 Granted JPS59106484A (ja)

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CA (1) CA1244438A (ja)
CS (1) CS332291A3 (ja)
DE (1) DE3370328D1 (ja)
DK (1) DK164551C (ja)
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AT376669B (de) 1984-12-27
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