JPH0527635B2 - - Google Patents
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- JPH0527635B2 JPH0527635B2 JP58237757A JP23775783A JPH0527635B2 JP H0527635 B2 JPH0527635 B2 JP H0527635B2 JP 58237757 A JP58237757 A JP 58237757A JP 23775783 A JP23775783 A JP 23775783A JP H0527635 B2 JPH0527635 B2 JP H0527635B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/08—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
３−ハロ−３−メチルセフアム化合物は、３−
メチル−３−セフエム抗生物質の合成に有用であ
るので、その合成法は幾つも知られている。例え
ば、Micetich and Morin、Tetrahedron
Letters、No.13、pp.979−982、1976には、チアゾ
リンアゼチジノンをヨウ素および水と反応させて
対応する３−ヨード−３−メチルセフアムが得ら
れることを開示している。そこには、臭素と塩素
ではヨウ素の場合と同様の反応が起こらないとい
う点でこの反応は一般的でないと報告されてい
る。 Foglio et al.、アメリカ合衆国特許No.4018776
には、重金属酸化物または過酸化物などの遊離ラ
ジカル開始剤の存在下に、チアゾリンアゼチジノ
ンをヨウ素と反応させることを特徴とするヨード
化方法が報告されている。Nadelman et al.、ア
メリカ合衆国特許No.3932398には、ポリハロアル
カン溶媒中でペニシリン・スルホキシドと中性ま
たは塩基性の触媒を反応させて３−ハロ−３−メ
チルセフアムを得ることが開示されている。より
最近では、Yoshioka et al.、アメリカ合衆国特
許No.4183855に、オキサゾリンアゼチジノン誘導
体からのある種の３−ハロ−３−メチル−１−オ
キサセフアム化合物の合成が開示されている。 上記に照らして、本発明は３−ブロモ−３−メ
チルセフアム化合物の新規製造方法を提供する。 特に、本発明はチアゾリンアゼチジノンを３−
ブロモセフアム化合物に変換する方法に関する。 本発明により、式（） で表わされるチアゾリンアゼチジノンを臭素源お
よびジメチルスルホキシドと反応させることを特
徴とする式（） で表わされる３−ブロモ−セフアム化合物の製造
法を提供する。 ［式中、R1は有機ラジカル、R2はカルボキシ保
護基、R3は水素、ブロモ、クロロ、アセトキシ、
アルキルチオまたはアリールチオをそれぞれ表わ
す。］ 本方法は、R1がフエノキシメチル、フエニル
メチル、２−チエニルメチル、クロロメチル、α
−ホルミルオキシフエニルメチルまたはα−アセ
トアミドフエニルメチルであり、R2がｐ−ニト
ロベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、メ
チルまたはジフエニルメチルであり、R3が水素
またはクロロであるチアゾリンアゼチジノンを用
いて実施するのが好ましい。 上記式中、R1は「有機ラジカル」と定義され
る。この用語は、カルボン酸の１価アシル残基か
らアシルカルボニル部を除いたものを意味する。
R1はカルボン酸から誘導したアシル基からカル
ボニル官能基を差引いて得られる１価の有機ラジ
カルである。上記のR1基はセフアロスポリンの
分野でよく知られており、R1で定義する基は本
明細書において新規性を有するものではない。代
表的R1部分としては、 (a) C1−C7アルキル、シアノメチル、C1−C6ハ
ロアルキル、４−保護アミノ−４−保護カルボ
キシブチル、 (b) C1−C6アルコキシ、フエノキシ、ベンジル
オキシ、４−メトキシベンジルオキシ、 (c) R4基（R4基はフエニルまたは１〜２個のハ
ロゲン、保護ヒドロキシ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
シ、保護カルボキシ、保護カルボキシメチル、
保護ヒドロキシメチル、保護アミノメチルもし
くはナフチル、ベンゾチエニル、置換ナフチル
および置換ベンゾチエニルから選ばれた二環性
アリール基で置換されたフエニルを表わす）、 (d) 式R4−(O)n−CH2−で表わされるアリールア
ルキル基（R4は前記と同意義であり、ｍは０
または１を表わす）、 (e) 式
メチル−３−セフエム抗生物質の合成に有用であ
るので、その合成法は幾つも知られている。例え
ば、Micetich and Morin、Tetrahedron
Letters、No.13、pp.979−982、1976には、チアゾ
リンアゼチジノンをヨウ素および水と反応させて
対応する３−ヨード−３−メチルセフアムが得ら
れることを開示している。そこには、臭素と塩素
ではヨウ素の場合と同様の反応が起こらないとい
う点でこの反応は一般的でないと報告されてい
る。 Foglio et al.、アメリカ合衆国特許No.4018776
には、重金属酸化物または過酸化物などの遊離ラ
ジカル開始剤の存在下に、チアゾリンアゼチジノ
ンをヨウ素と反応させることを特徴とするヨード
化方法が報告されている。Nadelman et al.、ア
メリカ合衆国特許No.3932398には、ポリハロアル
カン溶媒中でペニシリン・スルホキシドと中性ま
たは塩基性の触媒を反応させて３−ハロ−３−メ
チルセフアムを得ることが開示されている。より
最近では、Yoshioka et al.、アメリカ合衆国特
許No.4183855に、オキサゾリンアゼチジノン誘導
体からのある種の３−ハロ−３−メチル−１−オ
キサセフアム化合物の合成が開示されている。 上記に照らして、本発明は３−ブロモ−３−メ
チルセフアム化合物の新規製造方法を提供する。 特に、本発明はチアゾリンアゼチジノンを３−
ブロモセフアム化合物に変換する方法に関する。 本発明により、式（） で表わされるチアゾリンアゼチジノンを臭素源お
よびジメチルスルホキシドと反応させることを特
徴とする式（） で表わされる３−ブロモ−セフアム化合物の製造
法を提供する。 ［式中、R1は有機ラジカル、R2はカルボキシ保
護基、R3は水素、ブロモ、クロロ、アセトキシ、
アルキルチオまたはアリールチオをそれぞれ表わ
す。］ 本方法は、R1がフエノキシメチル、フエニル
メチル、２−チエニルメチル、クロロメチル、α
−ホルミルオキシフエニルメチルまたはα−アセ
トアミドフエニルメチルであり、R2がｐ−ニト
ロベンジル、２，２，２−トリクロロエチル、メ
チルまたはジフエニルメチルであり、R3が水素
またはクロロであるチアゾリンアゼチジノンを用
いて実施するのが好ましい。 上記式中、R1は「有機ラジカル」と定義され
る。この用語は、カルボン酸の１価アシル残基か
らアシルカルボニル部を除いたものを意味する。
R1はカルボン酸から誘導したアシル基からカル
ボニル官能基を差引いて得られる１価の有機ラジ
カルである。上記のR1基はセフアロスポリンの
分野でよく知られており、R1で定義する基は本
明細書において新規性を有するものではない。代
表的R1部分としては、 (a) C1−C7アルキル、シアノメチル、C1−C6ハ
ロアルキル、４−保護アミノ−４−保護カルボ
キシブチル、 (b) C1−C6アルコキシ、フエノキシ、ベンジル
オキシ、４−メトキシベンジルオキシ、 (c) R4基（R4基はフエニルまたは１〜２個のハ
ロゲン、保護ヒドロキシ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキ
シ、保護カルボキシ、保護カルボキシメチル、
保護ヒドロキシメチル、保護アミノメチルもし
くはナフチル、ベンゾチエニル、置換ナフチル
および置換ベンゾチエニルから選ばれた二環性
アリール基で置換されたフエニルを表わす）、 (d) 式R4−(O)n−CH2−で表わされるアリールア
ルキル基（R4は前記と同意義であり、ｍは０
または１を表わす）、 (e) 式
【式】または
【式】
で表わされる置換アリールアルキル基（R5
は前記のR4、２−チエニル、３−チエニル、
２−保護アミノチアゾル−４−イル、２−フリ
ルまたは３−フリルを表わし、Ｗは保護ヒドロ
キシ、保護カルボキシまたは保護アミノを表わ
す）、または (f) 式R6−CH2−で表わされるヘテロアリール
メチル基（R6は２−チエニル、３−チエニル、
２−保護アミノチアゾル−４−イル、２−フリ
ル、３−フリル、２−チアゾリル、５−テトラ
ゾリル、１−テトラゾリルを表わす） などが挙げられる。 上式のR2はカルボキシ保護基である。 上式のR3は、水素、クロロ、アセトキシ、メ
チルチオもしくはｔ−ブチルチオなどのアルキル
チオまたはフエニルチオ、テトラゾリルチオもし
くはチアジアゾリルチオなどのアリールチオであ
る。 上記定義中、「C1−C7アルキル」は、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、
ｎ−ヘプチルならびに他の直鎖状および分枝状脂
肪族炭化水素鎖を意味する。 「C1−C6ハロアルキル」は、クロロメチル、
ブロモメチル、ヨードメチル、２−ブロモエチ
ル、２−クロロエチル、２−ブロモプロピル、２
−ヨードプロピル、２−クロロブチル、２−ブロ
モ−２−メチルプロピル、２−ブロモブチルおよ
び２−ブロモ−２−メチルブチルなどの基を意味
する。 本明細書においては、記載を簡単にするために
保護基の記載を省略するが、本発明方法を記述す
る場合の各々のカルボキシ、ヒドロキシまたはア
ミノ基が適宜保護されているのは理解されるとこ
ろである。 「保護アミノ」は、ｔ−ブトキシカルボニル基
（ｔ−BOC）、ベンジルオキシカルボニル基、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基または
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基などの汎用される
アミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
上記のアミノ保護基の性状は、本記載の反応条件
下で保護アミノ官能基が安定である限り重要では
ない。 「保護ヒドロキシ」は、３−ブロモ−３−メチ
ルセフアム化合物合成反応の条件下では安定であ
り、その後容易に開裂し得る基を意味する。この
ような基としては、ホルミルオキシ基、クロロア
セトキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、β−トリ
メチルシリルエチルオキシ基またはジメチル−ｔ
−ブチルシリル基が例示される。 「カルボキシ保護基」または「保護カルボキ
シ」は、汎用されるカルボン酸保護エステル基で
エステル化されたカルボキシ基で、分子の他の官
能部位が反応する間カルボン酸官能基を遮断また
は保護するのに用いるものを意味する。上記の保
護カルボキシ基は容易に開裂して対応するカルボ
ン酸になることを注記しておく。カルボン酸保護
基としては、ｔ−ブチル、メチル、シアノメチ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ジフエニルメチル、
２，４，６−トリメチルベンジルまたは２，２，
２−トリクロロエチルなどが例示される。上記の
エステル形成基の性状は、形成されたエステルが
本記載の反応条件下で安定である限り重要ではな
い。好ましいカルボン酸保護基は、ジフエニルメ
チル、４−メトキシベンジルおよびｐ−ニトロベ
ンジルである。 上記の定義中、ヒドロキシ、アミノおよびカル
ボキシ保護基は余すことなく定義されているわけ
ではない。このような基の機能とは、目的物質を
製造する間、反応性官能基を保護し、その後、分
子の他の部分を損傷することなく除去されること
である。このような保護基は当該技術分野でよく
知られており、J.F.W.McOmie、“Protective
Groups in Organic Chemistry”Plenum
Press、1973に記載されているような、本発明の
方法および化合物に等しく適用できる他の基も適
当なものと認められる。 R4が置換フエニル基を表わす場合、R4は４−
クロロフエニル、２，６−ジクロロフエニル、
２，５−ジクロロフエニル、３，４−ジクロロフ
エニル、３−クロロフエニル、３−ブロモフエニ
ル、４−ブロモフエニル、３，４−ジブロモフエ
ニル、３−クロロ−４−フルオロフエニルもしく
は２−フルオロフエニルなどのモノあるいはジ置
換ハロフエニル基、４−ヒドロキシフエニル、３
−ヒドロキシフエニルもしくは２，４−ジヒドロ
キシフエニルなどのモノあるいはジヒドロキシフ
エニル基（ここで全てのヒドロキシ基は保護され
ている）、４−シアノフエニルのようなシアノフ
エニル基、４−メチルフエニル、２，４−ジメチ
ルフエニル、２−メチルフエニル、４−イソプロ
ピルフエニル、４−エチルフエニルもしくは３−
ｎ−プロピルフエニルなどのモノあるいはジ置換
低級アルキルフエニル基または２，６−ジメトキ
シフエニル、４−メトキシフエニル、３−エトキ
シフエニル、４−イソプロポキシフエニル、４−
ｔ−ブトキシフエニルもしくは３−エトキシ−４
−メトキシフエニルなでのモノあるいはジ置換低
級アルキルフエニルエーテルを表わす。また、
R4は置換基が互いに異なつたジ置換フエニル基、
例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフエニル、
３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル、２−メト
キシ−４−ブロモフエニル、４−エチル−２−ヒ
ドロキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロ
フエニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフエニル
も表わす。 本発明方法は、チアゾリンアゼチジノンを、７
−アミノ基にR1−CO−で定義される有機アシル
基を有するセフアロスポリン誘導体に変換する。 アシル基R1−CO−（R1はC1−C7アルキルまた
はC1−C6ハロアルキル）としては、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、クロロ
アセチル、ブロモアセチルなどが例示される。 アシル基R1−CO−（R1はフエニルまたは置換
フエニル）としては、ベンゾイル、２，６−ジメ
トキシベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−
メチルベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイ
ル、４−シアノベンゾイル、３−ブロモベンゾイ
ルまたは３−保護アミノベンゾイルが例示され
る。 アシル基R1−CO−（R1は式R4−(O)n−CH2−で
表わされる基、ｍは０、R4はフエニルまたは置
換フエニル）としては、フエニルアセチル、４−
クロロフエニルアセチル、３−保護ヒドロキシフ
エニルアセチル、３−シアノフエニルアセチル、
４−アセトキシ−３−メチルフエニルアセチル、
４−ブロモフエニルアセチル、４−エトキシフエ
ニルアセチルまたは３，４−ジメトキシフエニル
アセチルが例示される。ｍが１の場合は、フエノ
キシアセチル、３−ヒドロキシフエノキシアセチ
ル、４−クロロフエノキシアセチル、３，４−ジ
クロロフエノキシアセチル、２−クロロフエノキ
シアセチル、４−メトキシフエノキシアセチル、
２−エトキシフエノキシアセチル、３，４−ジメ
チルフエノキシアセチル、４−イソプロピルフエ
ノキシアセチルまたは３−シアノフエノキシアセ
チルなどが挙げられる。 R1が式
は前記のR4、２−チエニル、３−チエニル、
２−保護アミノチアゾル−４−イル、２−フリ
ルまたは３−フリルを表わし、Ｗは保護ヒドロ
キシ、保護カルボキシまたは保護アミノを表わ
す）、または (f) 式R6−CH2−で表わされるヘテロアリール
メチル基（R6は２−チエニル、３−チエニル、
２−保護アミノチアゾル−４−イル、２−フリ
ル、３−フリル、２−チアゾリル、５−テトラ
ゾリル、１−テトラゾリルを表わす） などが挙げられる。 上式のR2はカルボキシ保護基である。 上式のR3は、水素、クロロ、アセトキシ、メ
チルチオもしくはｔ−ブチルチオなどのアルキル
チオまたはフエニルチオ、テトラゾリルチオもし
くはチアジアゾリルチオなどのアリールチオであ
る。 上記定義中、「C1−C7アルキル」は、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、
ｎ−ヘプチルならびに他の直鎖状および分枝状脂
肪族炭化水素鎖を意味する。 「C1−C6ハロアルキル」は、クロロメチル、
ブロモメチル、ヨードメチル、２−ブロモエチ
ル、２−クロロエチル、２−ブロモプロピル、２
−ヨードプロピル、２−クロロブチル、２−ブロ
モ−２−メチルプロピル、２−ブロモブチルおよ
び２−ブロモ−２−メチルブチルなどの基を意味
する。 本明細書においては、記載を簡単にするために
保護基の記載を省略するが、本発明方法を記述す
る場合の各々のカルボキシ、ヒドロキシまたはア
ミノ基が適宜保護されているのは理解されるとこ
ろである。 「保護アミノ」は、ｔ−ブトキシカルボニル基
（ｔ−BOC）、ベンジルオキシカルボニル基、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基または
ジメチル−ｔ−ブチルシリル基などの汎用される
アミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
上記のアミノ保護基の性状は、本記載の反応条件
下で保護アミノ官能基が安定である限り重要では
ない。 「保護ヒドロキシ」は、３−ブロモ−３−メチ
ルセフアム化合物合成反応の条件下では安定であ
り、その後容易に開裂し得る基を意味する。この
ような基としては、ホルミルオキシ基、クロロア
セトキシ基、ベンズヒドリルオキシ基、β−トリ
メチルシリルエチルオキシ基またはジメチル−ｔ
−ブチルシリル基が例示される。 「カルボキシ保護基」または「保護カルボキ
シ」は、汎用されるカルボン酸保護エステル基で
エステル化されたカルボキシ基で、分子の他の官
能部位が反応する間カルボン酸官能基を遮断また
は保護するのに用いるものを意味する。上記の保
護カルボキシ基は容易に開裂して対応するカルボ
ン酸になることを注記しておく。カルボン酸保護
基としては、ｔ−ブチル、メチル、シアノメチ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ジフエニルメチル、
２，４，６−トリメチルベンジルまたは２，２，
２−トリクロロエチルなどが例示される。上記の
エステル形成基の性状は、形成されたエステルが
本記載の反応条件下で安定である限り重要ではな
い。好ましいカルボン酸保護基は、ジフエニルメ
チル、４−メトキシベンジルおよびｐ−ニトロベ
ンジルである。 上記の定義中、ヒドロキシ、アミノおよびカル
ボキシ保護基は余すことなく定義されているわけ
ではない。このような基の機能とは、目的物質を
製造する間、反応性官能基を保護し、その後、分
子の他の部分を損傷することなく除去されること
である。このような保護基は当該技術分野でよく
知られており、J.F.W.McOmie、“Protective
Groups in Organic Chemistry”Plenum
Press、1973に記載されているような、本発明の
方法および化合物に等しく適用できる他の基も適
当なものと認められる。 R4が置換フエニル基を表わす場合、R4は４−
クロロフエニル、２，６−ジクロロフエニル、
２，５−ジクロロフエニル、３，４−ジクロロフ
エニル、３−クロロフエニル、３−ブロモフエニ
ル、４−ブロモフエニル、３，４−ジブロモフエ
ニル、３−クロロ−４−フルオロフエニルもしく
は２−フルオロフエニルなどのモノあるいはジ置
換ハロフエニル基、４−ヒドロキシフエニル、３
−ヒドロキシフエニルもしくは２，４−ジヒドロ
キシフエニルなどのモノあるいはジヒドロキシフ
エニル基（ここで全てのヒドロキシ基は保護され
ている）、４−シアノフエニルのようなシアノフ
エニル基、４−メチルフエニル、２，４−ジメチ
ルフエニル、２−メチルフエニル、４−イソプロ
ピルフエニル、４−エチルフエニルもしくは３−
ｎ−プロピルフエニルなどのモノあるいはジ置換
低級アルキルフエニル基または２，６−ジメトキ
シフエニル、４−メトキシフエニル、３−エトキ
シフエニル、４−イソプロポキシフエニル、４−
ｔ−ブトキシフエニルもしくは３−エトキシ−４
−メトキシフエニルなでのモノあるいはジ置換低
級アルキルフエニルエーテルを表わす。また、
R4は置換基が互いに異なつたジ置換フエニル基、
例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフエニル、
３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル、２−メト
キシ−４−ブロモフエニル、４−エチル−２−ヒ
ドロキシフエニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロ
フエニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフエニル
も表わす。 本発明方法は、チアゾリンアゼチジノンを、７
−アミノ基にR1−CO−で定義される有機アシル
基を有するセフアロスポリン誘導体に変換する。 アシル基R1−CO−（R1はC1−C7アルキルまた
はC1−C6ハロアルキル）としては、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、クロロ
アセチル、ブロモアセチルなどが例示される。 アシル基R1−CO−（R1はフエニルまたは置換
フエニル）としては、ベンゾイル、２，６−ジメ
トキシベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−
メチルベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイ
ル、４−シアノベンゾイル、３−ブロモベンゾイ
ルまたは３−保護アミノベンゾイルが例示され
る。 アシル基R1−CO−（R1は式R4−(O)n−CH2−で
表わされる基、ｍは０、R4はフエニルまたは置
換フエニル）としては、フエニルアセチル、４−
クロロフエニルアセチル、３−保護ヒドロキシフ
エニルアセチル、３−シアノフエニルアセチル、
４−アセトキシ−３−メチルフエニルアセチル、
４−ブロモフエニルアセチル、４−エトキシフエ
ニルアセチルまたは３，４−ジメトキシフエニル
アセチルが例示される。ｍが１の場合は、フエノ
キシアセチル、３−ヒドロキシフエノキシアセチ
ル、４−クロロフエノキシアセチル、３，４−ジ
クロロフエノキシアセチル、２−クロロフエノキ
シアセチル、４−メトキシフエノキシアセチル、
２−エトキシフエノキシアセチル、３，４−ジメ
チルフエノキシアセチル、４−イソプロピルフエ
ノキシアセチルまたは３−シアノフエノキシアセ
チルなどが挙げられる。 R1が式
【式】
で表わされる置換アリールアルキル基であるアシ
ル基としては、式 で表わされる２−カルボキシ−２−フエニルアセ
チル基およびフエニル環が２−カルボキシ−２−
（４−クロロフエニル）アセチル、２−カルボキ
シ−２−（４−メトキシフエニル）アセチル、２
−カルボキシ−２−（２−チエニル）アセチル、
２−カルボキシ−２−（４−メチルフエニル）ア
セチル、２−カルボキシ−２−（４−（カルボキシ
メチル）フエニル）アセチルまたは２−カルボキ
シ−２−（４−（ホルミルオキシメチル）フエニ
ル）アセチルなどで置換されている同様の基など
のカルボキシ置換アシル基が例示される。 R1がヒドロキシ置換アリールアルキル基であ
るアシル基としては、２−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフエニル）アセチル、２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ブロモフ
エニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３，
５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチ
ル、２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ−４−メ
トキシフエニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２
−（３−クロロフエニル）アセチル、２−ヒドロ
キシ−２−（４−アミノメチルフエニル）アモチ
ルまたは２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）
アセチルが例示される。勿論、ヒドロキシル基は
全て本発明方法を実施する間はヒドロキシ保護基
を有している。 R1がアミノ置換アリールアルキル基であるア
シル基としては、２−アミノ−２−フエニルアセ
チル、２−アミノ−２−（４−シアノフエニル）
アセチルまたは２−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセチルなどが例示される。 アシル基R1−CO−（R1は式R6−CH2−で表わ
されるヘテロアリールメチル基）としては、２−
チエニルアセチル、３−チエニルアセチル、２−
フリルアセチル、２−チアゾリルアセチル、１−
テトラゾリルアセチルまたは５−テトラゾリルア
セチルなどが例示される。 上述の式において、R3は水素、ブロモ、クロ
ロ、アセトキシ、アルキルチオまたはアリールチ
オである。「アリールチオ」としては、フエニル
チオおよび
ル基としては、式 で表わされる２−カルボキシ−２−フエニルアセ
チル基およびフエニル環が２−カルボキシ−２−
（４−クロロフエニル）アセチル、２−カルボキ
シ−２−（４−メトキシフエニル）アセチル、２
−カルボキシ−２−（２−チエニル）アセチル、
２−カルボキシ−２−（４−メチルフエニル）ア
セチル、２−カルボキシ−２−（４−（カルボキシ
メチル）フエニル）アセチルまたは２−カルボキ
シ−２−（４−（ホルミルオキシメチル）フエニ
ル）アセチルなどで置換されている同様の基など
のカルボキシ置換アシル基が例示される。 R1がヒドロキシ置換アリールアルキル基であ
るアシル基としては、２−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフエニル）アセチル、２−ヒドロキシ
−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３−ブロモフ
エニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（３，
５−ジクロロ−４−ヒドロキシフエニル）アセチ
ル、２−ヒドロキシ−２−（３−クロロ−４−メ
トキシフエニル）アセチル、２−ヒドロキシ−２
−（３−クロロフエニル）アセチル、２−ヒドロ
キシ−２−（４−アミノメチルフエニル）アモチ
ルまたは２−ヒドロキシ−２−（３−チエニル）
アセチルが例示される。勿論、ヒドロキシル基は
全て本発明方法を実施する間はヒドロキシ保護基
を有している。 R1がアミノ置換アリールアルキル基であるア
シル基としては、２−アミノ−２−フエニルアセ
チル、２−アミノ−２−（４−シアノフエニル）
アセチルまたは２−アミノ−２−（４−ヒドロキ
シフエニル）アセチルなどが例示される。 アシル基R1−CO−（R1は式R6−CH2−で表わ
されるヘテロアリールメチル基）としては、２−
チエニルアセチル、３−チエニルアセチル、２−
フリルアセチル、２−チアゾリルアセチル、１−
テトラゾリルアセチルまたは５−テトラゾリルア
セチルなどが例示される。 上述の式において、R3は水素、ブロモ、クロ
ロ、アセトキシ、アルキルチオまたはアリールチ
オである。「アリールチオ」としては、フエニル
チオおよび
【式】または
【式】から選ばれた異項環が硫黄原
子に付加した基などが例示される。
本発明に従つて、チアゾリンアゼチジノンをジ
メチルスルホキシド中で臭素源と反応させる。
「臭素源」とは、ジメチルスルホキシドにより酸
化されてBr+またはその均等物を提供し得る臭素
含有化合物を意味する。ジメチルスルホキシドに
より酸化される臭素含有化合物は多数知られてい
る。例えば、NaceおよびMonagleは、第１級ア
ルキルハライドをジメチルスルホキシドで酸化し
てアルデヒドおよび副産物としてハロゲンカチオ
ンを得ることを記載している［J.Org.Chem.24、
1792（1959）］。このような第１級アルキルブロマ
イドは本発明方法に用い得る。必要なことは、チ
アゾリンアゼチジノンと反応するようにBr+を生
成させることだけである。本発明において臭素源
として用いる代表的化合物としては、液体臭素
（即ち、Br2）、臭化水素、アリルブロマイドなど
のアルケニルブロマイド、フエニルメチルブロマ
イド、２−フエニルエチルブロマイド、２−ナフ
チルエチルブロマイドなどのアリールアルキルブ
ロマイドおよびベンゾイルメチルブロマイド、４
−メチルベンゾイルメチルブロマイド、２−（４
−ブロモベンゾイル）エチルブロマイドなどのア
ロイルアルキルブロマイドなどが挙げられる。好
ましい臭素源は、液体臭素（Br2）、ベンゾイル
メチルブロマイドおよび臭化水素酸などである。 本発明においては、反応物質および溶媒として
作用するようにジメチルスルホキシドは一般に過
剰量用いる。しかし、要すれば、例えばジメチル
スルホキシドと共に、他の溶媒を用い得る。用い
てもよい他の溶媒には、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベンゼ
ンまたはキシレンなどが包含される。このような
共通溶媒を用いる場合は、ジメチルスルホキシド
はチアゾリンアゼチジノンに対して約１モル過剰
存在する。しかし、好ましい溶媒は、反応物質お
よび溶媒として用いるジメチルスルホキシドであ
る。他の好ましい溶媒系はジメチルスルホキシド
と水の混液である。 液体臭素またはベンゾイルメチルブロマイドな
どの臭素源は、チアゾリンアゼチジノンに対して
ほぼ当量用いる。しかし、要すれば、有害な結果
を産むことなく、およそ１〜10モル過剰量の範囲
内で用い得る。 本方法は、一般に、およそ０〜50℃で実施す
る。具体的には、本方法は約20〜約30℃、理想的
には約24℃の室温付近の温度下で実施するのが好
ましい。 本発明方法は、場合によつては、反応液に触媒
量の酸を添加することにより改善されるように思
われる。用いてもよい代表的な酸には、ｐ−トル
エンスルホン酸（通常は１水和物として）、酢酸
または臭化水素酸が包含される。しかし、酸を添
加することは本発明の重要な側面ではない。 本反応は、一般に、約48時間以内に完了する。
もつとも、これより長い反応時間でも損出を生じ
ず、要すれば用いてもよい。通常は、本反応は一
晩、およそ12〜16時間実施する。 本反応工程が終了したら、３−ブロモ−３−メ
チルセフアム生成物を常法により単離し得る。通
常、反応溶媒を減圧下に蒸発除去して、得られた
生成物はクロマトグラフイーまたは結晶化などの
標準的技法より容易に精製する。 本発明方法により製造する３−ブロモ−３−メ
チルセフアム類はセフアロスポリン抗生物質の合
成に有用である。例えば、３−ブロモ−３−メチ
ルセフアム類は、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、脂肪族または芳香族アミン、四級アルキルア
ンモニウム塩基または塩基性イオン交換樹脂など
の無機または有機塩基で処理して、容易に対応す
る△3−セフエムに変換する。この変換を以下の
図に示す。 ［式中、R1、R2およびR3は前記と同意義であ
る。］保護基（例えば、カルボキシ保護基R2）を
常法で除去すると、セフアロスポリン抗生物質で
ある、対応する３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸またはその塩を得る。上述の塩は、当
該分野でよく知られており、ヒトおよび動物の細
菌感染症を治療するのに有用である。 本発明をより充分に例示するために、次に実施
例を提示するが、これにより本発明の範囲は制限
されるものではない。 実施例 １ チアゾリンアゼチジノン466mg（１ｍmol）を
ベンゾイルメチルブロマイド200mgを含有するジ
メチルスルホキシド（DMSO）５mlに溶解し、
16時間24℃で撹拌すると、薄層クロマトグラフイ
ー分析は反応の完了を示した。反応液から溶媒を
減圧下に蒸発除去して、７−フエノキシアセトア
ミド−３−ブロモ−３−メチルセフアム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルを得た。 NMR（CDCl3）δ1.85（3H、ｓ、CH3）、2.75，
3.55（2H，qAB，−CH2S），4.94（1H，ｓ），5.36
（1H、ｄ）、5.66、5.79（1H、７−Ｈ）。 ｐ−ニトロベンジル保護基を除去して遊離酸で
ある７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸を製造し
た。 IR（CHCl3）：3400、1780、1739、1690cm-1。 実施例 ２ 反応をDMSO10mlおよび水１ml中で実施する
以外は、実施例１の方法を繰り返した。溶媒混液
を蒸発させたのち、生成物を製造的TLCで精製
して７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル304mgを得た。 実施例 ３ 反応をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物50mg
の存在下で実施する以外は、実施例１の方法を繰
り返した。製造的TLCにより普通に単離、精製
して、７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ
−３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル270mgを得た。 実施例 ４ 反応を40時間に亘つて実施する以外は実施例３
の方法を繰り返した。シリカゲル板を用いた製造
的TLC（酢酸エチル：ベンゼン（ｖ／ｖ）＝３：
１）に掛けたのち、適当な分画から溶媒を蒸発さ
せて７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル381mgを得た。 実施例 ５ チアゾリンアゼチジノン466mg（１ｍmol）を
臭化水素酸10mgおよび氷酢酸1.0mgを含有する
DMSO5mlに溶解して、室温で16時間撹拌する
と、薄層クロマトグラフイー分析は、唯一の生成
物が７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルであることを示した。 実施例 ６ チアゾリンアゼチジノン253mgを48％臭化水素
酸水溶液50mgを含有するDMSO1ml中に溶解し、
24℃で16時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に蒸発
させて黄色泡状物質149mgを得た。これは、７−
フエニルアセトアミド−３−ブロモ−３−メチル
セフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルと
同定された。 この７−フエニルアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸エステルの
融点は136〜137.5℃である。 実施例 ７ チアゾリンアゼチジノン230mgを48％臭化水素
酸水溶液34mgを含有するDMSO1mlに溶解し、室
温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発除去す
ると７−（α−アセトアミド）フエニルアセトア
ミド−３−ブロモ−３−メチルセフアム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル214mgを得た。製造的
TLCで更に精製して上記３−ブロモ−３−メチ
ルセフアム63mgを得た。 NMR（CDCl3）δ2.0（3H、ｓ、CH3）、2.13（ｓ、
3H）、3.35（2H）、4.92（1H、ｓ）、5.10（1H、ｄ）、
5.44（1H、ｄ）、5.75（Ｈ、ｑ）、6.87（1H、ｓ）、
7.4（15H）。 実施例 ８ チアゾリンアゼチジノン120mgを48％臭化水素
酸水溶液0.02mlを含有するDMSO1mlに溶解し、
24℃で16時間撹拌し、実施例７の方法で単離して
７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−３メ
チルセフアム−４−カルボン酸シアノメチル68mg
を得た。 NMR（CDCl3）δ2.2（3H、ｓ、CH3）、3.41
（2H、ｑ）、4.39（2H、ｓ）、4.75（1H、ｓ）、4.83
（2H、ｄ）。 実施例 ９ チアゾリンアゼチジノン190mgを48％臭化水素
酸水溶液0.03mlを含有するDMSO1mlに溶解して
室温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発除去
して７−（２−チオフエン）アセトアミド−３−
ブロモ−３−メチルセフアム−４−カルボン酸
２，２，２−トリクロロエチル186mgを得た。 NMR（CDCl3）δ1.98（3H、ｓ、CH3）、3.15
（2H、ｑ）、3.83（2H、ｓ）、4.82（2H、ｓ）、4.97
（1H、ｓ）、5.29（1H、ｄ）、5.60（1H、ｑ）、6.8〜
7.3（4H、ｍ、芳香族NH）。 実施例 10 チアゾリンアゼチジノン312mgを48％臭化水素
酸化水溶液0.106mlを含有するDMSO2mlに溶解し
て室温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発除
去して７−エトキシカルボニルホルムアミド−３
−ブロモ−３−メチルセフアム−４−カルボン酸
メチル278mgを得た。 NMR（CDCl3）δ1.2（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.90
（3H、ｓ、CH3）、3.22（2H、ｑ、Ｊ＝15Hz）、
3.81（3H、ｓ、CH3エステル）、4.40（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.85（1H、ｓ）、5.27（1H、ｓ、Ｊ＝４
Hz）、5.60（1H、ｑ）、8.15（1H、ｄ）。
メチルスルホキシド中で臭素源と反応させる。
「臭素源」とは、ジメチルスルホキシドにより酸
化されてBr+またはその均等物を提供し得る臭素
含有化合物を意味する。ジメチルスルホキシドに
より酸化される臭素含有化合物は多数知られてい
る。例えば、NaceおよびMonagleは、第１級ア
ルキルハライドをジメチルスルホキシドで酸化し
てアルデヒドおよび副産物としてハロゲンカチオ
ンを得ることを記載している［J.Org.Chem.24、
1792（1959）］。このような第１級アルキルブロマ
イドは本発明方法に用い得る。必要なことは、チ
アゾリンアゼチジノンと反応するようにBr+を生
成させることだけである。本発明において臭素源
として用いる代表的化合物としては、液体臭素
（即ち、Br2）、臭化水素、アリルブロマイドなど
のアルケニルブロマイド、フエニルメチルブロマ
イド、２−フエニルエチルブロマイド、２−ナフ
チルエチルブロマイドなどのアリールアルキルブ
ロマイドおよびベンゾイルメチルブロマイド、４
−メチルベンゾイルメチルブロマイド、２−（４
−ブロモベンゾイル）エチルブロマイドなどのア
ロイルアルキルブロマイドなどが挙げられる。好
ましい臭素源は、液体臭素（Br2）、ベンゾイル
メチルブロマイドおよび臭化水素酸などである。 本発明においては、反応物質および溶媒として
作用するようにジメチルスルホキシドは一般に過
剰量用いる。しかし、要すれば、例えばジメチル
スルホキシドと共に、他の溶媒を用い得る。用い
てもよい他の溶媒には、水、トルエン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ベンゼ
ンまたはキシレンなどが包含される。このような
共通溶媒を用いる場合は、ジメチルスルホキシド
はチアゾリンアゼチジノンに対して約１モル過剰
存在する。しかし、好ましい溶媒は、反応物質お
よび溶媒として用いるジメチルスルホキシドであ
る。他の好ましい溶媒系はジメチルスルホキシド
と水の混液である。 液体臭素またはベンゾイルメチルブロマイドな
どの臭素源は、チアゾリンアゼチジノンに対して
ほぼ当量用いる。しかし、要すれば、有害な結果
を産むことなく、およそ１〜10モル過剰量の範囲
内で用い得る。 本方法は、一般に、およそ０〜50℃で実施す
る。具体的には、本方法は約20〜約30℃、理想的
には約24℃の室温付近の温度下で実施するのが好
ましい。 本発明方法は、場合によつては、反応液に触媒
量の酸を添加することにより改善されるように思
われる。用いてもよい代表的な酸には、ｐ−トル
エンスルホン酸（通常は１水和物として）、酢酸
または臭化水素酸が包含される。しかし、酸を添
加することは本発明の重要な側面ではない。 本反応は、一般に、約48時間以内に完了する。
もつとも、これより長い反応時間でも損出を生じ
ず、要すれば用いてもよい。通常は、本反応は一
晩、およそ12〜16時間実施する。 本反応工程が終了したら、３−ブロモ−３−メ
チルセフアム生成物を常法により単離し得る。通
常、反応溶媒を減圧下に蒸発除去して、得られた
生成物はクロマトグラフイーまたは結晶化などの
標準的技法より容易に精製する。 本発明方法により製造する３−ブロモ−３−メ
チルセフアム類はセフアロスポリン抗生物質の合
成に有用である。例えば、３−ブロモ−３−メチ
ルセフアム類は、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、脂肪族または芳香族アミン、四級アルキルア
ンモニウム塩基または塩基性イオン交換樹脂など
の無機または有機塩基で処理して、容易に対応す
る△3−セフエムに変換する。この変換を以下の
図に示す。 ［式中、R1、R2およびR3は前記と同意義であ
る。］保護基（例えば、カルボキシ保護基R2）を
常法で除去すると、セフアロスポリン抗生物質で
ある、対応する３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸またはその塩を得る。上述の塩は、当
該分野でよく知られており、ヒトおよび動物の細
菌感染症を治療するのに有用である。 本発明をより充分に例示するために、次に実施
例を提示するが、これにより本発明の範囲は制限
されるものではない。 実施例 １ チアゾリンアゼチジノン466mg（１ｍmol）を
ベンゾイルメチルブロマイド200mgを含有するジ
メチルスルホキシド（DMSO）５mlに溶解し、
16時間24℃で撹拌すると、薄層クロマトグラフイ
ー分析は反応の完了を示した。反応液から溶媒を
減圧下に蒸発除去して、７−フエノキシアセトア
ミド−３−ブロモ−３−メチルセフアム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルを得た。 NMR（CDCl3）δ1.85（3H、ｓ、CH3）、2.75，
3.55（2H，qAB，−CH2S），4.94（1H，ｓ），5.36
（1H、ｄ）、5.66、5.79（1H、７−Ｈ）。 ｐ−ニトロベンジル保護基を除去して遊離酸で
ある７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸を製造し
た。 IR（CHCl3）：3400、1780、1739、1690cm-1。 実施例 ２ 反応をDMSO10mlおよび水１ml中で実施する
以外は、実施例１の方法を繰り返した。溶媒混液
を蒸発させたのち、生成物を製造的TLCで精製
して７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル304mgを得た。 実施例 ３ 反応をｐ−トルエンスルホン酸・１水和物50mg
の存在下で実施する以外は、実施例１の方法を繰
り返した。製造的TLCにより普通に単離、精製
して、７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ
−３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジル270mgを得た。 実施例 ４ 反応を40時間に亘つて実施する以外は実施例３
の方法を繰り返した。シリカゲル板を用いた製造
的TLC（酢酸エチル：ベンゼン（ｖ／ｖ）＝３：
１）に掛けたのち、適当な分画から溶媒を蒸発さ
せて７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジル381mgを得た。 実施例 ５ チアゾリンアゼチジノン466mg（１ｍmol）を
臭化水素酸10mgおよび氷酢酸1.0mgを含有する
DMSO5mlに溶解して、室温で16時間撹拌する
と、薄層クロマトグラフイー分析は、唯一の生成
物が７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルであることを示した。 実施例 ６ チアゾリンアゼチジノン253mgを48％臭化水素
酸水溶液50mgを含有するDMSO1ml中に溶解し、
24℃で16時間撹拌した。反応溶媒を減圧下に蒸発
させて黄色泡状物質149mgを得た。これは、７−
フエニルアセトアミド−３−ブロモ−３−メチル
セフアム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルと
同定された。 この７−フエニルアセトアミド−３−ブロモ−
３−メチルセフアム−４−カルボン酸エステルの
融点は136〜137.5℃である。 実施例 ７ チアゾリンアゼチジノン230mgを48％臭化水素
酸水溶液34mgを含有するDMSO1mlに溶解し、室
温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発除去す
ると７−（α−アセトアミド）フエニルアセトア
ミド−３−ブロモ−３−メチルセフアム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル214mgを得た。製造的
TLCで更に精製して上記３−ブロモ−３−メチ
ルセフアム63mgを得た。 NMR（CDCl3）δ2.0（3H、ｓ、CH3）、2.13（ｓ、
3H）、3.35（2H）、4.92（1H、ｓ）、5.10（1H、ｄ）、
5.44（1H、ｄ）、5.75（Ｈ、ｑ）、6.87（1H、ｓ）、
7.4（15H）。 実施例 ８ チアゾリンアゼチジノン120mgを48％臭化水素
酸水溶液0.02mlを含有するDMSO1mlに溶解し、
24℃で16時間撹拌し、実施例７の方法で単離して
７−フエノキシアセトアミド−３−ブロモ−３メ
チルセフアム−４−カルボン酸シアノメチル68mg
を得た。 NMR（CDCl3）δ2.2（3H、ｓ、CH3）、3.41
（2H、ｑ）、4.39（2H、ｓ）、4.75（1H、ｓ）、4.83
（2H、ｄ）。 実施例 ９ チアゾリンアゼチジノン190mgを48％臭化水素
酸水溶液0.03mlを含有するDMSO1mlに溶解して
室温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発除去
して７−（２−チオフエン）アセトアミド−３−
ブロモ−３−メチルセフアム−４−カルボン酸
２，２，２−トリクロロエチル186mgを得た。 NMR（CDCl3）δ1.98（3H、ｓ、CH3）、3.15
（2H、ｑ）、3.83（2H、ｓ）、4.82（2H、ｓ）、4.97
（1H、ｓ）、5.29（1H、ｄ）、5.60（1H、ｑ）、6.8〜
7.3（4H、ｍ、芳香族NH）。 実施例 10 チアゾリンアゼチジノン312mgを48％臭化水素
酸化水溶液0.106mlを含有するDMSO2mlに溶解し
て室温で16時間撹拌した。減圧下に溶媒を蒸発除
去して７−エトキシカルボニルホルムアミド−３
−ブロモ−３−メチルセフアム−４−カルボン酸
メチル278mgを得た。 NMR（CDCl3）δ1.2（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.90
（3H、ｓ、CH3）、3.22（2H、ｑ、Ｊ＝15Hz）、
3.81（3H、ｓ、CH3エステル）、4.40（2H、ｑ、Ｊ
＝７Hz）、4.85（1H、ｓ）、5.27（1H、ｓ、Ｊ＝４
Hz）、5.60（1H、ｑ）、8.15（1H、ｄ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） で表わされる３−ブロモ−３−メチルセフアム類
の製造法であつて、式（） で表わされるチアゾリンアゼチジノンを臭素源お
よびジメチルスルホキシドと反応させることから
なる方法。 ［式中、R1は次の群： 【式】 【式】 【式】【式】 および【式】 から選択される基を表わし、R2はカルボキシ保
護基を表わす。］ ２ R2が次の群： 【式】【式】 NCCH2 - Cl3CCH2 - およびCH3 -； から選択される基を表わす特許請求の範囲第１項
の方法。 ３ 臭素源が臭化水素酸またはベンゾイルメチル
ブロミドである特許請求の範囲第１項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US06/450,707 US4468514A (en) | 1982-12-17 | 1982-12-17 | Preparation of 3-bromocephalosporins from thiazoline azetidinones |
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|---|---|
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| JPH0527635B2 true JPH0527635B2 (ja) | 1993-04-21 |
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