JPH0527636B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、一般式 〔式中、R₁はシクロアルキル基、R₂は直鎖、分
枝状もしくは環状アルキル基を示す〕で表わされ
る化合物またはその塩に関する。上記化合物は抗
菌作用を有し、医薬として有用である。 従来技術及び発明が解決しようとする問題点 化合物〔〕の非エステル体、即ち7β−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチル）−
1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチル〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸（一般名：セフ
オチアム、以下化合物〔〕と略称する。特公昭
55−12913に記載）は、その経口投与による生体
内での吸収を向上させるために、その例えば直鎖
または分枝状アルコキシ（炭素数１から５）カル
ボニルオキシアルキルエステル等にすることが提
案されているが体内への吸収性、安定性等の点
で、さらに改善が望まれる。 問題点を解決するための手段 本発明者等は化合物〔〕の各種エステル誘導
体について鋭意研究を続けていたところ、化合物
〔〕またはその塩は消化管からの吸収がよく、
しかも吸収後速やかに生体内で化合物〔〕の非
エステル体（即ち化合物〔〕）を生成して血中
に移行し、化合物〔〕の高い血中濃度が得ら
れ、グラム陽性菌、グラム陰性菌さらにそれらの
耐性菌のいずれにも抗菌力を有する経口投与可能
な広範囲抗生物質として有用であること、並びに
本化合物〔〕の塩がエステルの水溶性を増大さ
せ、吸収効率を良くすると同時に、化合物〔〕
の単離操作、安定化及び製剤化を容易にすること
を見い出し本発明を完成した。 上記一般式〔〕において、R₁で示されるシ
クロアルキル基としては、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シク
ロドデシル等の炭素数３から12のシクロアルキル
基が用いられ、R₂で示される直鎖、分枝状もし
くは環状アルキル基における直鎖、分枝状もしく
は環状アルキル基としては、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等の
炭素数１から12の直鎖もしくは分枝状アルキル
基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシ
ル、シクロウンデシル、シクロドデシル等の炭素
数３から12の飽和単環状アルキル基が用いられ
る。 上記のうち好ましくはR₁が例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等の炭素数３から７のシ
クロアルキル基、R₂が例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、イソヘキシル等の炭素数１から６の直鎖も
しくは分枝状アルキル基または例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等の炭素数３から７の飽
和単環状アルキル基である。最も好ましくは、
R₁が例えばシクロペンチル、シクロヘキシル等
の炭素数５ないし６のシクロアルキル基、R₂が、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、イソヘキシル等の炭素数１から６の直鎖
もしくは分枝状アルキル基または例えばシクロペ
ンチル、シクロヘキシル等の炭素数５ないし６の
飽和単環状アルキル基である。 上記におけるアミノ基の保護基としてはβ−ラ
クタムおよびペプチド合成の分野でこの目的に用
いられるものが適宜用いられ、たとえばフタロイ
ル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−tert−ブチルベ
ンゾイル等の芳香族アシル基；ｐ−tert−ブチル
ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、
ベンゼンスルホニル等の芳香族スルホニル基；た
とえばホルミル、アセチル、プロピオニル、アミ
ノアセチル、メチルアミノアセチル、モノクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、マレイル、サクシニ
ル等の脂肪族アシル基；例えばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル等の脂肪族スルホニル基；
たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２
−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、２−メチルスルホニルエト
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ジフエニルメチルオキシカルボニル、メトキ
シメチルオキシカルボニル、アセチルメチルオキ
シカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
フエニルオキシカルボニル等のエステル化された
カルボキシル基；さらに、例えば、トリチル、２
−ニトロフエニルチオ、ベンジリデン、４−ニト
ロベンジリデン、例えばトリエチルシリル、メチ
ルジエチルシリル等のトリ低級アルキル（炭素数
１から６）シリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル等のアシル基以外のアミノ基の保護基が用いら
れる。該保護基の選択は本発明においては、特に
限定されるものではない。 カルボキシル基の保護基としては、β−ラクタ
ムおよび有機化学の分野で通常カルボキシル基の
保護基として使用し得るものはすべて利用でき、
たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、tert−ブチル、tert−アミル、ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ベンツヒドリール、フエナシ
ル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメ
チル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、
アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、２
−メチルスルホニルエチル、２−トリメチルシリ
ルエチル、メチルチオメチル、トリチル、２，
２，２−トリクロロエチル、２−ヨードエチル、
トリメチルシリル、ジメチルシリル、アセチルメ
チル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−メシル
ベンゾイルメチル、フタルイミドメチル、プロピ
オニルオキシメチル、１，１−ジメチルプロピ
ル、３−メチル−３−ブテニル、サクシンイミド
メチル、３，５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキ
シベンジル、メシルメチル、ベンゼンスルホニル
メチル、フエニルチオメチル、イミノメチルアミ
ノエチル、１−イミノエチルアミノエチル、ジメ
チルアミノエチル、ピリジン−１−オキサイド−
２−メチル、メチルスルフイニルメチル、ビス
（ｐ−メトキシフエニル）メチル、２−シアノ−
１，１−ジメチルエチル等のエステル残基、シリ
ル基などが用いられる。 さらに、水酸基の保護基としては、β−ラクタ
ムおよび有機化学の分野で通常水酸基の保護基と
して使用し得るものはすべて利用でき、たとえば
アセチル、クロロアセチルなどのエステル残基；
例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルな
どのエステル化されたカルボキシル残基；例え
ば、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジ
ル、トリチル、メトキシメチル、メチルチオメチ
ル、β−メトキシエトキシメチルなどのエーテル
残基；例えばトリメチルシリル、tert−ブチルジ
メチルシリルなどのシリルエーテル残基；例えば
２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−
テトラヒドロピラニルなどのアセタール残基；ス
ルホン酸基などが用いられる。前記保護基の選択
は、本発明においてはアミノ基、カルボキシル基
の保護基と同様、特に限定されるものではない。 化合物〔〕は、それ自体塩基性のため、酸と
の塩とすることができる。通常、化合物〔〕１
モルに対して酸１または２モルの酸付加塩を形成
する。その酸付加塩の酸として用いられる好まし
い酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸などの
無機酸、例えばマレイン酸、酢酸、クエン酸、コ
ハク酸、酒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル
酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸等ペニシリンあるいは
セフアロスポリンの分野で医薬的に許容しうる塩
を形成する酸として知られている酸が用いられ
る。化合物〔〕の塩として好ましいものを示せ
ばモノ塩酸塩、ジ塩酸塩である。最も好ましくは
ジ塩酸塩である。化合物〔〕またはその塩にお
けるアミノチアゾール基は、その互変異性体であ
るイミノチアゾリン基として存在することもあ
る。化合物〔〕またはその塩には、セフエム骨
格の４位のカルボキシル基のエステル部分に不斉
炭素が存在しているため、これに基づく二種の光
学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ−異性体）が存在す
る。従つて化合物〔〕またはその塩は、通常ラ
セミ体でよいがＤ−異性体またはＬ−異性体等の
光学活性体やこれらの光学活性体の適宜の割合の
混合物を用いることができる。化合物〔〕また
はその塩は、消化管からの吸収がよく、吸収後速
やかに生体内酵素により４位カルボキシル基のエ
ステル部分が加水分解されて化合物〔〕の非エ
ステル体、即ち化合物〔〕に変換される。 化合物〔〕またはその塩は、自体公知の方法
（例えば、特開昭51−56487、特開昭53−21192、
特開昭57−77690等に記載の方法）で製造するこ
とができる。さらに例えば化合物〔〕またはそ
の塩は、化合物〔〕またはその塩を一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子を、R₁、R₂は前記と
同意義を示す〕で表わされる化合物によつて、エ
ステル化することにより製造される。 上記一般式〔〕において、Ｘで示されるハロ
ゲン原子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素
等が用いられる。このうち、Ｘがヨウ素を示す化
合物を用いるエステル化が好ましい。 化合物〔〕は、不斉炭素原子を有しているの
で自体公知の手段により光学分割を行ない、Ｄ−
異性体あるいはＬ−異性体、あるいはこれらの混
合物として反応に供することができる。原料化合
物〔〕は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機
酸、例えばシユウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等
の有機酸などの酸付加塩として、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、例えば
トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基
との塩として反応に供してもよい。 このエステル化反応において、原料化合物
〔〕は化合物〔〕またはその塩に対して約１
から10倍モル用いる。このエステル化反応は、通
常反応に不活性な溶媒中で行なわれる。適当な溶
媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（以下DMFと略記）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド（以下DMACと略記）、ヘキサメチルホス
ホロトリアミド（以下HMPAと略記）等のアミ
ド類、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、例えばジメチルスルホキ
シド（以下DMSOと略記）、スルホラン等のスル
ホキシド類、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン（以下THFと略記）等のエーテル類、例え
ばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
例えばアセトニトリル等のニトリル類、液化無水
亜硫酸などが用いられる。このうち特に好ましい
溶媒は、DMF、DMAC、HMPA、アセトン、
アセトニトリル、液化無水亜硫酸等である。この
エステル化反応は、一般には約−20から20℃の温
度で実施され、触媒はなくてもよいが、例えば18
−クラウン−６等の相間移動触媒などの触媒を用
いてもよい。液化無水亜硫酸を溶媒として使用す
る場合は、この溶媒の沸点（−10℃）近くすなわ
ち−10から−20℃で実施するのが好ましい。この
反応に要する時間は、反応剤、溶媒の種類等によ
つて変動するが、一般に数分から１時間程度であ
る。 さらに、化合物〔〕またはその塩は、例えば
一般式 〔式中、Ａはアミノ基または２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセチルアミノ基以外のア
シルアミノ基を示す〕で表わされる化合物または
その塩と化合物〔〕とを上記のエステル化反応
と同様の方法で反応させ、Ａがアシルアミノ基の
場合にはさらに得られるエステル体を五塩化リン
ついでアルコール（例えば、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール等）（例えばジヤーナル・オブ・メデイ
シナル・ケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry）第18巻992頁（1975年）、西ドイツ公
開特許出願第2460331号および西ドイツ公開特許
出願第2460332号参照）とを反応させることによ
り得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物またはその塩を式 で表わされる化合物、即ち２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）酢酸またはその反応性誘導体
によりアシル化反応を行うことにより製造でき
る。 上記一般式〔〕において、Ａがアシルアミノ
基の場合、このアシル基としては、セフアロスポ
リン化合物の分野で自体公知のものをいずれも用
いることができる。好ましいアシルアミノ基とし
ては、例えば、アセチルアミノ、ベンゾイルアミ
ノ、フエニルアセチルアミノ、チエニルアセチル
アミノ、フエニルオキシアセチルアミノ、５−ア
ミノ−５−カルボキシバレリルアミド基（アミノ
基は例えばフタロイル等で保護されていてもよ
い）などが用いられる。Ａがアミノ基あるいはア
ミノ基置換アシルアミノ基の場合、このアミノ基
は反応に際し保護されているのが好ましく、この
アミノ基の保護基としては、上記したものの他、
自体公知のアミノ基の保護基、例えばｔ−ブトキ
シカルボニル、カルボキシベンジルオキシ、２−
ヒドロキシ−１−ナフトカルボニル、トリクロロ
エトキシカルボニル、２−エトキシカルボニル−
１−メチルビニルおよび２−メトキシカルボニル
−１−メチルビニル基などが用いられる。 化合物〔〕（Ａがアシルアミノ基の場合）と
化合物〔〕とを反応させて得られるエステル化
合物の脱アシル化反応は自体公知の方法により行
われ通常原料のエステル化合物１モルに対し五塩
化リンを約２から５倍モル、アルコール約10から
40倍モル用いる。反応は通常例えばジクロロメタ
ン、クロロホルムなどのハロゲ化炭化水素類等の
不活性溶媒中で行なわれる。又反応促進のため
に、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリンなどの三級アミンを加えても
よい。反応温度は約−40から−20℃の範囲で行な
われる。反応時間は１時間程度で十分である。 このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩を化合物〔〕、即ち２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸またはその反応性誘導体と
反応させて化合物〔〕またはその塩を製造する
際、化合物〔〕のアミノ基は、保護されている
のが好ましく、この保護基は、化合物〔〕のア
ミノ基の保護基と同様のものが用いられる。本反
応において化合物〔〕はその反応性誘導体とし
て用いてもよく、例えば対応する酸ハライド、酸
無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性化エス
テル等の反応活性誘導体としてアシル化反応に供
される。このうち好ましくは活性化エステル、混
合酸無水物、酸ハライドなどである。活性化エス
テルとしては、たとえばｐ−ニトロフエニルエス
テル、２，４−ジニトロフエニルエステル、ペン
タクロルフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステル、ビルスマイヤ試薬もしくはこ
れと類似の試薬により形成されるエステルなどが
用いられる。混合酸無水物としては、炭酸モノメ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノエステルとの混合酸無水物や例えばピ
バリン酸、トリクロル酢酸などのハロゲン置換さ
れていてもよい炭素数２から５のアルカン酸との
混合酸無水物が用いられる。酸ハライドとして
は、酸クロライド、酸ブロマイド等が用いられ
る。本反応において化合物〔〕またはその反応
性誘導体は化合物〔〕またはその塩に対して約
１から２倍モル使用する。 化合物〔〕を遊離酸または塩の状態で使用す
る場合適当な縮合剤を用いる。適当な縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド等のＮ，N′−置換カルボジイミド
類、Ｎ，N′−カルボニルイミダゾール、Ｎ，
N′−チオニルジイミダゾール等のアゾライド化
合物、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、ア
ルコキシアセチレン（例えば、エトキシアセチレ
ン等）などの脱水剤などが用いられる。これらの
縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性
誘導体を経て進行すると考えられる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、ジイソブチルケトン、
THF、酢酸エチル、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエ
チレン、ピリジン、ジメチルアニリン、DMF、
DMAC、DMSOなど化合物〔〕の生成反応を
阻害しない限り一般の溶媒またはそれらの混合物
が用いられる。反応温度はとくに限定されないが
通常約−20〜20℃で行なわれる。反応が脱酸的に
進行する場合には、必要に応じ塩基を共存させ
る。この際用いられる塩基としては、脂肪族、芳
香族もしくは複素環式窒素塩基または炭酸もしく
は重炭酸アルカリ金属塩、たとえばトリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルモ
ルホリン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジ
ン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウムなどが繁用される。
アシル化反応が脱水反応を主体とする場合には、
溶媒から水を排除するのが好ましい。また場合に
よつては窒素のような不活性ガスの中で湿気をさ
けて操作することもある。反応生成物が保護基を
有する場合は、自体公知の方法によつて保護基を
除去する。 さらに、化合物〔〕またはその塩は化合物
〔〕とジケテンにハロゲン（例えば塩素、臭素
等）を等モル量反応させて得られる４−ハロゲノ
−３−オキソブチリルハロゲニドと反応させて得
られる一般式 〔式中、Ｙはハロゲン原子、R₁、R₂は前記と同
意義を示す〕で表わされる化合物〔〕を得、つ
いでこれにチオ尿素を反応させることにより製造
することができる。上記一般式〔〕においてＹ
で示されるハロゲン原子としては、例えば塩素、
臭素等が用いられる。 化合物〔〕とチオ尿素との反応においてチオ
尿素はそのまま用いるのがよいが、チオ尿素のリ
チウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカ
リ金属との塩またはアンモニウム塩として反応に
供してもよい。反応は通常溶媒中で両者の等モル
量を混合することによつて実施され、必要に応じ
１ないし２当量の塩基の存在下で実施してもよ
い。このような反応に適した溶媒としては、例え
ば、水、メタノール、エタノール、アセトン、ジ
オキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化
エチレン、THF、酢酸エチル、DMF、DMAC、
DMSOなどが用いられる。このうち親水性の溶
媒は水と混合して使用することもできる。適当な
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム等の炭酸水素アルカリ金属、トリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン等の有機３級
アミン等の塩基が用いられる。反応温度は、特に
限定されないが、通常約−20〜10℃で行なうのが
よい。反応は一般に速やかに進行し10分以内で完
結するのが普通であるが、場合によつては30分以
上要することもある。化合物〔〕は上記の方法
またはその他の自体公知の方法によつて容易に製
造できる。 さらに化合物〔〕またはその塩は、一般式 〔式中、Ｗはアセトキシ基、アセトアセトキシ
基、カルバモイルオキシ基またはハロゲン原子を
示す〕で表わされる化合物またはその塩と化合物
〔〕とを上記エステル化反応と同様の方法で反
応させることにより得られる一般式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物またはその塩と１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−５−メルカプト−1H−テトラゾールとを反
応させることにより製造できる。上記一般式
〔〕、〔〕において、Ｗで示されるハロゲン原
子としては、例えば、塩素、臭素、ヨウ素等が用
いられる。本反応において原料の１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−５−メルカプト−1H−テト
ラゾールは化合物〔〕またはその塩に対してほ
ぼ等モル程度用いる。 本反応は通常溶媒中で円滑に実施し得る。溶媒
としては、水、アセトン、THF、酢酸エチル、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
クロロメタン、DMF、DMAC、DMSOなどが用
いられる。水を用いる場合はこれとよく混和する
溶媒を用いてもよい。通常、本反応は塩基を共存
させて行なわれる。適当な塩基としては、炭酸ま
たは重炭酸アルカリ金属塩（例えば、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等）等の弱塩基が用いられる。反応
に用いる塩基の量は原料化合物の１−（２−ジメ
チルアミノエチル）−５−メルカフト−1H−テト
ラゾールに対してほぼ等モル程度用いる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温（約
15〜20℃）ないし40から60℃程度で行なわれる。
反応時間は用いる溶媒の種類や反応温度等によつ
ても異なるが30分から３時間程度である。 これらの反応において、目的化合物〔〕また
はその塩に△²−異性体が混入している場合には、
必要に応じ自体公知の方法、たとえばジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）第18巻986
頁（1975年）に記載の方法により△³−異性化さ
せるか、又は対応するＳ−オキシド体に誘導する
ことにより△³−異性体に戻し、次に還元するこ
とにより化合物〔〕またはその塩にすることが
できる。 生成する化合物〔〕が遊離型で得られる場
合、これを例えばジクロロメタン、クロロホルム
等の不活性溶媒中に溶解し、これに化合物〔〕
に対し１から10倍モル程度の酸を作用させること
により目的とする化合物〔〕の塩とすることが
できる。逆に化合物〔〕の塩が得られる場合は
遊離形に導いてもよい。これらは自体公知の手段
に従つて行われてよい。化合物〔〕またはその
塩がラセミ体で得られる場合、自体公知の手段に
より光学分割を行い光学活性体（Ｄ−異性体、Ｌ
−異性体）として単離することができる。生成す
る化合物〔〕またはその塩が保護基を有する場
合には、必要に応じて自体公知の方法〔例えば、
プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニツ
ク・シンセシイス（Protective Groups in
Organic Synthesis）テオドーラ・ダブリユー・
グリーン（Theodora W.Greene）著ジヨン・ウ
イリー・アンド・サンズ（John Wiley＆Sons）、
ニユーヨーク（New York）1981年に記載の方
法〕によりその保護基を除去することができる。 さらに保護基の除去反応について具体的に示せ
ば、化合物〔〕またはその塩におけるカルボキ
シル基の保護基がハロゲノアルキル基、アラルキ
ル基、ベンジヒドリル基などの場合は還元剤と接
触させることによつて達成される。本反応に使用
される還元剤としてはカルボキシル基の保護基が
例えば、２，２−ジブロムエチル、２，２，２−
トリクロルエチル等のハロゲノアルキル基である
場合には亜鉛および酢酸が好適であり、保護基が
例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなア
ラルキル基または、ベンズヒドリル基である場合
には水素および、例えば酸化白金、白金ブラツ
ク、白金海綿、パラジウム−炭素、パラジウム−
ブラツク、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウ
ム−炭酸バリウム、還元ニツケル、ラネーニツケ
ル、漆原ニツケル等の接触還元触媒または、例え
ば、硫化ナトリウム、硫化カリウム等のアルカリ
金属硫化物が好適である。また、ｏ−ニトロベン
ジル基の場合は光照射による除去、ｐ−メトキシ
ベンジル基の場合は電解還元による除去を行なう
ことができる。反応は溶媒の存在下で行なわれ
る。使用される溶媒としては、例えば、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、例え
ば酢酸、プロピオン酸等の低級（炭素数２から
７）脂肪酸およびこれらと水との混合溶媒が好適
である。反応温度は通常は０〜40℃付近である。
反応時間は通常は５分間ないし12時間程度であ
る。 化合物〔〕またはその塩におけるアミノ基の
保護基が、たとえば、ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル基、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基などである場合
には、前記カルボキシル基の保護基除去反応と同
様にして除去される。 また、水酸基の保護基としてtert−ブチルジメ
チルシリル等のトリ低級（炭素数１から６）アル
キルシリル基が用いられる場合には、例えば、フ
ツ化テトラブチルアンモニウムあるいは、フツ化
カリウム等のフツ素イオンと処理することにより
除去される。使用される溶媒としてはテトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類が好適であ
る。反応は室温附近で10から18時間程度で完結す
る。 このようにして得られる化合物〔〕またはそ
の塩は自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性
変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフイー
などにより単離精製することができる。 原料化合物〔〕は、自体公知の手段により製
造される（例えば、特開昭49−289記載の方法）。
さらに化合物〔〕は、例えば次の図式に示され
る方法によつて製造することができる。 〔上記式中、R₁、R₂は前記と同意義を示す〕。 上記図式中の反応の第１段階における、原料化
合物のクロロホーメート〔〕は、自体公知の方
法で製造される（例えば、特開昭57−9744に記載
の方法）。さらに化合物〔〕は一般式、R₁CHO
（式中の記号は前記と同意義）で表わされるアル
デヒド類とホスゲンとを触媒の存在下に反応させ
ること（ホスゲン化反応）により製造される。こ
こで用いられる触媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、ピリジン等の三級アミン類、イミダゾール等
の芳香族モノアジン類、DMF等の置換アミド類、
テトラブチル尿素、テトラメチル尿素、テトラブ
チルチオ尿素、テトラメチルチオ尿素等のテトラ
低級アルキル（炭素数１〜４）尿素またはチオ尿
素、トリオクチルホスフイン等の脂肪族第三ホス
フイン類、HMPA等の置換ホスホラミド類等が
用いられる。原料化合物のアルデヒド類はホスゲ
ンに対してほぼ等モル程度用いる。触媒の量は原
料のアルデヒド類に対して0.01〜0.1倍モル量使
用することができる。 このホスゲン化反応は通常反応に不活性な溶媒
中で行なわれる。適当な溶媒としては、四塩化炭
素、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化
炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化
水素類、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類等が用い
られる。 このホスゲン化反応は、一般に大気圧下で行な
われるが、原料のアルデヒドが揮発性の場合は、
大気圧よりやゝ高い圧力下で反応を行うこともで
きる。 反応温度は触媒の種類や使用量によつても異な
るが、通常−40から100℃程度である。反応時間
は、30分から５時間程度である。 このホスゲン化反応終了後、生成する化合物
〔〕は、大気圧下または減圧下での濃縮、蒸留
等によつて単離精製することができる。 一般式〔〕においてＸがヨウ素を示す化合
物、即ちヨードアルキルカーボネートは、化合物
〔〕と化合物〔XI〕とを塩基存在下に反応させ
（第１段階の反応）、得られる化合物とヨウ化ナト
リウムとを反応させる（第２段階の反応）ことに
より製造される。 反応の第１段階において、原料の化合物〔〕
は化合物〔XI〕に対してほぼ等モル程度用いる。
本反応は通常溶媒中で行なわれる。適当な溶媒と
しては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、
ジエチルエーテル、酢酸エチル等の反応に不活性
な溶媒が用いられる。反応に用いられる塩基とし
ては、例えば、ピリジン、ルチジン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機三
級アミンがあげられる。用いる塩基の量は化合物
〔〕とほぼ等モル程度である。反応は−80から
40℃で進行する。反応時間は反応温度によつても
異なるが通常30分から数日間程度である。 この第１段階の反応終了後、反応液を水洗、抽
出、濃縮、蒸留、カラムクロマトグラフイー等を
行うことにより得られるクロロアルキルカーボネ
ートをヨウ化ナトリウムと反応させることによ
り、ヨードアルキルカーボネートが得られる（第
２段階の反応）。 第２段階の反応において、用いられるヨウ化ナ
トリウムの量はクロロアルキルカーボネートと等
モルから10倍モル程度でよい。この第２段階の反
応はアセトン、アセトニトリル、DMF、DMSO
等の汎用溶媒の存在下に行なわれる。 反応温度は、約室温（約15〜20℃）から70℃で
進行する。反応時間は、通常15分から24時間程度
である。 反応生成物はそれ自体公知の手段、たとえば溶
媒抽出、液性変換、蒸留、減圧蒸留、転溶、クロ
マトグラフイーなどによつて単離精製することが
できる。 発明の作用及び効果 化合物〔〕は、アンチマイクロバイアル・エ
ージエント・アンド・ケモテラピー
（Antimicrobial Agent and Chemotherapy）第
14巻557−568頁（1978年）に記載されているよう
に優れた抗菌活性を有している。即ち化合物
〔〕は、グラム陽性菌たとえばスタフイロコツ
カス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、
グラム陰性菌たとえばエシエリヒア・コリ
（Escherichia coli）、クレーブジーラ・ニユーモ
ニアエ（Klebsiella pneumoniae）、プロテウ
ス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、プロテウ
ス・ミリビリス（Proteus mirabilis）、プロテウ
ス・モルガニイ（Proteus morganii）などの菌
にすぐれた抗菌活性を示す。 化合物〔〕またはその塩は経口投与により体
内で生じた化合物〔〕の高い血中濃度が得られ
るので、人および哺乳動物のこれらの細菌による
感染症の治療、例えば細菌起炎性の呼吸器感染症
および尿路感染症の治療に有効である。 本発明の化合物〔〕またはその塩は、毒性が
低く（LD₅₀3ｇ以上／Kg、マウス（経口））、経口
投与が可能であり、自体公知の薬学的に許容され
る賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、
デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えばカルボ
キシメチルカルシウム、タルク等）と混合して、
常法によりカプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、
錠剤とすることができる。又化合物〔〕または
その塩に対して約１から５倍モルの固体有機酸
（例えばクエン酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、
アスコルビン酸、マンデル酸等）を配合し、常法
により顆粒を製造することができる。この顆粒は
公知方法によりカプセル剤、錠剤等にすることが
できる。 投与量は成人１人に対して化合物〔〕または
その塩を１日量0.3から５ｇ、より好ましくは0.5
から３ｇを３から４回に分けて与えることができ
る。 参考例及び実施例 以下参考例、実施例をあげて本発明をさらに詳
細に説明するがこれらによつて本発明が何ら限定
されるものではない。 なお、参考例、実施例等で用いる記号は次のよ
うな意義を有する。 ｓ：シングレツト、ｂ：幅広い、ｄ：ダブレツ
ト、d.d：ダブルダブレツト、ｔ：トリプレツト、
ｑ：クアルテツト、sep：セプテツト、ABq：
AB型のクアルテツト、ｍ：マルチプレツト、
TMS：テトラメチルシラン NMR（核磁気共鳴スペクトル）は特記しない
場合、バリアン（Varian）XL−100A、100MHz
を用いて測定した。 参考例 １ シクロヘキシルクロロメチル クロロホーメー
ト シクロヘキサンカルボキシアルデヒド

【式】28ｇとピリジン1.98ｇの 四塩化炭素50ml溶液を０℃に冷却し、ホスゲンガ
ス30ｇを１時間で通ずる。ついで反応混合物を34
〜40℃に加熱し、同温度で１時間撹拌する。窒素
ガスを通じて残留するホスゲンを除去し、ろ過後
ろ液を減圧濃縮する。得られる残留物を減圧蒸留
に付し、沸点90〜93℃／10mmHgの留分を集める
と表記化合物25ｇが得られる。 IR（液膜）cm^-1：1780、1455、1310、1240、
1150、1120 NMR（CDCl₃、60MHz）δ：0.8〜3.0（11H、ｍ）、
6.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 参考例 ２ シクロヘキシルクロロメチル シクロヘキシル
カーボネート シクロヘキサノール2.19ｇ、ピリジン1.73ｇ、
塩化メチレン70mlを−78℃に冷却し、撹拌下、こ
れにシクロヘキシルクロロメチル クロロホーメ
ート4.63ｇを10分で滴下する。滴下後、冷浴を外
し、室温で16時間撹拌した後、飽和食塩水100ml
で３回洗浄する。 ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去すると、無色油状物として表記化合物
5.41ｇ（収率90％）が得られる。 IR（液膜）cm^-1：1760、1455、1380、1360、
1335、1310、1250 NMR（CDCl₃、60MHz）δ：0.8〜2.5（21H、ｍ）、
4.65（1H、ｂ）、6.10（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 元素分析値： C₁₄H₂₃ClO₃として 計算値（％）：C61.19；H8.44 実測値（％）：C61.16；H8.31 参考例 ３〜６ 参考例２と同様にして得られる化合物を、物理
化学的定数と共に下記の表１に示す。

【表】 実施例 １ (a) シクロヘキシルヨードメチル シクロヘキシ
ルカーボネートの製造 シクロヘキシルクロロメチル シクロヘキシ
ルカーボネート5.41ｇ、ヨウ化ナトリウム12ｇ
を、アセトニトリル50ml中で60℃で60分間かき
まぜた後、減圧濃縮し、得られる残査をエーテ
ル100ml、水100mlで分配する。エーテル層を分
取し、５％チオ硫酸ナトリウム50ml、飽和食塩
水100mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去すると、表記
化合物が、油状物として得られる。 (b) シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−
（シクロヘキシル）メチル7β−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオ〕メチル〕セフ
−３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸塩
の製造 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イ
ル〕チオ〕メチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボン酸カリウム塩1.2ｇをジメチルホルムアミ
ド８mlに溶解し、氷冷撹拌下、この溶液に上記
(a)で得られるシクロヘキシルヨードメチル シ
クロヘキシルカーボネートのジメチルホルムア
ミド溶液10mlを一度に加え、５分間はげしくか
きまぜる。ついで、2N塩化水素−エーテル溶
液20mlを添加し、５分間撹拌した後エーテル
150mlを加えかきまぜ、上層を傾斜法により除
去する（本操作を２度行う。）。得られる餅状物
を0.1N塩酸20mlに溶解した後、ダイヤイオン
MCI ゲルCHP20P（150〜300μ、三菱化成工
業製）を用いるカラムクロマトグラフイに付
し、10％アセトニトリル／0.01N塩酸、ついで
40％アセトニトリル／0.01N塩酸で溶出し、目
的化合物を含む溶出画分を集めて減圧濃縮し、
凍結乾燥すると、無色粉末として、表記化合物
0.2ｇが得られる。 元素分析値： C₃₂H₄₅N₉O₇S₃・2HCl・2.5H₂O 計算値（％）：C43.58；H5.94；N14.29 実測値（％）：C43.49；H5.63；N14.40 IR（液膜）cm^-1；1780、1760、1660、1620、
1540、1450、1380 NMR（DMSO−d₆）δ；0.8〜2.2（21H、ｍ）、
2.83（6H、ｓ）、3.64（2H、ｓ）、3.65（2H、ｔ、
Ｊ＝６Hz）、3.72と3.94（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）、4.24と4.50、4.30（2H、各ABqとbs）、
4.78（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.0〜5.0（1H、ｂ）、
5.13、5.16（1H、各ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.73、5.77
（1H、各d.d、Ｊ＝５と８Hz）、6.57、6.63（1H、
各ｄ、Ｊ＝５Hz）、6.66（1H、ｓ）、9.21、9.24
（1H、各ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ２〜５ 実施例１と同様にして得られる化合物を、物理
化学的定数と共に下記の表２に示す。

【表】

【表】 実施例 ６ 実施例１で得られるシクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ−（シクロヘキシル）メチル7β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート・２
塩酸塩419.5ｇ（非エステル体として250ｇ）とハ
イドロキシプロピルセルロース70.5ｇ、カルボキ
シメチルセルロース70.5ｇを均一に混合する。こ
の混合物を常法に従い１カプセル当り280.2mg
（非エステル体として125mg）充填する。 実施例 ７ 実施例１で得られるシクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ−（シクロヘキシル）メチル7β−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−〔〔〔１−（２−ジメチルアミノエチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル〕チオ〕メチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート・２
塩酸塩419.5ｇ（非エステル体として250ｇ）とデ
ンプン70ｇ、ハイドロキシプロピルセルロース６
ｇを均一に混合する。この混合物を常法に従い１
錠当り247.8mg（非エステル体として125mg）で打
錠する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁はシクロアルキル基、R₂は直鎖、分
   枝状もしくは環状アルキル基を示す〕で表わされ
   る化合物またはその塩。