JPH05279283A

JPH05279283A - シクロヘキシリデンエタノール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH05279283A
Application number: JP4105298A
Authority: JP
Inventors: Fukuo Sotojima; 福雄外島
Original assignee: Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Current assignee: Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Priority date: 1992-04-01
Filing date: 1992-04-01
Publication date: 1993-10-26

Abstract

(57)【要約】【目的】１α−ヒドロキシビタミンＤ₃及び１α，２
５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の原料として有用な、Ａ
環フラグメントを有するシクロヘキシリデンエタノール
誘導体の容易かつ効率的な製造方法を提供する。【構成】下記一般式［５］で示される化合物５と、一
般式ＣＨ₂＝ＣＨＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を表
す。）で示されるグリニャール試薬とを反応させた後、
水酸基を保護基で保護し、更に閉環処理を行う。続いて
側鎖位における水酸基の保護基Ｒ³を脱離して、下記一
般式［９］で示されるシクロヘキシリデンエタノール誘
導体を得る。（式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は水酸基の保護基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤ活性を持つ
１α−ヒドロキシビタミンＤ₃及び１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃の原料として有用なＡ環部相当のフ
ラグメントを有するシクロヘキシリデンエタノール誘導
体の製造方法に関する。なお、Ａ環、Ｃ環及びＤ環とは
次のように定義する。ステロイド核をもつ化合物では、
一般に３個の六員環と１個の五員環を、それぞれ下式に
示すようにＡ環、Ｂ環、Ｃ環及びＤ環と呼んでいるが
［岩波生物学辞典第２版、６１８ページ、岩波書店発
行］、

【０００２】

【化１１】ビタミンＤ類でも、これに準じて各環をそれぞれ下式の
ように命名したものである。

【０００３】

【化１２】

【０００４】

【従来の技術】１α−ヒドロキシビタミンＤ₃及び１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の製造方法は従来
より種々検討されている。その中で、Ｃ（１）位水酸基
を持つＡ環部相当部分のフラグメントを合成し、次にＣ
Ｄ環部相当のフラグメントを結合させて、目的物を得る
方法が最も効率的な方法といえる。Ａ環部フラグメント
を有する化合物の製造方法は各種報告されている。

【０００５】例えば：［テトラヘドロンレターズ（Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、１９８７
年、２８巻、４９４７ページ］、：［ジャーナルオブ
オーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．）、１９８６年、５１巻、３０９８ページ］、：
［テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９１年、３２巻、４９３７ペー
ジ］、：［テトラヘドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、１９９１年、３２巻、６
０５７ページ］などがある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
〜の製造方法は夫々次のような問題点がある。、
の方法：全体としては多工程を要し、しかもＡ環合成
のフラグメントの出発原料である（Ｓ）−（＋）−ｃａ
ｒｖｏｎｅは高価であるという問題点がある。

【０００７】の方法：Ａ環部のＣ（１）位水酸基の導
入は、Ｅ型オレフィンでのみ可能であり、光化学的方法
によりＺ型オレフィンとしなければならないという問題
点がある。

【０００８】の方法：Ａ環フラグメントの調製では、
オレフィン部をエポキシドとしたのち水酸基の保護、酸
化、さらにエポキシドからオレフィンへの変換と多工程
を要し、しかもその変換収率は低いという問題点があ
る。従って〜のいずれの方法も、工業的製造方法と
して適しているとはいえない。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者は、Ａ環部相当
のフラグメントを有するシクロヘキシリデンエタノール
誘導体の製造方法において、従来技術の問題点を解決し
効率的な製造方法を開発すべく検討したところ、目的と
するシクロヘキシリデンエタノール誘導体を容易にかつ
効率的に得る製造方法を見いだし、本発明を完成したも
のである。本製造方法によれば、ビタミンＤの生理活性
発現に必須であるＣ（１）位の水酸基が直接導入でき、
ジエン部における立体選択が容易であるという利点があ
る。すなわち、本発明の目的化合物である下記一般式
［９］

【００１０】

【化１３】（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は水酸基の保護基を表す。）で示
されるシクロヘキシリデンエタノール誘導体（以下化合
物９と称する）は以下のようにして製造することができ
る。

【００１１】下記一般式［１］で示される化合物（以下
化合物１と称する）を還元し、続いてハロゲン化によ
り、下記一般式［２］で示される化合物２（以下化合物
２と称する）を得る。次に化合物２の水酸基を保護基で
保護して、下記一般式［３］で示される化合物３（以下
化合物３と称する）を得る。続いて化合物３における水
酸基の保護基Ｒ²を脱離して、下記一般式［４］で示さ
れる化合物４（以下化合物４と称する）を得る。更に化
合物４を酸化して、下記一般式［５］で示される化合物
５（以下化合物５と称する）を得る。

【００１２】そして化合物５と、一般式ＣＨ₂＝ＣＨＭ
ｇＸ（Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるグリニャ
ール試薬とを反応させて、下記一般式［６］で示される
化合物６（以下化合物６と称する）を得る。次に化合物
６の水酸基を保護して、下記一般式［７］で示される化
合物７（以下化合物７と称する）を得る。更に化合物７
を閉環して、下記一般式［８］で示される化合物８（以
下化合物８と称する）を得る。続いて化合物８の側鎖位
における水酸基の保護基Ｒ³を脱離して、化合物９を得
ることを特徴とするシクロヘキシリデンエタノール誘導
体の製造方法である。

【００１３】

【化１４】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水酸基の保護基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）

【００１４】

【化１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は水酸基の保護基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）本発明の各化合物における
水酸基の保護基としては、通常用いられる保護基であれ
ば特に制限されない。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジフェニ
ルシリル基、トリメチルシリル基などのトリオルガノシ
リル基の保護基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル
基、ｐ−ニトロベンジル基、３，４−ジメトキシベンジ
ル基などのアラルキル基の保護基、メトキシメチル基、
エトキシメチル基、メトキシプロピル基、テトラヒドロ
ピラニル基などのアセタール系の保護基、アセチル基、
プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基などのア
シル基の保護基、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基などのカルボネート系の保護基が挙げられ
る。

【００１５】しかし、これらのうち各化合物において好
ましくは、Ｒ¹及びＲ⁴はトリオルガノシリル基の保護
基であり、Ｒ²はアラルキル基の保護基であり、Ｒ³は
アセタール系の保護基である。

【００１６】次に各工程ごとに説明する。なお、本発明
の出発原料である化合物１は、本発明者が先に特許出願
した特開平４−８２８５６号記載の方法により調製する
ことができる。また化合物１の前駆物質は、安価なリン
ゴ酸から文献記載の方法［ジャーナルオブオーガニック
ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９９１
年、５６巻、２２６２ページ］により調製することもで
きる。

【００１７】化合物１から化合物２の合成は、適当な溶
媒中で還元し、続いてハロゲン化により行うことができ
る。溶媒は反応に関与しない不活性溶媒であれば特に制
限されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類が挙
げられる。

【００１８】還元に用いる還元剤としては、水素化アル
ミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）ア
ルミニウムナトリウムなどの金属水素錯化合物が挙げら
れるが、好ましくは水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムである。ハロゲン化に用い
るハロゲンとしては、ヨウ素、臭素などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物１に対して１〜５倍モル量、
好ましくは１〜３倍モル量である。ハロゲンの使用量
は、化合物１に対して３〜１０倍モル量、好ましくは３
〜５倍モル量である。反応は、−８０℃〜室温で通常５
時間以内に終了する。

【００１９】化合物２から化合物３の合成は、水酸基を
通常用いられる方法で保護することにより行うことがで
きる。水酸基の保護基としては、通常用いられる保護基
であれば特に制限されないが、好ましくは、メトキシメ
チル基、エトキシメチル基、メトキシプロピル基、テト
ラヒドロピラニル基などのアセタール系の保護基であ
る。例えば、テトラヒドロピラニル基を導入する場合
は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中でピリジニウム−
ｐ−トルエンスルホネートの存在下、ジヒドロピランを
用いて行うことができる。

【００２０】化合物３から化合物４の合成は、水酸基の
保護基Ｒ²を通常用いられる方法で脱離することにより
行うことができる。例えば、ｐ−メトキシベンジル基の
場合は、塩化メチレンなどの不活性溶媒中で２，３−ジ
クロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを用いて
行うことができる。

【００２１】化合物４から化合物５の合成は、適当な溶
媒中で酸化により行うことができる。溶媒は反応に関与
しない不活性溶媒であれば特に限定されないが、例え
ば、クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンなど
のハロゲン化炭化水素類が挙げられる。酸化に用いる酸
化剤としては、ピリジニウムクロロクロメート、２，３
−ビピリジニウムクロロクロメート、ピリジン三酸化ク
ロムなどが挙げられるが、好ましくはピリジニウムクロ
ロクロメートである。酸化剤の使用量は、化合物４に対
して１〜５倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量であ
る。反応は、室温で通常１時間以内に終了する。

【００２２】化合物５から化合物６の合成は、適当な溶
媒中で一般式ＣＨ₂＝ＣＨＭｇＸ（Ｘはハロゲン原子を
表す。）で示されるグリニャール試薬を用いて行うこと
ができる。本工程で、ビタミンＤ類のＣ（１）位に相当
する部位に水酸基を直接導入するものである。溶媒は反
応に関与しない不活性溶媒であれば特に制限されない
が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−
ジメトキシエタン等のエーテル類が挙げられる。グリニ
ャール試薬としてはビニルマグネシウムブロミドが好ま
しいが、その使用量は化合物５に対して１〜５倍モル
量、好ましくは１〜３倍モル量である。反応は、−８０
℃〜−６０℃で通常１時間以内に終了する。

【００２３】化合物６から化合物７の合成は、水酸基を
通常用いられる方法で保護することにより行うことがで
きる。水酸基の保護基としては、通常用いられる保護基
であれば特に制限されないが、好ましくは、例えばｔ−
ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル
基、メチルジフェニルシリル基、トリメチルシリル基な
どのトリオルガノシリル基の保護基である。例えば、ｔ
−ブチルジメチルシリル基を導入する場合は、塩化メチ
レンなどの不活性溶媒中で２，６−ルチジンの存在下、
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ートを用いて行うことができる。

【００２４】化合物７から化合物８の合成は、適当な溶
媒中で有機塩基の存在下、金属錯体触媒を用いて閉環反
応を行うことによりできる。溶媒は反応に関与しない不
活性溶媒であれば特に制限されないが、例えば、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、アセトニトニルが挙げられ
る。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、
ピコリン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンな
どが挙げられるが、好ましくはトリエチルアミンであ
る。

【００２５】金属錯体触媒としては、有機パラジウム錯
体、有機コバルト錯体、有機ロジウム錯体、有機ニッケ
ル錯体などが挙げられるが、好ましくは有機パラジウム
錯体であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムである。有機塩基の使用量は、化合物７に対して
１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量である。
金属錯体触媒の使用量は、化合物７に対して０．１〜
０．５倍モル量、好ましくは０．２〜０．３倍モル量で
ある。反応は、溶媒の沸点程度の温度で通常数日以内に
終了する。

【００２６】化合物８から化合物９の合成は、側鎖位に
おける水酸基の保護基Ｒ³を通常用いられる方法で脱離
することにより行うことができる。例えば、テトラヒド
ロピラニル基の場合は、塩化メチレン、アルコールなど
の不活性溶媒中でピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネ
ートを用いて行うことができる。

【００２７】本発明における化合物の単離精製は、通常
の手段、例えば抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィー
などの操作により行うことができる。なお本発明の化合
物において、分子内に不斉炭素原子または二重結合をも
つ化合物はこれらに基づく異性体がすべて含まれる。

【００２８】

【実施例】以下、実施例及び実験例にて説明する。なお
式中の水酸基の保護基として、ＰＭＢはｐ−メトキシベ
ンゾイル基を、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル
基を、ＴＢＤＰＳはｔ−ブチルジフェニルシリル基を、
またＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表す。実施例１

【００２９】

【化１６】

【００３０】５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−７−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−２−ヘプチン
−１−オール１．３ｇ（３．４４ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン１０ｍｌ溶液を、水素化ビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムナトリウムの７０％トルエン溶
液２．１ｇ（７．２７ミリモル）のテトラヒドロフラン
２０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下滴下する。

【００３１】滴下後２時間室温にて撹拌後、−７８℃に
てヨウ素２ｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌを撹拌下
滴下する。反応液は同温度にて１時間撹拌後室温に昇温
し、水を加え更に１０％塩酸にて酸性とした後、ジエチ
ルエーテルにて抽出する。抽出液は、水、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、
飽和食塩水溶液にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥する。

【００３２】溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル：２０ｇ、溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１００／５
（Ｖ／Ｖ）］に付し、３−ヨード−５−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−７−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシ）−２−ヘプテン−１−オール１．３ｇ（２．５７
ミリモル）を得た。収率７５％。

【００３３】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：３４３０ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：０．０５（６Ｈ，
ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．４０−２．００（２
Ｈ，ｍ），２．４０−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．４３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），
３．９０−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，
ｓ），５．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）マススペクトルｍ／ｅ：５０６（Ｍ⁺），５０５（Ｍ
⁺−１），４９５，４４９，４０２，３７９，３５７，
３４１，３２３，３０９実施例２

【００３４】

【化１７】

【００３５】実施例１と同様の方法で得た３−ヨード−
５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−７−（ｐ
−メトキシベンジルオキシ）−２−ヘプテン−１−オー
ル６００ｍｇ（０．９５ミリモル）、ジヒドロピラン１
５０ｍｇ（１．７９ミリモル）及び触媒量のピリジニウ
ム−ｐ−トルエンスルホネートの塩化メチレン２０ｍｌ
溶液を、室温にて１３時間撹拌する。

【００３６】反応後、反応液は塩化メチレンにて希釈後
水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去
して得られる残渣を直ちに塩化メチレン５０ｍｌに溶解
し、２，３−ジクロロ−５．６−ジシアノ−ｐ−ベンゾ
キノン２５０ｍｇ（１，１０ミリモル）、水０．５ｍｌ
を加え室温にて１時間撹拌する。反応後、反応液はｎ−
ヘキサン５０ｍｌで希釈後セライトろ過する。

【００３７】溶媒を留去して得られる残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：１０ｇ、溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１０／１（Ｖ
／Ｖ）］に付し、３−ヨード−５−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−１−（テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２−ヘプテン−７−オール５００ｍｇ（０．８４
ミリモル）を得た。収率８８％。

【００３８】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：３４５０ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：１．０７（９Ｈ，
ｓ），１．３０−１．９５（８Ｈ，ｍ），２．７０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３０−４．４０（７Ｈ，
ｍ），４．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２３−７．９０（１０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：５９４（Ｍ⁺），５３７（Ｍ
⁺−５７），４５３（Ｍ⁺−１４１），４３５，３９
７，３５７，３２５，３１３，２９５，２７９実施例３

【００３９】

【化１８】

【００４０】実施例２で得た３−ヨード−５−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）−１−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２−ヘプテン−７−オール６００ｍｇ
（１．０１ミリモル）、ピリジニウムクロロクロメート
６００ｍｇ（２．７８ミリモル）及び４オングストロー
ムのモレキュラーシーブス６００ｍｇの塩化メチレン２
０ｍｌ懸濁液を室温にて３０分間撹拌する。

【００４１】反応後、反応液はジエチルエーテルにて希
釈後セライトろ過し、ろ液を濃縮して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：１０
ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１００
／５（Ｖ／Ｖ）］に付し、５−ヨード−３−（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）−７−（テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−５−ヘプテン−１−アール５００ｍｇ
（０．８４ミリモル）を得た。収率８４％。

【００４２】上記により得た５−ヨード−３−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）−７−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−５−ヘプテン−１−アール５００ｍｇ
（０．８４ミリモル）のテラヒドロフラン２０ｍｌ溶液
に撹拌下、−７８℃にてビニルマグネシウムブロミドの
テトラヒドロフラン１モル溶液２ｍｌを滴下する。反応
液は同温度にて１０分間撹拌後、ジエチルエーテルにて
希釈し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。

【００４３】溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル：１０ｇ、溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１００／５
（Ｖ／Ｖ）］に付し、７−ヨード−５−（ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ）−９−（テトラヒドロピラニル
オキシ）−１，７−ノナンジエン−３−オール５００ｍ
ｇ（０．８１ミリモル）を得た。収率９５％。

【００４４】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：３４５０ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０５，１．０
８（９Ｈ，ｅａｃｈｓ），１，２０−１，８５（８Ｈ，
ｍ），２．６１−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４２−
３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７６−４．００（２Ｈ，
ｍ），４．１３−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４Ｈｚ），５．１０−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．８２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．３０−７．５５（６
Ｈ，ｍ），７．６１−７．８０（４Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：５３６（Ｍ⁺−８４），４７
８，４６０，４５０，４４２，４２４，４０６，３３
９，３０９，２９９，２８１実施例４

【００４５】

【化１９】

【００４６】実施例３で得た７−ヨード−５−（ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ）−９−（テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−１，７−ノナンジエン−３−オール６
００ｍｇ（０．９７ミリモル）及び２，６−ルチジン２
５０ｍｇ（２．３４ミリモル）の塩化メチレン１０ｍｌ
溶液に氷冷撹拌下、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフル
オロメタンスルホネート２４０ｍｇ（０．９１ミリモ
ル）を滴下する。反応液は同温度にて１０分間撹拌後、
塩化メチレンにて希釈し、１０％塩酸、飽和重炭酸ナト
リウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥する。

【００４７】溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル：１０ｇ、溶
媒：ｎ−ヘキサン／塩化メチレン＝１００／２（Ｖ／
Ｖ）］に付し、７−ヨード−３−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−９−（テトラヒドロピラニルオキシ）−１，７
−ノナンジエン７００ｍｇ（０．９５ミリモル）を得
た。収率９９％。

【００４８】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：−
０．００３，０．０３３（６Ｈ，ｅａｃｈｓ），０，８
２５，０，８５９（９Ｈ，ｅａｃｈｓ），１．０１９，
１．０３５（９Ｈ，ｅａｃｈｓ），１．４４−１．８５
（８Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．
４５−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．３４（５
Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．８
９−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６Ｈｚ），７．３５−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６３
−７．７８（４Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：６７６（Ｍ⁺−５８），６５
２，６３２，６２２，６０２，５９２，５７４，５６
２，５５０，５３８，４６４，４５３，４０６，３５９実施例５

【００４９】

【化２０】

【００５０】実施例４で得た７−ヨード−３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−９−（テトラヒドロピラニルオキ
シ）−１，７−ノナンジエン１００ｍｇ（０．１４ミリ
モル）のテトラヒドロフラン１ｍｌ及びアセトニトリル
１ｍｌの混液に、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム３０ｍｇ（０．０３ミリモル）及びトリ
エチルアミン０．１ｍｌ（０．７２ミリモル）を加え、
撹拌下７２時間加熱還流する。反応後、水を加えジエチ
ルエーテルにて抽出する。抽出液は飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥す
る。

【００５１】溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［シリカゲル：１ｇ、溶媒：
ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１００／１（Ｖ／
Ｖ）］に付し、（１Ｚ）−［３−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−２−メチレンシクロヘキシリデン］−２−（テ
トラヒドロピラニルオキシ）エタン５０ｍｇ（０．０８
ミリモル）を得た。収率６１％。

【００５２】次に上記で得た（１Ｚ）−［３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−２−メチレンシクロヘキシリデ
ン］−２−（テトラヒドロピラニルオキシ）エタン５０
ｍｇ（０．０８ミリモル）のメタノール１ｍｌ溶液にピ
リジニウム−ｐ−トルエンスルホネート触媒量を加え、
５０℃にて１時間撹拌する。

【００５３】反応後、溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：０．
５ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１０
０／５（Ｖ／Ｖ）］に付し、第一流分よりシス体である
［３Ｒ−（１Ｚ，３β，５β）］−２−［３−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−２−メチレンシクロヘキシリデ
ン］エタノール１５ｍｇ（０．０３ミリモル）を、また
第二流分よりトランス体である［３Ｓ−（１Ｚ，３α，
５β）］−２−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２
−メチレンシクロヘキシリデン］エタノール１７ｍｇ
（０．０３ミリモル）を得た。その収率はシス体、トラ
ンス体がおのおの３５％、３９％であった。

【００５４】シス体ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）cm^-1：３４５０ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４４，０．
０１８（６Ｈ，ｅａｃｈｓ），０．８３５，０．８５７
（９Ｈ，ｅａｃｈｓ），１．０６２（９Ｈ，ｓ），１．
５０−２．８０（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．３０（４
Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２０（１
Ｈ，ｂｒｓ），５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．４０
（４Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：５２２（Ｍ⁺），５０５（Ｍ
⁺−１７），４６５（Ｍ⁺−５７），４４７，４０７，
３８７，３５９，３３３，３１３

【００５５】トランス体ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）cm^-1：３４５０ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：−０．０７７（３
Ｈ，ｓ），−０．０４８（３Ｈ，ｓ），０．８５（９
Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．５０−２．５０
（４Ｈ，ｍ），３．６５−４．２５（４Ｈ，ｍ），４．
７１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），
５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）マススペクトルｍ／ｅ：５２２（Ｍ⁺），５０５（Ｍ
⁺−１７），４６５（Ｍ⁺−５７），４４７，３８７，
３６９，３４５，３１３，２９１，２７１，２４９実験例１

【００５６】

【化２１】

【００５７】実施例５で得たシス体及びトランス体の化
合物の構造確認を行った。すなわち実施例５で得た（１
Ｚ）−［３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５
−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−メチレ
ンシクロヘキシリデン］−２−（テトラヒドロピラニル
オキシ）エタン５０ｍｇ（０．０８ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン１ｍｌ溶液に、テトラｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリドのテトラヒドロフラン１モル溶液１ｍｌ
を加え、撹拌下１時間加熱還流する。

【００５８】反応後、反応液は溶媒を留去し得られる残
渣を酢酸エチルエステルにて希釈する。酢酸エチルエス
テル溶液は水洗後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［シリカゲル：０．５ｇ、溶媒：ｎ−ヘキ
サン／酢酸エチルエステル＝１／１（Ｖ／Ｖ）］に付
し、得られたものを直ちに塩化メチレン１ｍｌに溶解し
た後、氷冷撹拌下２，６−ルチジン０．２ｍｌ及びｔ−
ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート
０．１ｍｌを順次加え、同温度にて１０分間撹拌する。

【００５９】反応液は塩化メチレンにて希釈後、１０％
塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカ
ゲル：０．５ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエス
テル＝１００／２（Ｖ／Ｖ）］に付し、（１Ｚ）−
［３，５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−
２−メチレンシクロヘキシリデン］−２−（テトラヒド
ロピラニルオキシ）エタンを得る。

【００６０】上記で得た（１Ｚ）−［３，５−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレンシクロ
ヘキシリデン］−２−（テトラヒドロピラニルオキシ）
エタンのメタノール１ｍｌ溶液に触媒量のピリジニウム
−ｐ−トルエンスルホネートを加え、５０℃にて３０分
間撹拌する。

【００６１】反応後、溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：０．
５ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１０
０／５（Ｖ／Ｖ）］に付し、第一流分よりトランス体で
ある［３Ｓ−（１Ｚ，３α，５β）］−２−［３，５−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレ
ンシクロヘキシリデン］エタノール１２ｍｇ（０．０３
ミリモル）を、また第二流分よりシス体である［３Ｒ−
（１Ｚ，３β，５β）］−２−［３，５−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−２−メチレンシクロヘキ
シリデン］エタノール１０ｍｇ（０．０３ミリモル）を
得た。

【００６２】トランス体ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）cm^-1：３５００ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：０．０４（６Ｈ，
ｓ），０．０９（６Ｈ，ｓ），０．８９（１８Ｈ，
ｓ），１．８３（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２
０（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝６．４，１２Ｈｚ），２．４
１（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），４．８０
（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），４．４１（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７
７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．
５４（１Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）マススペクトルｍ／ｅ：３８３（Ｍ⁺−１５），３４
１，２４９，２２３，２０９，１９１，１８３，１１７

【００６３】シス体ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）cm^-1：３５００ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：０．０７（１２Ｈ，
ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），
１．２０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．４５
（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．
９５−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ，Ｊ＝８Ｈｚ）マススペクトルｍ／ｅ：３８０（Ｍ⁺−１８），３６
７，，３４１，３２３，２４９．２３６，２２３，２０
９，１９１，１８３，１６７，１４７，１３５，１１
７，１０５

【００６４】

【発明の効果】本発明によれば、１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ₃及び１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃の
原料として有用なＡ環部相当のフラグメントを有するシ
クロヘキシリデンエタノール誘導体を容易にかつ高収率
で製造することができる。本製造方法によれば、ビタミ
ンＤ₃の生理作用発現に必須であるＣ（１）位の水酸基
を直接導入でき、またジエン部における立体制御が容易
でありその選択性は１００％であるという利点がある。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式［５］【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ³は水酸基の保護基を表し、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）で示される化合物５と、一般式Ｃ
Ｈ₂＝ＣＨＭｇＸ（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるグリニャール試薬とを反応させて、下記一般
式［６］【化２】（式中、Ｒ¹及びＲ³は水酸基の保護基を表し、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）で示される化合物６を得る。次に
化合物６の水酸基を保護基で保護して、下記一般式
［７］【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は水酸基の保護基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物７を得
る。更に化合物７を閉環して、下記一般式［８］【化４】（式中、Ｒ¹、Ｒ³及びＲ⁴は水酸基の保護基を表
す。）で示される化合物８を得る。続いて化合物８の側
鎖位における水酸基の保護基であるＲ³を脱離して、下
記一般式［９］【化５】（式中、Ｒ¹及びＲ⁴は水酸基の保護基を表す。）で示
されるシクロヘキシリデンエタノール誘導体を得ること
を特徴とするシクロヘキシリデンエタノール誘導体の製
造方法。
【請求項２】下記一般式［１］【化６】（式中、Ｒ¹及びＲ²は水酸基の保護基を表す。）で示
される化合物１を還元し、続いてハロゲン化により、下
記一般式［２］【化７】（式中、Ｒ¹及びＲ²は水酸基の保護基を表し、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）で示される化合物２を得る。次に
化合物２の水酸基を保護基で保護して、下記一般式
［３］【化８】（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は水酸基の保護基を表し、
Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される化合物３を得
る。続いて化合物３における水酸基の保護基Ｒ²を脱離
して、下記一般式［４］【化９】（式中、Ｒ¹及びＲ³は水酸基の保護基を表し、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）で示される化合物４を得る。更に
化合物４を酸化して、下記一般式［５］【化１０】（式中、Ｒ¹及びＲ³は水酸基の保護基を表し、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）で示される化合物５を得ることを
特徴とする化合物５の製造方法。