JPH0529039B2 - - Google Patents
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- JPH0529039B2 JPH0529039B2 JP60196468A JP19646885A JPH0529039B2 JP H0529039 B2 JPH0529039 B2 JP H0529039B2 JP 60196468 A JP60196468 A JP 60196468A JP 19646885 A JP19646885 A JP 19646885A JP H0529039 B2 JPH0529039 B2 JP H0529039B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- butyloxycarbonyl
- ascamycin
- formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（技術分野）
本発明は、抗生物質アスカマイシン
（Ascamycin）の合成法に関する。 （発明の背景） 本発明者らは、先に植物に病原菌、特に、キサ
ントモナス（Xanthomonas）属の細菌に対して
抗菌作用を示すアスカマイシンを、ストレプトマ
イセス（Streptomyces）属に属する一菌株
（Streptomyces sp.No.80−Ｈ−647）より分離採
取することに成功した（特開昭59−198981号公報
参照）。そして、アスカマイシンは、下記の構造
式を有することが確認された〔ザ・ジヤーナル・
オブ・アンチバイオテツクス（The Journal of
Antibiotics）vol.37、No.６、pp670−672、（1984
年６月）参照〕。 そこで、本発明者らは、アスカマイシンの合成
法を確立し、各種アミノ酸アナログの構造とその
活性相関関係を明らかにすることを目的として、
更に研究を続けた結果、その過程において本発明
を完成したものである。 （発明の目的） 本発明の目的は、アスカマイシンの合成法を提
供することにある。 （発明の構成） 本発明の出発物質は、２−クロロ−９−（2′，
3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−スルフアモ
イル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン(2)であ
り、例えば次の方法により得ることができる。す
なわち、２，６−ジクロロプリン(A)とβ−Ｄ−リ
ボフラノース−１，２，３，５−テトラアセテー
ト(B)から２段階で２−クロロアデノシン(C)を得る
（モンゴメリー（Montgomery）、J.A.ヒユウソン
（Hewson）、K.（1964）、ジヤーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリツク・ケミストリー（J.Heterocycle.
Chem.）、１、213−214参照）。得られた２−クロ
ロアデノシン(C)を2′，3′−イソプロピリデンアセ
タール体(D)とし、次いで、水素化ナトリウム存在
下、スルフアモイルクロリドを作用させ、出発物
質２を得る（グウ（Gough）、J.C.，ペングリス
−カレデス（Penglis−Caredes），F.，マグイレ
（Maguire），M.H.（1978）ジヤーナル・オブ・メ
デイカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、21、
520−525参照。） 以上の工程を示せば、次のとおりである。 得られた出発物質２を、次の工程により処理し
て、目的のアスカマイシン１を得ることができ
る。 すなわち、化合物２を、重炭酸ジ−ｔ−ブチル
（di−ｔ−butyl dicarbonate）と反応させて、
N6−ｔ−ブチルオキシカルボニル体３を得る。
この反応は、NaH、トリメチルシリルクロリド、
ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミン、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）オキサイド
等の存在下で行うことができる。溶媒としては、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン等を用いることができる。 反応温度、反応時間は、それぞれ、−78〜100
℃、１〜20時間が適当である。 次いで、得られたN6−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル体３を、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルイミダゾール（ｔ−
butyloxycarbonyl−Ｌ−alanylimidazole）とカ
ツプリング反応させて、化合物４を得る。 この反応は、前段の反応（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル化）と同様の条件で反応を行うことがで
きる。 得られた化合物４を、脱保護（脱イソプロピリ
デン及び脱ｔ−ブチルオキシカルボニル）を行つ
て、目的のアスカマイシン１を得る。この反応
は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、HF、HBr／酢酸、
HCl／酢酸、HCOOH、酢酸又はこれらの酸等と
水との混合液を用いて行うことができる。 反応温度、反応時間は、それぞれ、−78〜100
℃、0.5〜20時間が適当である。 以上の工程を示せば、次のとおりである。 以下、本発明を実施例により更に詳しく説明す
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。 実施例 １ N6−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロ
ロ−９−（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ
−スルフアモイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ア
デニン３ 化合物236mg（0.0857mmole）を無水DMF0.72
mlに溶解し、無水DMF0.5mlに懸濁した水素化ナ
トリウム（55％）20.6mgに−20℃にて滴下した。 室温にて30分間撹拌し、再び−20℃に冷却し、
無水DMF0.5mlに溶解したジ−ｔ−ブチルオキシ
−ジカーボネート21.6μを滴下した。−20℃から
徐々に０℃まで２時間かけて温度を上昇させた。
反応液に酢酸エチルを加え、10％クエン酸、飽和
食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、減圧濃縮して、シリカゲルTLCを用い
て精製し、化合物38.1mg（収率80％）を得た。 〔化合物３の物理的性質〕 質量分析（SIMS）：ｍ／ｚ 521（MH）+ 1 H−NMR：δCDC l3 TMS8.12（1H，Ｓ， C8−Ｈ） 6.17（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C1′−Ｈ） 5.31（1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝6.7Hz，C2′−Ｈ） 5.07（1H，dd，Ｊ＝４Hz，Ｊ＝6.7Hz，C3′−Ｈ） 4.57（1H，ｍ，C4′−Ｈ） 4.39（2H，ｍ，C5′−Ｈ） UV：λnax（MeOH） 255（11000sh） 273（18200 ） 280（16100sh） 実施例 ２ N6−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロ
ロ−９−〔5′−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニル）スルフアモイル−β−Ｄ−
リボフラノシル〕アデニン４ 化合物337mg（0.0667mmole）を無水DMF0.72
mlに溶解し、無水DMF0.5mlに懸濁した水素化ナ
トリウム（55％）5.8mgに−20℃で加えた。室温
で10分間、−20℃で20分間撹拌した。反応液に、
ｔ−ブチルオキシアラニン15mg及びＮ，N′−カ
ルボニルジイミダゾール13mgを無水DMFに溶解
し、室温で30分間反応させた溶液を−20℃で滴下
した。−20℃から室温まで６時間かけて徐々に温
度を上昇させながら反応させた。反応液に酢酸エ
チルを加え、10％クエン酸、飽和食塩水にて順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃
縮して、シリカゲルTLCを用いて精製し、化合
物438mg（収率86％）を得た。 〔化合物４の物理的性質〕 m.p.：152〜160℃（分解） 質量分析（SIMS）：ｍ／ｚ 714（Ｍ＋Na）+ 1 H−NMR：δCDC l3 TMS8.54（1H，Ｓ， C8−Ｈ） 6.31（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C1′−Ｈ） 5.28（1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝6.3Hz，C2′−Ｈ） 5.05（1H，dd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝6.3Hz，C3′−Ｈ） 4.57（1H，ｍ，C4′−Ｈ） 4.33，4.23（2H，各dd，C5′−Ｈ） 4.0（1H，ｍ，
（Ascamycin）の合成法に関する。 （発明の背景） 本発明者らは、先に植物に病原菌、特に、キサ
ントモナス（Xanthomonas）属の細菌に対して
抗菌作用を示すアスカマイシンを、ストレプトマ
イセス（Streptomyces）属に属する一菌株
（Streptomyces sp.No.80−Ｈ−647）より分離採
取することに成功した（特開昭59−198981号公報
参照）。そして、アスカマイシンは、下記の構造
式を有することが確認された〔ザ・ジヤーナル・
オブ・アンチバイオテツクス（The Journal of
Antibiotics）vol.37、No.６、pp670−672、（1984
年６月）参照〕。 そこで、本発明者らは、アスカマイシンの合成
法を確立し、各種アミノ酸アナログの構造とその
活性相関関係を明らかにすることを目的として、
更に研究を続けた結果、その過程において本発明
を完成したものである。 （発明の目的） 本発明の目的は、アスカマイシンの合成法を提
供することにある。 （発明の構成） 本発明の出発物質は、２−クロロ−９−（2′，
3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−スルフアモ
イル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン(2)であ
り、例えば次の方法により得ることができる。す
なわち、２，６−ジクロロプリン(A)とβ−Ｄ−リ
ボフラノース−１，２，３，５−テトラアセテー
ト(B)から２段階で２−クロロアデノシン(C)を得る
（モンゴメリー（Montgomery）、J.A.ヒユウソン
（Hewson）、K.（1964）、ジヤーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリツク・ケミストリー（J.Heterocycle.
Chem.）、１、213−214参照）。得られた２−クロ
ロアデノシン(C)を2′，3′−イソプロピリデンアセ
タール体(D)とし、次いで、水素化ナトリウム存在
下、スルフアモイルクロリドを作用させ、出発物
質２を得る（グウ（Gough）、J.C.，ペングリス
−カレデス（Penglis−Caredes），F.，マグイレ
（Maguire），M.H.（1978）ジヤーナル・オブ・メ
デイカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、21、
520−525参照。） 以上の工程を示せば、次のとおりである。 得られた出発物質２を、次の工程により処理し
て、目的のアスカマイシン１を得ることができ
る。 すなわち、化合物２を、重炭酸ジ−ｔ−ブチル
（di−ｔ−butyl dicarbonate）と反応させて、
N6−ｔ−ブチルオキシカルボニル体３を得る。
この反応は、NaH、トリメチルシリルクロリド、
ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミン、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）オキサイド
等の存在下で行うことができる。溶媒としては、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン等を用いることができる。 反応温度、反応時間は、それぞれ、−78〜100
℃、１〜20時間が適当である。 次いで、得られたN6−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル体３を、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルイミダゾール（ｔ−
butyloxycarbonyl−Ｌ−alanylimidazole）とカ
ツプリング反応させて、化合物４を得る。 この反応は、前段の反応（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル化）と同様の条件で反応を行うことがで
きる。 得られた化合物４を、脱保護（脱イソプロピリ
デン及び脱ｔ−ブチルオキシカルボニル）を行つ
て、目的のアスカマイシン１を得る。この反応
は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、HF、HBr／酢酸、
HCl／酢酸、HCOOH、酢酸又はこれらの酸等と
水との混合液を用いて行うことができる。 反応温度、反応時間は、それぞれ、−78〜100
℃、0.5〜20時間が適当である。 以上の工程を示せば、次のとおりである。 以下、本発明を実施例により更に詳しく説明す
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。 実施例 １ N6−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロ
ロ−９−（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ
−スルフアモイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ア
デニン３ 化合物236mg（0.0857mmole）を無水DMF0.72
mlに溶解し、無水DMF0.5mlに懸濁した水素化ナ
トリウム（55％）20.6mgに−20℃にて滴下した。 室温にて30分間撹拌し、再び−20℃に冷却し、
無水DMF0.5mlに溶解したジ−ｔ−ブチルオキシ
−ジカーボネート21.6μを滴下した。−20℃から
徐々に０℃まで２時間かけて温度を上昇させた。
反応液に酢酸エチルを加え、10％クエン酸、飽和
食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、減圧濃縮して、シリカゲルTLCを用い
て精製し、化合物38.1mg（収率80％）を得た。 〔化合物３の物理的性質〕 質量分析（SIMS）：ｍ／ｚ 521（MH）+ 1 H−NMR：δCDC l3 TMS8.12（1H，Ｓ， C8−Ｈ） 6.17（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C1′−Ｈ） 5.31（1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝6.7Hz，C2′−Ｈ） 5.07（1H，dd，Ｊ＝４Hz，Ｊ＝6.7Hz，C3′−Ｈ） 4.57（1H，ｍ，C4′−Ｈ） 4.39（2H，ｍ，C5′−Ｈ） UV：λnax（MeOH） 255（11000sh） 273（18200 ） 280（16100sh） 実施例 ２ N6−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロ
ロ−９−〔5′−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニル）スルフアモイル−β−Ｄ−
リボフラノシル〕アデニン４ 化合物337mg（0.0667mmole）を無水DMF0.72
mlに溶解し、無水DMF0.5mlに懸濁した水素化ナ
トリウム（55％）5.8mgに−20℃で加えた。室温
で10分間、−20℃で20分間撹拌した。反応液に、
ｔ−ブチルオキシアラニン15mg及びＮ，N′−カ
ルボニルジイミダゾール13mgを無水DMFに溶解
し、室温で30分間反応させた溶液を−20℃で滴下
した。−20℃から室温まで６時間かけて徐々に温
度を上昇させながら反応させた。反応液に酢酸エ
チルを加え、10％クエン酸、飽和食塩水にて順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃
縮して、シリカゲルTLCを用いて精製し、化合
物438mg（収率86％）を得た。 〔化合物４の物理的性質〕 m.p.：152〜160℃（分解） 質量分析（SIMS）：ｍ／ｚ 714（Ｍ＋Na）+ 1 H−NMR：δCDC l3 TMS8.54（1H，Ｓ， C8−Ｈ） 6.31（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C1′−Ｈ） 5.28（1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝6.3Hz，C2′−Ｈ） 5.05（1H，dd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝6.3Hz，C3′−Ｈ） 4.57（1H，ｍ，C4′−Ｈ） 4.33，4.23（2H，各dd，C5′−Ｈ） 4.0（1H，ｍ，
〔α〕20 D＋2.34°（Ｃ＝１、H2O）
UVスペクトル：νnax 263nm（ε12270）1
H−NMRスペクトル：δD 2 O
1.27，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，（−CH3）． 3.65，ｑ（
1.27，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，（−CH3）． 3.65，ｑ（
【式】）13
C−NMRスペクトル：δD2O 17.380（−CH3），
52.206（
【式】），
177.226（Ｃ＝０）
以上の性質及び高速液体クロマトグラフイーに
おける保持時間は、標品のアスカマイシンと一致
した。
おける保持時間は、標品のアスカマイシンと一致
した。
１ 一般式ROSO3M（式中Ｒは炭素数６〜22のア
ルキル基又はアルキルフエニル基であり、Ｍは窒
素原子を少なくとも１個以上有する陽イオンであ
る）で示されるアニオン性界面活性剤の共存下、
15℃以下でゲル電気泳動を行うことを特徴とする
生体膜蛋白質の分離精製法。
ルキル基又はアルキルフエニル基であり、Ｍは窒
素原子を少なくとも１個以上有する陽イオンであ
る）で示されるアニオン性界面活性剤の共存下、
15℃以下でゲル電気泳動を行うことを特徴とする
生体膜蛋白質の分離精製法。
Claims (1)
- （式中、Bocは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基
を示す。） で示される化合物を得、該化合物をｔ−ブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−アラニルイミダゾールと反
応させて、構造式： （式中、Bocは、前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を酸で処理する
ことを特徴とする、構造式： で示されるアスカマイシン（Ascamycin）の合
成法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60196468A JPS6256500A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | アスカマイシンの合成法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60196468A JPS6256500A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | アスカマイシンの合成法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6256500A JPS6256500A (ja) | 1987-03-12 |
| JPH0529039B2 true JPH0529039B2 (ja) | 1993-04-28 |
Family
ID=16358302
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60196468A Granted JPS6256500A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | アスカマイシンの合成法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6256500A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824657A (en) * | 1997-03-18 | 1998-10-20 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Aminoacyl sulfamides for the treatment of hyperproliferative disorders |
-
1985
- 1985-09-05 JP JP60196468A patent/JPS6256500A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6256500A (ja) | 1987-03-12 |
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