JPH05294845A - 免疫原組成物 - Google Patents

免疫原組成物

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JPH05294845A
JPH05294845A JP4284458A JP28445892A JPH05294845A JP H05294845 A JPH05294845 A JP H05294845A JP 4284458 A JP4284458 A JP 4284458A JP 28445892 A JP28445892 A JP 28445892A JP H05294845 A JPH05294845 A JP H05294845A
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JP
Japan
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oil
immunogen
vaccine
immunogenic composition
fat
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JP4284458A
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English (en)
Inventor
Kuniharu Seki
邦春 関
Masashi Umemura
昌史 梅村
Sachiko Hattori
幸子 服部
Keiko Kato
恵子 加藤
Yoshio Sakurada
美穂 桜田
Katsuhiko Oyama
勝彦 大山
Kuniaki Nejime
国昭 根路銘
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Nisshin Oillio Group Ltd
Original Assignee
Nisshin Oil Mills Ltd
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Publication date
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Priority to AU29608/92A priority patent/AU659890B2/en
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

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  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 経口投与または経鼻投与が可能な免疫原組成
物を提供する。 【構成】 人または動物を免疫しうる免疫原に、免疫ア
ジュバンドとして式（Ｉ）の油脂を組合せた免疫原組成
物であり、免疫原としては、インフルエンザ、日本脳
炎、Ｂ型肝炎ならびに百日ぜきが特に挙げられ、又経口
あるいは経鼻投与に適した剤型として、ゼラチンカプセ
ル剤、懸濁化もしくは乳化された液剤、滴剤ならびに噴
霧剤が示される。 （Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 はそれぞれ炭素数６〜２４を有する
飽和又は不飽和脂肪酸残基を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、経口または経鼻投与用
免疫原組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】人体又
は動物を免疫しうる免疫原は、通常、緩衝性の生理食塩
水中に懸濁した状態で用いられる。このような懸濁液
は、ワクチンと称せられ、ワクチンとしては不活性化ワ
クチン（例えば、腸チフスワクチン、百日ぜきワクチ
ン、狂犬病ワクチン等）、弱毒化ワクチン（例えば、病
原菌、ポリオ生ワクチン等）、無毒化ワクチン（例え
ば、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド等）が知
られている。
【０００３】ワクチンは通常、注射の形態で投与される
ため、投与の簡便性に欠ける他、投与部位での発赤、発
熱及び筋萎縮症、ショック等の副作用を生じやすい欠点
がある。上記欠点を改善する剤型として非注射製剤の提
案がなされている。その代表例としては、免疫原とゼラ
チンとからなる乾燥球状体でかつ腸溶性である安定な経
口投与用製剤（特開平３−１７３８２９号公報）があ
る。
【０００４】一方、免疫アジュバントは免疫増強剤のこ
とを指し、アジュバントとは抗原とともに投与される物
質で、抗原に対する免疫応答を増強する目的で用いら
れ、通常は抗体産生や細胞性免疫の強化に用いられる。
現在ヒトに用いられているのは水酸化アルミニウム、リ
ン酸アルミニウム、ミョウバン等のアルミニウムゲルで
ある。免疫アジュバントに関する研究はめざましい進歩
を遂げ、細菌の菌体成分のみならず、合成化合物を含め
て多数の免疫アジュバントが開発されるとともに、その
作用機序についても明らかにされつつある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、経口ワ
クチンにおける免疫アジュバントについて種々検討を試
みた結果、免疫原に油脂を組み合わせた組成物が、経口
または経鼻投与することが可能で、免疫原の効果が増強
されることを見出して、本発明を完成するに至った。本
発明によれば、人または動物を免疫しうる免疫原と、式
（Ｉ）
【０００６】
【化２】 （Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ炭素数６〜２４を有する
飽和又は不飽和脂肪酸残基を意味する。）の油脂とから
なる経口又は経鼻投与用免疫原組成物が提供される。
【０００７】この発明で人体または動物を免疫しうる免
疫原とは、抗原とも称され、人体又は動物に対し、抗体
や感作リンパ球を産生させて、体液性免疫や細胞性免疫
を誘発する物質をいう。具体的には、感染症の予防のた
めに用いられるものであれば特に限定されるものではな
く、ワクチンが挙げられる。ワクチンとしては、不活性
化ワクチン（例えば、インフルエンザワクチン、日本脳
炎ワクチン、百日ぜきワクチン、三種混合ワクチン、コ
レラワクチン、肺炎球菌ワクチン等）、弱毒化ワクチン
（例えば、ポリオワクチン、麻疹ワクチン、おたふくか
ぜワクチン、ＢＣＧワクチン、チフスワクチン、痘そう
ワクチン等）、無毒化ワクチン（例えば、ジフテリアワ
クチン、破傷風ワクチン、ハブトキソイド、腸チフスワ
クチン、ボツリヌスワクチン等）及び成分ワクチン（イ
ンフルエンザＨＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン、非Ａ非
Ｂ型肝炎ワクチン、ヘルペスワクチン、エイズワクチ
ン、癌ワクチン等）等を挙げることができる。
【０００８】上記免疫原と併用する油脂としては、前記
式（Ｉ）で示されたもので、炭素数６〜２４を有する飽
和又は不飽和脂肪酸残基を有するトリグリセライドであ
る。上記脂肪酸残基としては、例えば、カプロン酸、カ
プリル酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、
オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸等から誘導され
る残基を挙げることができる。これらトリグリセライド
中の脂肪酸残基は単一でも複数の混合でもよい。油脂は
天然又は半合成のもののいずれであってもよく、天然の
油脂としては、例えば、アマニ油、大豆油、オリーブ
油、コーン油、ゴマ油、サフラワー油、ツバキ油、ナタ
ネ油、綿実油、落花生油、ヤシ油、及びその他の市販の
食用油を利用することができる。半合成油としては、Ｍ
ＣＴ（中鎖トリアシルグリセライド）等を挙げることが
できる。ＭＣＴは、トリアシルグリセライドの構成脂肪
酸の炭素数が８〜１２程度の中鎖脂肪酸をいう。
【０００９】本発明で用いられる免疫原は、ワクチン
液、ワクチンの凍結乾燥品を用いることができる。ま
た、ワクチン液を用いてゼラチンによってマイクロカプ
セル化した安定な経口投与用免疫原組成物を用いること
もできる。従って、ゼラチンによってマイクロカプセル
化した安定な経口投与用免疫原組成物、ワクチンの凍結
乾燥品はそのまま本発明の製剤に製剤化することがで
き、さらに、安定な経口投与用免疫原組成物、ワクチン
の凍結乾燥品を用時適当な水溶液に溶解し、経口投与用
及び経鼻投与用の懸濁剤又は乳剤に調製することもでき
る。
【００１０】免疫原と油脂との経口投与用の剤型として
は、硬カプセル剤、軟カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒
剤、粉末剤及び懸濁剤又は乳剤等が挙げられる。これら
の内、硬カプセル剤、軟カプセル剤及び懸濁剤又は乳剤
が好ましい。これら製剤は、免疫原と油脂とを用いて当
業分野の常法（たとえば、地人書館、薬剤製造法（上）
参照）を利用して製剤化することができる。
【００１１】本発明の免疫原組成物においては、熱安定
性を考慮した場合には免疫原と油脂とが直接接しない剤
型が好ましが、免疫効果を期待する場合にはこの限りで
はない。免疫原組成物の剤型としては、例えば、ｉ）免
疫原とゼラチンとの混合物を調製し、この混合物を外層
として、油脂をその内部に含有させたゼラチンカプセ
ル、ii）免疫原を予めマイクロカプセル化したものを油
脂に分散させ、これをカプセルに充填したもの、iii)免
疫原を予めマイクロカプセル化したものと油脂とに懸濁
化剤又は乳化剤等を加えて懸濁化又は乳化した懸濁剤又
は乳剤等が挙げられる。
【００１２】なお、上記ゼラチンカプセル及び免疫原の
マイクロカプセル化の際に用いられるゼラチンは、分子
量が８００００〜１２００００、ゼリー強度が１５０以
上であることが好ましい。また、免疫原のマイクロカプ
セル化は、当業分野の常法を利用して行うことができ
る。例えば、特開平３−１７３８２９号公報に記載の方
法によりマイクロカプセル化する方法、ワクチンを高分
子溶液に分散させ、低温、減圧下で溶媒を除去していっ
て高分子をワクチン粒子の表面に沈殿、析出させる界面
沈殿法やワクチンを高分子溶液に分散させ、塩や他の高
分子を溶液に添加させることにより相分離を生じさせる
相分離法等の物理化学的方法等を利用することができ
る。マイクロカプセル化はゼラチンを用いて行うことに
より、安定な免疫原組成物を得られ、また、適当な高分
子化合物等を用いることにより、ワクチンの放出適性を
適宜調節することもできる。
【００１３】本発明の免疫原組成物は腸溶性製剤として
もよい。腸溶性製剤とする場合は、通常上記のマイクロ
カプセル又はカプセル剤、錠剤等の製剤を腸溶性被膜で
コーティングする。腸溶性被膜を形成する際の腸溶剤
は、当該分野で公知のものを適宜選択して用いることが
できる。例えば、メタクリル酸・メタクリル酸アルキル
エステルコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート、カルボキシメチルセルロー
ス、セルロースアセテートフタレート、精製シエラッ
ク、白色シエラック、エチルセルロース、アミノアルキ
ルメタクリレートポリマー等が好適な例である。コート
はフローコータを用いるフィルムコート法または遠心造
粒機を用いるフィルムコート法で行うことができる。
【００１４】本発明の免疫原組成物を懸濁剤又は乳剤と
する場合には、免疫原と油脂とを直接懸濁又は乳化する
か、あるいは免疫原をマイクロカプセルとしたもの又は
そのマイクロカプセルに腸溶性被膜をコーティングした
ものを油脂と懸濁化又は乳化することにより得ることが
できる。なお、懸濁化又は乳化する際、適宜、界面活性
剤やその他の添加剤を用いることができる。懸濁剤又は
乳剤に用いられる界面活性剤としては、アニオン系界面
活性剤（例えば、アルキル硫酸塩、スルホコハク酸エス
テル塩等）、カチオン系界面活性剤（例えば、４級アン
モニウム塩等）、非イオン系界面活性剤（例えば、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エス
テル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセ
リン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル、ブロックポリマー型、ポリオキシエチレンアルキ
ルアリルエーテル等）、または両イオン系界面活性剤
（例えば、大豆レシチン等）が挙げられる。また、添加
剤としては、ポリビニル系化合物（例えば、ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン等）、セルロース誘
導体（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセ
ルロース、カルボキシビニルポリマー等）等の親水性高
分子、さらに、セタノール、マクロゴール、トラガン
ト、流動パラフィン、アラビアゴム等が挙げられる。
【００１５】免疫原と油脂との経鼻投与用の剤型として
は乳剤等の液剤が挙げられる。乳剤は免疫原と油脂とを
用い、常法によりホモジナイザーを用いて乳化して調製
することができる。なお、経鼻投与用剤も適宜、乳化剤
等の界面活性剤を使用してもよい。そしてこの乳剤を滴
剤又は噴霧剤等の形態で使用することが好ましい。
【００１６】経口投与量は免疫原の種類によって大きく
変動する。たとえば、インフルエンザの場合は、通常、
大人一人当たり、１回５０〜５０００ＣＣＡ（Chichen
RedCell Agglutination）を経口投与し、２〜４週間後
に更に同様に投与することもある。Ｂ型肝炎の場合は、
通常大人一人当たり１回抗原蛋白量として０．１〜１０
ｍｇを経口投与、初回から４週間後に１回、初回から２
０〜２４週間後に１回、都合３回経口投与する。日本脳
炎の場合は、生後６ヵ月以上を対象とし、抗原蛋白量と
して１０〜１０００μｇを１〜２週間の間隔で２回経口
投与する。
【００１７】また、免疫原と併用する油脂との使用割合
は、たとえば、インフルエンザの場合は、油脂１ｇに対
し免疫原１０〜１００００００ＣＣＡ、Ｂ型肝炎の場合
は、油脂１ｇに対し免疫原０．１〜１０ｍｇ、日本脳炎
の場合は、油脂１ｇに対し免疫原１０〜１０００μｌが
好ましい。併用する油脂の使用量は、通常、大人一人当
たり１日０．１ｇ〜１００ｇが好ましい。
【００１８】経鼻投与量は免疫原の種類によって大きく
変動する。たとえば、インフルエンザの場合は、通常大
人一人あたり、１回１０〜１０００ＣＣＡ、好ましくは
１００〜５００ＣＣＡを経鼻投与し、２〜４週間後に更
に同様に投与することもある。
【００１９】また、免疫原と併用する油脂との使用割合
は、たとえば、インフルエンザの場合は、油脂１ｇに対
し免疫原１００〜１００００ＣＣＡが好ましい。併用す
る油脂の使用量は、通常、大人一人当たり１回０．１ｍ
ｇ〜１ｇ、好ましくは０．５〜５００ｍｇとし、１日
０．１ｍｇ〜１０００ｍｇが好ましい。
【００２０】上記使用量に基づいて経鼻投与用の液剤
は、全量を０．０５〜１ｍｌとし、好ましくは０．１〜
１ｍｌとする。以上のごとき使用量を考慮し、単一投与
型（例えばカプセル）に免疫原と油脂とをそれぞれ所定
量含まれるよう製剤化するのが好ましい。本発明におい
ては、薬理的に有効な量の免疫原と適当な量の油脂とを
同時に人又は哺乳動物に投与することにより、免疫を促
進させることができる。
【００２１】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
これにより本発明は限定されるものではない。
【００２２】参考例１ 特開平３−１７３８２９に開示の方法により、分子量約
１０００００、ゼリー強度約３００のゼラチン１００ｇ
を、表１に示した１０ｍＭ−リン酸緩衝生理食塩水〔以
下ＰＢＳとする〕（ｐＨ７．４）２００ｇに予め溶解さ
せ、この溶解液にインフルエンザワクチン（Ａ／貴州／
５４／８９（Ｈ３Ｎ２））液４００ｇ（２４０００００
ＣＣＡ相当）を加えて混合し、インフルエンザワクチン
含有ゼラチン水溶液を調製した。そして、このインフル
エンザワクチン含有ゼラチン水溶液を４０℃に保ちなが
ら油層中に滴下した後、これを乾燥させて、インフルエ
ンザワクチン含有ゼラチン球を得た。
【００２３】
【表１】
【００２４】参考例２ 参考例１と同様のゼラチン１００ｇを１０ｍＭ−ＰＢＳ
（ｐＨ７．４）５５０ｇに予め溶解させ、ゼラチン水溶
液を調製した。このゼラチン水溶液を４０℃に保ちつ
つ、図１に示したシームレスカプセル製造機１の外層３
に仕込むとともに、内層２に油脂として、ＭＣＴ（ＯＤ
ＯR ：日清製油社製、構成脂肪酸の炭素数が８のもの７
５％及び炭素数１０のものが２５％のトリアシルグリセ
ライド）、表２に示す大豆油（日清製油社製）又は表３
に示すコーン油（日清製油社製）のいずれかを１００ｇ
仕込む。そして、ゼラチン水溶液及び油脂を、ノズル先
端付近において超音波等により振動をかけながら冷却油
４中に滴下する。これら二層性の液流は界面張力により
粒形に変化し、ゼラチンカプセルが形成される。そし
て、このゼラチンカプセルを冷却して固化し、さらに乾
燥して油脂含有ゼラチンカプセルを得た。
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】製剤例１ 参考例１と同様のゼラチン１００ｇを１０ｍＭ−ＰＢＳ
（ｐＨ７．４）２００ｇに予め溶解させ、この溶解液に
インフルエンザワクチン（Ａ／貴州／５４／８９（Ｈ３
Ｎ２））液４００ｇ（２４０００００ＣＣＡ相当）を加
えて混合し、インフルエンザワクチン含有ゼラチン水溶
液を調製した。このインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン水溶液を４０℃に保ちつつ、シームレスカプセル製造
機１の外層３に仕込むとともに、内層２に油脂として大
豆油（日清製油社製）１００ｇを仕込み、シームレスカ
プセル製造機１によってインフルエンザワクチン含有ゼ
ラチンカプセルを得た。次いで、このインフルエンザワ
クチン含有ゼラチンカプセルに遠心流動型コーティング
造粒装置（ＳＰＩＲ−Ａ−ＦＬＯＷ：フロイント産業社
製）を用い、腸溶性被膜を施した。腸溶性被膜を施す際
の腸溶性被膜液処方を表４に示す。
【００２８】
【表４】 なお、腸溶性被膜液は、インフルエンザワクチン含有ゼ
ラチンカプセルに対してＨＰＭＣ−ＡＳが約１５重量％
となるようにした。得られた腸溶性インフルエンザワク
チン含有ゼラチンカプセル製剤は、日本薬局法の崩壊試
験法の腸溶性製剤の項に従う崩壊試験に適合した。
【００２９】製剤例２ 参考例１で製造したインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン球に製剤例１と同様の方法及び腸溶性被膜液処方によ
り腸溶性被膜を施した。この腸溶性インフルエンザ含有
ゼラチン球２５ｍｇ（インフルエンザワクチンとして６
００ＣＣＡに相当）をＭＣＴ２５ｍｇに分散させ、これ
を硬カプセルに充填し、免疫原組成物を得た。
【００３０】製剤例３ 参考例１で製造したインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン球に製剤例１と同様の方法及び腸溶性被膜液処方によ
り腸溶性被膜を施した。この腸溶性インフルエンザ含有
ゼラチン球２５ｍｇ（インフルエンザワクチンとして６
００ＣＣＡに相当）を大豆油２５ｍｇに分散させ、これ
を硬カプセルに充填し、免疫原組成物を得た。
【００３１】製剤例４ 参考例１で製造したインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン球に製剤例１と同様の方法及び腸溶性被膜液処方によ
り腸溶性被膜を施した。この腸溶性インフルエンザ含有
ゼラチン球２５ｍｇ（インフルエンザワクチンとして６
００ＣＣＡに相当）をコーン油２５ｍｇに分散させ、こ
れを硬カプセルに充填し、免疫原組成物を得た。
【００３２】製剤例５ 参考例１で製造したインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン球２５ｍｇ（インフルエンザワクチンとして６００Ｃ
ＣＡに相当）をＭＣＴ２５ｍｇに分散させ、これを腸溶
性硬カプセルに充填し、免疫原組成物を得た。
【００３３】製剤例６ 参考例１で製造したインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン球２５ｍｇ（インフルエンザワクチンとして６００Ｃ
ＣＡに相当）を大豆油２５ｍｇに分散させ、これを腸溶
性硬カプセルに充填し、免疫原組成物を得た。
【００３４】製剤例７ 参考例１で製造したインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン球２５ｍｇ（インフルエンザワクチンとして６００Ｃ
ＣＡに相当）をコーン油２５ｍｇに分散させ、これを腸
溶性硬カプセルに充填し、免疫原組成物を得た。
【００３５】製剤例８ 大豆油（日清製油社製）５ｍｌに界面活性剤としてスパ
ンとツイーン（日光ケミカル社製）とを併せて２０μｌ
添加し、さらにインフルエンザワクチン液５ｍｌ（イン
フルエンザワクチンとして１００００ＣＣＡ、５０００
ＣＣＡ、２５００ＣＣＡに相当するように、３種類の濃
度のインフルエンザワクチン液を用いた。）を加え、よ
く混合した。続いて氷水中で冷却しながら超音波乳化機
（US-150T:日本精機社製）４０Ｗで１分間乳化して、乳
化ワクチンを得た。
【００３６】製剤例９ 大豆油（日清製油社製）５ｍｌに界面活性剤としてスパ
ン（日光ケミカル社製）を２０μｌ添加し、さらにイン
フルエンザワクチン液５ｍｌ（インフルエンザワクチン
として１００００ＣＣＡ、５０００ＣＣＡ、２５００Ｃ
ＣＡに相当するように、３種類の濃度のインフルエンザ
ワクチン液を用いた。）を加え、よく混合した。続いて
氷水中で冷却しながら超音波乳化機（US-150T:日本精機
社製）４０Ｗで１分間乳化して、乳化ワクチンを得た。
【００３７】製剤例１０ 大豆油（日清製油社製）５ｍｌに界面活性剤としてツイ
ーン（日光ケミカル社製）を２０μｌ添加し、さらにイ
ンフルエンザワクチン液５ｍｌ（インフルエンザワクチ
ンとして１００００ＣＣＡ、５０００ＣＣＡ、２５００
ＣＣＡに相当するように、３種類の濃度のインフルエン
ザワクチン液を用いた。）を加え、よく混合した。続い
て氷水中で冷却しながら超音波乳化機（US-150T:日本精
機社製）４０Ｗで１分間乳化して、乳化ワクチンを得
た。
【００３８】製剤例１１ ＯＤＯR （日清製油社製）５ｍｌに界面活性剤としてス
パンとツイーン（日光ケミカル社製）とを併せて２０μ
ｌ添加し、さらにインフルエンザワクチン液５ｍｌ（イ
ンフルエンザワクチンとして１００００ＣＣＡ、５００
０ＣＣＡ、２５００ＣＣＡに相当するように、３種類の
濃度のインフルエンザワクチン液を用いた。）を加え、
よく混合した。続いて氷水中で冷却しながら超音波乳化
機（US-150T:日本精機社製）４０Ｗで１分間乳化して、
乳化ワクチンを得た。
【００３９】製剤例１２ コーン油（日清製油社製）５ｍｌに界面活性剤としてス
パンとツイーン（日光ケミカル社製）とを併せて２０μ
ｌ添加し、さらにインフルエンザワクチン液５ｍｌ（イ
ンフルエンザワクチンとして１００００ＣＣＡ、５００
０ＣＣＡ、２５００ＣＣＡに相当するように、３種類の
濃度のインフルエンザワクチン液を用いた。）を加え、
よく混合した。続いて氷水中で冷却しながら超音波乳化
機（US-150T:日本精機社製）４０Ｗで１分間乳化して、
乳化ワクチンを得た。
【００４０】製剤例１３ 大豆油（日清製油社製）５ｍｌに界面活性剤としてレシ
チン（日清製油社製）を２０μｌ添加し、さらにインフ
ルエンザワクチン液５ｍｌ（インフルエンザワクチンと
して１００００ＣＣＡ、５０００ＣＣＡ、２５００ＣＣ
Ａに相当するように、３種類の濃度のインフルエンザワ
クチン液を用いた。）を加え、よく混合する。続いて氷
水中で冷却しながら超音波乳化機（US-150T:日本精機社
製）４０Ｗで１分間乳化して、乳化ワクチンを得た。
【００４１】製剤例１４ あらかじめ乳化剤としてスパンとツイーン（日光ケミカ
ル社製）を４％（Ｖ／Ｖ）となるように添加した大豆油
（ナカライテスク社製）５ｍｌに、インフルエンザワク
チン液５ｍｌを加え、よく混合した。続いて氷水中で冷
却しながら超音波乳化機（US-150T:日本精機社製）４０
Ｗで１分間乳化して、乳化ワクチン（インフルエンザワ
クチンとして１０００ＣＣＡ／ｍｌに相当）を得た。
【００４２】製剤例１５ あらかじめ乳化剤としてスパンとツイーン（日光ケミカ
ル社製）を４％（Ｖ／Ｖ）となるように添加した大豆油
（ナカライテスク社製）１０ｍｌに、インフルエンザワ
クチン液５ｍｌを加え、よく混合した。続いて氷水中で
冷却しながら超音波乳化機（US-150T:日本精機社製）４
０Ｗで１分間乳化して、乳化ワクチン（インフルエンザ
ワクチンとして１０００ＣＣＡ／ｍｌに相当）を得た。
【００４３】製剤例１６ インフルエンザワクチン０．９６ｍｌと大豆油（ヨシダ
製薬社製）０．２４ｍｌとを懸濁化するまで混合し、乳
化ワクチン（インフルエンザワクチンとして２５００Ｃ
ＣＡ／１ｍｌに相当）を得た。
【００４４】試験例１ 参考例１で製造したインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン球製剤８０ｍｇ（インフルエンザワクチンとして１９
２０ＣＣＡに相当）を１０ｍＭ−ＰＢＳ１０ｍｌに溶解
し、このインフルエンザワクチン含有ゼラチン溶解液
０．２５ｍｌ（インフルエンザワクチンとして４８ＣＣ
Ａに相当）と大豆油又はＭＣＴ０．０５ｍｌとを各々ｄ
ｄＹマウス（１０週令）に経口よりゾンデを用いて小腸
に投与した。また、対照としてインフルエンザワクチン
含有ゼラチン溶解液０．２５ｍｌと１０ｍＭ−ＰＢＳ
０．０５ｍｌとを各々ｄｄＹマウス（１０週令）に経口
よりゾンデを用いて小腸に投与した。投与後４週目にお
ける血清中のＩｇＧ抗体価をＥＬＩＳＡ法（武田久雄、
ウィルス実験学：丸善４８２頁）により測定した。用い
た波長は、主波長４１５ｎｍ、副波長５５０ｎｍで、マ
イクロプレートリーダ（コロナ社製）により吸光度を測
定した。その結果を表５に示す。
【００４５】
【表５】
【００４６】試験例２ 参考例１で製造したインフルエンザワクチン含有ゼラチ
ン球製剤に製剤例１と同様の方法により腸溶性被膜を施
した腸溶性インフルエンザワクチン含有ゼラチン球製剤
２５ｍｇ（インフルエンザワクチンとして６００ＣＣＡ
に相当）と参考例２で製造したＭＣＴ含有ゼラチンカプ
セルに上記と同様に腸溶性被膜を施した腸溶性ＭＣＴ含
有ゼラチンカプセルとをｄｄＹマウス（１０週令）に同
時に経口投与した。投与回数は、隔日８回投与とし、対
照として腸溶性インフルエンザワクチン含有ゼラチン球
製剤２５ｍｇのみを隔日８回投与した。投与後４週目に
おける血清中のＩｇＧ抗体価をＥＬＩＳＡ法により測定
した。その結果を表６に示す。
【００４７】
【表６】
【００４８】試験例３ 製剤例１４で製造した乳化ワクチン（１０００ＣＣＡ／
ｍｌ）をｄｄＹマウス（７週令、雌）にマウス当たり１
ｍｌ経口投与した。投与後３週目に同条件で追加免疫
し、５週目までの血清中のＨＩ価（ヘムアグルチニン・
インヒビション）アッセイ法（井上栄、ウィルス実験
学：丸善２１７頁）により評価した。血清は、１次免疫
後、１〜５週目までの各週に、眼底部より採血し、遠心
分離（12,000rpm,３分）することにより得た。対照とし
ては、１０００ＣＣＡ／ｍｌに調製したインフルエンザ
ワクチンを、マウス当たり１ｍｌ経口投与した。その結
果を表７に示す。
【００４９】
【表７】
【００５０】試験例４ 製剤例１５で製造した乳化ワクチン（１０００ＣＣＡ／
ｍｌ）をｄｄＹマウス（７週令、雌）にマウス当たり１
ｍｌ経口投与した。投与後３週目に同条件で追加免疫
し、５週目までの血清中のＨＩ価により評価した。血清
は、１次免役後、１〜５週目までの各週に、眼底部より
採血し、遠心分離（12,000rpm,３分）することにより得
た。対照としては、１０００ＣＣＡ／ｍｌに調製したイ
ンフルエンザワクチンを、マウス当たり１ｍｌ経口投与
した。その結果を表８に示す。
【００５１】
【表８】
【００５２】試験例５ 製剤例１６で製造した乳化ワクチン（２５００ＣＣＡ／
１ｍｌ）をネンブタールR （ペントバルビタール：大日
本製薬社製）により麻酔を施したマウス（日本ＳＬＣ
産、６週令、雌）の両鼻腔にそれぞれ２０μｌずつ滴下
し、マウス当たり４０μｌ（１００ＣＣＡ）を投与し
た。
【００５３】投与後、１週〜３週までの各週に眼底部よ
り採血し、遠心分離（12,000rpm,３分）により血清を得
た。得られた血清中のインフルエンザワクチンに対する
抗体価の測定は、ＨＩアッセイ法によった。対照として
は、インフルエンザワクチンをマウス当たり４０μｌ
（１００ＣＣＡ）経鼻投与した。その結果を表９に示
す。
【００５４】
【表９】
【００５５】試験例６ 製剤例１６で製造した乳化ワクチン（２５００ＣＣＡ／
１ｍｌ）を試験例５と同様にマウスの鼻腔に４０μｌ
（１００ＣＣＡ）を投与し、投与後３週間のマウスに対
し、全採血後、胸部気道を露出させ、ＰＢＳ１ｍｌにて
肺内を清浄した液中のインフルエンザワクチンに対する
抗ＩｇＡ抗体価をＥＬＩＳＡ法により測定した。なお、
対照は試験例５と同様とする。その結果を表１０に示
す。
【００５６】
【表１０】
【図面の簡単な説明】
【図１】二重ゼラチンカプセルを製造するために用いる
シームレスカプセル製造機の要部を示す概略断面図であ
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/48 Ｓ 7329−4Ｃ 39/10 8413−4Ｃ 39/12 8413−4Ｃ 39/145 8413−4Ｃ 39/29 8413−4Ｃ 47/14 Ｚ 7433−4Ｃ (72)発明者 桜田 美穂 東京都稲城市東長沼2345 セントラルハイ ム ＫＡＴＯ (72)発明者 大山 勝彦 神奈川県横浜市神奈川区中丸１ 日清製油 株式会社中丸社宅 (72)発明者 根路銘 国昭 神奈川県鎌倉市長谷五丁目13番11号

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 人または動物を免疫しうる免疫原と、式
    （Ｉ） 【化１】 （Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 はそれぞれ炭素数６〜２４を有する
    飽和又は不飽和脂肪酸残基を意味する。）の油脂とから
    なる経口又は経鼻投与用免疫原組成物。
  2. 【請求項２】 免疫原がインフルエンザ、日本脳炎、Ｂ
    型肝炎、百日ぜきである請求項１記載の免疫原組成物。
  3. 【請求項３】 油脂が大豆油、コーン油又は中鎖脂肪酸
    トリグリセライドである請求項１記載の免疫原組成物。
  4. 【請求項４】 免疫原とゼラチンとの混合物を外層、油
    脂をその内部に含有させたゼラチンカプセルである請求
    項１〜３のいずれか１つに記載の免疫原組成物。
  5. 【請求項５】 ゼラチンカプセルが腸溶皮でコートされ
    た形態である請求項４記載の免疫原組成物。
  6. 【請求項６】 免疫原含有ゼラチン球が油脂に分散され
    たカプセル剤である請求項１〜３のいずれか１つに記載
    の免疫原組成物。
  7. 【請求項７】 免疫原含有ゼラチン球が腸溶皮でコート
    された形態である請求項６記載の免疫原組成物。
  8. 【請求項８】 液剤の形態で、油脂と免疫原とを懸濁化
    又は乳化させてなる請求項１〜３のいずれか１つに記載
    の免疫原組成物。
  9. 【請求項９】 滴剤の形態で、油脂と免疫原とを懸濁化
    又は乳化させてなる請求項１〜３のいずれか１つに記載
    の免疫原組成物。
  10. 【請求項１０】 噴霧剤の形態で、油脂と免疫原とを懸
    濁化又は乳化させてなる請求項１〜３のいずれか１つに
    記載の免疫原組成物。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997029773A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Vaccine-containing emulsion and vaccine-containing powder for oral administration and process for producing the same
WO1998007443A1 (en) * 1996-08-20 1998-02-26 Freund Industrial Co., Ltd. Microspheres containing immunogens, process for producing the same, and method for immunizing animals with the use of the same
JP2003526676A (ja) * 2000-03-14 2003-09-09 カイロン ベーリング ゲーエムベーハー アンド カンパニー ワクチン用のアジュバント
JP2006512401A (ja) * 2001-06-05 2006-04-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ナノエマルジョンワクチン
JP2014512410A (ja) * 2011-04-28 2014-05-22 インターナショナル メディカ ファウンデーション 液体ワクチン調製物
US8877208B2 (en) 2008-05-23 2014-11-04 The Regents Of The University Of Michigan Multivalent nanoemulsion vaccines
US9839685B2 (en) 2006-04-13 2017-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen
US10138279B2 (en) 2006-04-13 2018-11-27 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997029773A1 (en) * 1996-02-13 1997-08-21 The Nisshin Oil Mills, Ltd. Vaccine-containing emulsion and vaccine-containing powder for oral administration and process for producing the same
WO1998007443A1 (en) * 1996-08-20 1998-02-26 Freund Industrial Co., Ltd. Microspheres containing immunogens, process for producing the same, and method for immunizing animals with the use of the same
JP2003526676A (ja) * 2000-03-14 2003-09-09 カイロン ベーリング ゲーエムベーハー アンド カンパニー ワクチン用のアジュバント
JP2006512401A (ja) * 2001-06-05 2006-04-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン ナノエマルジョンワクチン
JP2010195788A (ja) * 2001-06-05 2010-09-09 Regents Of The Univ Of Michigan ナノエマルジョンワクチン
JP2013253086A (ja) * 2001-06-05 2013-12-19 Regents Of The Univ Of Michigan ナノエマルジョンワクチン
US9839685B2 (en) 2006-04-13 2017-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inducing human immunodeficiency virus-specific immune responses in a host comprising nasally administering compositions comprising a naonemulsion and recombinant GP120 immunogen
US10138279B2 (en) 2006-04-13 2018-11-27 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for Bacillus anthracis vaccination
US8877208B2 (en) 2008-05-23 2014-11-04 The Regents Of The University Of Michigan Multivalent nanoemulsion vaccines
US9415006B2 (en) 2008-05-23 2016-08-16 The Regents Of The University Of Michigan Immunogenic compositions comprising nanoemulsion and hepatitis B virus immunogen and methods of using the same
JP2014512410A (ja) * 2011-04-28 2014-05-22 インターナショナル メディカ ファウンデーション 液体ワクチン調製物

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