JPH05301826A - プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents
プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤Info
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- JPH05301826A JPH05301826A JP3357004A JP35700491A JPH05301826A JP H05301826 A JPH05301826 A JP H05301826A JP 3357004 A JP3357004 A JP 3357004A JP 35700491 A JP35700491 A JP 35700491A JP H05301826 A JPH05301826 A JP H05301826A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 一般式（Ｉ）で表されるエンデュラシジンＡ
及びその類緑化合物を有効成分とするプロリルエンドペ
プチダーゼ阻害剤。その作用を利用した抗健忘症剤、後
天性免疫不全症候群予防治療剤及び抗ＨＩＶ剤。 【効果】 ヒト由来のプロリルエンドペプチダーゼに特
異的に低用量で作用してその活性を非拮抗的に阻害す
る。この性質を利用して抗健忘症剤、抗天性免疫不全症
候群予防治療剤及び抗ＨＩＶ剤として有用である。 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２はハロゲン原子
または水素原子を示す。又、Ａｌａはアラニン、Ｔｈｒ
はスレオニン、Ａｓｐはアスパラギン酸、Ｏｒｎはオル
ニチン、Ｓｅｒはセリン、Ｇｌｙはグリシンの各アミノ
酸残基を示す。ＤはＤ型を、ａｌｌｏは立体異性体を、
またａは１個であることを示す〕
及びその類緑化合物を有効成分とするプロリルエンドペ
プチダーゼ阻害剤。その作用を利用した抗健忘症剤、後
天性免疫不全症候群予防治療剤及び抗ＨＩＶ剤。 【効果】 ヒト由来のプロリルエンドペプチダーゼに特
異的に低用量で作用してその活性を非拮抗的に阻害す
る。この性質を利用して抗健忘症剤、抗天性免疫不全症
候群予防治療剤及び抗ＨＩＶ剤として有用である。 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２はハロゲン原子
または水素原子を示す。又、Ａｌａはアラニン、Ｔｈｒ
はスレオニン、Ａｓｐはアスパラギン酸、Ｏｒｎはオル
ニチン、Ｓｅｒはセリン、Ｇｌｙはグリシンの各アミノ
酸残基を示す。ＤはＤ型を、ａｌｌｏは立体異性体を、
またａは１個であることを示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エンデュラシジンＡ及
びその類縁化合物がプロリルエンドペプチダーゼ阻害活
性を有することを見出し、この作用を利用したプロリル
エンドペプチダーゼ阻害剤、抗健忘症剤、後天性免疫不
全症候群（エイズ）予防治療剤及び抗ＨＩＶ剤に関す
る。
びその類縁化合物がプロリルエンドペプチダーゼ阻害活
性を有することを見出し、この作用を利用したプロリル
エンドペプチダーゼ阻害剤、抗健忘症剤、後天性免疫不
全症候群（エイズ）予防治療剤及び抗ＨＩＶ剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、医療技術等の進歩に伴い、平均寿
命が伸びつつあり、老年痴呆は本人はもとよりその家
族、社会を含めた大きな問題になりつつある。これまで
の薬剤は、痴呆の周辺領域に作用するもので、これから
はより痴呆の本質にせまる薬剤が求められている。
命が伸びつつあり、老年痴呆は本人はもとよりその家
族、社会を含めた大きな問題になりつつある。これまで
の薬剤は、痴呆の周辺領域に作用するもので、これから
はより痴呆の本質にせまる薬剤が求められている。
【０００３】プロリルエンドペプチダーゼ（ＥＣ ３．
４．２１．２６）は、プロリンを含むペプチドのプロリ
ンのカルボキシル側をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖ
ｉｖｏで特異的に切断する酵素である。この酵素は、記
憶にも関与していると考えられている神経ペプチドバソ
プレッシンを分解、不活化する〔日本農芸化学会誌、５
８，１１４７−１１５４（１９８４）〕。そこで、プロ
リルエンドペプチダーゼ阻害剤が抗痴呆活性を有するこ
とが期待され、実際、多くの合成阻害剤が、ラット、マ
ウスを用いた実験で抗健忘作用を示すことが報告されて
いる〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ、１０，７
３０−７３５（１９８７）〕。
４．２１．２６）は、プロリンを含むペプチドのプロリ
ンのカルボキシル側をｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖ
ｉｖｏで特異的に切断する酵素である。この酵素は、記
憶にも関与していると考えられている神経ペプチドバソ
プレッシンを分解、不活化する〔日本農芸化学会誌、５
８，１１４７−１１５４（１９８４）〕。そこで、プロ
リルエンドペプチダーゼ阻害剤が抗痴呆活性を有するこ
とが期待され、実際、多くの合成阻害剤が、ラット、マ
ウスを用いた実験で抗健忘作用を示すことが報告されて
いる〔Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎ、１０，７
３０−７３５（１９８７）〕。
【０００４】さらに、近年、アルツハイマー型痴呆とプ
ロリルエンドペプチダーゼとの関係が取り沙汰され、ア
ルツハイマー患者の脳でこの酵素の活性が有意に上昇し
ているとの報告〔Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、４６，９４
−９７（１９９０）〕や、β−タンパクのＣ末端の切り
出しに関与している等の報告〔ＦＥＢＳ ＬＥＴＴＥＲ
Ｓ、２６０，１３１−１３４（１９９０）〕がなされ、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤の抗健忘薬としての
期待が高まっている。特に、これまでの阻害剤は構造が
類似の合成薬がほとんどで、合成阻害剤に関しては、構
造活性相関が明らかにされ〔Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．、５５，３７−４３（１９９１）〕、活性、体
内での吸収、排泄、安定性などが確立されつつある。そ
の点、放線菌培養物等の天然界から得られる阻害剤は、
合成阻害剤には認められないユニークで複雑な構造が期
待でき、活性、体内での吸収、排泄、安定性等でこれま
でに認められなかったより有利な点が望みうる。
ロリルエンドペプチダーゼとの関係が取り沙汰され、ア
ルツハイマー患者の脳でこの酵素の活性が有意に上昇し
ているとの報告〔Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、４６，９４
−９７（１９９０）〕や、β−タンパクのＣ末端の切り
出しに関与している等の報告〔ＦＥＢＳ ＬＥＴＴＥＲ
Ｓ、２６０，１３１−１３４（１９９０）〕がなされ、
プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤の抗健忘薬としての
期待が高まっている。特に、これまでの阻害剤は構造が
類似の合成薬がほとんどで、合成阻害剤に関しては、構
造活性相関が明らかにされ〔Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．、５５，３７−４３（１９９１）〕、活性、体
内での吸収、排泄、安定性などが確立されつつある。そ
の点、放線菌培養物等の天然界から得られる阻害剤は、
合成阻害剤には認められないユニークで複雑な構造が期
待でき、活性、体内での吸収、排泄、安定性等でこれま
でに認められなかったより有利な点が望みうる。
【０００５】さらには、痴呆症と同様に、治療の本質に
せまる薬剤の必要性がせまられている疾病にエイズがあ
り、死亡率が非常に高いにも係わらず治療法も確立され
ておらず、米国を始め多くの国で大きな社会問題になっ
ている。現在治療剤としては、アジドチミジン（ＡＺ
Ｔ）が用いられているが、骨髄抑制等の副作用が強く、
より直接的な毒性の少ない薬剤が求められている。最
近、合成阻害剤を用いた実験で、プロリルエンドペプチ
ダーゼ活性とＨＩＶの細胞間感染に特有な合胞体形成阻
止活性との間に相関が認められ、新たなメカニズムに立
脚した毒性の少ない抗ウイルス剤としても期待されてい
る（特開平２−１２４８１８号公報）。
せまる薬剤の必要性がせまられている疾病にエイズがあ
り、死亡率が非常に高いにも係わらず治療法も確立され
ておらず、米国を始め多くの国で大きな社会問題になっ
ている。現在治療剤としては、アジドチミジン（ＡＺ
Ｔ）が用いられているが、骨髄抑制等の副作用が強く、
より直接的な毒性の少ない薬剤が求められている。最
近、合成阻害剤を用いた実験で、プロリルエンドペプチ
ダーゼ活性とＨＩＶの細胞間感染に特有な合胞体形成阻
止活性との間に相関が認められ、新たなメカニズムに立
脚した毒性の少ない抗ウイルス剤としても期待されてい
る（特開平２−１２４８１８号公報）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはプロリル
エンドペプチダーゼ阻害活性を有する阻害剤を天然界か
ら得るべく研究探索を行なってきたところ、意外にも従
来公知の抗菌作用をもつ物質、エンデュラシジンＡ及び
その類緑化合物がプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性
を有することを見出し、この作用を利用すると抗健忘症
剤、後天性免疫不全症候群予防治療剤及び抗ＨＩＶ剤と
なるという知見を得て、本発明を完成するに至った。
エンドペプチダーゼ阻害活性を有する阻害剤を天然界か
ら得るべく研究探索を行なってきたところ、意外にも従
来公知の抗菌作用をもつ物質、エンデュラシジンＡ及び
その類緑化合物がプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性
を有することを見出し、この作用を利用すると抗健忘症
剤、後天性免疫不全症候群予防治療剤及び抗ＨＩＶ剤と
なるという知見を得て、本発明を完成するに至った。
【０００７】本発明のプロリルエンドペプチダーゼ阻害
活性を有するエンデュラシジンＡ、およびその類緑化合
物は公知の物質であるが今回初めてプロリルエンドペプ
チダーゼ阻害活性があることを見出し、しかも微生物由
来のプロリルエンドペプチダーゼよりも人由来のプロリ
ルエンドペプチダーゼに強く作用し、これまで調べた阻
害剤とは異なる医薬として有利な特徴を有していること
を見出した。
活性を有するエンデュラシジンＡ、およびその類緑化合
物は公知の物質であるが今回初めてプロリルエンドペプ
チダーゼ阻害活性があることを見出し、しかも微生物由
来のプロリルエンドペプチダーゼよりも人由来のプロリ
ルエンドペプチダーゼに強く作用し、これまで調べた阻
害剤とは異なる医薬として有利な特徴を有していること
を見出した。
【０００８】すなわち、本発明の課題は、活性、体内で
の吸収、排泄、安全性等で有利な新規なプロリルエンド
ペプチダーゼ阻害剤を提供することにある。さらに本発
明の課題はプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を利用
して新規な抗健忘症剤、後天性免疫不全症候群予防治療
剤及び抗ＨＩＶ剤を提供することにある。
の吸収、排泄、安全性等で有利な新規なプロリルエンド
ペプチダーゼ阻害剤を提供することにある。さらに本発
明の課題はプロリルエンドペプチダーゼ阻害活性を利用
して新規な抗健忘症剤、後天性免疫不全症候群予防治療
剤及び抗ＨＩＶ剤を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、次の一般式
（Ｉ）で示されるエンデュラシジンＡ及びその類緑化合
物を有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
に関する。
（Ｉ）で示されるエンデュラシジンＡ及びその類緑化合
物を有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害剤
に関する。
【００１０】
【化２】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子
または水素原子を示す。また、Ａｌａはアラニン残基
を、Ｔｈｒはスレオニン残基を、Ａｓｐはアスパラギン
酸残基を、Ｏｒｎはオルニチン残基を、Ｓｅｒはセリン
残基を、Ｇｌｙはグリシン残基を示す。ＤはＤ型を、ａ
ｌｌｏは立体異性体を、またａは１個であることを示
す。） 低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル等の基を、またハロゲン原子は塩素、臭素、
フッ素等の原子を意味する。また、本発明の有効成分化
合物は、塩酸、リン酸等と薬理的に許容される塩を形成
する。本発明の有効成分にはこのような薬理的に許容さ
れる塩となった前記化合物をも包含する。
または水素原子を示す。また、Ａｌａはアラニン残基
を、Ｔｈｒはスレオニン残基を、Ａｓｐはアスパラギン
酸残基を、Ｏｒｎはオルニチン残基を、Ｓｅｒはセリン
残基を、Ｇｌｙはグリシン残基を示す。ＤはＤ型を、ａ
ｌｌｏは立体異性体を、またａは１個であることを示
す。） 低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピ
ル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル等の基を、またハロゲン原子は塩素、臭素、
フッ素等の原子を意味する。また、本発明の有効成分化
合物は、塩酸、リン酸等と薬理的に許容される塩を形成
する。本発明の有効成分にはこのような薬理的に許容さ
れる塩となった前記化合物をも包含する。
【００１１】さらに、本発明は、このようなプロリルエ
ンドペプチダーゼ阻害活性を利用してこの化合物を有効
成分とする抗健忘症剤、後天性免疫不全症候群予防治療
剤及び抗ＨＩＶ剤に関する。
ンドペプチダーゼ阻害活性を利用してこの化合物を有効
成分とする抗健忘症剤、後天性免疫不全症候群予防治療
剤及び抗ＨＩＶ剤に関する。
【００１２】本発明の式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 が塩素原子を示す化合物は、
抗菌剤エンデュラシジンＡとして公知の化合物である。
すなわち、上記の構造式で示されるエンデュラシジンＡ
を代表とするエンデュラシジン類は、微生物の培養によ
って得られ、抗菌作用を有するため抗菌剤、あるいは飼
料添加剤として利用できると報告されている〔特開昭４
５−１１４号公報、特開昭４５−１７１５８号公報、
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ，２１，１４７（１９６８）、武
田研究所報、４２，４５（１９８４）参照〕。従って、
この化合物は、この公知の方法によって得ることがで
き、また可能ならば全ないし半合成化学的な製造法によ
ってつくることができる。
ち、Ｒ1 がメチル基、Ｒ2 が塩素原子を示す化合物は、
抗菌剤エンデュラシジンＡとして公知の化合物である。
すなわち、上記の構造式で示されるエンデュラシジンＡ
を代表とするエンデュラシジン類は、微生物の培養によ
って得られ、抗菌作用を有するため抗菌剤、あるいは飼
料添加剤として利用できると報告されている〔特開昭４
５−１１４号公報、特開昭４５−１７１５８号公報、
Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ，２１，１４７（１９６８）、武
田研究所報、４２，４５（１９８４）参照〕。従って、
この化合物は、この公知の方法によって得ることがで
き、また可能ならば全ないし半合成化学的な製造法によ
ってつくることができる。
【００１３】上記プロリルエンドペプチダーゼ阻害物質
エンデュラシジンＡ及びその類緑体は、常法により錠
剤、散剤、カプセル剤、注射剤、吸入剤または外用剤等
の製剤とすることができ、経口または非経口投与により
抗健忘剤、後天性免疫不全症候群予防治療剤、抗ＨＩＶ
剤等として臨床に供される。投与量は治療すべき症状及
び投与方法により左右されるが、一般的には、成人１日
当り１ｍｇ〜１０ｇを１日数回に分けて投与することが
できる。
エンデュラシジンＡ及びその類緑体は、常法により錠
剤、散剤、カプセル剤、注射剤、吸入剤または外用剤等
の製剤とすることができ、経口または非経口投与により
抗健忘剤、後天性免疫不全症候群予防治療剤、抗ＨＩＶ
剤等として臨床に供される。投与量は治療すべき症状及
び投与方法により左右されるが、一般的には、成人１日
当り１ｍｇ〜１０ｇを１日数回に分けて投与することが
できる。
【００１４】エンデュラシジンＡは低毒性であり、マウ
ス腹腔内注射で認められる急性毒性ＬＤ0 は４００ｍｇ
／ｋｇ以上、マウス静注で認められる急性毒性ＬＤ0 は
１００ｍｇ／ｋｇ以上、ラット静注で認められる急性毒
性ＬＤ0 は３００ｍｇ／ｋｇ以上と報告されている（特
開昭４５−１１４号公報、特開昭４５−１７１５８号公
報）。
ス腹腔内注射で認められる急性毒性ＬＤ0 は４００ｍｇ
／ｋｇ以上、マウス静注で認められる急性毒性ＬＤ0 は
１００ｍｇ／ｋｇ以上、ラット静注で認められる急性毒
性ＬＤ0 は３００ｍｇ／ｋｇ以上と報告されている（特
開昭４５−１１４号公報、特開昭４５−１７１５８号公
報）。
【００１５】次に実施例及び実験例を示し、本発明をさ
らに具体的に説明する。
らに具体的に説明する。
【実施例】（精製法）ストレプトマイセス属に属する抗
生物質Ｂ−５４７７−ｍ生産菌、ストレプトマイセス・
ファンジサイディックス種に属するＮｏ．Ｂ−５４７７
株ＩＦＯ−１２４３９（ＡＴＣＣ−２１０１３）〔Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔ、２１，１２６（１９６８）〕、ある
いは自然的にまたは人為的に変異を起こして培地上の所
見を異にする菌を用い、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ、２１，
１３８（１９６８）に記載された方法にてエンデュラシ
ジン類を単離精製した。
生物質Ｂ−５４７７−ｍ生産菌、ストレプトマイセス・
ファンジサイディックス種に属するＮｏ．Ｂ−５４７７
株ＩＦＯ−１２４３９（ＡＴＣＣ−２１０１３）〔Ｊ．
Ａｎｔｉｂｉｏｔ、２１，１２６（１９６８）〕、ある
いは自然的にまたは人為的に変異を起こして培地上の所
見を異にする菌を用い、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ、２１，
１３８（１９６８）に記載された方法にてエンデュラシ
ジン類を単離精製した。
【００１６】（製剤）エンデュラシジン類の塩酸塩は
水、メタノールに易溶であるため、注射用生理食塩水に
溶解して注射剤として利用できる。また、以下の成分に
て錠剤化も可能である。
水、メタノールに易溶であるため、注射用生理食塩水に
溶解して注射剤として利用できる。また、以下の成分に
て錠剤化も可能である。
【００１７】 エンデュラシジンＡ ２００ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ） ３０ｍｇ 乳 糖 ６７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 計 ３００ｍｇ １錠当たり、上記成分及び分量を配合した混合物を打錠
して錠剤を製造した。
して錠剤を製造した。
【００１８】本発明のプロリルエンドペプチダーゼ活性
阻害物質エンデュラシジンＡは次のような生理活性を有
する。 １） プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性 エンデュラシジンＡのメタノール溶液を用いて阻害活性
を測定した結果、人胎盤由来のプロリルエンドペプチダ
ーゼに対する５０％反応阻害濃度は、０．０４ｍＭ Ｚ
−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７ＡＭＣを基質とした時、０．５２
μｇ／ｍｌ（０．２２μＭ）であった。同様の反応で、
フラボバクテリウム由来の酵素（０．０００８５ｕｎｉ
ｔｓ／ｍｌ）を用いた場合は２４μｇ／ｍｌ（１０μ
Ｍ）で、人胎盤由来の酵素に高い特異性を示した（表１
参照）。一方、既にプロリルエンドペプチダーゼ阻害活
性を有することが知られている天然物であるＳＮＡ−１
１５や合成阻害剤Ｚ−プロ−プロリノールは、人胎盤由
来の酵素とフラボバクテリア由来の酵素に対してほぼ同
程度の阻害活性を示した。また、スタウロスポリンはフ
ラボバグテリアの酵素を阻害することが知られている
〔Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５４，３０２１−
３０２２（１９９０）〕が、人胎盤由来の酵素に対して
はエンデュラシジンＡとは逆に非常に弱かった（表
１）。この様に、人胎盤由来の酵素に対する阻害特異性
はエンデュラシジンＡに特有の性質であると考えられ
る。
阻害物質エンデュラシジンＡは次のような生理活性を有
する。 １） プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性 エンデュラシジンＡのメタノール溶液を用いて阻害活性
を測定した結果、人胎盤由来のプロリルエンドペプチダ
ーゼに対する５０％反応阻害濃度は、０．０４ｍＭ Ｚ
−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７ＡＭＣを基質とした時、０．５２
μｇ／ｍｌ（０．２２μＭ）であった。同様の反応で、
フラボバクテリウム由来の酵素（０．０００８５ｕｎｉ
ｔｓ／ｍｌ）を用いた場合は２４μｇ／ｍｌ（１０μ
Ｍ）で、人胎盤由来の酵素に高い特異性を示した（表１
参照）。一方、既にプロリルエンドペプチダーゼ阻害活
性を有することが知られている天然物であるＳＮＡ−１
１５や合成阻害剤Ｚ−プロ−プロリノールは、人胎盤由
来の酵素とフラボバクテリア由来の酵素に対してほぼ同
程度の阻害活性を示した。また、スタウロスポリンはフ
ラボバグテリアの酵素を阻害することが知られている
〔Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５４，３０２１−
３０２２（１９９０）〕が、人胎盤由来の酵素に対して
はエンデュラシジンＡとは逆に非常に弱かった（表
１）。この様に、人胎盤由来の酵素に対する阻害特異性
はエンデュラシジンＡに特有の性質であると考えられ
る。
【００１９】
【表１】
【００２０】また、人胎盤由来の酵素を用いて基質量と
エンデュラシジンＡの濃度を変えて反応を行い、Ｄｉｘ
ｏｎ Ｐｌｏｔにて阻害形式を調べると、エンデュラシ
ジンＡは非拮抗阻害を示し、Ｋｉ＝０．６μｇ／ｍｌ
（０．２５μＭ）であった（図１参照）。
エンデュラシジンＡの濃度を変えて反応を行い、Ｄｉｘ
ｏｎ Ｐｌｏｔにて阻害形式を調べると、エンデュラシ
ジンＡは非拮抗阻害を示し、Ｋｉ＝０．６μｇ／ｍｌ
（０．２５μＭ）であった（図１参照）。
【００２１】本発明におけるプロリルエンドペプチダー
ゼ阻害活性の測定は次の方法で行なった。人胎盤由来の
プロリルエンドペプチダーゼの調製は、アロマターゼの
調製と同様の方法〔Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ、
３８，２８３４−２８３７（１９９０）〕にて行い、ミ
クロソーム画分（アロマターゼ画分）を除いたサイトソ
ール画分を用いた。即ち、人胎盤の膜を除き、残りの組
織を１．１％ ＫＣｌで洗浄して血液を除いた。この胎
盤組織を細断後５ｍＭ ＤＴＴと０．２５Ｍシュクロー
スを含む６７ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）
中でホモゲナイズを行った。ホモゲナイズ液を１０００
０ｇ、３０分間遠心し上清を得た。この上清を１０４０
００ｇ、６０分間の超遠心を行い、ミクロソーム画分を
除いた上清をプロリルエンドペプチダーゼ画分とした。
この粗酵素は２７．３ｍｇ／ｍｌタンパク量にし、１ｍ
ｌずつ分注して−２０℃に保存した。
ゼ阻害活性の測定は次の方法で行なった。人胎盤由来の
プロリルエンドペプチダーゼの調製は、アロマターゼの
調製と同様の方法〔Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ、
３８，２８３４−２８３７（１９９０）〕にて行い、ミ
クロソーム画分（アロマターゼ画分）を除いたサイトソ
ール画分を用いた。即ち、人胎盤の膜を除き、残りの組
織を１．１％ ＫＣｌで洗浄して血液を除いた。この胎
盤組織を細断後５ｍＭ ＤＴＴと０．２５Ｍシュクロー
スを含む６７ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．５）
中でホモゲナイズを行った。ホモゲナイズ液を１０００
０ｇ、３０分間遠心し上清を得た。この上清を１０４０
００ｇ、６０分間の超遠心を行い、ミクロソーム画分を
除いた上清をプロリルエンドペプチダーゼ画分とした。
この粗酵素は２７．３ｍｇ／ｍｌタンパク量にし、１ｍ
ｌずつ分注して−２０℃に保存した。
【００２２】酵素反応は、０．１Ｍトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ７．０）０．９６ｍｌにメタノールに溶解した各
濃度のサンプル０．０１ｍｌと、胎盤ミクロソーム画分
０．０１ｍｌを加え混合し３７℃で５分間保温した。こ
れに、４０％ジオキサンに溶解した合成基質Ｚ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏ−７ＡＭＣ〔ＣＲＢ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）製〕
０．０２ｍｌ（２ｍＭ溶液）を加えて反応を開始し、３
７℃、１０分間反応を行った。反応終了後反応停止液
（１０ｇトリトンＸ−１００／９５ｍｌ １Ｍ酢酸緩衝
液、ｐＨ４．０）０．５ｍｌと水２ｍｌを加え、反応に
より遊離した７−ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマ
リン）を励起波長３８０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍにて
測定した。
（ｐＨ７．０）０．９６ｍｌにメタノールに溶解した各
濃度のサンプル０．０１ｍｌと、胎盤ミクロソーム画分
０．０１ｍｌを加え混合し３７℃で５分間保温した。こ
れに、４０％ジオキサンに溶解した合成基質Ｚ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏ−７ＡＭＣ〔ＣＲＢ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）製〕
０．０２ｍｌ（２ｍＭ溶液）を加えて反応を開始し、３
７℃、１０分間反応を行った。反応終了後反応停止液
（１０ｇトリトンＸ−１００／９５ｍｌ １Ｍ酢酸緩衝
液、ｐＨ４．０）０．５ｍｌと水２ｍｌを加え、反応に
より遊離した７−ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマ
リン）を励起波長３８０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍにて
測定した。
【００２３】一方、フラボバクテリウム由来の酵素反応
は、０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．９６
ｍｌに、メタノールに溶解した各濃度のサンプル０．０
１ｍｌと、０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解
したプロリルエンドペプチダーゼ（生化学工業（株））
０．０１ｍｌ（０．０８５ｕｎｉｔ／ｍｌ）を加えて混
合し３７℃で５分間保温した。これに、４０％ジオキサ
ンに溶解した合成基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７ＡＭＣ0.
０２ｍｌ（２ｍＭ溶液）を加えて反応を開始し、３７
℃、１０分間反応を行った。反応終了後反応停止液（１
０ｇトリトンＸ−１００／９５ｍｌ １Ｍ酢酸緩衝液、
ｐＨ４．０）０．５ｍｌと水２ｍｌ加え、反応により遊
離した７−ＡＭＣを励起波長３８０ｎｍ、発光波長４６
０ｎｍにて測定した。
は、０．１Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．９６
ｍｌに、メタノールに溶解した各濃度のサンプル０．０
１ｍｌと、０．１Ｍトリス緩衝液（ｐＨ７．０）に溶解
したプロリルエンドペプチダーゼ（生化学工業（株））
０．０１ｍｌ（０．０８５ｕｎｉｔ／ｍｌ）を加えて混
合し３７℃で５分間保温した。これに、４０％ジオキサ
ンに溶解した合成基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７ＡＭＣ0.
０２ｍｌ（２ｍＭ溶液）を加えて反応を開始し、３７
℃、１０分間反応を行った。反応終了後反応停止液（１
０ｇトリトンＸ−１００／９５ｍｌ １Ｍ酢酸緩衝液、
ｐＨ４．０）０．５ｍｌと水２ｍｌ加え、反応により遊
離した７−ＡＭＣを励起波長３８０ｎｍ、発光波長４６
０ｎｍにて測定した。
【００２４】阻害率は、｛（Ａ−Ｂ）／Ａ｝×１００
（％）で表した。ただし、 Ａ：コントロール反応により遊離した７−ＡＭＣの蛍光
強度 Ｂ：サンプルを加えた反応により遊離した７−ＡＭＣの
蛍光強度
（％）で表した。ただし、 Ａ：コントロール反応により遊離した７−ＡＭＣの蛍光
強度 Ｂ：サンプルを加えた反応により遊離した７−ＡＭＣの
蛍光強度
【００２５】
【発明の効果】本発明のエンデュラジシンＡ及びその類
緑体を有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害
剤はヒト由来のプロリルエンドペプチダーゼに従来の阻
害剤よりも特異的に低用量で、しかも非拮抗的に作用
し、抗健忘症剤、後天性免疫不全症候群あるいは抗ＨＩ
Ｖ剤として有用である。
緑体を有効成分とするプロリルエンドペプチダーゼ阻害
剤はヒト由来のプロリルエンドペプチダーゼに従来の阻
害剤よりも特異的に低用量で、しかも非拮抗的に作用
し、抗健忘症剤、後天性免疫不全症候群あるいは抗ＨＩ
Ｖ剤として有用である。
【図１】エンデュラジシンＡの使用量と阻害活性との関
係をＤｉｘｏｎ Ｐｌｏｔで表した図である。
係をＤｉｘｏｎ Ｐｌｏｔで表した図である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年３月３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２はハロゲン原子
または水素原子を示す。また、Ａｌａはアラニン残基
を、Ｔｈｒはスレオニン残基を、Ａｓｐはアスパラギン
酸残基を、Ｏｒｎはオルニチン残基を、Ｓｅｒはセリン
残基を、Ｇｌｙはグリシン残基を示す。ＤはＤ型を、ａ
ｌｌｏは立体異性体を、またａはａｌｌｏを示す。）
または水素原子を示す。また、Ａｌａはアラニン残基
を、Ｔｈｒはスレオニン残基を、Ａｓｐはアスパラギン
酸残基を、Ｏｒｎはオルニチン残基を、Ｓｅｒはセリン
残基を、Ｇｌｙはグリシン残基を示す。ＤはＤ型を、ａ
ｌｌｏは立体異性体を、またａはａｌｌｏを示す。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】
【化２】 （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２はハロゲン原子
または水素原子を示す。また、Ａｌａはアラニン残基
を、Ｔｈｒはスレオニン残基を、Ａｓｐはアスパラギン
酸残基を、Ｏｒｎはオルニチン残基を、Ｓｅｒはセリン
残基を、Ｇｌｙはグリシン残基を示す。ＤはＤ型を、ａ
ｌｌｏは立体異性体を、またａはａｌｌｏを示す。） 低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソブ
チル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
等の基を、またハロゲン原子は塩素、臭素、フッ素等の
原子を意味する。また、本発明の有効成分化合物は、塩
酸、リン酸等と薬理的に許容される塩を形成する。本発
明の有効成分にはこのような薬理的に許容される塩とな
った前記化合物をも包含する。
または水素原子を示す。また、Ａｌａはアラニン残基
を、Ｔｈｒはスレオニン残基を、Ａｓｐはアスパラギン
酸残基を、Ｏｒｎはオルニチン残基を、Ｓｅｒはセリン
残基を、Ｇｌｙはグリシン残基を示す。ＤはＤ型を、ａ
ｌｌｏは立体異性体を、またａはａｌｌｏを示す。） 低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソブ
チル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
等の基を、またハロゲン原子は塩素、臭素、フッ素等の
原子を意味する。また、本発明の有効成分化合物は、塩
酸、リン酸等と薬理的に許容される塩を形成する。本発
明の有効成分にはこのような薬理的に許容される塩とな
った前記化合物をも包含する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】 エンデュラシジンＡ ２００ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ） ３０ｍｇ 乳 糖 ６７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 計 ３００ｍｇ １錠当たり、上記成分及び分量を配合した混合物を打錠
して錠剤を製造した。
して錠剤を製造した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】酵素反応は、０．１Ｍトリス塩酸緩衝液
（ｐＨ７．０）０．９６ｍｌにメタノールに溶解した各
濃度のサンプル０．０１ｍｌと、胎盤サイトソール画分
０．０１ｍｌを加え混合し３７℃で５分間保温した。こ
れに、４０％ジオキサンに溶解した合成基質Ｚ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏ−７ＡＭＣ〔ＣＲＢ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）製〕
０．０２ｍｌ（２ｍＭ溶液）を加えて反応を開始し、３
７℃、１０分間反応を行った。反応終了後反応停止液
（１０ｇトリトンＸ−１００／９５ｍｌ １Ｍ酢酸緩衝
液、ｐＨ４．０）０．５ｍｌと水２ｍｌを加え、反応に
より遊離した７−ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマ
リン）を励起波長３８０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍにて
測定した。
（ｐＨ７．０）０．９６ｍｌにメタノールに溶解した各
濃度のサンプル０．０１ｍｌと、胎盤サイトソール画分
０．０１ｍｌを加え混合し３７℃で５分間保温した。こ
れに、４０％ジオキサンに溶解した合成基質Ｚ−Ｇｌｙ
−Ｐｒｏ−７ＡＭＣ〔ＣＲＢ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）製〕
０．０２ｍｌ（２ｍＭ溶液）を加えて反応を開始し、３
７℃、１０分間反応を行った。反応終了後反応停止液
（１０ｇトリトンＸ−１００／９５ｍｌ １Ｍ酢酸緩衝
液、ｐＨ４．０）０．５ｍｌと水２ｍｌを加え、反応に
より遊離した７−ＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマ
リン）を励起波長３８０ｎｍ、発光波長４６０ｎｍにて
測定した。
Claims (4)
- 【請求項１】 次の一般式（Ｉ）で表される化合物及び
その薬理的に許容される塩を有効成分とするプロリルエ
ンドペプチダーゼ阻害剤。 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を、Ｒ2 はハロゲン原子
または水素原子を示す。また、Ａｌａはアラニン残基
を、Ｔｈｒはスレオニン残基を、Ａｓｐはアスパラギン
酸残基を、Ｏｒｎはオルニチン残基を、Ｓｅｒはセリン
残基を、Ｇｌｙはグリシン残基を示す。ＤはＤ型を、ａ
ｌｌｏは立体異性体を、またａは１個であることを示
す。） - 【請求項２】 請求項１に記載される化合物及びその薬
理的に許容される塩を有効成分とする抗健忘症剤。 - 【請求項３】 請求項１に記載される化合物及びその薬
理的に許容される塩を有効成分とする後天性免疫不全症
候群予防治療剤。 - 【請求項４】 請求項１に記載される化合物及びその薬
理的に許容される塩を有効成分とする抗ＨＩＶ剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3357004A JPH05301826A (ja) | 1991-12-24 | 1991-12-24 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
| DE69210797T DE69210797T2 (de) | 1991-12-24 | 1992-12-22 | Prolyl Endopeptidase Inhibitor |
| EP92121791A EP0556482B1 (en) | 1991-12-24 | 1992-12-22 | Propyl endopeptidase inhibitor |
| CA002086142A CA2086142A1 (en) | 1991-12-24 | 1992-12-23 | Prolyl endopeptidase inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3357004A JPH05301826A (ja) | 1991-12-24 | 1991-12-24 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05301826A true JPH05301826A (ja) | 1993-11-16 |
Family
ID=18451883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3357004A Pending JPH05301826A (ja) | 1991-12-24 | 1991-12-24 | プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0556482B1 (ja) |
| JP (1) | JPH05301826A (ja) |
| CA (1) | CA2086142A1 (ja) |
| DE (1) | DE69210797T2 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4806628B2 (ja) | 2003-05-05 | 2011-11-02 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤 |
| WO2005049027A2 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
| KR101099206B1 (ko) | 2004-02-05 | 2011-12-27 | 프로비오드룩 아게 | 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제 |
| US8278345B2 (en) | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
| EP2481408A3 (en) | 2007-03-01 | 2013-01-09 | Probiodrug AG | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| WO2008128985A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
| MX2012002993A (es) | 2009-09-11 | 2012-04-19 | Probiodrug Ag | Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo. |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| US8269019B2 (en) | 2010-03-10 | 2012-09-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
-
1991
- 1991-12-24 JP JP3357004A patent/JPH05301826A/ja active Pending
-
1992
- 1992-12-22 DE DE69210797T patent/DE69210797T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-22 EP EP92121791A patent/EP0556482B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-23 CA CA002086142A patent/CA2086142A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69210797T2 (de) | 1996-09-26 |
| EP0556482B1 (en) | 1996-05-15 |
| CA2086142A1 (en) | 1993-06-25 |
| DE69210797D1 (de) | 1996-06-20 |
| EP0556482A3 (ja) | 1994-01-05 |
| EP0556482A2 (en) | 1993-08-25 |
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