JPH0530465B2

JPH0530465B2 -

Info

Publication number: JPH0530465B2
Application number: JP58039516A
Authority: JP
Inventors: Toshuki Yoshikawa; Saburo Ootsuka; Takashi Kinoshita; Shoichi Tokuda
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1983-03-09
Filing date: 1983-03-09
Publication date: 1993-05-10
Also published as: JPS59164715A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は外用部材の製法に関するものである。

従来このタイプの医療用外用部材としては、直
接高分子物質層中に薬物を添加するか、あらかじ
め形成させた高分子物質層表面に適当な溶媒に溶
解した薬物溶液を塗布する方法などで製造されて
いる。

しかして直接薬物を高分子物質中に添加して医
療用外用部材を製造する場合、水溶性薬物は高分
子物質層中で大半が未溶解状態で存在するため
に、含量の均一性や放出性に欠けるものである。
また適当な溶媒に薬物を溶解させて高分子物質表
面に塗布する方法を採用する場合、溶媒が高分子
物質に対して適度の親和性（相溶性）を有してい
ることが薬物を高分子物質層表面上に析出させな
いために必要であるが、親油性の高分子物質表面
に水溶性薬物溶液を塗布すると吸着せずに表面に
析出する欠点を有する。

本発明者らはかかる観点より鋭意研究を重ねた
結果、塩酸クロニジンなどの塩酸塩や、硫酸アト
ロピンなどの硫酸塩、その他の水溶性薬物を水に
対して飽和溶解度以下に溶解させたのち、常温で
粘着性を有する高分子物質の有機溶剤溶液中に添
加混合して均一に溶解させたのち担体体上に該高
分子物質層を形成させることにより、含量の不均
一性が解消され、又外用部材中での水溶性薬物の
析出がなく、放出性に優れた外用部材が得られる
ことを見い出した。

即ち本発明は、（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルを主成分とし、吸水率が25℃で10w／ｗ
％／24h以下である粘着性高分子物質溶液に水溶
性薬物の水及び／又はアルコール溶液を溶解して
なる混合物を担持体面に塗設してなる外用部材の
製法を提供するものである。

本発明の製法によれば、粘着性高分子物質層中
に水溶性薬物が均一に存在する外用部材が簡単な
工程で得られ、しかも均一な放出性を有する外用
部材が得られるものである。

本発明に用いられる担持体としては、各種プラ
スチツクフイルムや、不織布、織布、紙、金属箔
又はこれとプラスチツクフイルムとの積層フイル
ムなどが使用される。

本発明で用いられる粘着性高分子物質として
は、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成
分とした重合物であり、更に詳しくは（メタ）ア
クリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸ブ
チルエステル、（メタ）アクリル酸プロピルエス
テル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メ
タ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アク
リル酸オクチルエステル、（メタ）アクリル酸２
−エチルヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸
ノニルエステル、（メタ）アクリル酸デシルエス
テル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メ
タ）アクリル酸ステマリルエステルなどの（メ
タ）アクリル酸アルキルエステル単量体を１種又
は２種以上の組み合わせて重合してなるものであ
る。

また前記高分子物質に凝集性をより付加させる
ために、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレ
イン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロキシ
エチルエステル、アクリル酸ヒドロキシプロピル
エステル、（メタ）アクリルアミド、ジメチルア
クリルアミドの如き官能性単量体や、アクリロニ
トリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルの如き
ビニルエステル系単量体などを前記（メタ）アク
リル酸アルキルエステル単量体に共重合すること
ができる。

また薬物の溶解性向上を目的として、アクリル
酸メトキシエチルエステル、アクリル酸エトキシ
エチルエステル、アクリル酸ブトキシエチルエス
テルなどの親水性アクリル酸アルコキシアルキル
エステル単量体を共重合成分として使用すること
も可能である。

上記単量体を単独重合又は共重合した常温で粘
着性を有する高分子物質、又は２種以上の重合物
を混合した常温で粘着性を付与させた高分子物質
としては、皮膚接着性、凝集性などのバランスを
保つうえで25℃での吸水率が10w／ｗ％／24h以
下のものを選択するのが望ましいものである。こ
こでいう吸水率とは、25℃の水温にて５cm×５cm
の大きさに裁断した高分子物質試験片を水中に浸
漬し、24時間後の重量増加分と浸漬前の重量との
比で定義される。

本発明に用いられる薬物は水溶性薬物であり、
水及び又はアルコール類を溶媒とした溶液の形で
上記高分子物質溶液中に添加混合される。ここで
いう水溶性薬物の「水溶性」とは、日本薬局方の
通則にて溶解性を示す用語として定義されている
「極めて溶けやすい」、「溶けやすい」、「やや溶け
やすい」性質を有することであり、具体的には粉
末化した薬物を水中に入れ、20±５℃で５分間毎
に強く30秒間振り混ぜた時、30分以内に１ｇ又は
１mlの薬物が30ml末満の水に溶解することをい
う。

具体的な水溶性薬物としては、塩酸エフエドリ
ン、塩酸クロルプロマジン、塩酸クロニジン、塩
酸ジフエンヒドラミン、塩酸ジブカイン、塩酸ブ
レオマイシンなどの塩酸塩や、硫酸アトロピン、
硫酸キニジン、硫酸フラジオマイシンなどの硫酸
塩、臭化水素酸スコポラミン、臭化ブチルスコポ
ラミン、臭化ジスチグミン、臭化プロパンテリ
ン、などの臭化物、フエノバルビタール−ナトリ
ウム、ジクロフエナツク−ナトリウムなどのアル
カリ金属塩、その他マレイン酸クロルフエニラミ
ン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、
チオテパなどが挙げられ、特に塩酸クロニジンを
用いた場合良好な結果が得られる。

本発明の製法で得られる外用部材は、常温で粘
着性を有する高分子物質の有機溶剤溶液に固形分
で0.5〜20重量％の水溶性薬物溶液を添加混合し、
担持体上に形成させるものであり、詳しくは前記
水溶性薬物を溶媒に飽和溶解度以下に溶解させた
のち、常温で粘着性を有する高分子物質溶液中に
添加混合して均一に溶解させたのち担持体上に形
成させたものである。

水溶性薬物の溶媒は水及び／又はアルコール類
が望ましく、混液の場合は高分子物質との相溶性
の点よりアルコール類が多いほど水溶性薬物の溶
解性が良好であり、薬物含有高分子物質層中の薬
物の含量を高めることができる。

高分子物質溶液の溶媒は高分子物質を調製（重
合）する溶媒や、水溶性薬物溶液との混合時の相
溶性の点から他の溶媒に置換、又は他の溶媒を添
加しても良いが、望ましくは酢酸エチル、トルエ
ン、アセトン、アルコール類、鎖状エーテル類、
環状エーテル類の群から１種又は２種以上が組み
合わせて使用される。

本発明の製法によれば上記のように調整された
薬物含有高分子物質層は、薬物を良溶媒にて溶液
状態にして高分子物質溶液中に配合して製造する
ため、薬物は高分子物質への溶解度以上の状態、
即ち過飽和状態で含有させることができ、高濃度
の薬物を含有する医療用の外用部材が得られるも
のである。

従つて、薬物量に起因して疾患治療に必要な血
中濃度にあげることができないという不都合を解
消でき、疾患治療に充分な血中濃度を提供するこ
とが出来る。

高分子物質層中での薬物は保溶媒状態で均一に
溶解されているので未溶解、結晶化が防止され、
含量の均一性並びに薬物の放出性の良好な医療用
の外用部材が得られる。

本発明の製法により得られる外用部材から薬物
をより多く放出させるために、プロピレングリコ
ール、ジエチレングリコール、エタノールの如き
アルコール類、サリチル酸、尿素、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、ジエチルセバケート、界面活性剤の如
き助剤を１種以上添加することが出来るが、皮膚
接着性、凝集性などを考慮すると、これらの添加
量は高分子物質に対して0.5〜20重量％の範囲で
添加するのが望ましい。

本発明の製法にて得られた外用部材は適用皮膚
面に貼付した後、含有する水溶性薬物が有効に放
出され、充分な薬理効果を発揮し、しかも薬物の
安定性、溶解性が良好なものである。更に適用皮
膚面より外用部材を除去する際、高分子物質が適
用皮膚面に残存することがなく、しかも皮膚接着
性などの特性が良好なものである。

以下に本発明を実施例によりさらに詳しく説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範
囲で種々の応用が可能である。

実施例１アクリル酸２−エチルヘキシルエステル90重量
部、アクリル酸10重量部よりなる単量体混合物に
対し、重合開始剤としてAIBN（アゾビスイソブ
チロニトリル）を0.2重量部用い、酢酸エチル中
にて60℃に昇温して重合させ、８時間反応後さら
に75〜80℃に昇温し、２時間熟成して常温で粘着
性を有する高分子物質の酢酸エチル溶液を得た。

吸水率は1.4w／ｗ％／24hであつた。

次にこのようにして得られた高分子物質溶液
（該物質に対する塩酸クロニジンの飽和溶解量は
約２重量％である）に飽和溶解度以下に調製され
た塩酸クロニジン水溶液を添加混合し、ポリエス
テルフイルムの表面に乾燥後の厚みが40μｍとな
るように塗布、乾燥させ、水溶性薬物含有の外用
部材を得た。本実施例で使用した塩酸クロニジン
の添加量は120μｇ／cm²（塩酸クロニジン含有量
約３重量％）となるように設定した。

得られた外用部材中で塩酸クロニジンの溶解性
は良好であり、未溶解物や結晶の析出は観察され
ず、経日変化における塩酸クロニジンの安定性は
極めて良好であつた。更に貼着適用した場合の塩
酸クロニジンの放出性も良好で治療に充分な有効
血漿中濃度が得られた。また剥離除去した後の糊
残り現象や適用皮膚面のカブレなどはなかつた。

実施例２アクリル酸ノニルエステル55重量部、酢酸ビニ
ル25重量部、アクリル酸２−メトキシエチルエス
テル20重量部よりなる単量体混合物に対し、重合
開始剤としてBPO（過酸化ベンゾイル）を0.3重量
部用い、トルエ中にて65℃に昇温して重合させ、
８時間反応後、さらに75〜80℃に昇温して２時間
熟成して常温で粘着性を有する高分子物質のトル
エン溶液を得た。吸水率は8.9w／ｗ％／24hであ
つた。

次にこのようにして得られた高分子物質溶液
（該物質に対する硫酸アトロピンの飽和溶解量は
約3.1重量％である）に飽和溶解度以下に調製さ
れた酢酸アトロピンの水／メタノール（50／50重
量％）溶液を添加混合し、ポリエチレンフイルム
の表面に乾燥後の厚みが50μｍとなるように塗
布、乾燥させ、水溶性薬物含有の外用部材を得
た。本実施例で使用した硫酸アトロピンの添加量
は200μｇ／cm²（硫酸アトロピン含有量約５重量
％）となるように設定した。

得られた外用部材中での硫酸アトロピンの溶解
性は良好であり、未溶解物や結晶の析出は観察さ
れず、経日変化における硫酸アトロピンの安定性
は良好であつた。更に貼着適用した場合の硫酸ア
トロピンの放出性も良好であり、治療に充分な有
効血漿中濃度の値が得られた。また剥離除去した
後の糊残り現象や適用皮膚面のカブレなどは全く
なかつた。

実施例３アクリル酸ヘキシルエステル50重量部、メタア
クリル酸ドデシルエステル40重量部、アクリル酸
２−ヒドロキシエチルエステル10重量部よりなる
単量体混合物に対し、重合開始剤として
AIBN0.5重量部用い、酢酸エチル／エタノール
（69／31重量％）中にて沸点（71.8℃）での重合
を行ない、10時間反応させて常温で粘着性を有す
る高分子物質の酢酸エチル／エタノール溶液を得
た。

吸水率は3.7w／ｗ％／24hであつた。

次にこのようにして得られた高分子物質溶液
（該物質に対するジクロフエナツクナトリウムの
飽和溶解量は約4.6重量％である）に飽和溶解度
以下に調製されたジクロフエナツク−ナトリウム
のエタノール溶液とジメチルスルホキシド10部を
添加混合し、不織布の表面に乾燥後の厚みが30μ
ｍとなるように塗布、乾燥させ、水溶性薬物含有
の外用部材を得た。本実施例で使用したジクロフ
エナツク−ナトリウムの添加量は400μｇ／cm²
（ジクロフエナツク−ナトリウム含有量約13重量
％）となるように設定した。

得られた外用部材中でのジクロフエナツク−ナ
トリウムの溶解性は良好であり、未溶解物や結晶
の析出は観察されず、経日変化におけるジクロフ
エナツク−ナトリウムの安定性は非常に良好であ
つた。更に貼着適用した場合のジクロフエナツク
−ナトリウムの放出性も良好であり、治療に充分
な有効血漿中濃度のレベルが維持できた。また剥
離除去した後の糊残り現象や適用皮膚面のカブレ
などは全くなかつた。

比較例１〜３各実施例において添加する水溶性薬物を水及
び／又はアルコール類以外の溶液又は、直接粉末
状態で添加混合し、水溶性薬物含有外用部材を得
た。

この場合、安定性などは良好であるが薬物の溶
解性は著しく悪く、高分子物質中での結晶の析出
又は未溶解物が存在し放出性が悪く治療に有効な
血漿中濃度が得られなかつた。さらに貼着適用す
る際、皮膚接着性が悪く、貼着後端末ハガレや脱
落が生じた。

Claims

【特許請求の範囲】１（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成
分とし、吸水率が25℃で10w／ｗ％／24h以下で
ある粘着性高分子物質の有機溶剤溶液に、水溶性
薬物の水及び／又はアルコール溶液を溶解してな
る混合物を担持体面に塗設してなることを特徴と
する外用部材の製法。２粘着性高分子物質の吸水率が25℃で10w／ｗ
％／24h以下である特許請求の範囲第１項記載の
外用部材の製法。