JPH05310763A

JPH05310763A - 心臓保護トコフェロ−ル類似体

Info

Publication number: JPH05310763A
Application number: JP4287045A
Authority: JP
Inventors: J Martin Grisar; マ−ティングリサ−ルジョアン; Margaret A Petty; アンペティ− マ−ガレット; Frank Bolkenius; ボルケニスフランク
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-10-02
Filing date: 1992-10-02
Publication date: 1993-11-22
Anticipated expiration: 2016-11-19
Also published as: EP0536036A1; ZA927429B; ATE163421T1; CA2079289C; HU9203134D0; NO923840D0; DE69224501D1; FI924424L; EP0536036B1; IL103305A0; CA2079289A1; HUT62592A; JP3230699B2; DK0536036T3; NO923840L; DE69224501T2; FI105552B; AU2538392A; FI924424A0; EP0535283A1

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】式：［ＱはＰ^＋Ｒ_１Ｒ_２Ｒ_３・Ｘ⁻であり、Ｘはハライド又
はＯＳ（Ｏ）_２Ｒ_４であり、ここでＲ_４はＨ，Ｃ_１〜６
アルキル、アリール又はアラルキルであり；Ｒ_１〜Ｒ_３
はＣ_１〜６低級アルキル、フェニル、ベンジル又はフェ
ネチルであり；Ｒ_５，Ｒ_７，Ｒ_８はＨ又はＣ_１〜６アル
キルであり；Ｒ_６はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで
ＲはＨ又はＣ_１〜９アルキルであり；ｎは整数１〜６で
あるが；但し、Ｒ_１，Ｒ_２、及びＲ_３は同時にフェニル
であることはないことを条件とする］の化合物、その
（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像体及びラセミ混合物、及び製薬上
受け入れられるその塩その製造方法、並びに医薬組成
物。【効果】上記化合物は心臓保護及び治療剤、再灌流又
は炎症処置剤として利用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はある種の2H-1-ベンゾピ
ラン類のアルキル化ホスホニウムアルキレン誘導体、そ
の中間体、及びそれらを製造するのに有用な方法、それ
らの遊離基スカベンジャ−性質と心臓保護性質、及び治
療剤としての最終用途に関するものである。

【０００２】

【課題を解決する手段】より詳しくは、本発明は式

【化４】のアルキル化ホスホニウムアルキレン誘導体類、その
(Ｒ)及び(Ｓ)エナンチオマ−類及びラセミ混合物、及び
製薬上受け入れられるその塩に関する。式中ＱはＰ⁽⁺⁾
Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃・Ｘ^(-)であり、Ｘはハライド又はＯＳ(Ｏ)₂
Ｒ₄であり、ここでＲ₄はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、アリ−ル
又はアラルキルであり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は各々独立に
Ｃ₁〜₆低級アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル
であり、Ｒ₅はＨ又はＣ₁〜₆アルキルであり、Ｒ₆はＨ又
は−Ｃ(Ｏ)Ｒであり、ここでＲはＨ又はＣ₁〜₉アルキル
であり、Ｒ₇はＨ又はＣ₁〜₆アルキルであり、Ｒ₈はＨ又
はＣ₁〜₆アルキルであり、ｎは整数1〜6であるが、但
し、Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は同時にフェニルであることは
ないことを条件とする〕

【０００３】本明細書で使用する式Ｉの(ＣＨ₂)_n｛ｎは
1〜6の整数を表わす｝部分は、Ｃ₁〜₆の直鎖又は分枝鎖
アルキレンを表わし、メチレン、エチレン、プロピレ
ン、t-ブチレン、n-ブチレン、n-ヘキシレン及びイソプ
ロピレン等の好ましい種を含んでいる。好ましくはｎは
３未満であり、最も好ましくはｎは２である。「Ｃ₁〜₆
アルキル」という用語は6個までの炭素原子を有する直
鎖又は分枝鎖の基を含んでおり、メチル、エチル、プロ
ピル、n-ブチル、t-ブチル、ペンチル及びヘキシルが代
表的なものである。「−Ｃ(Ｏ)Ｒ」という用語には、Ｒ
がＨ及びＣ₁〜₉アルキルであるアシル部分が含まれ、ホ
ルミル及び10個迄の炭素原子を含有する直鎖及び分枝鎖
アルキルカルボニル部分を包含し、メチルカルボニル、
エチルカルボニル、プロピルカルボニル、t-ブチルカル
ボニル、及びn-ヘキシルカルボニルが好ましい代表とし
て含まれる。アリ−ルは使用する場合、好ましくはフェ
ニル又はＣ₁〜₆アルキル基で置換されたフェニル（例え
ばトルエン）であり、アラルキルはベンジル又はフェネ
チルであって、各フェニル部分は、任意付加的にＣ1〜₆
低級アルキルを有することもあり得る。

【０００４】「Ｑ」の部分は各Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃がＣ_1-6ア
ルキル基、フェニル、ベンジル、又はフェニチルであ
り、アルキレン部分に結合した、第四級ホスホニウム誘
導体Ｐ(⁺⁾Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃・Ｘ^(-)を含んでいる。好ましくは
Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃はＣ_1-6アルキルである。Ｒ₁、Ｒ₂、
及びＲ₃基が同じであることが好ましいが、本発明は
Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃基が異なるものである誘導体を含ん
でいる。好ましくはこれらの基はメチル、又はエチルで
ある。Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は同時にフェニルであること
はなく、フェニルが存在する場合には好ましくはＲ₁、
Ｒ₂、又はＲ₃の単に一つだけが、フェニルである。Ｘ
^(-)はハライド、又はＯＳ（Ｏ）₂Ｒ₄であり、Ｒ₄は前に
定義した通りである。好ましくはＸ^(-)はハライドであ
り、より好ましくはブロマイドである。

【０００５】「製薬上受け入れられる酸付加塩」という
用語は、有機又は無機酸が製薬上の塩基化合物と相互作
用することによって無毒の製薬上受け入れられる物質を
形成することが出来る塩を包含する。適当な塩を形成す
る代表的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸
及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び
硫酸水素カリウムが含まれる。適当な塩を形成する有機
酸の例には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれ
る。このような酸の代表例は、例えば酢酸、グリコ−ル
酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル
酸、フマ−ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香
酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリ
チル酸、2-フェノキシ安息香酸及びスルホン酸、例えば
メタンスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホン酸及
び2-ヒドロキシエタンスルホン酸が含まれる。モノ又は
ジ酸塩の何れかが形成出来、そのような塩は水和又は実
質的な無水形のいずれかで存在できる。一般にこれらの
化合物の塩は水及び種々の親水性有機溶媒に可溶である
結晶性物質である。

【０００６】一般に式Ｉの化合物はこの技術で知られて
いるものと類似の化学的方法及び標準技術によって製造
され得る。実施するにあたって、式Ｉの化合物の製造は
多くが既知化合物である出発物質として3,4-ジヒドロ-2
H-1-ベンゾピラン-2-オ−ルを用いるのが都合が良い。
任意の特定の出発物質が知られていない場合にはそのよ
うな化合物はこの技術で知られたものと類似の標準方法
を用い、並びにそのような方法を所望出発物質を製造す
るのに予測出来る方法を適用することによって容易に製
造できる。

【０００７】3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラアルキル-2H
-1-ベンゾピラン-2-オ−ルの製造及びそれらの式Ｉ最終
生成物への転換は次の反応経路に示される。

【０００８】中間体の製造

【化５】最終生成物の製造

【化６】式中ｎ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈及びＸは
前に定義の通りであり、Ｒ₆'は−Ｃ(Ｏ)Ｒであり、Ｒは
前に定義した通りである。

【０００９】中間体の製造はヒドロキノン(2)の3-ブテ
ン-2-オンとの酸、好ましくは硫酸の存在下に於ける縮
合から開始され、この縮合はメタノ−ル及びトリメチル
オルトホルメ−ト中で実施される。そのようにして造っ
たジヒドロベンゾピラン(3)を次に順次、標準手順に従
って、アシル化及び加水分解反応にかけ、式(4)のヘミ
ケタ−ルを生成する。式(4)の化合物の2-位置に於ける
ヒドロキシアルキル部分の導入は、ウィッティッヒ-ホ
−ナ−型の反応、好ましくは式(4)の化合物のトリメチ
ルホスホノエステル（例えばトリメチルホスホノアセテ
−ト）との反応によって行うことが出来、式(5)のエス
テルを生成し、これは加水分解され、次に還元（好まし
くは水素化リチウムアルミニウム）され、式(6)のアル
コ−ルを生じる。これらのアルコ−ルは又ヒドロキノン
(2)の適当な式(10)及び(11)のビニルジオ−ルとの酸触
媒された縮合によって直接形成することも出来る。

【化７】ｎは上に定義した通りである。

【００１０】ホスホン化の前に式(6)のアルコ−ルは、
先ず2-位置のヒドロキシアルキル部分をそれらのハライ
ド又はトシレ−ト（即ち、Ｘがハライド、又は式−ＯＳ
(Ｏ)2Ｒ₄であってＲ₄が前に定義の通りのp-トルエンス
ルホニロキシ基）の何れかに、標準条件、例えばアルコ
−ルと、（トリフェニルホスフィンと臭素のジクロロメ
タン中での反応により得られた）ブロモトリフェニルホ
スホニウムブロマイド（φ₃ＰＢr⁺Ｂr^-）との反応に従
って転換することによって先ず活性化されるか、又は上
記アルコ−ルを適当なスルホニルハライド（例えばp-ト
ルエンスルホニルクロライド）と塩基の存在下でこの技
術で知られた標準手順に従って反応させることによって
先ず活性化される。活性化反応体（ハライド又はトシレ
−ト）(7)はそれらの第４級フォスホニウム誘導体に、6
-ＯＨ部分のアシル化の前又は後の何れかに於いて転換
することが出来る。この技術で良く知られた標準手順を
式Ｉの第４級ホスホニウム誘導体の製造に於いて使用す
ることが出来る。例えば式(7)の活性化化合物を等モル
量の適当なトリアルキルホスフィンと、加圧化で約90℃
〜150℃の温度で、不活性溶媒、好ましくはブタノン中
で反応させることによって効率的に行うことが出来る。
第３級ホスフィンが入手可能な場合は（遊離塩基とし
て）、第４級ホスホニウム誘導体は第３級ホスフィンを
適当なアルキルハライド又はアルキルスルホネ−ト（即
ち、Ｘがハライド又はアルキルスルホネ−ト−ＯＳ(Ｏ)
₂Ｒ₄であるＲ₃Ｘ）と標準手順に従って反応させること
によって製造できる。例えば反応体を好ましくは還流温
度で、極性溶媒中で、好ましくはアセトニトリル中で加
熱することによって製造することが出来る。述べられた
様に、ホスホネ−ションの前に６位置ヒドロキシ部分を
アシル化してＯ−アシル誘導体を得ることが可能である
が、この手順は好ましくはない。

【００１１】更に、2-位置にアシメ炭素原子が存在する
ので化合物はＲ−又はＳ−エナンチオマ−の何れか、又
はこれらの混合物として存在しうる。個々のエナンチオ
マ−形の製造は、例えば、光学的に活性なアミンとのジ
アステレオマ−塩を使用すること、又は別の方法とし
て、アルコ−ル(7)を光学活性な酸、例えば、L-2,4-MeC
lC₆H₃CHMeCOOH（Meはメチルを表わす）とのエステルと
して分割することなど、標準及び慣用の手段により式
(5)の酸を分割することによって実施することが出来
る。

【００１２】

【実施例】次の調製例及び実施例は本明細書に記載した
技術及び方法を説明する役目をする。

【００１３】調製例１ 3,4-ジヒドロ-2-(2-ブロモエチル）-2,5,7,8-テトラメ
チル-2H-1-ベンゾピラン-6-オ−ル 200 mlのジクロロメタン中の11.0 g (0.042 モル）のト
リフェニルホスフィンに50 mlのジクロロメタン中の6.7
1g(0.042 モル）の溶液を滴下する。溶液を30分間室温
で攪拌し、次に10.0g (0.04モル）の3,4-ジヒドロ-6-
ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-
2-エタノ−ル（CAS 79907-48-5)を加える。生じる溶液
を4時間還流し、一夜冷却し、200ml中の水中の15gの炭
酸ナトリウムの溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、瀘過し、蒸発する。生じる油をメタノ−ルから
結晶化して9.22 gの3,4-ジヒドロ-2-(2-ブロモエチル）
-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-6-オ−ルを
得る。

【００１４】ラセミ体の3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,
5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-エタノ−ル
をエナンチオマ− R-(CAS 94425-68-0)、又は S-(CAS 9
4425-67-9)と置き換えて各個々の異性体につきこの調製
例の手順に従うことによって光学活性のエナンチオマ−
がえられる。

【００１５】調製例２ 3,4-ジヒドロ-2-(2-ブロモエチル）-2,5,7,8-テトラメ
チル-2H-1-ベンゾピラン-6-イルアセテ−ト 60 mlのルチジン中の9.22 g (0.029 モル)の 3,4-ジヒ
ドロ-2-(2-ブロモエチル）-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1
-ベンゾピラン-6-オ−ルの溶液に30 mlの無水酢酸を加
える。生じる溶液を室温で一夜攪拌する。水(30 ml)を
加え、温度を30℃付近に保つ為に少し氷を加え、混合物
を30分間攪拌し、更に水及び氷を加え、生じる沈殿を集
め、水で洗浄し、五酸化燐で減圧下で乾燥し10.0 gの粉
末を得る。混合物をエチルエ−テル及びペンタンから再
結晶化すると、9.41 gの3,4-ジヒドロ-2-(2-ブロモエチ
ル）-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-6-イル
アセテ−ト、融点102〜103℃が得られる。調製例１で製
造したＲ及びＳエナンチオマ−を用いて対応するエナン
チオマ−をこの調製例の手順に従って同様に製造でき
る。

【００１６】実施例１［2-(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチ
ル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)エチル］−トリメチルホ
スホニウムブロマイド 3.13gの3,4-ジヒドロ-2-(2-ブロモエチル）-2,5,7,8-テ
トラメチル-2H-1-ベンゾピラン-6-オ−ル、テトラヒド
ロフラン中のトリメチルホスフィン１Ｍ溶液20ml及び25
mlの2-ブタノンの混合物を密閉したステンレス鋼容器中
で攪拌しながら100℃で44時間加熱した。容器を冷却
し、開いてその内容物をフラスコに移し、蒸発乾固させ
た。アセトニトリルから２回再結晶すると3.0gの表題化
合物が得られたが、その融点が230〜233℃であり、それ
は元素分析、ＩＲ、ＵＶ及び¹Ｈ及び¹3Ｃ NMRスペクト
ルで同定された。Ｒ−エナンチオマ−及びＳ−エナンチ
オマ−が同様につくられた。Ｒ⁽⁺⁾−エナンチオマ−−α_D ²⁵＝+12.75゜（MeOH）Ｓ^(-)−エナンチオマ−−α_D ²⁵＝-12.75゜（MeOH）

【００１７】実施例２ 2-(3,4-ジヒドロ-2,5,7,8-テトラメチル-6-メチルカル
ボニロキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)エチル−トリメ
チルフォスフォニウムブロマイド 3,4-ジヒドロ-2-(2-ブロモエチル）-2,5,7,8-テトラメ
チル-2H-1-ベンゾピラン-6-オ−ルの代りに調製例２で
記載された6-アセテ−トの当量を使用し、そして実質的
に実施例１の手順に従ってこの実施例の表題化合物が造
られた。同様に調製例１と２によって造られたＲ−及び
Ｓ−エナンチオマ−を使用することにより、そしてこの
実施例の手順に従うことによってこの実施例の対応する
Ｒ及びＳエナンチオア−表題化合物が造られる。

【００１８】実施例３ [2-(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ−2,5,7,8-テトラメチ
ル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル）エチル］−トリエチル
ホスホニウムブロマイド実施例１に記載の手順に従うが、１Ｍトリエチルホスフ
ィンを使用して表題化合物が得られ、これはアセトニト
リルと酢酸エチルの混合物から再結晶化され、その融点
は187〜188゜であり、これは元素分析、ＩＲ、ＵＶ、¹
Ｈ，¹³Ｃ NMRスペクトルによって同定された。

【００１９】同様にトリフェニルホスフィンを次のものａ）トリプロピルホスフィンｂ）トリイソプロピルホスフィンｃ）ジメチルフェニルホスフィンｄ）ジメチルベンジルホスフィン又はｅ）エチルメチルフェニルホスフィンと置き換えることによって、そして実施例１及び２の手
順に従って、それらのＲ及びＳの個々のエナンチオマ−
を含めて、次の[2-(3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ−2,5,
7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル）エチ
ル］−トリメチルホスホニウムブロマイド及び[2-(3,4-
ジヒドロ−2,5,7,8-テトラメチル-6-メチルカルボニル
オキシ-2H-1-ベンゾピラン-2-イル）エチル］−トリメ
チルホスホニウムブロマイドのトリプロピルホスホニウ
ムブロマイド、トリイソプロピルホスホニムブロマイ
ド、ジメチルフェニルホスホニウムブロマイド、ジメチ
ルベンジルホスホニムブロマイド及びエチルメチルフェ
ニルホスホニウムブロマイド類似体が製造された。

【００２０】実施例４ 2-(3,4-ジヒドロ-6−ヒドロキシ−2,7,8-トリメチル-2H
-1-ベンゾピラン-2-イル)エチル−トリメチルホスフォ
ニウムブロマイド実施例１に記載の手順に従うが、3,4-ジヒドロ-6-ヒド
ロキシ-2,7,8-トリメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-エタノ
−ル(CAS 93600-70-5)を出発物質として使用し、表題化
合物が得られる。

【００２１】実施例５ 2-(3,4-ジヒドロ-6−ヒドロキシ−2,5,8-トリメチル-2H
-1-ベンゾピラン-2-イル)エチル−トリメチルホスフォ
ニウムブロマイド実施例１に記載の手順に従うが、3,4-ジヒドロ-6-ヒド
ロキシ-2,5,8-トリメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-エタノ
−ル(CAS 93600-69-2)を出発物質として使用し、表題化
合物が得られる。

【００２２】実施例６ 2-(3,4-ジヒドロ-6−ヒドロキシ−2,5,7-トリメチル-2H
-1-ベンゾピラン-2-イル)エチル−トリメチルホスフォ
ニウムブロマイド実施例１に記載の手順に従うが、3,4-ジヒドロ-6-ヒド
ロキシ-2,5,7-トリメチル-2H-1-ベンゾピラン-2-エタノ
−ル(CAS 93600-68-1)を出発物質として使用し、表題化
合物が得られる。

【００２３】実施例７ 3-(3,4-ジヒドロ-6−ヒドロキシ−2,5,7,8-テトラメチ
ル-2H-1-ベンゾピラン-2-イル)プロピル−トリメチルホ
スフォニウムブロマイド調製例１及び実施例１に記載の手順に従うが、3,4-ジヒ
ドロ-6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-プロパノ−ル(CAS 104568-57-2)を出発物質と
して使用し、表題化合物が得られる。

【００２４】また、3,4-ジヒドロ-2-(2-ブロモエチル）
-2H-1-ベンゾピラン反応体の代りに適当なクロロ又はス
ルホネ−ト活性化反応体を使用することによって、前の
実施例（１〜７）の化合物の対応するホスホニウムクロ
ライド及びホスホニウムスルホネ−トも製造できる。

【００２５】

【発明の効果】本発明の化合物の範囲並びに上記化合物
の製造のための一般的及び特定の方法を既に記載したの
で、次の情報は本発明の化合物の有用性及びその為の方
法を記載するものである。

【００２６】心臓筋肉の部分への血液の供給が封鎖され
るとき、心筋梗塞（心臓発作）が生じ、血液を奪われた
筋肉組織は死に、永久に心臓が損傷を受ける。もし、血
液供給が心筋梗塞後一時間以内に再び確立できれば、心
臓筋肉組織は生きたままとなり、永久な損傷は減少でき
る。これは外科的並びに薬理学的（血栓溶解）手順によ
って達成出来、これらの方法は再灌流として知られてい
る。

【００２７】再灌流は現在広く行われ、成功しており、
心筋梗塞に依る致死が20〜30％だけ減少したとされてい
る。しかし、再灌流にも問題がある。酸素が奪われた
（虚血）組織はそれ自体が異常な状態であって、酸素に
富んだ血液に突然さらされたときに脆い。これは酸素パ
ラドックスと呼ばれており、細胞死の形で再灌流損傷に
導く。この損傷は、酸素に由来するフリ−ラジカルによ
るものと推論され、特定して言うと、ス−パ−オキシド
基Ｏ₂ ^-によるものとされている。この仮説の証拠は、動
物実験で得られている。ビ−.ア−ル.ルッケシ(Lucches
i)及びその共同研究者等は、酵素のス−パ−オキシドデ
ィスミュ−タ−ゼ並びに遊離基スカベンジャ−であるN-
(メルカプトプロピオニル)グリシンが犬の心筋の再灌流
傷害を減少することを示した（Cir. Res., 1984, 54, 2
77-285; J. Cardiovasc. Pharmacol., 1986, 8, 978-8
8; Fed. Proc., 1987, 46, 2413-21)。

【００２８】ビタミンＥ、即ちα-トコフェロ−ルは式

【化８】の良く知られた化合物であり、酸素に由来する遊離基並
びに過酸化水素と反応する天然の抗酸化剤である。これ
は脂質膜中に割込まされており、その生物的な機能は酸
化攻撃に対し、生物膜を保護することであることが示さ
れている。α-トコフェロ−ルの抗酸化剤、3,4-ジヒド
ロ-2,5,7,8-テトラメチル-2H-2-ベンゾピラン-6-オ−ル
部分は、どこにでも存在する細胞質ゾルのレドックスシ
ステムによって常に再生され、そして全て実際的な目的
の為にこれは常に再生されている永久的な膜の構成成分
である。

【００２９】本発明の化合物はまた関連するか又は類似
の3,4-ジヒドロ-2,5,7,8,-テトラアルキル-2H-1-ベンゾ
ピラン-2-イル部分を有しているが、生物膜へのいたる
ところに於ける取込の役割を担っていると考えられてい
るα-トコフェロ−ル分子の2-位置の新油性の部分は親
水性の部分と置き換えられており、心臓組織に対しより
大きな親和性を与えている。従って本発明の化合物はま
た薬理学的な抗酸化剤及び遊離基スカベンジャ−として
も有用であり、特にス−パ−オキシド陰イオン基Ｏ₂ ^-の
スカベンジャ−として有用である。これらは酸素に由来
する遊離基及び過酸化水素が組織に於いて細胞死を生じ
ることによる再灌流損傷の所に於いて治療上用いること
が出来る。この状況は組織に対する全体の又は部分的な
血液の封鎖が除去された時に自発的（一時的な虚血）又
は薬理学的又は外科的な干渉（血栓、血管形成術、バイ
パス、臓器移植等）の何れかに於いて生じる。種々の病
気又はそれらの薬物に依る処理によって一時的な虚血又
は再灌流にさらされる組織は心臓、肺、腎臓、すい臓及
び脳の組織である。特に冠状動脈の梗塞及び卒中の後の
再灌流としても知られている薬理学的な血栓溶解の急速
に増加している実施は、本発明の化合物のような遊離基
スカベンジャ−の予めの投与又は一緒の投与によって利
益を受ける。同様に外科的な干渉例えばひどく閉塞した
アテロ−ム性動脈硬化症の血管に於いて血管口径の直径
を増す為に膨張する風せんが使用される経皮トランスル
ミナル冠状アンギオプラスティ−、冠状動脈バイパス手
術、及び臓器移植手術は、酸素に由来する遊離基の為の
再灌流損傷が起こり、スカベンジャ−によって還元され
得る。一時的な虚血は狭心症に導かれる原因となる要因
の一つであり、本発明の化合物は抗強心剤としても有用
である。

【００３０】炎症過程はまた、関節リュウマチの症状の
幾つかの症状を起こす食細胞からのス−パ−オキサイド
ラジカルの放出に関与することが知られており、本発明
の化合物のような遊離基スカベンジャ−はこの病気の処
置にも有用である。特に本発明の化合物のこの抗炎症用
途の特定の用途は、炎症性の下腹（腸の下の方）の病気
の処置である。この化合物はまた酸素に由来する遊離基
が原因因子の中に含まれるものと同定されているので、
癌及び老化の処置に有用であることも知られている。検
討する為にはビ−.ハリウェル及びシ−.グッテリッジ、
Biochem. J., 1984, 219, 1-14; TINS 1985, 22-6を参
照。

【００３１】本発明の化合物のインビトロ（試験官内）
及びインビボ（生体内）の活性は、遊離基スカベンジャ
−性、心臓組織に対する親和性及び心臓保護性を実証す
る標準の検定方法の使用、並びにこれらの目的に有効で
あることが知られている試薬での比較によって決定でき
る。

【００３２】本発明の化合物の遊離基スカベンジャ−性
のＩＣ₅₀値を決定するのに有用な検定の例は、ラットの
脳のホモジェネ−トにおける脂質過酸化（パ−オキシデ
−ション）の試験官内の阻害によるものがあり、そして
ＩＤ₅₀は既知の方法によりマウスの心臓のホモジェネ−
ト中における生体外脂質過酸化（パ−オキシデ−ショ
ン）の阻害によって決定できる。心臓組織に対する親和
性は、ＩＣ₅₀／ＩＤ₅₀値の比、並びに他の補助的な検定
から決定出来る。

【００３３】最も好ましくは、化合物は静脈内投与さ
れ、特に危機的な状況下、例えば冠状動脈梗塞、脳卒
中、及び外科的な干渉、ひどい再灌流損傷を生じ得る条
件によって生じる、緊急の状態に於いては、静脈内投与
され、その場合に出来るだけ早く治療剤が作用場所に着
く事が必須である。

【００３４】本明細書で、患者の処置とは、本発明の化
合物を予防的及び／又は治療的に使用することを意味す
る。治療投与の為の活性成分の量は広い範囲にわたって
変化出来、処置される哺乳類の種、その年齢、健康、
性、体重、性質及び処置される症状のひどさに依存す
る。一般に投与される活性成分の治療上有効量は1日当
たり体重Kg当たり、約0.1mg〜10mgの範囲である。予防
的投与に対しては、対応するより低い投与量が用いられ
得る。

【００３５】本発明の化合物はまた経口投与でき、非経
口的に投与されるときよりも1日当たりよい多くの活性
成分を用いるのが好ましく、好ましくは1日当たり3〜4
回分割投与をする。好ましくは危機的な状況がすぎた後
の腸内投与、特に入院状態からの開放の後が好ましい。
化合物は標準の投与単位形で投与でき、錠剤、カプセ
ル、ドラッギ−、ロゼンジ、エルキシル、エマルジョ
ン、懸濁液で使用でき、局所投与が好ましい場合は、座
薬、舌下投与、又はエロゾルによる。25〜400mgの活性
成分を含有する錠剤及びカプセルが腸内投与の好ましい
形態である。もちろん炎症の処置に於いては、好ましい
投与方法は炎症区域の場所に直接デポ−注射によるのが
よく、腸内投与のフォロ−アップを行う。

【００３６】固体投与形、例えば錠剤を製造するにあた
って、活性成分は一般に慣用の製薬担体又は賦形剤、例
えばゼラチン、種々の澱粉、乳糖、燐酸カルシウム、又
は粉末状の糖と共にブレンドされる。製薬担体という用
語は本明細書で錠剤顆粒の流れを改良し、そして錠剤物
質の錠剤ダイ及びパンチの表面への付着を防止するのに
用いられる潤滑剤も含んでいる。適当な潤滑剤には、例
えば滑石、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム及びステアリン酸亜鉛が含まれ
る。また本明細書で用いられる製薬担体の定義には、投
与の後錠剤の破壊及び溶解を助けるために加えられる崩
壊剤、並びに安定剤（例えばアスコルビン酸）、錠剤の
品質を高める為の着色及び／又は香味剤も含む。

【００３７】液体投与単位製剤の為の適当な液体賦形剤
には、表面活性剤を添加した、又は添加しない、水及び
アルコ−ル類、例えばエタノ−ル、ベンジルアルコ−ル
及びポリエチレングリコ−ル類が含まれる。一般に好ま
しい液体賦形剤、特に注射用製剤用には、水、生理的食
塩水溶液、デキストロ−ル、及びグリコ−ル溶液、例え
ば水性プロピレングリコ−ル又はポリエチレングリコ−
ル溶液が含まれる。注射の場所に於ける刺激を最小にす
るか又は除去するためにそのような組成物は約12〜約17
のHLBを有する非イオン性表面活性剤を含有し得る。そ
のような処方中の表面活性剤の量は約5〜約15重量％の
範囲である。表面活性剤は上記HLBを有する単一成分で
あるか又は所望のHLBを有する2又はそれ以上の成分の混
合物であり得る。非経口処方で使用される表面活性剤の
例はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
類、例えばソルビタンモノオレエ−ト及びエチレンオキ
シドと、プロピレンオキシド／プロピレングリコ−ル縮
合によって形成される疎水性基剤との高分子量アダクト
である。ある種の局所及び非経口製剤中では種々の油が
担体又は賦形剤として用いられ得る。そのような油の例
は鉱油、グリセリド油、例えばラ−ド油、たら肝油、ピ
−ナツ油、胡麻油、コ−ン油、大豆油である。不溶性の
化合物に対しては懸濁剤並びに粘度調整剤、例えばマグ
ネシウムアルミニウムシリケ−ト又はカルボキシメチル
セルロ−スが加えられ得る。これらの賦形剤に加えて緩
衝剤、防腐剤及び乳化剤も加えられ得る。

【００３８】本発明化合物類は局所的にも投与できる。
これは、好ましくは経皮吸収を促進することが知られて
いるエタノールやジメチルスルホキシド（DMSO）のよう
な溶媒を使用して、またその他の付形剤を伴って、又は
伴わずに、単に投与化合物の溶液をつくることによって
達成できる。局所投与は、貯水（レザボア）又は多孔膜
型の、又は固体基材変型のパッチを使用して達成するの
が好ましい。

【００３９】いくつかの適当な経皮デバイスは、米国特
許第3,742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及
び第4,031,894号に記述されている。これらの装置は一
般に、その表面の一方をなしている裏張り材、他方の表
面をなしている活性剤透過性接着剤層、及び両表面間に
はさまれた、活性剤を含有する少なくとも一つの貯液
（レザボア）層を含有している。その代わりに、透過性
接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中に活性
剤を含有することができる。いずれの場合も、活性剤は
貯液層又はミクロカプセルから、膜を通して活性剤透過
性接着剤層へ持続的に運ばれる。この接着剤層は受容者
の皮膚又は粘膜に接触している。活性剤が皮膚を通して
吸収される場合、活性剤の制御された所定の流れが受容
者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル化剤
は膜としても機能しうる。

【００４０】本発明に従って化合物類を経皮投与する別
のデバイスでは、製薬活性化合物は基材の中に含有さ
れ、ここから化合物は所望の緩慢な、一定の制御された
速度で運ばれる。基材は拡散又は微小多孔質中の流れに
よる化合物の放出に対して透過性である。放出は速度調
節的である。膜を必要としないこのような系は、米国特
許第3,921,636号に記述されている。少なくとも２種の
放出がこれらの系で可能である。拡散による放出は、基
材が非多孔性の時に生ずる。製薬上に有効な化合物は基
材自体の中に溶解し、拡散する。ミクロ多孔性の流れに
よる放出は、薬剤として有効な化合物が基材の多孔中の
液相を通して運ばれる時に生ずる。

【００４１】勿論、化学物質のある種のクラスが有益な
治療上の最終用途を有していることが見出されている多
くの場合がそうである様に、ある種のサブゼネリック群
及びある種の特定化合物が好ましい。本発明の場合には
式Ｉの好ましい化合物はＲ₅、Ｒ₇及びＲ₈がメチルであ
るもの、Ｒ₆がＨ、ホルミル、メチル、カルボニル、t-
ブチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボ
ニル、ペンチルカルボニルであり、ｎが２（エチレン部
分を表わす）であり、燐原子に結合している置換基がメ
チル又はエチルである化合物である。

【００４２】勿論、2-位置のメチル部分が除去されるか
別の低級アルキルで置き換えられうることが明らかであ
る（例えば2-位置のメチルがＨ、エチル、プロピル、ブ
チル等で置き換えられ得る）。そのような修飾された化
合物も述べられている用途に対し、本発明の範囲内に含
まれると考えられ、当業者に自明な標準方法によって製
造され得る。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年１２月１６日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】〔ＱはＰ⁺Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃・Ｘ^-であり、Ｘはハライド又はＯ
Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₄であり、ここでＲ₄はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、
アリ−ル又はアラルキルであり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は各
々独立にＣ₁〜₆低級アルキル、フェニル、ベンジル又は
フェネチルであり、Ｒ₅はＨ又はＣ₁〜₆アルキルであ
り、Ｒ₆はＨ又は−Ｃ(Ｏ)Ｒであり、ここでＲはＨ又は
Ｃ₁〜₉アルキルであり、Ｒ₇はＨ又はＣ₁〜₆アルキルで
あり、Ｒ₈はＨ又はＣ₁〜₆アルキルであり、ｎは整数1〜
6であるが、但し、Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は同時にフェニル
であることはないことを条件とする〕の化合物、その
(Ｒ)及び(Ｓ)鏡像体及びラセミ混合物、及び製薬上受け
入れられるその塩。

【化２】〔式中ＱはＰ⁺Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃・Ｘ^-であり、Ｘはハライド又
はＯＳ（Ｏ）₂Ｒ₄であり、Ｒ₄はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、アリ−ル、又はアラルキルであり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ
₃はそれぞれ独立にＣ_1-6低級アルキル、フェニル、ベン
ジル又はフェニチルであり、Ｒ₅はＨ又はＣ_1-6アルキル
であり、Ｒ₆はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＨ又は
Ｃ_1-9アルキルであり、Ｒ₇はＨ又はＣ_1-6アルキルであ
りＲ₈はＨ又はＣ_1-6アルキルであり、ｎは１〜６の整数
であるが、ただしＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同時にフェニルであ
ることはないことを条件とする〕の化合物、その（Ｒ）
及び（Ｓ）鏡像体及びそのラセミ混合物及び製薬上受け
入れられる塩を製造する方法において、式（７）の化合
物

【化３】を前に定義した式ＰＲ₁Ｒ₂Ｒ₃の適当なトリアルキルホ
スフィンの等モル量と加圧化で約９０℃〜１５０℃の温
度で不活性溶媒中で反応させ、その様にして製造された
化合物を反応帯域から回収することからなる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジョアンマ−ティングリサ−ルフランス国ウィッセンバ−グエフ− 67160 リュデマルハウス７ロティスセメントウィンガ−スバッハ (72)発明者マ−ガレットアンペティ− フランス国ストラスブルグエフ− 67000 リュシンパ− ５ (72)発明者フランクボルケニスドイツ国カ−ルディ−−7640 バ−ケラ−ストラッセ 15ビ−

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】〔ＱはＰ⁺Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃・Ｘ^-であり、Ｘはハライド又はＯ
Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₄であり、ここでＲ₄はＨ、Ｃ₁〜₆アルキル、
アリ−ル又はアラルキルであり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は各
々独立にＣ₁〜₆低級アルキル、フェニル、ベンジル又は
フェネチルであり、Ｒ₅はＨ又はＣ₁〜₆アルキルであ
り、Ｒ₆はＨ又は−Ｃ(Ｏ)Ｒであり、ここでＲはＨ又は
Ｃ₁〜₉アルキルであり、Ｒ₇はＨ又はＣ₁〜₆アルキルで
あり、Ｒ₈はＨ又はＣ₁〜₆アルキルであり、ｎは整数1〜
6であるが、但し、Ｒ₁、Ｒ₂、及びＲ₃は同時にフェニル
であることはないことを条件とする〕の化合物、その
(Ｒ)及び(Ｓ)エナンチオマ−及びラセミ混合物、及び製
薬上受け入れられるその塩。
【請求項２】Ｘがハライドである特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。
【請求項３】Ｘがブロマイドである特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃がＣ₁〜₆低級アルキル
である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃がそれぞれメチル又は
エチルである特許請求の範囲第４項に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ₅がＣ₁〜₆アルキルである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。
【請求項７】Ｒ₆が水素である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。
【請求項８】Ｒ₇がＣ₁〜₆アルキルである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。
【請求項９】Ｒ₈がＣ₁〜₆アルキルである特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１０】ｎが２である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。
【請求項１１】化合物が［２−（３，４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ
−１−ベンポピラン−２−イル）エチル］−トリメチル
ホスホニウムブロマイド及び（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチ
オマ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】製薬上活性化合物としての用途のため
の請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】再灌流又は炎症の処置における用途の
ための請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】任意付加的に製薬上受け入れられる担
体と組合せた請求項１に記載の化合物を含有する製剤組
成物。
【請求項１５】再灌流又は炎症の処置のための請求項
１４に記載の製剤組成物。
【請求項１６】任意付加的に製薬上受け入れられる担
体と組合せた再灌流又は炎症の処置の為の製剤組成物を
製造するための請求項１に記載の化合物の用途。
【請求項１７】式【化２】〔式中ＱはＰ⁺Ｒ₁Ｒ₂Ｒ₃・Ｘ^-であり、Ｘはハライド又
はＯＳ（Ｏ）₂Ｒ₄であり、Ｒ₄はＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、アリ−ル、又はアラルキルであり、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ
₃はそれぞれ独立にＣ_1-6低級アルキル、フェニル、ベン
ジル又はフェニチルであり、Ｒ₅はＨ又はＣ_1-6アルキル
であり、Ｒ₆はＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ＲはＨ又は
Ｃ_1-9アルキルであり、Ｒ₇はＨ又はＣ_1-6アルキルであ
りＲ₈はＨ又はＣ_1-6アルキルであり、ｎは１〜６の整数
であるが、ただしＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃は同時にフェニルであ
ることはないことを条件とする〕の化合物、その（Ｒ）
及び（Ｓ）エナンチオマ−及びそのラセミ混合物及び製
薬上受け入れられる塩を製造する方法において、式（７）の化合物【化３】を前に定義した式ＰＲ₁Ｒ₂Ｒ₃の適当なトリアルキルホ
スフィンの等モル量と加圧化で約９０℃〜１５０℃の温
度で不活性溶媒中で反応させ、その様にして製造された
化合物を反応帯域から回収することからなる方法。
【請求項１８】再灌流処置の請求項１に記載の化合物の
有効量を含んでいる、そのような治療を必要とする患者
の処置剤。
【請求項１９】炎症を処置する為に請求項１に記載の
化合物の有効量を含んでいるそのような治療を必要とす
る患者を治療する薬剤。