JPH05331071A - カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 - Google Patents
カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法Info
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲ
Ｐ）類を有効成分とし、安定化剤として、１）有効量の
サイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミンま
たはＬ−メチオニン、あるいは２）有効量の塩化ナトリ
ムムと有効量の１種または２種以上のマンニトール、シ
ュクロース、イノシトール、ソルビトール、マルトー
ス、トレハロース、デキストラン、フルクトースおよび
ガラクトースからなる群より選ばれた糖類またはグリシ
ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ
−アルギニンおよびＬ−ヒスチジンからなる群より選ば
れたアミノ酸類、のいずれか１つを含有することを特徴
とする凍結乾燥組成物、およびＣＧＲＰ類と上記の安定
化剤を水性媒体に溶解した後、凍結乾燥することを特徴
とするＣＧＲＰ類の安定化法である。 【効果】 本発明の安定化剤を用いることにより、長期
間安定で、安全性の高いＣＧＲＰ類の凍結乾燥製剤を得
ることが可能となる。
Ｐ）類を有効成分とし、安定化剤として、１）有効量の
サイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミンま
たはＬ−メチオニン、あるいは２）有効量の塩化ナトリ
ムムと有効量の１種または２種以上のマンニトール、シ
ュクロース、イノシトール、ソルビトール、マルトー
ス、トレハロース、デキストラン、フルクトースおよび
ガラクトースからなる群より選ばれた糖類またはグリシ
ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ
−アルギニンおよびＬ−ヒスチジンからなる群より選ば
れたアミノ酸類、のいずれか１つを含有することを特徴
とする凍結乾燥組成物、およびＣＧＲＰ類と上記の安定
化剤を水性媒体に溶解した後、凍結乾燥することを特徴
とするＣＧＲＰ類の安定化法である。 【効果】 本発明の安定化剤を用いることにより、長期
間安定で、安全性の高いＣＧＲＰ類の凍結乾燥製剤を得
ることが可能となる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルシトニン遺伝子関
連ペプチド（以下、ＣＧＲＰと略す）類を有効成分とす
る凍結乾燥組成物およびＣＧＲＰ類の安定化法に関す
る。
連ペプチド（以下、ＣＧＲＰと略す）類を有効成分とす
る凍結乾燥組成物およびＣＧＲＰ類の安定化法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ＣＧＲＰ類は、カルシトニンと構造的に
異なっているが、カルシトニンと同じ遺伝子から導かれ
る１群のペプチドであって、ヒト、ニワトリ、ラット、
ブタなどの由来のＣＧＰＲ類およびその誘導体が知られ
ている。
異なっているが、カルシトニンと同じ遺伝子から導かれ
る１群のペプチドであって、ヒト、ニワトリ、ラット、
ブタなどの由来のＣＧＰＲ類およびその誘導体が知られ
ている。
【０００３】ヒトＣＧＲＰ（ｈ−ＣＧＲＰ）は骨代謝、
中枢神経系に作用するペプチドとして知られている〔Ｎ
ａｔｕｒｅ，３０８（１９），７４６−７４８（１９８
４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８３（２），４０
３（１９８５）、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，４，４
２５−４３４（１９８４）、Ｎａｔｕｒｅ，３１３
（３），５４−５６（１９８４）〕。
中枢神経系に作用するペプチドとして知られている〔Ｎ
ａｔｕｒｅ，３０８（１９），７４６−７４８（１９８
４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８３（２），４０
３（１９８５）、Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，４，４
２５−４３４（１９８４）、Ｎａｔｕｒｅ，３１３
（３），５４−５６（１９８４）〕。
【０００４】ブタＣＧＲＰ（ｐ−ＣＧＲＰ）は心拍数上
昇作用を有するペプチドとして知られている〔Ｎｅｕｒ
ｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，９，７５−８２（１９８７）〕。
ラットＣＧＲＰ（ｒ−ＣＧＲＰ）は血管拡張作用、胃酸
分泌抑制作用などを有するペプチドとして知られている
〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８６，
５４４（１９８５）、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ，１２，８１−８９（１９８５）〕。
昇作用を有するペプチドとして知られている〔Ｎｅｕｒ
ｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，９，７５−８２（１９８７）〕。
ラットＣＧＲＰ（ｒ−ＣＧＲＰ）は血管拡張作用、胃酸
分泌抑制作用などを有するペプチドとして知られている
〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８６，
５４４（１９８５）、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔ
ｉｄｅｓ，１２，８１−８９（１９８５）〕。
【０００５】また、ｈ−ＣＧＲＰ誘導体、ニワトリＣＧ
ＲＰ（ｃ−ＣＧＲＰ）およびｃ−ＣＧＲＰ誘導体は血清
カルシウム、リン低下作用活性を有するペプチドとして
知られている（特開昭６２−１２９２９７号公報、特開
昭６３−１２６８９４号公報、特開昭６３−２５８４９
０号公報、特開昭６４−２６５９８号公報）。ＣＧＲＰ
類は上記の通り、様々な生理作用を有することから、幅
広い臨床応用が期待されている。
ＲＰ（ｃ−ＣＧＲＰ）およびｃ−ＣＧＲＰ誘導体は血清
カルシウム、リン低下作用活性を有するペプチドとして
知られている（特開昭６２−１２９２９７号公報、特開
昭６３−１２６８９４号公報、特開昭６３−２５８４９
０号公報、特開昭６４−２６５９８号公報）。ＣＧＲＰ
類は上記の通り、様々な生理作用を有することから、幅
広い臨床応用が期待されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】少量のペプチドや蛋白
質等を凍結乾燥して製剤化する場合、賦形剤を添加する
ことが必須である。この賦形剤としては、マンニトール
が最も繁用されているが、マンニトールをＣＧＲＰ類の
凍結乾燥に対する賦形剤として使用したとき、その安定
化効果については、あまり認められない。一方、凍結乾
燥における安定化剤としてゼラチン、ヒト血清アルブミ
ン等の高分子物質が用いられているが、これらは、安定
化効果は高いが、免疫学的な安全性に問題がある場合が
多い。また、安定化剤としてアミノ酸を添加することに
より、安定性の向上が見られることが、一部の蛋白質な
どで報告されているが、ＣＧＲＰ類については不明であ
った。
質等を凍結乾燥して製剤化する場合、賦形剤を添加する
ことが必須である。この賦形剤としては、マンニトール
が最も繁用されているが、マンニトールをＣＧＲＰ類の
凍結乾燥に対する賦形剤として使用したとき、その安定
化効果については、あまり認められない。一方、凍結乾
燥における安定化剤としてゼラチン、ヒト血清アルブミ
ン等の高分子物質が用いられているが、これらは、安定
化効果は高いが、免疫学的な安全性に問題がある場合が
多い。また、安定化剤としてアミノ酸を添加することに
より、安定性の向上が見られることが、一部の蛋白質な
どで報告されているが、ＣＧＲＰ類については不明であ
った。
【０００７】
【課題を解決するための手段】このような問題点を解決
すべく、安全で安定な製剤処方を得るため、種々研究を
続けた結果、意外にも、ＣＧＲＰ類に対して、糖類の単
独での使用の中ではサイクロデキストリンに限り、優れ
た安定化効果が見られた。
すべく、安全で安定な製剤処方を得るため、種々研究を
続けた結果、意外にも、ＣＧＲＰ類に対して、糖類の単
独での使用の中ではサイクロデキストリンに限り、優れ
た安定化効果が見られた。
【０００８】しかしながら、一般によく使用されている
マンニトール、マルトース等は安定化効果は認められな
かった。また、グルコース、ガラクトース、マンノース
等を使用した場合は、固くて良好な凍結乾燥物が得られ
ず、ガサガサしたあるいは一部糸を引いたような不均一
な壊れ易い固形物となり、アンプルの枝部に移動する恐
れがあり、ケーキの形状が悪い。ソルビトールを使用し
た場合は、小さな丸い固形物が分散した状態で底にへば
りつき、均一なケーキ状態とならない。フルクトースを
使用した場合は、粉末とならず、液状化し、凍結乾燥物
が得られない。これら糖類の単独での使用は、サイクロ
デキストリン以外はＣＧＲＰ類の安定化剤としては適当
ではなかった。
マンニトール、マルトース等は安定化効果は認められな
かった。また、グルコース、ガラクトース、マンノース
等を使用した場合は、固くて良好な凍結乾燥物が得られ
ず、ガサガサしたあるいは一部糸を引いたような不均一
な壊れ易い固形物となり、アンプルの枝部に移動する恐
れがあり、ケーキの形状が悪い。ソルビトールを使用し
た場合は、小さな丸い固形物が分散した状態で底にへば
りつき、均一なケーキ状態とならない。フルクトースを
使用した場合は、粉末とならず、液状化し、凍結乾燥物
が得られない。これら糖類の単独での使用は、サイクロ
デキストリン以外はＣＧＲＰ類の安定化剤としては適当
ではなかった。
【０００９】さらに、アミノ酸類の中では、Ｌ−リジ
ン、Ｌ−グルタミンおよびＬ−メチオニンに限り、優れ
た安定化効果があることを見出した。しかし、一部の蛋
白質製剤において使用されているグリシン、Ｌ−アラニ
ン、Ｌ−ロイシンなどのアミノ酸では、ほとんど安定化
効果が見られなかった。同様に蛋白質、ペプチド製剤で
よく使用されているヒト血清アルブミン等の高分子物質
はＣＧＲＰ類に限り安定化効果が見られなかった。
ン、Ｌ−グルタミンおよびＬ−メチオニンに限り、優れ
た安定化効果があることを見出した。しかし、一部の蛋
白質製剤において使用されているグリシン、Ｌ−アラニ
ン、Ｌ−ロイシンなどのアミノ酸では、ほとんど安定化
効果が見られなかった。同様に蛋白質、ペプチド製剤で
よく使用されているヒト血清アルブミン等の高分子物質
はＣＧＲＰ類に限り安定化効果が見られなかった。
【００１０】このように、サイクロデキストリン、Ｌ−
リジン、Ｌ−グルタミンおよびＬ−メチオニンは、ＣＧ
ＲＰ類に対して特異的に安定化効果を示すことを見出
し、これらの化合物をＣＧＲＰ類の安定化剤として用い
ることにより、安全でしかも熱安定性に優れたＣＧＲＰ
類の凍結乾燥製剤を提供することが可能となった。
リジン、Ｌ−グルタミンおよびＬ−メチオニンは、ＣＧ
ＲＰ類に対して特異的に安定化効果を示すことを見出
し、これらの化合物をＣＧＲＰ類の安定化剤として用い
ることにより、安全でしかも熱安定性に優れたＣＧＲＰ
類の凍結乾燥製剤を提供することが可能となった。
【００１１】さらに、研究を続けた結果、安定化剤とし
てマンニトール、シュクロース、イノシトール、ソルビ
トール、マルトース、デキストラン、フルクトース、グ
ルコース、マンノース、ガラクトースなどの糖類単独ま
たはグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−シス
テイン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジンなどのアミノ
酸類単独では、その安定化効果は低いが、意外にも、上
記の各種糖類またはアミノ酸類に一定量の塩化ナトリウ
ムを配合して凍結乾燥することにより、ＣＧＲＰ類の安
定性が著しく向上することを見出した。この結果、ＣＧ
ＲＰ類の凍結乾燥製剤の安定化剤として上記の糖類また
はアミノ酸類と塩化ナトリウムを併用することにより、
安全でしかも熱安定性に優れたＣＧＲＰ類の凍結乾燥製
剤を提供することが可能となった。
てマンニトール、シュクロース、イノシトール、ソルビ
トール、マルトース、デキストラン、フルクトース、グ
ルコース、マンノース、ガラクトースなどの糖類単独ま
たはグリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−シス
テイン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジンなどのアミノ
酸類単独では、その安定化効果は低いが、意外にも、上
記の各種糖類またはアミノ酸類に一定量の塩化ナトリウ
ムを配合して凍結乾燥することにより、ＣＧＲＰ類の安
定性が著しく向上することを見出した。この結果、ＣＧ
ＲＰ類の凍結乾燥製剤の安定化剤として上記の糖類また
はアミノ酸類と塩化ナトリウムを併用することにより、
安全でしかも熱安定性に優れたＣＧＲＰ類の凍結乾燥製
剤を提供することが可能となった。
【００１２】すなわち、本発明の目的は、ＣＧＲＰ類を
有効成分とし、安定化剤として、 １）有効量のサイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−
グルタミンまたはＬ−メチオニン、あるいは、２）有効
量の塩化ナトリウムと有効量の１種または２種以上のマ
ンニトール、シュクロース、イノシトール、ソルビトー
ル、マルトース、トレハロース、デキストラン、フルク
トース、グルコース、マンノースおよびガラクトースか
らなる群より選ばれた糖類またはグリシン、Ｌ−アラニ
ン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニンお
よびＬ−ヒスチジンからなる群より選ばれたアミノ酸
類、のいずれか１つを含有することを特徴とする凍結乾
燥組成物を提供することである。
有効成分とし、安定化剤として、 １）有効量のサイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−
グルタミンまたはＬ−メチオニン、あるいは、２）有効
量の塩化ナトリウムと有効量の１種または２種以上のマ
ンニトール、シュクロース、イノシトール、ソルビトー
ル、マルトース、トレハロース、デキストラン、フルク
トース、グルコース、マンノースおよびガラクトースか
らなる群より選ばれた糖類またはグリシン、Ｌ−アラニ
ン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニンお
よびＬ−ヒスチジンからなる群より選ばれたアミノ酸
類、のいずれか１つを含有することを特徴とする凍結乾
燥組成物を提供することである。
【００１３】また、本発明の目的は、ＣＤＲＰ類と安定
化剤として、 １）有効量のサイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−
グルタミンまたはＬ−メチオニン、あるいは、２）有効
量の塩化ナトリウムと有効量の１種または２種以上のマ
ンニトール、シュクロース、イノシトール、ソルビトー
ル、マルトース、トレハロース、デキストラン、フルク
トース、グルコース、マンノースおよびガラクトースか
らなる群より選ばれた糖類またはグリシン、Ｌ−アラニ
ン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニンお
よびＬ−ヒスチジンからなる群より選ばれたアミノ酸
類、のいずれか１つを水性媒体に溶解した後、凍結乾燥
することを特徴とするカルシトニン遺伝子関連ペプチド
類の安定化法を提供することである。
化剤として、 １）有効量のサイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−
グルタミンまたはＬ−メチオニン、あるいは、２）有効
量の塩化ナトリウムと有効量の１種または２種以上のマ
ンニトール、シュクロース、イノシトール、ソルビトー
ル、マルトース、トレハロース、デキストラン、フルク
トース、グルコース、マンノースおよびガラクトースか
らなる群より選ばれた糖類またはグリシン、Ｌ−アラニ
ン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−アルギニンお
よびＬ−ヒスチジンからなる群より選ばれたアミノ酸
類、のいずれか１つを水性媒体に溶解した後、凍結乾燥
することを特徴とするカルシトニン遺伝子関連ペプチド
類の安定化法を提供することである。
【００１４】まず、本発明の有効成分であるＣＧＲＰ類
とは、ＣＧＲＰ、その誘導体またはそれらの塩である。
ＣＧＲＰおよびその誘導体は公知のペプチド合成法、例
えば、液相法、固相法により製造される。ＣＧＲＰの例
としては、ｈ−α−ＣＧＲＰ、ｈ−β−ＣＧＲＰ、ｃ−
ＣＧＲＰ、ｒ−α−ＣＧＲＰ、ｒ−β−ＣＧＲＰ、ｐ−
ＣＧＲＰなどが挙げられる。
とは、ＣＧＲＰ、その誘導体またはそれらの塩である。
ＣＧＲＰおよびその誘導体は公知のペプチド合成法、例
えば、液相法、固相法により製造される。ＣＧＲＰの例
としては、ｈ−α−ＣＧＲＰ、ｈ−β−ＣＧＲＰ、ｃ−
ＣＧＲＰ、ｒ−α−ＣＧＲＰ、ｒ−β−ＣＧＲＰ、ｐ−
ＣＧＲＰなどが挙げられる。
【００１５】前記の誘導体の例としては、デスアラニル
−デアミノ−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミ
ノ−ｈ−β−ＣＧＲＰ、デスアラニル−〔Ａｓｕ2,7 〕
−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−〔Ａｓｕ2,7 〕−
ｈ−β−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ 3 ，Ｐｈｅ15，Ｇｌｙ23〕
−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ−〔Ａｓ
ｎ3 ，Ｐｈｅ15，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａ
ｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デ
スアラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｇｌｙ
23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｐｈ
ｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ−
〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲ
Ｐ、〔Ａｓｐ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
デアミノ−〔Ａｓｐ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ
3 ，Ｇｌｕ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスア
ラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｇｌｙ23〕
−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｐｈ
ｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ−
〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲ
Ｐ、〔Ｇｌｕ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
デアミノ−〔Ｇｌｕ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラ
ニル−〔Ａｓｕ2,7 〕−ｃ−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
〔Ａｓｐ3 ，Ａｓｕ2,7 〕−ｃ−ＣＧＲＰ、デスアラニ
ル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ
−〔（４−Ｆ−Ｐｈｅ）37〕−ｃ−ＣＧＲＰなどが挙げ
られる。
−デアミノ−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミ
ノ−ｈ−β−ＣＧＲＰ、デスアラニル−〔Ａｓｕ2,7 〕
−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−〔Ａｓｕ2,7 〕−
ｈ−β−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ 3 ，Ｐｈｅ15，Ｇｌｙ23〕
−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ−〔Ａｓ
ｎ3 ，Ｐｈｅ15，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａ
ｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デ
スアラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｇｌｙ
23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｐｈ
ｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ−
〔Ａｓｎ3 ，Ａｓｐ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲ
Ｐ、〔Ａｓｐ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
デアミノ−〔Ａｓｐ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ
3 ，Ｇｌｕ14，Ｇｌｙ23〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスア
ラニル−デアミノ−〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｇｌｙ23〕
−ｈ−α−ＣＧＲＰ、〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｐｈ
ｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ−
〔Ａｓｎ3 ，Ｇｌｕ14，Ｐｈｅ15〕−ｈ−α−ＣＧＲ
Ｐ、〔Ｇｌｕ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
デアミノ−〔Ｇｌｕ14〕−ｈ−α−ＣＧＲＰ、デスアラ
ニル−〔Ａｓｕ2,7 〕−ｃ−ＣＧＲＰ、デスアラニル−
〔Ａｓｐ3 ，Ａｓｕ2,7 〕−ｃ−ＣＧＲＰ、デスアラニ
ル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ、デスアラニル−デアミノ
−〔（４−Ｆ−Ｐｈｅ）37〕−ｃ−ＣＧＲＰなどが挙げ
られる。
【００１６】上記のＣＧＲＰ誘導体の製造は、例えば、
特開昭６２−１２９２９７号、特開昭６３−１２６８９
４号、特開昭６３−２５８４９０号、特開昭６４−２６
５９８号などに記載されている。前記のＣＧＲＰまたは
その誘導体の塩としては、薬理学的に非毒性の塩が適宜
使用される。例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸
との塩、酢酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸
などの有機酸との塩が挙げられる。
特開昭６２−１２９２９７号、特開昭６３−１２６８９
４号、特開昭６３−２５８４９０号、特開昭６４−２６
５９８号などに記載されている。前記のＣＧＲＰまたは
その誘導体の塩としては、薬理学的に非毒性の塩が適宜
使用される。例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸
との塩、酢酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸
などの有機酸との塩が挙げられる。
【００１７】本発明に用いられるＣＧＲＰ類の使用量
は、医薬品として有効な生理活性作用を発現する量を用
いればよく、通常、１回投与当り、０．１〜５００μｇ
程度になるよう調製すればよい。
は、医薬品として有効な生理活性作用を発現する量を用
いればよく、通常、１回投与当り、０．１〜５００μｇ
程度になるよう調製すればよい。
【００１８】ＣＧＲＰ類の安定化剤としては、サイクロ
デキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミンまたはＬ−
メチオニンをそれぞれ単独で使用するか、あるいは２種
以上を混合して用いるか、あるいは塩化ナトリウムと糖
類またはアミノ酸を併用して用いてもよい。
デキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミンまたはＬ−
メチオニンをそれぞれ単独で使用するか、あるいは２種
以上を混合して用いるか、あるいは塩化ナトリウムと糖
類またはアミノ酸を併用して用いてもよい。
【００１９】上記の糖類としては、例えばマンニトー
ル、シュクロース、イノシトール、ソルビトール、マル
トース、トレハロース、デキストラン、フルクトース、
グルコース、マンノース、ガラクトースなどが挙げら
れ、また該糖類は、単独または２種以上を併用して用い
てもよい。上記のアミノ酸類としては、例えば、グリシ
ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ
−アルギニン、Ｌ−ヒスチジンなどが挙げられ、また該
アミノ酸類は、単独または２種以上を併用して用いても
よい。さらにまた、該糖類と該アミノ酸類を併用しても
よい。
ル、シュクロース、イノシトール、ソルビトール、マル
トース、トレハロース、デキストラン、フルクトース、
グルコース、マンノース、ガラクトースなどが挙げら
れ、また該糖類は、単独または２種以上を併用して用い
てもよい。上記のアミノ酸類としては、例えば、グリシ
ン、Ｌ−アラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ
−アルギニン、Ｌ−ヒスチジンなどが挙げられ、また該
アミノ酸類は、単独または２種以上を併用して用いても
よい。さらにまた、該糖類と該アミノ酸類を併用しても
よい。
【００２０】上記安定化剤の添加量は、ＣＧＲＰ類１重
量部に対し、０．２〜１００，０００重量部程度が好ま
しく、さらに好ましくは２〜１０，０００重量部程度添
加すればよい。塩化ナトリウムの添加量は、糖類または
アミノ酸類１重量部に対して、０．００１〜５重量部程
度が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜１重量部程
度添加すればよい。水性媒体としては、例えば注射用蒸
留水、生理食塩液などが例示される。さらに上記の水性
溶媒は毒性を示さない限り水溶性有機溶媒、例えば少量
のエタノール等を含んでいてもよい。
量部に対し、０．２〜１００，０００重量部程度が好ま
しく、さらに好ましくは２〜１０，０００重量部程度添
加すればよい。塩化ナトリウムの添加量は、糖類または
アミノ酸類１重量部に対して、０．００１〜５重量部程
度が好ましく、さらに好ましくは０．０１〜１重量部程
度添加すればよい。水性媒体としては、例えば注射用蒸
留水、生理食塩液などが例示される。さらに上記の水性
溶媒は毒性を示さない限り水溶性有機溶媒、例えば少量
のエタノール等を含んでいてもよい。
【００２１】本発明の凍結乾燥組成物を製造するには、
例えば、上記の組成のＣＧＲＰ類、安定化剤を、必要に
応じて適宜公知のｐＨ調製剤、等張化剤、安定化剤、増
量剤、防腐剤等を混合し、上記の水性媒体に溶解して無
菌濾過し、常法に基づいて凍結乾燥すればよい。この凍
結乾燥には、通常用いられている条件下で、トレー凍結
乾燥、バイアル凍結乾燥などの公知の凍結乾燥法が採用
できる。
例えば、上記の組成のＣＧＲＰ類、安定化剤を、必要に
応じて適宜公知のｐＨ調製剤、等張化剤、安定化剤、増
量剤、防腐剤等を混合し、上記の水性媒体に溶解して無
菌濾過し、常法に基づいて凍結乾燥すればよい。この凍
結乾燥には、通常用いられている条件下で、トレー凍結
乾燥、バイアル凍結乾燥などの公知の凍結乾燥法が採用
できる。
【００２２】
【実施例】以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに詳
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。尚、実施例で用いたＣＧＲＰ類は、前記の公知の
文献に従って、全て旭化成工業が合成したものを使用し
た。
細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。尚、実施例で用いたＣＧＲＰ類は、前記の公知の
文献に従って、全て旭化成工業が合成したものを使用し
た。
【００２３】実施例１ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと下記の
表１の安定化剤をとり、無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後熔閉し、用時溶解
型凍結乾燥製剤を得た。
表１の安定化剤をとり、無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解
させた。無菌濾過後、ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ
分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換後熔閉し、用時溶解
型凍結乾燥製剤を得た。
【００２４】
【表１】
【００２５】実施例２ ＣＧＲＰ類および安定化剤を下記の表２に示した組成で
混合し、無菌蒸留水２０ｍｌに溶解した後、実施例１と
同様に処理し、各々凍結乾燥製剤を得た。
混合し、無菌蒸留水２０ｍｌに溶解した後、実施例１と
同様に処理し、各々凍結乾燥製剤を得た。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例３ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇとＤ−マ
ンニトール５００ｍｇおよび塩化ナトリウム１００ｍｇ
をとり、無菌蒸留水５０ｍｌを加え、溶解させた。無菌
濾過後、ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結
乾燥を行い、窒素置換後、熔閉し、用時溶解型の凍結乾
燥製剤を得た（本発明品５）。
ンニトール５００ｍｇおよび塩化ナトリウム１００ｍｇ
をとり、無菌蒸留水５０ｍｌを加え、溶解させた。無菌
濾過後、ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結
乾燥を行い、窒素置換後、熔閉し、用時溶解型の凍結乾
燥製剤を得た（本発明品５）。
【００２８】実施例４ 実施例３において、Ｄ−マンニトールの代わりに下記の
表３の糖類またはアミノ酸類を用い、塩化ナトリウムを
表３の量を用いて同様に処理し、各々凍結乾燥製剤を得
た（本発明品６〜１７）。
表３の糖類またはアミノ酸類を用い、塩化ナトリウムを
表３の量を用いて同様に処理し、各々凍結乾燥製剤を得
た（本発明品６〜１７）。
【００２９】
【表３】
【００３０】実施例５ ｈ−α−ＣＧＲＰ０．５ｍｇとＤ−マンニトール２５０
ｍｇおよび塩化ナトリウム５０ｍｇをとり、無菌蒸留水
２５ｍｌを加え、溶解させた。無菌濾過後ガラスアンプ
ルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換
後熔閉して用時溶解型製剤を得た。
ｍｇおよび塩化ナトリウム５０ｍｇをとり、無菌蒸留水
２５ｍｌを加え、溶解させた。無菌濾過後ガラスアンプ
ルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥を行い、窒素置換
後熔閉して用時溶解型製剤を得た。
【００３１】実施例６ ＣＧＲＰ類、糖類またはアミノ酸類および塩化ナトリウ
ムを下記の表４に示した組成で混合し、無菌蒸留水２０
ｍｌに溶解した後、実施例５と同様に処理し、各々凍結
乾燥製剤を得た。
ムを下記の表４に示した組成で混合し、無菌蒸留水２０
ｍｌに溶解した後、実施例５と同様に処理し、各々凍結
乾燥製剤を得た。
【００３２】
【表４】
【００３３】実施例７ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１０ｍｇとＤ−
マンニトール１ｇおよび塩化ナトリウム１００ｍｇをと
り、無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過
後、ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥
を行い、窒素置換後、熔閉し、用時溶解型の凍結乾燥製
剤を得た。
マンニトール１ｇおよび塩化ナトリウム１００ｍｇをと
り、無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過
後、ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥
を行い、窒素置換後、熔閉し、用時溶解型の凍結乾燥製
剤を得た。
【００３４】実施例８ デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ５０ｍｇとＤ−
マンニトール１ｇおよび塩化ナトリウム１００ｍｇをと
り、無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過
後、ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥
を行い、窒素置換後、熔閉し、用時溶解型の凍結乾燥製
剤を得た。
マンニトール１ｇおよび塩化ナトリウム１００ｍｇをと
り、無菌蒸留水５０ｍｌを加え溶解させた。無菌濾過
後、ガラスアンプルに０．５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥
を行い、窒素置換後、熔閉し、用時溶解型の凍結乾燥製
剤を得た。
【００３５】
ＣＧＲＰ類安定化試験 〔対照製剤の調製〕 （１）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇを
とり、無菌蒸留水５０ｍｌに溶解させた。無菌濾過後、
ガラスアンプルに０．５ｍｌづつ分注し、凍結乾燥を行
い窒素置換後、熔閉し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た
（対照品１）。 （２）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
Ｄ−マンニトール１０００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０
ｍｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍
結乾燥製剤を得た（対照品２）。 （３）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
マルトース１０００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍｌに
溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍結乾燥
製剤を得た（対照品３）。
とり、無菌蒸留水５０ｍｌに溶解させた。無菌濾過後、
ガラスアンプルに０．５ｍｌづつ分注し、凍結乾燥を行
い窒素置換後、熔閉し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た
（対照品１）。 （２）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
Ｄ−マンニトール１０００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０
ｍｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍
結乾燥製剤を得た（対照品２）。 （３）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
マルトース１０００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍｌに
溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍結乾燥
製剤を得た（対照品３）。
【００３６】（４）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧ
ＲＰ１ｍｇとグリシン１０００ｍｇをとり、無菌蒸留水
５０ｍｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解
型凍結乾燥製剤を得た（対照品４）。 （５）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
Ｌ−アラニン１０００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍｌ
に溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た（対照品５）。 （６）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
ヒト血清アルブミン１００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０
ｍｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍
結乾燥製剤を得た（対照品６）。
ＲＰ１ｍｇとグリシン１０００ｍｇをとり、無菌蒸留水
５０ｍｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解
型凍結乾燥製剤を得た（対照品４）。 （５）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
Ｌ−アラニン１０００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍｌ
に溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍結乾
燥製剤を得た（対照品５）。 （６）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
ヒト血清アルブミン１００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０
ｍｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍
結乾燥製剤を得た（対照品６）。
【００３７】（７）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧ
ＲＰ１ｍｇと塩化ナトリウム１０００ｍｇをとり、無菌
蒸留水５０ｍｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用
時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品７）。 （８）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
Ｄ−マンニトール５００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍ
ｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍結
乾燥製剤を得た（対照品８）。 （９）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
Ｄ−マンニトール５００ｍｇおよびグリシン２００ｍｇ
をとり、無菌蒸留水５０ｍｌに溶解させた。以下、同様
に処理し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品
９）。
ＲＰ１ｍｇと塩化ナトリウム１０００ｍｇをとり、無菌
蒸留水５０ｍｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用
時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品７）。 （８）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
Ｄ−マンニトール５００ｍｇをとり、無菌蒸留水５０ｍ
ｌに溶解させた。以下、同様に処理し、用時溶解型凍結
乾燥製剤を得た（対照品８）。 （９）デスアラニル−デアミノ−ｃ−ＣＧＲＰ１ｍｇと
Ｄ−マンニトール５００ｍｇおよびグリシン２００ｍｇ
をとり、無菌蒸留水５０ｍｌに溶解させた。以下、同様
に処理し、用時溶解型凍結乾燥製剤を得た（対照品
９）。
【００３８】〔試験方法〕前述の実施例で得た本発明品
１〜１７および対照品１〜９の各々を６０℃にて３ヶ月
保存した後、次の条件による高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）を用いてＣＧＲＰ類の含量を測定し、熔
閉直後の含量を１００％として残存率を求めた。
１〜１７および対照品１〜９の各々を６０℃にて３ヶ月
保存した後、次の条件による高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）を用いてＣＧＲＰ類の含量を測定し、熔
閉直後の含量を１００％として残存率を求めた。
【００３９】ＨＰＬＣ測定条件 カラム：ＹＭＣ ＡＭ−３０２ ＯＤＳ Ｓ−５ １２
０Å（ＹＭＣ社製） 内径４．６×１５０ｍｍ 移動相：０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル＝６９：３１ 流速：０．７ｍｌ／分 検出：２２０ｎｍ 〔試験結果〕各試料のＣＧＲＰ類の残存率を表５に示し
た。
０Å（ＹＭＣ社製） 内径４．６×１５０ｍｍ 移動相：０．１％ＴＦＡ：アセトニトリル＝６９：３１ 流速：０．７ｍｌ／分 検出：２２０ｎｍ 〔試験結果〕各試料のＣＧＲＰ類の残存率を表５に示し
た。
【００４０】
【表５】
【００４１】表５の結果に示す通り、サイクロデキスト
リン以外の糖類、例えば、マンニトール、マルトースな
どを単独で添加した対照品、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミ
ンおよびＬ−メチオニン以外のアミノ酸、例えばグリシ
ン、Ｌ−アラニンなどを単独で添加した対照品、上記の
糖類とアミノ酸類の併用、例えば、マンニトールとグリ
シンを併用添加した対照品ならびに塩化ナトリウム単独
で添加した対照品は、ＣＧＲＰ類の安定性が著しく低下
したのに対し、サイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ
−グルタミンおよびＬ−メチオニン単独で添加した本発
明品は優れた安定性を示し、また、上記糖類またはアミ
ノ酸類と塩化ナトリウムを併用した本発明品は優れた安
定性を示し、糖類またはアミノ酸類と塩化ナトリウムの
併用効果が認められた。
リン以外の糖類、例えば、マンニトール、マルトースな
どを単独で添加した対照品、Ｌ−リジン、Ｌ−グルタミ
ンおよびＬ−メチオニン以外のアミノ酸、例えばグリシ
ン、Ｌ−アラニンなどを単独で添加した対照品、上記の
糖類とアミノ酸類の併用、例えば、マンニトールとグリ
シンを併用添加した対照品ならびに塩化ナトリウム単独
で添加した対照品は、ＣＧＲＰ類の安定性が著しく低下
したのに対し、サイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ
−グルタミンおよびＬ−メチオニン単独で添加した本発
明品は優れた安定性を示し、また、上記糖類またはアミ
ノ酸類と塩化ナトリウムを併用した本発明品は優れた安
定性を示し、糖類またはアミノ酸類と塩化ナトリウムの
併用効果が認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ 7329−4Ｃ Ｅ 7329−4Ｃ Ｂ 7329−4Ｃ 47/02 Ｊ 7433−4Ｃ 47/18 Ｊ 7433−4Ｃ 47/26 Ｊ 7433−4Ｃ
Claims (2)
- 【請求項１】 カルシトニン遺伝子関連ペプチド類を有
効成分とし、安定化剤として、 １）有効量のサイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−
グルタミンまたはＬ−メチオニン、あるいは ２）有効量の塩化ナトリウムと有効量の１種または２種
以上のマンニトール、シュクロース、イノシトール、ソ
ルビトール、マルトース、トレハロース、デキストラ
ン、フルクトース、グルコース、マンノースおよびガラ
クトースからなる群より選ばれた糖類またはグリシン、
Ｌ−アラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ア
ルギニンおよびＬ−ヒスチジンからなる群より選ばれた
アミノ酸類、のいずれか１つを含有することを特徴とす
るカルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成
物。 - 【請求項２】 カルシトニン遺伝子関連ペプチド類と安
定化剤として、 １）有効量のサイクロデキストリン、Ｌ−リジン、Ｌ−
グルタミンまたはＬ−メチオニン、あるいは ２）有効量の塩化ナトリウムと有効量の１種または２種
以上のマンニトール、シュクロース、イノシトール、ソ
ルビトール、マルトース、トレハロース、デキストラ
ン、フルクトース、グルコース、マンノースおよびガラ
クトースからなる群より選ばれた糖類またはグリシン、
Ｌ−アラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ア
ルギニンおよびＬ−ヒスチジンからなる群より選ばれた
アミノ酸類、のいずれか１つを水性媒体に溶解した後、
凍結乾燥することを特徴とするカルシトニン遺伝子関連
ペプチド類の安定化法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5001861A JPH05331071A (ja) | 1992-01-17 | 1993-01-08 | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2727792 | 1992-01-17 | ||
| JP4-27277 | 1992-01-17 | ||
| JP5001861A JPH05331071A (ja) | 1992-01-17 | 1993-01-08 | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05331071A true JPH05331071A (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=12216581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5001861A Withdrawn JPH05331071A (ja) | 1992-01-17 | 1993-01-08 | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05331071A (ja) |
Cited By (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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