JPH05331149A

JPH05331149A - フェノール誘導体

Info

Publication number: JPH05331149A
Application number: JP14141192A
Authority: JP
Inventors: Kazutoshi Miyake; 一俊三宅; Masayuki Matsukura; 正幸松倉; Naoki Yoneda; 直樹米田; Osamu Hiroshima; 修広島; Nobuyuki Mori; 信行森; Hiroki Ishihara; 浩樹石原; Takashi Musha; 孝志武者; Toshiyuki Matsuoka; 俊之松岡; Sukeyuki Hamano; 祐之浜野; Norio Minami; 法夫南
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1992-06-02
Filing date: 1992-06-02
Publication date: 1993-12-14
Anticipated expiration: 2017-03-25
Also published as: JP3269658B2

Abstract

(57)【要約】【目的】高血圧症予防・治療剤または／および心不全
予防・治療剤として有効な化合物を提供する。【構成】一般式（Ｉ）で示されるフェノール誘導体ま
たはその薬理学的に許容できる塩。【化１】〔式中、R¹はアルキル基、シクロアルキル基等の基、
R²,R³は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基等の
基、R⁴,R⁵は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ニトロ基等の基、式−A¹＝A²−A³＝A⁴−で示される
基は、式−CH＝CH−CH＝CH−で示される基、式−N＝CH
−CH＝CH−で示される基、式−CH＝CH−CH＝N−で示さ
れる基等の基を示す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬として優れた作用
を有するフェノール誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩に関する。更に詳しくは、高血圧症予防・治療剤
または／および心不全予防・治療剤として有効なフェノ
ール誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】高血圧症は日本人全体の約２０％、即ち
約 2,000万人以上が羅患しており、各種脳疾患、心疾患
などの重要なリスクファクターとなっている。高血圧症
の薬物治療としては現在サイアザイド系降圧利尿剤、β
遮断薬、Ｃａ拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤などが実際に臨床上
利用されている。しかしながら、高血圧の成因・病態は
極めて多種多様であり、少なくとも一剤であらゆるタイ
プの高血圧を有意にコントロールすることは困難であ
る。更に、安全性の面から言えば、例えばβ遮断薬には
心抑制、気管支彎縮があり、利尿薬には高尿酸血症、糖
代謝異常、脂質代謝異常などの副作用があり、またＡＣ
Ｅ阻害剤には副作用として空咳がある。

【０００３】このような状況から、種々のメカニズムに
よる異なったタイプのよりよい降圧剤が依然として求め
られている。そこで本発明者等は、長年にわたり非ペプ
チド性アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合物につ
いて鋭意研究を行ってきたが、後記する如く、フェノー
ル誘導体が優れた作用を有することを見出した。

【０００４】アンジオテンシンII拮抗作用を有する化合
物として、例えば特開平３−５４８０号、特開平３−９
５１８１号、特開平３−１０６８７９号、特開平３−２
３６３７７号、特開平３−１８８０７６号、特開平３−
６３２６４号、特開平３−２７３６２号、特開平３−１
８４９７６号、特開平４−９３７３号、欧州特許公開第
４３４０３７号、欧州特許公開第４５９１３６号、米国
特許第４８８０８０４号等を挙げることができるが、こ
れらに開示されている化合物はビフェニル誘導体である
のに対し、本発明化合物はビフェニル部分がフェノール
になっているという点で構造的に異なる。

【０００５】

【本発明の構成】本発明化合物は、下記に示す一般式
（Ｉ）で表されるフェノール誘導体およびその薬理学的
に許容できる塩である。

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、R¹はアルキル基、シクロアルキル
基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シアノアルキル基
又はアルコキシアルキル基を意味する。R²,R³は同一ま
たは相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
又は保護されていてもよいカルボキシル基を意味する。
R⁴,R⁵は同一または相異なる水素原子、ハロゲン原子、
低級アルキル基、シアノ基、低級アルコキシ基又はニト
ロ基を意味する。

【０００８】式−A¹＝A²−A³＝A⁴−で示される基は、式
−CH＝CH−CH＝CH−で示される基、式−N＝CH−CH＝CH
−で示される基、式−CH＝N−CH＝CH−で示される基、
式−CH＝CH−N＝CH−で示される基、式−CH＝CH−CH＝N
−で示される基又は式−CH＝N−CH＝N−で示される基を
意味する。〕本発明の定義中、R², R³, R⁴, R⁵の定義に
みられる低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖もし
くは分枝状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、 sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペン
チル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペンチル
基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチ
ルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシ
ル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メ
チルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジ
メチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−
ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エ
チルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリ
メチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル
基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−
２−メチルプロピル基などを意味する。これらのうち好
ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基などを挙げることができ、これらのう
ち、最も好ましい基としてはメチル基、エチル基を挙げ
ることができる。特にR⁴,R⁵の定義における低級アルキ
ル基は、メチル基が最も好ましい。

【０００９】またR⁴, R⁵の定義における低級アルコキシ
基とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基な
ど上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ
基を意味するが、これらのうち好ましい基としてはメト
キシ基、エトキシ基を挙げることができる。更に R², R
³, R⁴, R⁵ の定義におけるハロゲン原子とは、塩素原
子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子などを意味す
る。

【００１０】R¹の定義におけるアルキル基とは、好まし
くは炭素数１〜10を有する直鎖若しくは分枝状のアルキ
ル基を意味する。前記した炭素数１〜６のアルキル基に
加えて、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル
基、ｎ−デシル基のほか、分岐したアルキル基をも含
む。これらのうち好ましいアルキル基は、炭素数１〜８
を有する直鎖若しくは分枝状のアルキル基であり、それ
らの中でも好ましい基としては、例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、ｎ−ペンチル基などを挙げることができる。また、
R¹におけるシクロアルキル基とは、例えば炭素数３〜６
を有するシクロアルキル基を意味するが、最も好ましい
ものはシクロプロピル基、シクロブチル基である。

【００１１】R¹の定義中、アルコキシ基とは、上記アル
キル基で定義した炭素数１〜10の直鎖もしくは分枝状の
アルキル基から誘導される基を意味するが、好ましい例
を挙げれば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキ
シ基などを挙げることができる。またR¹の定義中、アル
キルチオ基とは、上記アルキル基で定義した炭素数１〜
10の直鎖もしくは分枝状のアルキル基から誘導される基
を意味するが、好ましい例を挙げれば、メチルチオ基、
エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ
基、ｎ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基などを挙げ
ることができる。

【００１２】R¹の定義中、シアノアルキル基とは、上記
で定義したアルキル基のいずれかの炭素原子にシアノ基
１〜２個が結合しているものを意味する。R¹の定義中、
アルコキシアルキル基とは、上記アルキル基のいずれか
の炭素原子に先に定義した低級アルコキシ基が結合した
ものを意味する。

【００１３】式−A¹＝A²−A³＝A⁴−で示される基は、式−CH＝CH−CH＝CH−で示される基、式−N＝CH−CH＝CH−で示される基、式−CH＝N−CH＝CH−で示される基、式−CH＝CH−N＝CH−で示される基、式−CH＝CH−CH＝N−で示される基、又は式−CH＝N−CH＝N−で示される基を意味する。すなわち、本発明化合物においてイミダゾ
ール環に縮合している部分を具体的に記載すれば次のと
おりである。

【００１４】

【化３】

【００１５】薬理学的に許容される塩とは、本発明化合
物において可能であるものならいかなるものでもよい
が、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸
塩などを挙げることができる。また、化合物によっては
水和物になる場合、更に光学活性体が存在する場合があ
るが、これらのものが本発明の範囲に入ることは言うま
でもない。

【００１６】次に本発明化合物の代表的な製造方法を示
す。製造方法１一般式（Ｉ）で示される化合物は以下の方法で製造する
ことができる。

【００１７】

【化４】

【００１８】（一連の式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵，式−A¹＝
A²−A³＝A⁴−で示される基は前記の意味を有する。 Xは
ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基などの脱離基を意味する。）すな
わち、一般式(II)で示される化合物と一般式(III) で示
される化合物を通常塩基存在下縮合させることにより、
目的化合物（Ｉ）を得る方法である。

【００１９】用いられる塩基としては、例えば水素化ナ
トリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩
基、ナトリウムアルコラート、tert−ブトキシカリウ
ム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの有機塩基などを挙げることができる。反応溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノン、ジオキサン、メタノール、エタノール等の
アルコール類、アセトンなどが好ましい。

【００２０】製造方法２一般式（Ｉ）において、R⁴,R⁵が同一または相異なるハ
ロゲン原子またはニトロ基の場合は、次の方法でも製造
することができる。

【００２１】

【化５】

【００２２】（一連の式中、R¹,R²,R³,X，式−A¹＝A²−
A³＝A⁴−で示される基は前記の意味を有する。 Zは低級
アルキル基、アルコキシアルキル基、トリメチルシリル
基、テトラヒドロピラン−２−イル基などの水酸基の保
護基を意味する。R⁶は水素原子または低級アルキル基を
意味する。）すなわち、一般式(II)で示される化合物と
一般式(IV)で示される化合物を製造方法１で示された方
法と同様の方法で縮合させる工程である。

【００２３】

【化６】

【００２４】（一連の式中、R¹,R²,R³, 式−A¹＝A²−A³
＝A⁴−で示される基, Z,R⁶は前記の意味を有する。）す
なわち、通常の方法により水酸基の脱保護を行う工程で
ある。例えば、 Zが低級アルキル基の場合は、臭化水素
−酢酸あるいはピリジン塩酸塩あるいはハロゲン系溶媒
中にて三臭化ホウ素を作用させる等の方法により、一般
式(VI)で示される化合物を得る方法である。Z がその他
の保護基の場合も、保護基Z を脱離することができれ
ば、いかなる方法でもよい。

【００２５】

【化７】

【００２６】（一連の式中、R¹,R²,R³, 式−A¹＝A²−A³
＝A⁴−で示される基は前記の意味を有する。R⁴ _a, R⁵ _aは
ハロゲン原子またはニトロ基を意味する。）すなわち、
第２工程で得られた化合物(VI)を通常の方法でハロゲン
化またはニトロ化することにより、目的化合物(VII) を
得る工程である。ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、
ヨウ素、一塩化ヨウ素、一臭化ヨウ素等を挙げることが
できる。ニトロ化剤としては、硝酸等を挙げることがで
きる。反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒が使
用できるが、好ましくは酢酸等を挙げることができる。

【００２７】製造方法３一般式（Ｉ）で示される化合物は次に示す方法でも製造
することができる。

【００２８】

【化８】

【００２９】（一連の式中、R¹,R²,R³,R⁴,R⁵及び式−A¹
＝A²−A³＝A⁴−で示される基は前記の意味を有する。）
すなわち、一般式(II)で示される化合物を塩基存在下一
般式(VIII)で示される化合物に付加させ、目的化合物
（Ｉ）を得る反応である。

【００３０】塩基はあらゆるものが使用可能であるが、
例を挙げれば、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムなどの無機塩基、ナトリウムアルコラート、
tert−ブトキシカリウム、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなどが好ましい。反応溶媒として
は、反応に関与しないあらゆる溶媒が使用できるが、例
を挙げれば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−
イミダゾリジノン、ジオキサン、メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類、アセトンなどが好ましい。

【００３１】

【発明の効果】次に、本発明化合物の効果を詳述するた
めに、薬理実験例を示す。薬理実験例 1. 実験方法 (1) ウサギ大動脈条片を用いたアンジオテンシンII拘縮
拮抗作用雄の体重２〜３kgのニュージーランドホワイトウサギを
ペントバルビタール・ナトリウムで麻酔した後、胸部大
動脈を摘出した。大動脈は幅1.5 〜２mm、長さ15〜20mm
のラセン標本にし、以下の組成の krebe bicarbonate液
（KrebsBicarbonate(mM) ：NaCl 118.4、KCl 4.7 、CaC
l₂2.0 、 MgSO₄・7H₂O 1.2、NaHCO₃ 25.0 、KH₂PO₄ 1.
2、グルコース11.1) を入れた10mlのマグヌス槽に懸垂
した。インドメタシン10^-5Ｍを添加し、プロスタグラン
ディンの影響を除外した。 Krebs液は37℃に保ち、95％
O₂−５％CO₂ でバブリングした。条片は初期張力１ｇを
負荷し、約１時間静置した後、50mM KClを加え、拘縮を
惹起し、拘縮が安定してから、洗浄した。この操作を２
回繰り返し、２回目を 100％拘縮とした。

【００３２】この後、アンジオテンシンIIを10^-10から
３×10^-6まで累積的に添加し、用量−反応曲線を求め
た。アンジオテンシンII拮抗物質の拮抗作用を検討する
場合には、アンジオテンシン10^-10Ｍを添加する40分前
に、試験化合物を10^-6〜10^-9Ｍの濃度に添加し、用量−
反応曲線の右方移動を観察した。収縮は等尺性圧トラン
スデューサー（TB611T、日本光電）を用い、キャリアア
ンプ（AP620GまたはAP621G、日本光電）を介し、多ペン
記録計（Ｒ−10、理化電機）に描記させた。アンジオテ
ンシンII拮抗物質のポテンシーは、Schildの式を用い、
ｐＡ₂値〔活性薬の用量比を２とするような競合的拮抗
薬の濃度〕の濃度のネガティヴロガリズム（−log)〕を
算出し求めた。

【００３３】(2) 麻酔節遮断ラット(Wistar Kyoto)にお
けるアンジオテンシンII昇圧の抑制作用雄の９〜25週齢のWistar Kyotoラット（チャールズリバ
ー日本）をペントバルビタール・ナトリウム50mg/kg,i.
p.により麻酔し、頸動静脈にカニューレを挿入した。動
脈カニューレを圧トランスデューサー（TP−200T）に接
続し、キャリアアンプ（AP−601G、日本光電）および脈
波の積分による平均血圧測定パネル（日本光電）を介
し、ポリグラフ・システム（RM−6000、日本光電）で記
録した。静脈カニューレからペントリニウム（pentolin
ium)10mg/kg をi.v.し、節遮断をし、血圧が安定してか
ら、アンジオテンシンII 0.003〜0.1 または0.3μg/kg,
i.v. を各用量における昇圧反応がほぼ回復する時間間
隔（２〜３分）で累積的に投与し、用量−反応曲線を求
めた。次いで、試験化合物の 0.1〜10mg/kg,i.v.を投与
し、その３分後に再度アンジオテンシンIIの 0.03 〜１
μg/kg,i.v. を投与し、用量−昇圧反応曲線の右方への
移動倍率を求め、拮抗剤の投与量（Ａ、mg/kg,i.v.) と
上記移動倍率（Ｂ）とから次式により、２倍の右方移動
を生ずる用量（Ｃ、≒ＥＤ₅₀、mg/kg,i,v.) を求めた。

【００３４】

【数１】

【００３５】2. 実験結果表１及び表２に本発明化合物（試験化合物）についての
薬理実験(1)および（２）の結果を示す。尚、表中、Me
はメチル基を、n-Prはｎ−プロピル基を、n-Buはｎ−ブ
チル基をそれぞれ意味する。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】上記の薬理実験例によって、本発明化合物
は著しく優れたアンジオテンシンII拮抗作用を有するこ
とが明らかである。したがって、本発明化合物は、アン
ジオテンシンII拮抗作用に基づいて、高血圧の治療・予
防に有効であり、更に心不全の治療・予防に有効であ
り、またアンジオテンシンII拮抗作用が有効である他の
疾患の治療・予防にも有効である。具体的には本能性高
血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧症、悪性高血圧
症などの高血圧症の治療・予防剤、更に心不全治療・予
防剤として有用である。また、本発明化合物は毒性が低
く、安全性が高いので、この意味からも本発明の価値は
高い。

【００３９】本発明化合物をこれら医薬として使用する
場合は、経口投与若しくは非経口投与により投与され
る。投与量は、症状の程度；患者の年齢、性別、体重、
感受性差；投与方法；投与の時期、間隔；医薬製剤の性
質、調剤、種類；有効成分の種類などによって異なり、
特に限定されない。経口投与の場合は、通常成人１日あ
たり約１〜2,000mg 、好ましくは約５〜1,000mg であ
り、これを通常１日１〜３回にわけて投与する。注射の
場合は、通常約１μg/kg〜10,000μg/kgであり、好まし
くは約３μg/kg〜 3,000μg/kgである。

【００４０】すなわち、経口用固形製剤を調製する場合
は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、嬌味嬌臭剤などを加えた後、常法によ
り錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとす
る。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白
糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケ
イ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シ
ェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキ
ストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステ
アリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコー
ル、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に
添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤とし
ては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、龍脳、
桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖
衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングす
ることは勿論差支えない。

【００４１】注射剤を調製する場合には、主薬に必要に
よりpH調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化
剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、
皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法に
より凍結乾燥物とすることも必要である。

【００４２】懸濁化剤としての例をあげれば、例えばメ
チルセルロース、ポリソルベート80、ヒドロキシエチル
セルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノラウレートなどを挙げることができる。溶解
補助剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウレート、マグロゴール、ヒ
マシ油脂肪酸エチルエステルなどを挙げることができ
る。また安定化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、
メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等が、保存剤として
は、例えばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、ク
ロロクレゾールなどを挙げることができる。

【００４３】

【実施例】次に、本発明化合物の代表的化合物について
実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されるこ
とがないことは言うまでもない。なお、実施例とは別に
製造例として掲げる例は、本発明の最終化合物（本発明
化合物）に用いる出発物質（原料）の製造方法である。
また、化学構造式中、Meはメチル基を、Etはエチル基
を、n-Prはｎ−プロピル基を、n-Buはｎ−ブチル基をそ
れぞれ意味する。

【００４４】製造例１２−ｎ−ブチル−１−（４−メトキシフェニルメチル）
ベンズイミダゾール

【００４５】

【化９】

【００４６】窒素気流下、水素化ナトリウム（60％、油
性）1.2 ｇに、２−ｎ−ブチルベンズイミダゾール5.22
ｇを60mlのジメチルホルムアミドに溶解させ、滴下し
た。20分室温で攪拌後、氷冷し、４−メトキシフェニル
メチルクロライド 4.9ｇをジメチルホルムアミド20mlに
溶解させ、滴下した。氷浴を除去し、室温に戻し、塩化
アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルと水を加え、
有機層を分取し、さらに３回水洗した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付した（１％エタノール−99％クロロホ
ルムにて溶出）。収量 8.7ｇ。

【００４７】・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃, δ値）；
7.75(d,1H,J=8Hz), 7.25〜7.15(m,3H), 6.98(d,2H,J=8H
z),6.82(d,2H,J=8Hz), 5.27(s,2H), 3.76(s,3H), 2.84
(t,2H,J=8Hz),1.82(m,2H), 1.42(m,2H), 0.93(t,3H,J=8
Hz)実施例１２−ｎ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニルメチ
ル）ベンズイミダゾール

【００４８】

【化１０】

【００４９】製造例１で得られた２−ｎ−ブチル−１−
（４−メトキシフェニルメチル）ベンズイミダゾール
4.7ｇに25％臭化水素酢酸42mlを加え、５時間加熱還流
した。氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、次いで
酢酸酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付した（２％エタノール−98％クロロホ
ルムにて溶出）。収量 1.5ｇ。テトラヒドロフラン−イ
ソプロピルエーテルの混合溶媒から再結晶した。収量1.
28ｇ。

【００５０】・融点；209 〜212 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；9.42(bs,1
H), 7.56(m,1H), 7.45(m,1H), 7.17〜7.12(m,2H),6.94
(d,2H,J=8Hz), 6.70(d,2H,J=8Hz), 5.33(s,2H), 2.83
(t,2H,J=8Hz),1.69(m,2H), 1.36(m,2H), 0.87(t,3H,J=8
Hz) 実施例２２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジヨード−４−ヒドロ
キシフェニルメチル）ベンズイミダゾール

【００５１】

【化１１】

【００５２】実施例１で得られた２−ｎ−ブチル−１−
（４−ヒドロキシフェニルメチル）ベンズイミダゾール
560mgの酢酸５ml溶液に、氷冷下一塩化ヨウ素 715mgを
２mlの酢酸に溶解させ、滴下した。室温で１時間攪拌
後、氷冷し、水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸で酸
性とし、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した（１％エタノール−99％クロロホルム）。テ
トラヒドロフラン−イソプロピルエーテルの混合溶媒よ
り再結晶した。収量 700mg。

【００５３】・融点；207 〜209 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；9.60(bs,1
H), 7.57(m,1H), 7.48(m,1H), 7.47(s,2H), 7.20〜7.14
(m,2H)，5.37(s,2H), 2.82(t,2H,J=8Hz), 1.66(m,2H),
1.35(m,2H),0.87(t,3H,J=8Hz) 実施例３２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェニルメチル）−４−メチルベンズイミダゾール

【００５４】

【化１２】

【００５５】窒素気流下、水素化ナトリウム（６０％、
油性）135mg に２−ｎ−ブチル−４−メチルベンズイミ
ダゾール 570mgを10mlのジメチルホルムアミドに溶解さ
せ、滴下した。10分室温で攪拌後、氷冷し、４−クロロ
メチル−２，６−ジクロロフェノール 634mgをジメチル
ホルムアミド６mlに溶解させ、滴下した。10分間攪拌
後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルと水
を加え、有機層を分取し、さらに３回水洗した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した（１％エタノール−99％
クロロホルムで溶出）。テトラヒドロフラン−イソプロ
ピルエーテルより再結晶し、600mg の標題化合物を得
た。

【００５６】・分解点；199 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；7.27(d,1H,
J=8Hz), 7.06(s,2H), 7.05(dd,2H,J=8Hz,8Hz),6.97(d,1
H,J=8Hz), 5.37(s,2H), 2.83(t,2H,J=8Hz), 2.51(s,2
H),1.65(m,2H), 1.36(m,2H), 0.87(t,3H,J=8Hz) 実施例４２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジンおよび２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジクロ
ロ−４−ヒドロキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン (1) ２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン

【００５７】

【化１３】

【００５８】窒素気流下、水素化ナトリウム（60％、油
性）210mg に２−ｎ−ブチルイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピ
リジン 880mgを15mlのジメチルホルムアミドに溶解さ
せ、滴下した。10分室温で攪拌後、氷冷し、４−クロロ
メチル−２，６−ジクロロフェノール1.06ｇをジメチル
ホルムアミド10mlに溶解させ、滴下した。10分間攪拌
後、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルと水
を加え、有機層を分取し、さらに３回水洗した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付した（１％エタノール−99％ク
ロロホルムで溶出）。最初に溶出されるフラクションが
２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕
ピリジンである。テトラヒドロフラン−イソプロピルエ
ーテルの混合溶媒から再結晶した。収量140mg 。

【００５９】・融点；157 〜159 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃, δ値）；8.36(dd,1H,J
=1Hz,5Hz), 8.04(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.25(dd,1H,J=5H
z,8Hz),7.01(s,2H), 5.39(s,2H), 2.80(t,2H,J=8Hz),
1.80(m,2H), 1.43(m,2H),0.93(t,3H,J=8Hz) (2) ２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン

【００６０】

【化１４】

【００６１】(1) と同様にして反応させ、シリカゲルク
ロマトグラフィーで２番目に溶出してくるフラクション
が２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシフェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジンである。テトラヒドロフラン−イソプロピ
ルエーテルの混合溶媒から再結晶した。収量 450mg。

【００６２】・融点；169 〜171 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；8.35(dd,1
H,J=1Hz,5Hz), 7.94(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.20(dd,1H,J=
5Hz,8Hz),7.12(s,2H), 5.44(s,2H), 2.89(t,2H,J=8Hz),
1.69(m,2H), 1.37(m,2H),0.88(t,3H,J=8Hz) 実施例５〜１９実施例１〜４に記載した方法に準じて、次の化合物を合
成した。

【００６３】実施例５２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシフェニルメチル）ベンズイミダゾール

【００６４】

【化１５】

【００６５】・¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz, CDCl₃,δ値）；7.
56〜7.80(m,1H), 7.04〜7.32(m,3H), 6.88(s,2H), 5.32
(s,1H),5.20(s,2H), 2.88(t,2H,J=8Hz), 1.12〜2.00(m,
4H), 1.38(s,18H),0.92(t,3H,J=8Hz)実施例６２−シアノメチル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒド
ロキシフェニルメチル）ベンズイミダゾール

【００６６】

【化１６】

【００６７】・¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz, DMSO-d₆,δ値）；
7.00〜7.72(m,7H), 5.36(s,2H), 4.54(s,2H)実施例７２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロ
キシフェニルメチル）ベンズイミダゾール・臭化水素酸
塩

【００６８】

【化１７】

【００６９】・¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz, DMSO-d₆,δ値）；
7.95〜7.68(m,2H), 7.67〜7.40(m,2H), 7.55(s,2H), 5.
68(s,2H),3.24(t,2H,J=8Hz), 1.93〜1.07(m,4H), 0.92
(t,3H,J=8Hz)実施例８ (1) ２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニルメチル）−５−フルオロベンズイミダ
ゾール (2) ２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニルメチル−）−５−フルオロベンズイミ
ダゾール

【００７０】

【化１８】

【００７１】・¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz, DMSO-d₆,δ値）；
7.20〜7.68(m,2H), 6.80〜7.20(m,3H), 5.36(s,2H), 2.
60〜3.00(m,2H),1.10〜1.90(m,4H), 0.88(t,3H,J=8Hz)実施例９２−ｎ−ブチル−１−（４−ヒドロキシ−５−メチル−
３−ニトロフェニルメチル）ベンズイミダゾール

【００７２】

【化１９】

【００７３】・¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz, DMSO-d₆,δ値）；
7.00〜7.70(m,6H), 5.45(s,2H), 2.90(t,2H,J=8Hz), 2.
20(s,3H),1.10〜1.90(m,4H), 0.88(t,3H,J=8Hz)実施例１０２−ｎ−ブチル−１−（４−ヒドロキシ−３−ヨード−
５−メチルフェニルメチル）ベンズイミダゾール

【００７４】

【化２０】

【００７５】・¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz, DMSO-d₆,δ値）；
9.06(s,1H), 6.94〜7.66(m,5H), 6.80(s,1H), 5.28(s,2
H),2.82(t,2H,J=8Hz), 2.14(s,3H), 1.10〜1.90(m,4H),
0.98(t,3H,J=8Hz)実施例１１２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシフェニルメチル）ベンズイミダゾール

【００７６】

【化２１】

【００７７】・¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz, CDCl₃,δ値）；7.
56〜7.80(m,1H), 7.10〜7.26(m,3H), 6.64(s,2H), 6.32
(bs,1H),5.17(s,2H), 2.84(t,2H,J=8Hz), 2.20(s,6H),
1.13〜2.20(m,4H),0.90(t,3H,J=8Hz)実施例１２２−ｎ−ブチル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェニルメチル）ベンズイミダゾール

【００７８】

【化２２】

【００７９】・分解点；190 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(90MHz, DMSO-d₆,δ値）；7.60〜7.30
(m,2H), 7.22〜6.94(m,2H), 7.03(s,2H), 5.36(s,2H),
2.82(t,2H,J=8Hz), 1.85〜1.05(m,4H), 0.86(t,3H,J=8H
z) 実施例１３３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルメチ
ル）−２−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン

【００８０】

【化２３】

【００８１】・分解点；195 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃, δ値）；8.36(dd,1H,J
=1Hz,5Hz), 8.04(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.20(dd,1H,J=5H
z,8Hz),7.01(s,2H), 5.39(s,2H), 2.78(t,2H,J=8Hz),
1.67(m,2H),1.02(t,3H,J=8Hz) 実施例１４１−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルメチ
ル）−２−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン

【００８２】

【化２４】

【００８３】・分解点；203 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；8.36(dd,1
H,J=1Hz,5Hz), 7.93(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.20(dd,1H,J=
5Hz,8Hz),7.13(s,2H), 5.44(s,2H), 2.88(t,2H,J=8Hz),
1.76(m,2H),0.96(t,3H,J=8Hz) 実施例１５２−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン

【００８４】

【化２５】

【００８５】・分解点；208 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；8.28(dd,1
H,J=1Hz,5Hz), 7.91(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.30(s,2H),7.
23(dd,1H,J=5Hz,8Hz), 5.53(s,3H), 2.35(m,1H), 1.06
(m,4H) 実施例１６２−シクロプロピル−１−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニルメチル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｂ〕ピリジン

【００８６】

【化２６】

【００８７】・分解点；190 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；8.31(dd,1
H,J=1Hz,5Hz), 7.96(dd,1H,J=1Hz,8Hz), 7.24(s,2H),7.
17(dd,1H,J=5Hz,8Hz), 5.55(s,3H), 2.38(m,1H), 1.11
(m,4H) 実施例１７２−ｎ−ブチル−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロ
キシフェニルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン

【００８８】

【化２７】

【００８９】・融点；205 〜207 ℃ ・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；8.17(d,1H,
J=5Hz), 7.28(s,2H), 7.09(d,1H,J=5Hz), 5.40(s,2H),
2.84(t,2H,J=8Hz), 2.55(s,2H), 1.62(m,2H), 1.35(m,2
H),0.86(t,3H,J=8Hz) 実施例１８３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニルメチ
ル）−７−メチル−２−ｎ−プロピル−３Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン

【００９０】

【化２８】

【００９１】・分解点；210 ℃（分解）・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃, δ値）；8.24(d,1H,J=
5Hz), 7.07(d,1H,J=5Hz), 6.91(s,2H), 5.38(s,2H),2.7
7(t,2H,J=8Hz), 2.70(s,3H), 1.78(m,2H), 0.99(t,3H) 実施例１９２−シクロプロピル−３−（３，５−ジクロロ−４−ヒ
ドロキシフェニルメチル）−７−メチル−３Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン

【００９２】

【化２９】

【００９３】・分解点；220 ℃（分解）・¹Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, DMSO-d₆, δ値）；8.14(d,1H,
J=5Hz), 7.28(s,2H), 7.06(d,1H,J=5Hz), 5.50(s,2H),
2.49(s,2H), 2.32(m,1H), 1.05(m,4H)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 235/28 471/04 １０７Ｚ 8829−4Ｃ (72)発明者森信行茨城県つくば市下広岡410の９ (72)発明者石原浩樹茨城県つくば市大字緑が丘42−10 (72)発明者武者孝志茨城県つくば市春日３−５−１つくばね寮303 (72)発明者松岡俊之茨城県つくば市春日４−19−13 エーザイ紫山寮305 (72)発明者浜野祐之東京都板橋区中台３−27−Ａ14−４ (72)発明者南法夫茨城県つくば市下広岡702−59

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、R¹はアルキル基、シクロアルキル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、シアノアルキル基又はアルコキ
シアルキル基を意味する。R²,R³は同一または相異なる
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は保護され
ていてもよいカルボキシル基を意味する。R⁴,R⁵は同一
または相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、シアノ基、低級アルコキシ基又はニトロ基を意味す
る。式−A¹＝A²−A³＝A⁴−で示される基は、式−CH＝CH
−CH＝CH−で示される基、式−N＝CH−CH＝CH−で示さ
れる基、式−CH＝N−CH＝CH−で示される基、式−CH＝C
H−N＝CH−で示される基、式−CH＝CH−CH＝N−で示さ
れる基又は式−CH＝N−CH＝N−で示される基を意味す
る。〕で示されるフェノール誘導体またはその薬理学的
に許容できる塩。
【請求項２】請求項１記載のフェノール誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とするアンジオ
テンシンII拮抗剤。
【請求項３】請求項１記載のフェノール誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする高血圧症
の治療・予防剤。
【請求項４】請求項１記載のフェノール誘導体または
その薬理学的に許容できる塩を有効成分とする心不全治
療・予防剤。