【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
〔技術分野〕
本発明は注射用製剤に関する。
〔従来技術〕
アスポキシシシリン〔化学名：（2R，5R，6R）
−６−｛（2R）−２−〔（2R）−２アミノ−３−（Ｎ
−メチルカルバモイル）プロピオンアミド〕−２
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセタミド｝−３，
３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ〔3.2.0〕ペプタン−２−カルボン酸〕
はグラム陽性菌及び陰性菌のいずれに対しても強
い抗菌活性を有する優れた医薬化合物であり（特
公昭54−43519号）、粗製のアスポキシシリン含有
水溶液を非極性多孔質吸着樹脂で精製後凍結乾燥
すれば、高純度の粉末として得られることが知ら
れている（特開昭56−40686号）。
〔解決すべき技術的課題〕
しかし、上記特開昭56−40686号記載の方法で
得られるアスポキシシリンは無晶形無水物であ
り、吸湿性を有し、防湿、遮光等を施さない条件
下では保存時に十分安定とは言い難いものであつ
た。またこのアスポキシシリンは水溶液から弱酸
性下に晶析させれば経時安定性にすぐれ、結晶の
嵩密度が小さく、帯電性も少ないなど医薬製剤原
料として極めて優れた特性を有する新規３水和物
結晶として得られる（特願昭61−226423号（特開
昭63−79888号））が、このアスポキシシリン・３
水和物は水に対する溶解度が小さく（2.8ｇ／100
ml水、０℃）、そのままでは注射用製剤として用
い難い。すなわち、注射用製剤においては保存安
定性の面から保存時は固体とし、投与時に溶液と
することが望ましいが、アスポキシシリン・３水
和物は前述の如く溶解度が小さくこのままで患者
に投与しようとすれば多量の溶媒を必要とするこ
ととなり、投与に長時間を要したり、或いは被投
与患者に必要以上の負担を与えることが避けられ
ない。
〔発明の構成および効果〕
本発明はアスポキシシリン・３水和物と薬理的
に許容し得る塩基性物質を含有する注射用製剤に
関する。上記製剤は水に対する低溶解度のゆえに
注射用製剤として利用し難かつたアスポキシシリ
ン・３水和物を注射用製剤として利用し得ること
に成功したものであつて、例えばアスポキシシリ
ン・３水和物１モルに対して塩基性物質を約0.4
〜１モル用いるときはアスポキシシリンを約５〜
30w／ｖ％含有する溶液を容易に調製することが
できる。また塩基性物質量を適宜調節することに
よつて所望量のアスポキシシリンを含有する溶液
とすることができるという優れた特徴を有する。
本発明の注射用製剤においてアスポキシシリ
ン・３水和物と共に用いられる薬理的に許容し得
る塩基性物質（以下、単に塩基性物質と云う）と
しては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムな
どの炭酸アルカリ金属塩、リジン、アルギニン、
オルニチンなどの塩基性アミノ酸、トリスヒドロ
キシメチルアミノメタンなどがあげられる。本発
明の注射用製剤においてアスポキシシリン・３水
和物と塩基性物質の比率は、アスポキシシリン・
３水和物１モルに対し塩基性物質が約0.4〜１モ
ル、とりわけ約0.6〜0.9モルであるのが最も好ま
しい。
本発明の注射用製剤はアスポキシシリン・３水
和物および塩基性物質をそれぞれ結晶ないし粉末
状で一緒に製剤化して単一製剤としたものであつ
てもよく、またアスポキシシリン・３水和物およ
び塩基性物質をそれぞれ別個に製剤化したユニツ
ト製剤であつてもよい。
これらの製剤は常法により製することができ、
例えば単一製剤の場合はアスポキシシリン・３水
和物および塩基性物質をそれぞれ結晶又は粉末で
混合し、この混合物をバイアル等に充填し締栓す
ることにより単一製剤とすることが出来る。また
ユニツト製剤の場合は、アスポキシシリン・３水
和物および塩基性物質をそれぞれ結晶または粉末
でそれぞれ別個にバイアル等に充填するか或いは
アスポキシシリン・３水和物は結晶または粉末と
してバイアル等に充填し、塩基性物質は水溶液と
してバイアル等に充填し、ついで締栓して各成分
の製剤を一組とすることによりユニツト製剤とす
ることが出来る。
かくして得られる本発明の注射用製剤は、前記
の通り速やかに溶解して高濃度のアスポキシシリ
ン溶液となり、また塩基性物質量を適宜調節する
ことによつて所望量のアスポキシシリンを含有す
る溶液とすることができ、しかも良好な保存安定
性を有するという優れた特徴を有する。
なお、アスポキシシリン・３水和物結晶は例え
ばアスポキシシリン又はその塩を水性溶媒（水、
含水低級アルカノール、含水低級アルカノン等）
から弱酸性条件下（PH３〜６）で晶析させること
により製することができる。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。
実施例 １
アスポキシシリン・３水和物をアスポキシシリ
ン無水物に換算して100重量部と炭酸ナトリウム
17重量部（アスポキシシリンに対し、0.79モル
比）を混合し、この混合物を１バイアル当たりア
スポキシシリン無水物に換算して１ｇとなるよう
に10mlのバイアルに充填し、締栓することにより
注射用製剤を得る。
この注射用製剤に注射用蒸溜水５mlを加えたと
きバイアルの内容物はすみやかに溶解し、20w／
ｖ％のアスポキシシリンを含有する澄明な注射液
（PH約7.5）となる。
実施例 ２
アスポキシシリン・３水和物をアスポキシシリ
ン無水物に換算して100重量部とアルギニン21.3
重量部（アスポキシシリンに対し0.6モル比）を
混合し、この混合物を１バイアル当たりアスポキ
シシリン無水物に換算して１ｇとなるように25ml
のバイアルに充填し、締栓することにより注射用
製剤を得る。
この注射用製剤に注射用蒸溜水20mlを加えたと
きバイアルの内容物はすみやかに溶解し、5w／
ｖ％のアスポキシシリンを含有する澄明な注射液
（PH約7.0）となる。
実施例 ３
アスポキシシリン・３水和物をアスポキシシリ
ン無水物として１ｇ、炭酸ナトリウム193mgをそ
れぞれ別個の10mlバイアルに充填し、締栓するこ
とにより注射用製剤を得る。
炭酸ナトリウムのバイアルに注射用蒸溜水５ml
を加えて炭酸ナトリウム水溶液を得、この水溶液
をアスポキシシリン・３水和物のバイアルに加え
たとき、アスポキシシリン・３水和物はすみやか
に溶解し、20w／ｖ％のアスポキシシリンを含有
する澄明な注射液（PH約7.6）となる。
実施例 ４〜５
実施例１において炭酸ナトリウム17重量部にか
えて、下記表に示す量の塩基性物質を用い、以下
実施例１と同様に実施することによりアスポキシ
シリンの注射用製剤を得る。
これらの注射用製剤に注射用蒸溜水５mlを加え
たときバイアルの内容物はすみやかに溶解し、同
表に示す濃度のアスポキシシリンを含有する澄明
な注射液となる。
[Technical Field] The present invention relates to injectable preparations. [Prior art] Aspoxycycillin [Chemical name: (2R, 5R, 6R)
-6-{(2R)-2-[(2R)-2amino-3-(N
-methylcarbamoyl)propionamide]-2
-(p-hydroxyphenyl)acetamide}-3,
3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]peptane-2-carboxylic acid]
is an excellent medicinal compound that has strong antibacterial activity against both Gram-positive and Gram-negative bacteria (Special Publication No. 43519/1983).A crude aspoxycillin-containing aqueous solution is purified using a non-polar porous adsorption resin and then freeze-dried. It is known that a highly pure powder can be obtained by doing so (Japanese Patent Application Laid-open No. 40686/1986). [Technical issues to be solved] However, aspoxycillin obtained by the method described in JP-A No. 56-40686 is an amorphous anhydride, has hygroscopic properties, and cannot be stored under conditions without moisture protection or light shielding. At times, it was difficult to say that it was sufficiently stable. In addition, this aspoxycillin is a new trihydrate crystal that has excellent properties as a raw material for pharmaceutical preparations, such as excellent stability over time, low crystal bulk density, and low chargeability when crystallized from an aqueous solution under weak acidity. This aspoxycillin 3
Hydrate has low solubility in water (2.8g/100
ml water, 0°C), it is difficult to use it as an injection preparation as it is. In other words, from the viewpoint of storage stability, it is desirable for injectable preparations to be in a solid state during storage and in a solution state during administration, but aspoxycillin trihydrate has low solubility as mentioned above, making it difficult to administer it to patients as is. In this case, a large amount of solvent is required, and it is unavoidable that administration takes a long time or that the patient is unnecessarily burdened. [Configuration and Effects of the Invention] The present invention relates to an injectable preparation containing aspoxycillin trihydrate and a pharmacologically acceptable basic substance. The above formulation has succeeded in using aspoxycillin trihydrate, which was difficult to use as an injection formulation due to its low solubility in water, as an injection formulation. For example, 1 mol of aspoxycillin trihydrate. About 0.4% of basic substances
~ When using 1 mole, aspoxycillin is about 5 ~
A solution containing 30 w/v% can be easily prepared. Furthermore, it has the excellent feature that a solution containing a desired amount of aspoxycillin can be obtained by appropriately adjusting the amount of basic substance. Examples of the pharmacologically acceptable basic substances (hereinafter simply referred to as basic substances) used together with aspoxycillin trihydrate in the injectable preparation of the present invention include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate. , lysine, arginine,
Examples include basic amino acids such as ornithine, and trishydroxymethylaminomethane. In the injectable preparation of the present invention, the ratio of aspoxycillin trihydrate and basic substance is as follows:
Most preferably about 0.4 to 1 mole, especially about 0.6 to 0.9 mole of basic material per mole of trihydrate. The injectable preparation of the present invention may be a single preparation in which aspoxycillin trihydrate and a basic substance are formulated together in crystal or powder form, or aspoxycillin trihydrate and a basic substance may be formulated together into a single preparation. It may also be a unit preparation in which each substance is formulated separately. These preparations can be produced by conventional methods,
For example, in the case of a single preparation, aspoxycillin trihydrate and a basic substance can be mixed in the form of crystals or powder, respectively, and this mixture is filled into a vial and the like and the stopper is closed. In the case of a unit preparation, aspoxycillin trihydrate and the basic substance are each filled as crystals or powder into vials separately, or aspoxycillin trihydrate is filled as crystals or powder into vials, etc. A basic substance can be prepared as a unit preparation by filling a vial as an aqueous solution and then sealing the vial to form a set of preparations containing each component. The thus obtained injectable preparation of the present invention dissolves rapidly to form a highly concentrated aspoxycillin solution as described above, and by appropriately adjusting the amount of basic substance, a solution containing the desired amount of aspoxycillin can be obtained. It has the excellent characteristics of being able to be used in a variety of ways, and also has good storage stability. In addition, aspoxycillin trihydrate crystals are prepared by, for example, aspoxycillin or its salt in an aqueous solvent (water,
water-containing lower alkanol, water-containing lower alkanone, etc.)
It can be produced by crystallizing it under weakly acidic conditions (PH 3 to 6). Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 100 parts by weight of aspoxycillin trihydrate converted to aspoxycillin anhydride and sodium carbonate
Mix 17 parts by weight (0.79 molar ratio to aspoxycillin), fill this mixture into 10 ml vials so that each vial contains 1 g of aspoxycillin anhydride, and close the caps to prepare an injectable preparation. obtain. When 5 ml of distilled water for injection was added to this injection preparation, the contents of the vial were quickly dissolved and 20w/
The result is a clear injection solution (PH approximately 7.5) containing v% aspoxycillin. Example 2 100 parts by weight of aspoxycillin trihydrate converted to aspoxycillin anhydride and 21.3 parts of arginine
parts by weight (0.6 molar ratio to aspoxycillin), and add 25 ml of this mixture to 1 g of aspoxycillin anhydride per vial.
An injection preparation is obtained by filling a vial and capping it. When 20ml of distilled water for injection was added to this injection preparation, the contents of the vial were quickly dissolved and 5w/
The result is a clear injection solution (PH approximately 7.0) containing v% aspoxycillin. Example 3 1 g of aspoxycillin trihydrate as anhydrous aspoxycillin and 193 mg of sodium carbonate are filled into separate 10 ml vials, and the vials are capped to obtain an injectable preparation. 5 ml of distilled water for injection in a vial of sodium carbonate
was added to obtain an aqueous sodium carbonate solution, and when this aqueous solution was added to a vial of aspoxycillin trihydrate, the aspoxycillin trihydrate was rapidly dissolved to form a clear injection solution containing 20 w/v% aspoxycillin. (PH approximately 7.6). Examples 4 to 5 An injectable preparation of aspoxycillin is obtained in the same manner as in Example 1 except that 17 parts by weight of sodium carbonate is replaced with a basic substance in the amount shown in the table below. When 5 ml of distilled water for injection was added to these injection preparations, the contents of the vial were rapidly dissolved to form a clear injection solution containing aspoxycillin at the concentration shown in the table.
【表】
＊：アスポキシシリンに対するモル比を表
す。
参考例
アスポキシシリンの無晶形無水物10ｇに水50ml
を加え、40℃に加温し溶解後希塩酸でPH4.0に調
整する。30℃１時間攪拌後５℃迄冷却し析出する
結晶を濾過、水洗後乾燥することにより、白色の
アスポキシシリン・３水和物８ｇを得る。
水分値（KF）10.05％（３モル相当）
含量（HPLC）99.7％
旋光度〔α20 D〕＝179.5°（Ｃ＝1.0，水）
粉末Ｘ線回折パターン
電源（Cu：Ni、40KV、35mAλ＝1.5405）[Table] *: Represents the molar ratio to aspoxycillin.
Reference example: 10g of amorphous anhydrous aspoxycillin and 50ml of water
Add, warm to 40℃, dissolve, and then adjust the pH to 4.0 with dilute hydrochloric acid. After stirring for 1 hour at 30°C, the mixture was cooled to 5°C, and the precipitated crystals were filtered, washed with water, and dried to obtain 8 g of white aspoxycillin trihydrate. Moisture value (KF) 10.05% (equivalent to 3 moles) Content (HPLC) 99.7% Optical rotation [α 20 D ] = 179.5° (C = 1.0, water) Powder X-ray diffraction pattern Power source (Cu:Ni, 40KV, 35mAλ = 1.5405)
【表】【table】
【表】
相対強度（）は次のような任意に設けた基準
を示す。vs＝非常に強い ｓ＝強い ｍ＝中程度
ｗ＝弱い vw＝非常に弱い。[Table] Relative strength () indicates the following arbitrary criteria. vs=very strong s=strong m=medium w=weak vw=very weak.