JPH0539223A - スクラルフエート水性懸濁原液の工業的製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩を塩基
性ポリ塩化アルミニウムと反応させ、得られたスクラル
フェートを乾燥及び固液分離することなく水または水性
媒体中に分散させ、分散状態のスクラルフェートスラリ
ーを平均５０μｍ以下に粉砕することを特徴とするスク
ラルフェート水性懸濁原液の製造方法を記述している。 【効果】 この製造法により、従来法による問題点を経
由することなく、物性の面で同等以上のスクラルフェー
ト水性懸濁原液を得ることができる。また、アルミニウ
ム塩化工程の際に生じる塩素イオンの低減化による水洗
操作の回数が低減でき、スクラルフェート水性懸濁原液
を製造環境からの汚染を避けることが可能な一貫したク
ローズドシステムにより製造することを可能にした。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明はショ糖ポリ硫酸エステル
アルミニウム塩（スクラルフェート）製剤を製造するた
めの水性懸濁原液の工業的製法に関するものである。 【０００２】 【従来の技術】スクラルフェートは胃炎、胃及び十二指
腸潰瘍治療剤として使用されている医療用原体である。 【０００３】スクラルフェートの治療効果の発現には、
腫瘍・炎症部位へ選択的にスクラルフェートを吸着させ
ることが必要である。スクラルフェートの生理活性の特
徴は、胃内で分泌されるペプシンを吸着不活性化すると
共に、胃液中の酸により粘度が増加して疾患部へスクラ
ルフェートが非特異的に吸着するという総合効果の発現
により、組織修復能が向上し、潰瘍・炎症の治癒に至る
生体防御効果を促進することにある。 【０００４】スクラルフェートは特公昭４４−１１６７
３号、特公昭４４−１６０３７号公報に記載されている
様に、ショ糖ポリ硫酸エステル塩にアルミニウムイオン
（アルミニウムジヒドロキシクロライドやポリ塩化アル
ミニウム等）を反応させ、沈降してくる湿性末を分離
し、次いで加熱乾燥（スプレードライ）を行い、得られ
た乾燥品を原体として用いていた。乾燥製品を用いると
固形製剤の調整が容易なためである。 【０００５】スクラルフェートは水に不溶性であり、そ
の粒子はタンパク質への吸着能を考慮すると、生体に適
用するときは可能な限り微細化し、表面積を増大させる
ことにより活性を高めることが重要である。このことか
ら投与後、均一に分散することが可能な微粒子化した水
性懸濁製剤が求められている。 【０００６】スクラルフェートの水性懸濁液は内用剤や
外用剤として炎症又は潰瘍部位への適用が考えられてい
る。従来のスクラルフェート水性懸濁剤の調製は、上記
の加熱乾燥品を微粒子化し、次いで再度、水を加えた後
製剤化していた。 【０００７】 【発明が解決しようとする課題】従来のスクラルフェー
ト水性懸濁液は、スクラルフェート湿性末を加熱乾燥し
て得た乾燥末を、機械的に微粉砕したものに再度、水を
加え分散させ調製していた。この製法においては、湿
性末を乾燥、粉砕した後に水懸濁する工程の組合せは効
率的ではなく、操作性が悪く、製造コストも高い、乾
燥末の粉砕による微粒子化は粒径にバラツキがある。
粉砕時に生じる微粉末による製造環境汚染の可能性が大
きい、微粉末化したスクラルフェートの容器への封入
及び容器の開封時、また製剤化の操作時の散逸による汚
染の可能性が大きい、等の欠点を有している。また従来
の製造法においては、アルミニム塩化反応後、得られた
スクラルフェート湿性末を遠心分離操作により分離し、
次いで乾燥していたため工業的な連続一貫製法を採用し
にくく大量製造の場合に効率化の阻害要因となってい
た。さらに、スクラルフェート製造時のアルミニウム塩
化反応液中には、未反応の原料以外に反応の結果生じる
塩素イオンが大量に含まれているため、これらの除去の
ため水洗操作を行わなければならず、従来の製法におい
ては、静置沈降−上澄液交換−攪拌−静置沈降の繰り返
し操作を行い、最終的には遠心分離し、スクラルフェー
ト湿性末を得ていた。スクラルフェートの水性懸濁原液
を工業的に製造するには、塩素イオン等の除去操作を簡
略化するとともに遠心分離操作によるスクラルフェート
の製造環境からの汚染を回避する必要があった。 【０００８】 【課題を解決するための手段】本発明者等はこれらの課
題を全て解決し、工業的に優れたスクラルフェート水性
懸濁原液の製造法を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、
ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩を塩基度の高い塩
基性ポリ塩化アルミニウムと反応させ得られたスクラル
フェートを固液分離及び乾燥することなく水または水性
媒体中に分散させ、分散状態のスクラルフェートスラリ
ーを平均５０μｍ以下に直接粉砕することにより、上述
した問題点を経由することなく、スクラルフェート水性
懸濁原液を得ることができることを見出し本発明に至っ
た。 【０００９】本発明に用いられるショ糖ポリ硫酸エステ
ルナトリウム塩は、例えば特公昭４１−６５９号公報に
記載された方法で製造できるが、特公昭４４−１１６７
３号公報に記載された二糖類ポリ硫酸エステル類と同じ
く硫黄含量１０〜２１％のものが好ましく用いられる。
塩基性ポリ塩化アルミニウムは、例えば以下に式示する
ようにして得ることが出来る。 【００１０】 【化１】（式中、ｍ及びｎは、１以上の数を示す。またｍ＝ｍ_１
＋ｍ_２とする。） 【００１１】すなわち、表１に示す所望の塩基度を調製
するため、塩化アルミニウム水溶液に金属アルミニウム
又は水酸化アルミニウムの所定量を加熱融解することに
より得ることができる。金属アルミニウム及び水酸化ア
ルミニウムは各々単独で（式１）又は式２）の場合）も
しくは、式３）に示すように所定の混合比で用いること
ができる。 【００１２】 【表１】 ＊１分子あたりのアルミニウムを２原子とした合の示性
式 ＊＊塩化アルミニウム１モルに対する金属アルミニウム
又は水酸化アルミニウムのモル比 【００１３】本発明で用いられる塩基性ポリ塩化アルミ
ニウムの塩基度は０．６７以上であれば本発明に使用可
能であるが、塩基度の調整、製造の難易度から、通常
０．６７〜０．８６の範囲で好ましくは、０．８０〜
０．８３に調整したものを使用することができる。 【００１４】本発明のスクラルフェート水性懸濁原液を
得る製造法において、塩基度の高い塩基性ポリ塩化アル
ミニウムを用いると、反応の際に生じる塩素イオンの減
少をはかることができ、水洗操作の回数の低減が可能と
なる。 【００１５】本発明のショ糖ポリ硫酸エステルナトリウ
ム塩と塩基性ポリ塩化アルミニウムとの反応は、例え
ば、特公昭４４−１１６７３号公報及び特公昭４４−１
６０３７号公報に記載された方法により行うことができ
る。 【００１６】ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩と塩
基性ポリ塩化アルミニウムとの反応後、水洗操作を行
い、水または水性媒体に懸濁したまま粉砕化工程を実施
する。このときの水または水性媒体の量は、粉砕化後、
所望のスクラルフェート懸濁原液濃度として設定可能な
濃度となるように調整する。このときスクラルフェート
の懸濁原液濃度として１〜２ｇ／ｍｌの範囲内で加えら
れるのが好ましく、さらに好ましくは１．１〜１．５ｇ
／ｍｌ、最も好ましくは約１．２ｇ／ｍｌである。また
粉砕化（微粒子化）の工程において、微粒子の平均粒径
は５０μｍ以下にするのが好ましい。特に、この平均粒
径のスクラルフェート濃度を１．１〜１．５ｇ／ｍｌに
設定するとき水層とスラリー層との二層に分離しにくい
均一で安定な懸濁原液を得ることができる。 【００１７】スクラルフェート粉砕化工程に用いる粉砕
機は５０μｍ以下の粒径が得られる機種であれば特に制
限はない。粉砕化時間は使用する機種の能力に依存する
が、室温または水冷下（１０〜２５℃）において、３〜
３０分、好ましくは、５〜２０分で行われ、所望の粒径
が得られるまで繰り返し粉砕化工程を行う。 【００１８】また水性媒体として、水に微生物やカビ等
の繁殖を抑制する適当な保存剤、例えば、安息香酸、ｐ
−オキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール等を加
えたもの等が用いられるが、このような保存剤の存在に
より、スクラルフェート本来の特性を損なうことなく、
製剤製造場所へ移送したり、原液として長期間容器中に
保存することができる。また保存剤添加に代えて、スク
ラルフェート懸濁液に加熱殺菌の操作を加えてもよい。
加熱の操作は通常原液を製造後、長期保存時や製剤製造
場所等への移動前に、９５〜１００℃、１０〜３０分程
度の条件で殺菌操作を行うことが好ましい。 【００１９】本発明によって得られた水性懸濁原液はそ
の濃度により、そのまま又は希釈して、さらに適当な添
加剤を加えてスクラルフェート懸濁製剤製造用として、
また水性軟膏剤、パップ剤製造用原液としても用いるこ
とができる。以下に参考例、実施例により、本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるわけ
ではない。 【００２０】 【参考例１】塩基性ポリ塩化アルミニウムの製造 塩化アルミニウム６水和物１０ｇを蒸留水４５ｍｌに溶
解し、粒状金属アルミニウム３．３５ｇを加え、還流冷
却器をつけた容器中、スチーム浴で加熱する。激しく水
素を放出しながら反応する。金属アルミニウムが溶解し
たのち冷却し、少量の沈殿物を濾去する。無色透明なポ
リ塩化アルミニウム水溶液４９ｍｌを得る。ここで得ら
れたものの塩基度は０．７５である。 【００２１】 【参考例２】スクラルフェート乾燥末を用いての水性懸濁液の調整
（従来法） ａ） ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩（硫黄含量
１１． ７４％）１０ｇを水２００ｍｌに溶解し、これ
にアルミニウムジヒドロキシクロライド６ｇを水１００
ｍｌに溶解した溶液を攪拌下、徐々に加えると、漸次白
色粉末が生成してきた。反応液を静置し、上澄液をデカ
ントにより除く。新しく同量の水を加え、攪拌した後、
静置する。この操作を５回繰り返した後、遠心分離を行
い、濾取すると、スクラルフェート湿性末１７．２ｇを
得た。アルミニウム含量１４．５％、硫黄含量８．６５
％であった。 【００２２】ｂ） スクラルフェート湿性末３８０ｇに
水８００ｍｌを加え、高速撹拌（３０００−４０００ｒ
ｐｍ）し、スクラルフェート湿性末をスラリーにした。
このスラリーを噴霧乾燥装置の上部より、加圧下に噴霧
し、装置の上部より１５５〜２２０℃の熱風を吹き込み
水分を留去した。装置下部よりスクラルフェート乾燥末
を取出し、これをロータリータイプのアトマイザーを使
用する衝撃式超微粉砕機を用いて微粒子化した 。 【００２３】得られた粉砕微粒子化スクラルフェート乾
燥末１ｇを４ｍｌの水に懸濁してスクラルフェート水性
懸濁液約５ｍｌを得た。 【００２４】 【実施例１】塩基性ポリ塩化アルミニウム（塩基度＝
０．８３、Ａｌ：１０．６％、Ｃｌ：７．１％）８０ｍ
ｌを水８２０ｍｌに加える。激しく攪拌しながらショ糖
オクタ硫酸エステルナトリウム塩溶液１００ｍｌ（無水
ナトリウム塩に換算して２１．４ｇを含む。）を加え
る。５分間室温で反応した後、反応液を静置し上澄液を
デカントにより除く。新しく水を加え攪拌した後に静置
する。この操作を３回繰り返した後、水を加えて全量を
４５ｍｌのスラリーに調整する。直ちに卓上コロイドミ
ル（日本精機製作所製）で１０分間湿式粉砕し、スクラ
ルフェート水性懸濁原液４０ｍｌを得た。原液の濃度は
スクラルフェート含量１．２ｇ／ｍｌであった。レーザ
ー回折式粒度分布測定装置（日機装製）により、５０μ
ｍ以下の粒径の割合は９７．５％であった。 【００２５】 【実施例２】参考例１に従って得られる塩基度の異なる
塩基性ポリ塩化アルミニウム（０．６７，０．８０及び
０．８３）を用いて、スクラルフェート水性懸濁原液の
製造において、微粒子化工程前の水洗操作の回数を比較
した。結果を第２表に示す。 【００２６】 【第２表】 【００２７】 【発明の効果】本発明により製造反応液から析出するス
ラリーを使用して直接得られたスクラルフェート水性懸
濁原液は、従来の乾燥末からのものに比べ物性の面では
同等以上の値を示し、従って、従来製法による問題点を
経由することなく、物性の面で同等以上のスクラルフェ
ート水性懸濁原液を得ることができる。すなわち、本発
明はその製造工程において、遠心分離−加熱乾燥−粉砕
−水懸濁の工程を使うことなく、またアルミニウム塩化
工程の際に生じる塩素イオンの低減化による水洗操作の
回数が低減でき、スクラルフェート水性懸濁原液を製造
環境からの汚染を避けることが可能な一貫したクローズ
ドシステムにより製造することを可能にした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １） ショ糖ポリ硫酸エステルナトリウム塩を塩基性ポ
   リ塩化アルミニウムと反応させ、得られたスクラルフェ
   ートを乾燥及び固液分離することなく水または水性媒体
   中に分散させ、分散状態のスクラルフェートスラリーを
   平均５０μｍ以下に粉砕することを特徴とするスクラル
   フェート水性懸濁原液の製造方法。 ２） スクラルフェートを１〜２ｇ／ｍｌの濃度で水ま
   たは水性媒体中に分散させることを特徴とする請求項
   １）記載の製造方法。 ３） 塩基性ポリ塩化アルミニウムを塩基度０．６７以
   上で使用することを特徴とする請求項１）記載の製造方
   法。