JPH0542420B2 - - Google Patents

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JPH0542420B2
JPH0542420B2 JP59236883A JP23688384A JPH0542420B2 JP H0542420 B2 JPH0542420 B2 JP H0542420B2 JP 59236883 A JP59236883 A JP 59236883A JP 23688384 A JP23688384 A JP 23688384A JP H0542420 B2 JPH0542420 B2 JP H0542420B2
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acid
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hydrogen atom
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Jon Girudofuoodo Aren
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医学界で使用するのに有効な薬理作
用を有する新規のシクロヘキサン誘導体、殊に新
規の（４−置換−２−フエニルシクロヘキシル）
−アルケノイツク酸誘導体及び（４−置換−２−
フエニルシクロヘキシル）−アルカノイツク酸誘
導体に関する。
作 用 本発明によれば、式： 〔式中、Ra及びRbの１つは水素原子、ヒドロキ
シ基、（１〜6C）アルキル基、（１〜6C）アルコ
キシ基又はフエニル（１〜4C）アルコキシ基で
あり、Ra及びRbの他方は水素原子又は（１〜
6C）アルキル基であるか；又はRa及びRbは一緒
になつて（２〜4C）アルキレンジオキシ基又は
オキソ基を形成し；ベンゼン環Ｘは（１〜6C）
アルコキシ基及びヒドロキシ基から選択された置
換分を有していてもよく；ｎは３〜５であり；Ｙ
はエチレン基又はビニレン基であり；シクロヘキ
サン環中で置換分は１位及び２位でシス−又はト
ランス−相対的立体化学構造を有する〕で示され
る酸又は該酸の製薬学的に認容性の塩が得られ
る。
本明細書中で、用語Ra、Rb等は、一般的な基
を記載するために使用されており、他の意味を全
く有しない。
式１の化合物が少なくとも２個の不斉炭素原子
を有し、したがつてラセミ体及び光学活性体の形
で存在することができることは、評価される。本
発明は、後期した有効な薬理作用を有する式の
化合物の全てのラセミ体又は光学活性体を包含す
ることが認められ、その際個々の光学活性体（エ
ナンチオマー）を、例えば光学活性出発物質から
の合成によつて如何に製造し、薬理作用を下記の
標準試験を使用して如何に測定するかは、刊行物
中によく知られている。
また、Ｙがビニレン基である場合、式の化合
物がビニレン基について２つの幾何異性体形（す
なわち、所謂“Ｅ”形及び“Ｚ”形）で存在し、
単離しうるか又は双方の形の混合物として存在
し、単離しうることは、評価される。一般に、後
記した式の化合物を製造するための本発明方法
は、“Ｚ”形が“Ｅ”形を凌駕する幾何異性体の
混合物を生じる。しかし、本発明は、後記したよ
うな有効な薬理作用を有する式の化合物を
“Ｅ”もしくは“Ｚ”幾何異性形又はその混合形
で包含することが認められ、その際幾何異性体の
混合物を、例えばクロマトグラフイーによつて如
何に分離かは、刊行物中によく知られている。
Ra又はRbに関する詳細なものは、それが（１
〜6c）アルキル基である場合、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基又はブチル基である。
Ra又はRbに関する詳細なものは、それが（１
〜6c）アルコキシ基である場合、例えばメトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基又はブトキシ基で
ある。
Ra又はRbに関する詳細なものは、それがフエ
ニル−（１−4c）アルコキシ基である場合、例え
ばベンジルオキシ基、１−フエニルエトキシ基又
は２−フエニルエトキシ基である。
Ra及びRbに対する詳細なものは、それらが一
緒になつて（２〜4c）アルキレンジオキシ基を形
成する場合、例えばエチレンジオキシ基又はトリ
メチレンジオキシ基である。
ベンゼン環Ｘ上で存在していてもよい置換分の
詳細のものは、例えば（１〜6c）アルコキシ基：
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はブト
キシ基である。
ｎとＹの好ましい組合せは、例えばｎが３であ
りかつＹがシス−ビニレン基である場合である。
式の酸の詳細な、製薬学的に認容性の塩は、
例えばアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、
例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、
マグネシウム塩及びカルシウム塩、アルミニウム
塩及びアンモニウム塩、ならびに生理的に認容性
のカチオンを形成する有機アミン及び第四級塩基
との塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジ
ン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン、エタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチ
ルグルカミン、水酸化テトラメチルアンモニウム
及び水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムとの
塩である。
本発明による典型的な化合物は、後記の実施例
中に記載してある。その中で好ましい化合物は、
例８に記載のものである。
本発明による化合物は、構造的に類似の化合物
を製造するために刊行物中でよく知られた有機化
学の常法によつて得ることができる。このような
方法は、本発明のもう１つの特徴として得られ、
次の好ましい方法によつて詳説してある： (a) Ｙがビニレン基でありかつRa及びRbがオキ
ソ基以外のものである化合物に関し、式： 〔式中、ベンゼン環Ｘは前記のものを表わし、
Rc及びRdはRa及びRbが一緒になつてオキソ
基を表わすことを除いてRa及びRbと同じもの
を表わす〕で示されるアルデヒドを、式： Q3P＝CH.（CH2）n.CO- 2M+ 〔式中、ｎは前記のものを表わし、Ｑは（１〜
6c）アルキル基又はアリール基（殊に、フエニ
ル基）であり、M+はカチオン、例えばリチウ
ム、ナトリウム又はカリウムカチオンのような
アルカリ金属カチオンである〕で示されるウイ
ツチヒ試薬と反応させる。
この方法は、一般に二重結合に隣接せる置換
分が主にシス−相対的立体化学構造、すなわち
“Ｚ”異性体を有するような式の化合物を生
じる。しかし、トランス−相対的立体化学構造
を有する式の化合物は、第１に得られたシス
−異性体とトランス異性体の混合物の常用の分
離法により得ることもできる。
この方法は、適当な溶剤又は稀釈剤中、例え
ばベンゼン、トルエン又はクロルベンゼンのよ
うな芳香族溶剤、１，２−ジメトキシエタン、
ジブチルエーテル又はテトラヒドロフランのよ
うなエーテル、ジメチルスルホキシド又はテト
ラメチレンスルホン中又は１種類もしくはそれ
以上のこのような溶剤又は稀釈剤の混合物中で
実施するのが有利である。この方法は、一般
に、例えば−80℃〜＋40℃の範囲内の温度で実
施されるが、室温か、ほぼ室温、すなわち15℃
〜35℃の範囲内の温度で実施するのが有利であ
る。
二重結合に対してトランス−相対的立体化学
構造を有する方法の生成物の割合は、屡々適当
な溶剤、例えばテトラメチレンスルホンを選択
すること及び／又はアルカリ金属ハロゲン化
物、例えば臭化リチウムを反応混合物に添加す
ることによつて増大させることができる。
(b) Ra及びRbの１つが（１〜6c）アルコキシ基
又はフエニル（１〜4c）アルコキシ基である式
の化合物に関し、式： 〔式中、ベンゼン環Ｘ及びｎは前記のものを表
わし、Reはヒドロキシ基以外のRa及びRbの前
記の全てのものを表わす〕で示されるアルコー
ルを、式：Rf.Z〔式中、Rfは（１〜6c）アルキ
ル基又はフエニル（１〜4c）アルキル基であ
り、Ｚは適当な離脱基、例えばハロゲン原子、
アルカンスルホニルオキシ基又はアレンスルホ
ニルオキシ基、例えば塩素原子、臭素原子、沃
素原子、メタンスルホニルオキシ基又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基である〕で示される
化合物と、適当な塩基の存在で反応させる。
使用することができる詳細な塩基は、例えば
アルカリ金属水素化物、（１〜6c）アルキルリ
チウム、アルカリ金属ジイソプロピルアミド又
はアルカリ金属ｔ−ブトキシド、例えば水素化
ナトリウム、メチルリチウム、ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド又はカリウ
ムｔ−ブトキシドである。
この反応は、式のアルコールのアルカリ金
属塩の中間体形成を包含することが確信され、
この塩は、式：Rf.Zの化合物との反応を実施
するよりも先に塩基の化学量論的量との反応に
よつて有利に実施することができる。式のア
ルコール中のカルボン酸基が第１にエステル基
として保護されたのでなければ、塩基の少なく
とも２つの化学量論的当量を使用する必要があ
ることが認められる。更に、このような場合、
方法(b)は、その後に加水分解することができる
式の酸のエステルの製造を、例えば10℃〜80
℃の範囲内の温度でのアルコール性水酸化ナト
リウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液との反
応及び鉱酸を用いる酸性化により式の必要と
される酸を生じることによつて生じることが認
められる。
方法(b)は、適当な溶剤又は稀釈剤中で、例え
ば方法(a)の記載と同様に例えば10℃〜80℃の範
囲内の温度、有利に室温か、ほぼ室温、すなわ
ち15℃〜35℃の範囲内の温度で実施するのが好
ましい。
(c) Ra及びRbの１つがヒドロキシ基でありかつ
他方が水素原子である式の化合物に関し、式
： 〔式中、ベンゼン環Ｘ及びｎは前記のものを表
わす〕で示されるケトン又はその塩をアルカリ
金属硼素水素化物又はアルキル硼素水素化物で
還元する。
還元は、他の官能基の存在でオキソ基に対し
て選択することができる。刊行物でよく知られ
た還元剤の全ての範囲で実施することができ
る。従つて、例えば還元は、アルカリ金属硼水
素化物又はアルキル硼水素化物、例えばトリ−
第二ブチル硼水素化リチウム又はナトリウムを
用いて実施することができる。一般に、Ra及
びRbの１つがヒドロキシ基でありかつ他方が
水素原子であるような式のエピマーヒドロキ
シ化合物の混合物が得られ、その際１つのエピ
マーと他方との割合は、主に選択される還元剤
に依存する。個々のエピマーは、公知のクロマ
トグラフイー法によつて分離することができ
る。
還元は、適当な溶剤中、例えばエタノール、
ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン
又はテトラヒドロフラン中で、例えば−80℃〜
＋30℃の範囲内の温度で普通に実施される。
(d) Ra及びRbが一緒になつてオキソ基を形成す
る式の化合物に関し、式： 〔式中、ベンゼン環Ｘ、ｎ及びＹはそれぞれ前
記のものを表わし、Rg及びRhは独立に（１〜
6c）アルキル基であるか又は一緒になつて（２
〜4c）アルキレン基である〕で示されるケター
ルを加水分解する。
加水分解は、例えば酸、例えば塩酸のような
無機酸の存在で実施することができる。適当な
溶剤又は稀釈剤、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、
エタノール又は２−プロパノールは、有利に使
用することができる。この方法は、通常、例え
ば０℃〜60℃の範囲内の温度で実施される。
(e) Ｙがエチレン基である式の化合物に関し、
Ｙがビニレン基である式の化合物を適当な触
媒の存在で水素添加する。
この方法は、適当な溶剤又は稀釈剤中、例え
ばエタノール又は２−プロパノールのような
（１〜4c）アルカノール中で、場合によつては
水の存在で、例えば15℃〜35℃の範囲内の温度
で、水素を例えば１〜２気圧の圧力で使用して
実施することができる。
適当な触媒は、例えば有利に炭素、硫酸バリ
ウム又は炭酸バリウムのような不活性の支持体
上のパラジウム金属のような貴金属触媒であ
る。
(f) ベンゼン環Ｘがヒドロキシ置換分を有する式
の化合物に関し、ヒドロキシ置換分がメチル
又はエチル保護基によつて保護されている化合
物の相当する誘導体をナトリウムチオメトキシ
ドを用いて離脱する。
必要とされる離脱条件は、必然的に関連する
保護基を依存する。従つて、例えばこの保護基
がメチル基又はエチル基（すなわち、出発物質
は式の相当するメトキシ又はエトキシ化合物
である）である場合、離脱は、例えばナトリウ
ムチオメトキシドと一緒に適当な溶剤（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で高め
られた温度、例えば90℃〜160℃で加熱するこ
とによつて実施することができる。同様に、保
護基がアシル基である場合、それは、例えば塩
基（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム）
の存在で適当な水性溶剤〔例えば、（１〜4c）
アルカノール又はグリコール〕中で、例えば10
℃〜60℃の範囲内の温度で加水分解することに
よつて除去することができる。同様に、トリメ
チルシリル保護基の場合、それは、例えば常法
で弗化テトラブチルアンモニウム水溶液又は弗
化ナトリウム水溶液との反応によつて除去する
ことができる。
式の化合物の必要な保護誘導体は、この場
合記載した他の方法と同様の方法によつて作る
ことができる。
全ての前記方法にとつて必要とされる出発物
質は、有機化合物は、有機化学工業界でよく知
られた常法によつて得ることができる。これら
の方法は、下記の反応図式及び実施例で詳説し
てある。一般に、立体異性体の混合物は、この
反応図式で得られ、個々の立体異性体を、クロ
マトグラフイーのような常法をこの反応図式の
１又は数工程で使用して分離するとが必要であ
る。
必要なウイツチヒ試薬は、常法で、例えば相当
するホスホニウムハロゲン化物を水素化ナトリウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムｔ
−ブトキシド又はブチルリチウムのような強塩基
で処理することによつて得ることができる。この
試薬は、一般に縮合法(a)を実施するよりも先にま
さにその場で形成される。
エステル又はスルホンアミドを必要とする場
合、式の相当する酸は、有利にその反応性誘導
体（例えば、その酸塩化物、臭化物、無水物、蟻
酸との混合無水物又はアジド）として、適当な
（１〜6C）アルカノール又は（１〜6C）アルカン
スルホンアミド（又はそのアルカリ金属塩）と反
応される。
このような方法は、常用の条件下で、例えばア
ルカノール又はスルホンアミドの過剰量を使用し
て適当な溶剤中、例えばテトラヒドロフラン又は
１，２−ジメトキシエタン中で、例えば10℃〜
100℃の範囲内の温度で実施することができる。
式の化合物を遊離酸の形で反応させる場合、ジ
シクロヘキシルカルボジイミドのような適当な脱
水剤は、通常反応の間に生じた水を除去するため
に使用される。更に、使用することができる適当
な溶剤又は稀釈剤は、例えばテトラヒドロフラ
ン、ピリジン、アセトン、ジクロルメタン又は
１，２−ジメトキシエタンである。アルカノール
又はスルホンアミドのアルカリ金属塩を使用する
場合には、反応をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
又はヘキサメチル燐酸アミドのような極性溶剤の
存在で実施するのが一般に好ましい。この方法
は、置換スルホンアミドを必要とする場合に特に
有用である。式の酸の反応性誘導体を使用する
ような方法に対して外部加熱を設けることは、通
常必要でない。
式の酸の塩を必要とする場合、それは、生理
的に認容性のカチオンを生じる適当な塩基との反
応によつて得られるか又は全ての他の常法によつ
て得られる。
更に、式の化合物の光学活性体を必要とする
場合には、前記方法の１つは、光学活性出発物質
を使用して実施される。また、式の酸のラセミ
体は、適当な有機塩基、例えばエフエドリン、
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル（１−フエニルエチル）
アンモニウムヒドロキシド又は１−フエニルエチ
ルアミンの光学活性体と反応させることができ、
次にこうして得られた塩のジアステレオマー混合
物を常法で、例えば適当な溶剤、例えば（１〜
4C）アルカノールからの分別結晶によつて分離
することができ、その後に式の酸の光学活性体
は、常法を使用して、例えば希塩酸のような鉱酸
水溶液を使用して酸での処理によつて遊離するこ
とができる。
式の酸のエステル又はアミドの光学活性体を
必要とする場合、それは、前記のエステル法又は
アミド化法を使用しこの酸の適当な光学活性体か
ら出発して得ることができる。
この場合定義される多くの中間体は、新規であ
り、本発明の他の別々の特徴として得られる。
前記のように、本発明による酸は、医学界で使
用される有用な薬理作用を有する。殊に、式の
酸は、トロンボキサンA2（以下、“TXA2”とし
て記載した）の作用、例えば血小板、血管系及
び／又は肺に対するその一定作用に対して拮抗作
用する。
TXA2が血小板の有効な凝集体及び強力な血管
収縮神経であることは、公知である。TXA2は、
気管平滑筋及び気管支平滑筋の有効な収縮筋でも
ある。従つて、TXA2は、多種多様な疾病症状、
例えば心筋梗塞症及びアンギナのような虚血性心
臓疾病、発作性脳貧血、片頭痛及び発作のような
脳血管性疾病、アテローム性動脈硬化症、動脈硬
化症、細管以上、高血圧症及び脂質不均衡による
血餅欠損症、ならびに肺動脈塞栓症、気管支喘
息、気管支炎、肺炎、呼吸困難症及び気腫のよう
な肺疾病を包含することができる。従つて、
TXA2の作用に拮抗する化合物は、前記疾病の何
れか１つ又はそれ以上の防止又は処置に療法的価
値を有するか又はTXA2の作用を拮抗させるのに
望まれる他の疾病症状の防止又は処置に療法的価
値を有することを期待することができる。
TXA2拮抗作用は、１つ又は他の次の標準試験
で証明することができる： (a) U46619（R.L.Jones他著、“Chemistry、
Biochemistry and Pharmacological
Activity of Prostanoids”、S.M.Roberts及び
F.Scheinmann編、第211頁、Pergamon
Press、1979）として知られたTXA2ミメチツ
ク（mimetic）剤を働筋として使用する。パイ
パー（Piper）及びベン（Vane）（“Nature”、
1969、第223巻、第29頁〜第35頁）によつて考
え出された家兎の大動脈ストリツプ試験体； (b) アラキドン酸の最大下濃度（25〜100μｇ／
mlの範囲内）によつて誘発された、クエン酸塩
加、血小板富有ヒト血漿の凝集の試験化合物に
よる抑制の測定を包含する。ボーン（Born）
（“Nature”、1962、第194巻、第927頁〜第929
頁）の記載に基づく血小板凝集試験：及び (c) TXA2ミメチツク（mimetic）剤、U46619を
１〜1.5μｇ／Kgで静脈内投与することによつて
（Collier及びTames、“Brit.J.Pharmacol.
“1967、第30巻、第283頁〜第307頁、の記載に
よつて変性されたような）コンゼツト−ロスラ
−（Konzett−Rossler）型モルモツト中に誘発
された気管支狭窄の試験化合物による抑制の測
定を包含する気管支狭窄試験。
同様に、血管系に対するTXA2効果の拮抗作
用は、次の方法で証明することができる： (d) 雄のラツト（Alderley Park種族）をナトリ
ウムペントバルビタールで麻酔にかけ、血圧を
頚動脈で監視する。TXA2ミメチツク
（mimetic）剤U46619を頚静脈を介して静脈内
投与し、ED50（最大昇圧効果の50％を生じるた
めに必要な用量）を確定する（ｎ＝３）。
U46619に対するED50は約5μｇ／Kgである。次
に、試験化合物を胃中に頚静脈を介して静脈内
投与するか又はカニユーレを介して直接に経口
投与し、この動物を、試験化合物を投与してか
ら５分後にU46619のED50用量で攻撃し、次に
U46619の昇圧効果がもはや遮断されなくなる
まで順次に10分間ごとに攻撃する。
一般に、式の酸（ならびにその塩、エステル
及びアミド）は、試験(c)又は(d)で活性用量で明白
な毒性の如何なる徴候もなしに１つ又はそれ以上
の前記試験で重要な活性を示す。
例えば、後記の例16に記載された式の化合物
は、試験(a)で5.9のpA2を生じる。
前記したように、式の化合物は、混血動物に
おいて疾患又は不利な症状の治療又は防止に使用
することができ、その際１つ又はそれ以上の
TXA2作用に拮抗させるのが望ましい。一般に、
式の酸は、この目的のために経口、経直腸、静
脈内、皮下、筋肉内又は吸入法によつて投与さ
れ、したがつて例えば体重１Kg当り0.5〜30mlの
範囲内の用量は、投与法、症状の程度ならびに治
療中の患者の大きさ及び年令に応じて１日４回ま
で与えられる。
式の酸は、一般に式の酸よりなる製薬学的
組成物の形で使用されるか又は必要に応じて前記
に定義したようなその塩の形で製薬学的に認容性
の稀釈剤又は担持剤と一緒にして使用される。こ
のような組成物は、本発明のもう１つの実施態様
として得られ、種々の用量形であることができ
る。例えば、この用量形は、経口投与に対して錠
剤、カプセル剤、溶液又は懸濁液の形であり；直
腸投与に対して坐薬の形であり；静脈内又は筋肉
内注射による投与に対して滅菌された溶液又は懸
濁液の形であり；吸入による投与に対してエーロ
ゾル又は煙霧質溶液又は懸濁液の形であり；かつ
ガス注入法による投与に対して乳糖のような製薬
学的に認容性の不活性固体稀釈剤と一緒の粉末の
形であることができる。
製薬学的組成物は、常法によつて、刊行物でよ
く知られた、製薬学的に認容性の稀釈剤及び担持
剤を使用して得ることができる。経口投与のため
の錠剤及びカプセル剤は、式の作用成分と胃酸
との接触を最小にするために、例えばフタール酸
酢酸セルロースよりなる腸溶皮で有利に形成させ
ることができる。
本発明による製薬学的組成物は、処置すべき疾
患又は症状に有効であることが知られている１種
類又はそれ以上の薬剤を含有することもでき：例
えば、公知の血小板凝集抑制剤、脂質減少剤、降
圧剤、β−アドレナリン阻害剤又は血管拡張剤
は、心臓又は脈管の疾患又は症状の処置に使用す
るために本発明による製薬学的組成物中に有効に
存在させることもできる。同様に、例えば、抗ヒ
スタミン剤、ステロイド（例えば、ベクロメタン
ソンジプロピオネート）、ナトリウムクロモグリ
ケート、ホスホジエステラーゼ抑制剤又はβ−ア
ドレナリン興奮剤は、肺の疾患又は症状の処置に
使用するために本発明による製薬学的組成物中に
有効に存在させることができる。
式の酸は、療法医学に使用すること以外に、
新規治療剤の探求の一環として、ネコ、イヌ、ウ
サギ、サル、ラツト及びマウスのような実験動物
でTXA2効果を評価するための試験系の開発及び
標準化の際に薬物的工具として有用でもある。式
の酸は、そのTXA2拮抗作用により、例えば肢
又は器管の移植の間人工的な体外循環に耐える混
血動物の血液及び血管（又はその一部）の生活力
を維持するために使用することもできる。この目
的のために使用する場合、式の酸又はその生理
的に認溶性の塩は、一般に、例えば１当り0.5
〜50mgの範囲内の安定状態濃度が血液中で達成さ
れるような程度に投与される。
実施例 次に、本発明を実施例によつて詳説するが、本
発明は次に別記したこと以外はこれによつて限定
されるものではない： (i) 蒸発を真空中での回転蒸発によつて実施し； (ii) 操作を環境温度で、すなわち18℃〜26℃の範
囲内で実施し； (iii) カラムクロマトグラフイーをメルク
（Merck）社のシリカゲル60（型式7734）で試
料１ｇ当りSiO2約50〜70ｇを使用して実施し、
方法を薄層クロマトグラフイーによつてメルク
（Merck）社の0.25mmのシリカゲル60F254板
（型式5715）で監視し、フラツシユクロマトグ
ラフイーをメルク（Merck）社のシリカゲル
（型式9385）で実施し；これらの材料をE.メル
ク（Merck）社、Darmstadt、Ｗ、Germany
から入手し； (iv) 収率を例示的にのみ記載し、最大値を達成す
ることは必ずしも必要でなく； (v) NMRスペクトルを普通に400MHzでCDCl3中
で内部標準としてのテトラメチルシラン
（TMS）を使用して測定し、化学シフト（Δ
値）としてTMSに対しppmで次の略符号を最
大ピークの徴候に使用して表わした：ｓ、一重
項：ｍ、多重項：ｔ、三重項：br、広幅：ｄ、
二重項；単独の化学シフト値が多重項(m)に対し
て与えられている場合、これは、多重項を作る
信号の中心点に相当し；かつ (vi) 最終生成物をラセミ化合物として単離した。
例 １ 無水ジメチルスルホキシド（７ml）中の（シス
−２−フエニルシクロヘキシル）アセトアルデヒ
ド（1.42ｇ）をアルゴン雰囲気下で撹拌しながら
（４−カルボキシブチル）トリフエニルホスホニ
ウムブロミド（9.31ｇ）及びジメシルナトリウム
溶液〔50w／ｗ％水素化ナトリウム及び鉱油分散
液（2.0ｇ）及び無水ジメチルスルホキシド（50
ml）から生成した〕から得られたイリド溶液に添
加し、この混合物を１晩中撹拌した。水（500ml）
を注意深く添加し、次にエーテルで抽出し、大量
の中性材料を除去した。水相を２モルの塩酸でPH
２の酸性にし、エーテル（３×150ml）で抽出し
た。合した抽出液を水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
SO4）、かつ蒸発させ、黄色の油を生じ、この油
をフラツシユカラムクロマトグラフイーによつて
シリカで、エーテル／ヘキサン（１：1v／ｖ）
で溶離して精製し、無色の油を生じ、この油をペ
ンタンから結晶させた。こうして、５(Z)−７−
（シス−２−フエニルシクロヘキシル）ヘプテン
酸（1.25ｇ）を得た（融点45℃〜48℃）：NMR
（CDCl2）：1.33〜2.11（15H、ｍ）、2.24（2H、ｔ）、
2.89（1H、２つの三重項、Jaa＝11Hz、Jae＝４
Hz、Jae＝４Hz）、5.22（2H、ｍ）、7.18（3H、ｍ）
及び7.28（2H、ｍ）。
出発物質は、次のようにして得られた： −10℃でアルゴン雰囲気下で冷却した、無水ト
ルエン（100ml）中の（シス−２−フエニルシク
ロヘキシル）酢酸（15ｇ）の撹拌した懸濁液を、
トルエン（25ml）中のナトリウムビス（２−メト
キシエトキシ）アルミニウムヒドライドの3.46モ
ルの溶液で処理した。この混合物を１晩中撹拌
し、氷／水（50ml）で稀釈し、濃塩酸でPH２の酸
性にし、かつエチルアセテート（３×150ml）で
抽出した。この抽出液を合し、水（３×100ml）
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ溶剤を蒸発に
よつて除去し、２−（シス−２−フエニルシクロ
ヘキシル）エタノール（10.3ｇ）を生じ、これを
放置して凝固させ、融点48℃〜50℃の物質を生じ
た：NMR（CDCl3）：1.08〜2.0（12H、ｍ）、2.81
（1H、２つの三重項、Jaa＝11Hz、Jae＝４Hz、
Jae＝４Hz、シクロヘキサン環に対しシス−相対
的立体化学構造を示す）、3.21（1H、ｍ）、3.37
（1H、ｍ）、7.09（3H、ｍ）及び7.22（2H、ｍ）。
塩化メチレン（６ml）中の２−（シス−２−フ
エニルシクロヘキシル）エタノール（３ｇ）の溶
液を塩化メチレン（６ml）中のクロルクロム酸ピ
リジニウム（4.8ｇ）の撹拌した懸濁液に迅速に
添加した。この混合物を２時間撹拌し、エーテル
（75ml）で稀釈した。この上澄み液を黒色のター
ルからデカントし、珪藻土を介して過した。残
留するタールをエーテルで十分に洗浄した。合し
たエーテル性液及び洗浄液を蒸発させた。得ら
れた淡黄色の油をフラツシユクロマトグラフイー
によつてシリカでヘキサン／エーテル（２：
1v／ｖ）で溶離して精製し、（シス−２−フエニ
ルシクロヘキシル）アセトアルデヒド（1.5ｇ）
を半固体として生じた：NMR（CDCl3）：1.1〜
2.35（10H、ｍ）、2.4〜2.7（1H、ｍ）、2.75〜3.0
（1H、ｍ）、7.0〜7.4（5H、ｍ）及び9.3（1H、br
ｓ）。
例 ２ 例１に記載されたのと同様の方法を使用する
が、（４−カルボキシペンチル）トリフエニルホ
スホニウムプロミドを（４−カルボキシブチル）
トリフエニルホスホニウムプロミドの代りに使用
し、６(Z)−８−（シス−２−フエニルシクロヘキ
シル）オクテ−６−エン酸を油として収率36％で
得た：NMR（CDCl3）：1.06〜2.14（17H、ｍ）、
2.16〜2.40（2H、ｔ）、2.72〜3.00（1H、ｍ）、5.00
〜5.44（2H、ｍ）及び7.0〜7.4（5H、br ｓ）：質
量スペクトル、ｍ／e300.＋32088、理論値：
300.2089。
例 ３ 無水エタノール（２ml）中の５(Z)−７−（シス
−２−フエニルシクロヘキシル）ヘプテン酸
（200mg）の撹拌した溶液を大気圧で5w／ｗ％木
炭上のパラジウム触媒（20mg）上で水素がもはや
吸収されなくなるまで水素添加した。この混合物
を珪藻土を介して過し、液を蒸発させ、７−
（シス−２−フエニルシクロヘキシル）ヘプタン
酸を無色の油（200mg）として生じた；NMR
（CDCl3）：0.82〜1.88（19H、ｍ）、2.22〜2.30
（2H、ｔ）、2.75〜2.88（1H、２つの三重項、Jaa
＝11Hz、Jae＝４Hz、Jae＝４Hz）、7.15〜7.25
（3H、br ｓ）及び7.3〜7.4（2H、br ｓ）。
例 ４ 例１に記載したのと同様の方法を使用するが、
（トランス−２−フエニル−４，４−ジメチルシ
クロヘキシル）アセトアルデヒドを（シス−２−
フエニルシクロヘキシル）アセトアルデヒドの代
りに使用し、５(Z)−７−（トランス−２−フエニ
ル−４，４−ジメチルシクロヘキシル）ヘプテン
酸を、５(Z)−７−（シス−２−フエニル−４，４
−ジメチルシクロヘキシル）ヘプテン酸約10％を
含有する油として得た（収率32％）：NRM
（CDCl3）：2.45（1H、２つの三重項、Jaa＝11Hz、
Jaa＝11Hz、Jae＝４Hz、トランスPh−CH）、3.1
（1H、２つの三重項、シスPh−CH）。
アルデヒド出発物質は、次のようにして得られ
た： トルエン（24ml）中の４，４−ジメチルシクロ
ヘキサン（１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸−水
和物（23mg）及びチオフエノール（0.81ml）の撹
拌した溶液を還流下で水を共沸除去しながらデイ
ーン（Dean）及びスターク（Stark）型装置を使
用して９時間で加熱した。この混合物を冷却し、
トルエン（25ml）で稀釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（２×10ml）で抽出し、水（３×10ml）で
洗浄し、かつ乾燥した（MgSO4）。溶剤を蒸発さ
せ、（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニ
ル）フエニルスルフイドを油（1.66ｇ）として生
じた；NMR（CDCl3、90MHz）：0.94（6H、ｓ）、
1.45（2H、ｔ）、1.98（2H、ｍ）、2.18（2H、ｍ）、
6.02（1H、ｍ）及び7.3（5H、ｍ）。
０℃で冷却したメタノール（30.5ml）中の
（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニル）
フエニルスルフイド（1.66ｇ）の撹拌した溶液を
蒸留水（30.5ml）中のペルオキシ硫酸水素カリウ
ム（2KHSO5.KHSO4.K2SO4を含有する、商品名
“Oxone”；“Oxone”は登録商標である）の溶液
で反応温度を５℃よりも低い温度に維持するよう
な強度の速度で滴加しながら処理した。添加が完
結した後、この反応混合物を64時間撹拌した。次
に、メタノールを蒸発させ、残滓をエーテル（３
×100ml）での抽出前に水（50ml）で稀釈した。
合した抽出液を順次に飽和重炭酸ナトリウム溶液
（３×50ml）及び水（３×50ml）で洗浄し、乾燥
し（MgSO4）、かつ蒸発させた。得られた残滓を
フラツシユクロマトグラフイーによつてシリカ
で、エーテルヘキサン（40：60v／ｖ）で溶離し
て精製し、（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−
１−エニル）フエニルスルホン（1.52ｇ）を生じ
た（融点51℃〜53℃）：NMR（CDCl3）：0.9（6H、
ｓ）、1.45（2H、ｔ）、2.0〜2.3（4H、ｍ）、7.0
（1H、br ｓ）、7.4〜7.7（3H、ｍ）及び7.8〜8.0
（2H、ｍ）。
ナトリウム無水エーテル（56ml）中の（４，４
−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）フエニ
ルスルホン（11.2ｇ）の溶液を氷冷却した、フエ
ニルリチウムの撹拌した0.603モルのエーテル性
溶液（78ml）に10分間で滴加した。次に、この混
合物を、冷たい水浴で冷却しながらの５分間の臭
化アリル（7.71ml）の滴加前に環境温度で１時間
撹拌した。この反応混合物を、氷／水（100ml）
を注意深く添加しかつエーテル（３×100ml）で
抽出する前に30分間撹拌した。合した抽出液を水
（３×75ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ
蒸発させ、油を生じ、この油をフラツシユクロマ
トグラフイーによつてシリカで、トルエンで溶離
して精製した。こうして、３−（１−フエニルス
ルホニル−２−フエニル−４，４−ジメチルシク
ロヘキシル）−１−プロペンをエタノール（6.9
ｇ）からの再結晶後に立体異性体の固体混合物
（９：１）として得た；融点152℃〜160℃：部分
的NMR（Ph.CＨ信号）：3.82（1H、２つの二重項、
Jaa＝13Hz：大部分異性体）、3.25（1H、２つの二
重項、Jaa＝13Hz：僅かな異性体）。
アルゴン雰囲気中で無水テトラヒドロフラン
（88ml）中の３−（１−フエニルスルホニル−２−
フエニル−４，４−ジメチルシクロヘキシル）−
１−プロペン（6.5ｇ）の撹拌した溶液に、連続
的に無水ホスホン酸水素二ナトリウム（10.06
ｇ）、5w／ｗ％ナトリウムアマルガム（31.85ｇ）
及び無水メタノール（176ml）を添加した。この
混合物を、さらにホスホン酸水素二ナトリウム
（10.06ｇ）及び5w／ｗ％ナトリウムアマルガム
（31.85ｇ）を添加した場合に３時間撹拌し、撹拌
を１時間連続させた。
次に、上澄みの反応混合物を未反応のナトリウ
ムアマルガムからデカントし、溶剤を蒸発によつ
て除去した。この残滓を水（200ml）で稀釈し、
かつエーテル（３×100ml）で抽出した。合した
抽出液を水（２×50ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、かつ蒸発させた。得られた残滓をフ
ラツシユクロマトグラフイーによつてシリカで、
ヘキサンで溶離して精製し、必要とされる３−
（トランス−２−フエニル４，４−ジメチルシク
ロヘキシル）−１−プロペン（2.81ｇ）＞85％〔ガ
スクロマトグラフイー（GC）によつて評価した
ものとして〕を含有する混合物を生じた：部分的
NMR（CDCl3）：2.45（1H、３つの二重項、Jaa＝
12Hz、Jaa＝12Hz、Jae＝４Hz、トランス−Ph、
ＣＨ）：質量スペクトル、ｍ／ｅ：228.1861：理
論値（C17H24）：228.1878。
オゾンを不変の青色が展開されるまで−78℃で
ジクロルメタン（35ml）中の３−（トランス−２
−フエニル−４，４−ジメチルシクロヘキシル）
−１−プロペン（1.4ｇ）の撹拌した溶液に通過
させた。次に、この溶液を無色になるまでアルゴ
ンでフラツシユした。次に、ジクロルメタン（10
ml）中のトリフエニルホスフイン（2.01ｇ）の溶
液を添加し、この混合物を０℃〜５℃で１晩中放
置した。次に、この混合物をフラツシユクロマト
グラフイーによつてシリカで、エーテル／ヘキサ
ン（５：95v／ｖ）で溶離して精製し、必要とさ
れる（トランス−２−フエニル−４，４−ジメチ
ルシクロヘキシル）アセトアルデヒド（0.963ｇ）
95％（GCによつて評価した）を含有する混合物
を生じる：部分NMR（CDCl3）：2.5（1H、３つの
二重項、Jaa＝11Hz、Jaa＝11Hz、Jae＝４Hz、ト
ランス−Ph.CH）。
例 ５ 例１に記載したのと同様の方法を使用するが、
（シス−２−フエニルシクロヘキシル）アセトア
ルデヒドの代りに（トランス−２−フエニルシク
ロヘキシル）アセトアルデヒド（＜10％のシス−
異性体で汚染された）から出発し、５(Z)−７−
（シス−２−フエニルシクロヘキシル）ヘプテ−
５−エン酸＜10％を含有する５(Z)−７−（トラン
ス−２−フエニルシクロヘキシル）ヘプテン酸を
無色の油として収率38％で得た：部分的NMR
（CDCl3）：2.21（1H、３つの二重項、Jaa＝12Hz、
Jaa＝12Hz、Jae＝４Hz、トランス−Ph.CH）、
2.88（1H、２つの三重項、Jaa＝12Hz、Jae＝４
Hz、Jae＝４Hz、シス−Ph.CH）：質量スペクト
ル、ｍ／e286.1949、理論値：286.1932。
出発物質は、例４に記載のものと同様の方法を
使用するが、１−フエニルスルホニル−シクロヘ
キセンから出発して得られた。例４に記載のもの
と同様に次の中間体は単離された： (a) ３−（１−フエニルスルホニル−２−フエニ
ルシクロヘキシル）−１−プロペン、立体異性
体の混合物として、融点149℃〜153℃： (b) ３−（シス−２−フエニルシクロヘキシル）−
１−プロペン＜10％で汚染された３−（トラン
ス−２−フエニルシクロヘキシル）−１−プロ
ペン： (c) （シス−２−フエニルシクロヘキシル）アセ
トアルデヒド10％で汚染された（トランス−２
−フエニルシクロヘキシル）アセトアルデヒド
（GCによつて表示されたものとして）：部分的
NMR（CDCl3）：9.45（1H、br ｓ、トランス
CHO：9.35（1H、br ｓ、シス−CHO）。
例 ６ （４−カルボキシブチル）トリフエニルホスホ
ニウムプロミド（19.95ｇ）及び無水テトラヒド
ロフラン（445ml）中のカリウムｔ−ブトキシド
（10.1ｇ）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で30分間
撹拌した。生じる橙色のイリド懸濁液を10℃に冷
却し、無水テトラヒドロフラン（180ml）中の
（４−ケト−２−フエニル−シス−シクロヘキシ
ル）アセトアルデヒド（3.9ｇ）のエチレンケタ
ール溶液を、反応温度を10℃で維持するような程
度の速度で滴加した。10℃で１時間の撹拌後、水
（150ml）を添加し、溶剤を蒸発させた。この残滓
を水（150ml）で稀釈し、次にエーテルで抽出し、
大部分の中性物質を除去した。水相を分離し、酢
酸で酸性にし、かつエーテル（３×150ml）で抽
出した。合した抽出液を順次に水（２×75ml）及
び食塩水（１×75ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、かつ減圧下で蒸発させた。この残滓
をフラツシユクロマトグラフイーによつてシリカ
で、エーテル／ヘキサン／酢酸（50：50：0.5）
で溶離して精製し、５−(Z)−７−（４−ケト−２
−フエニル−シス−シクロヘキシル）ヘプテン酸
（2.96ｇ）をヘキサンからの再結晶後に融点62℃
〜64℃で生じた：NMR：（CDCl3）：1.42〜2.38
（15H、ｍ）、3.1〜3.4（1H、２つの三重項）、3.94
（4H、ｓ）、4.95〜5.45（2H、ｍ）、7.0〜7.4（5H、
ｍ）及び9.15（1H、br ｓ）。
出発物質アルデヒドは、次のようにして得られ
た： (i) エチル（４−ケト−２−フエニルシクロヘキ
セ−２−エニル）アセテート（12.91ｇ）、ｐ−
トルエンスルホン酸−水和物（0.95ｇ）及びベ
ンゼン（258ml）中のエチレングリコール
（2.93ml）の撹拌した溶液を還流下でデイーン
（Dean）及びスターク（Stark）型水分離器を
使用して2.5時間加熱した。次に、エチレング
リコール（0.7ml）の他のアリコートを添加し、
この混合物を還流下でさらに３時間加熱した。
次に、この反応混合物を冷却し、ベンゼンを蒸
発させた。残留する混合物をエーテル（500ml）
に溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム
溶液（２×100ml）で抽出した。合した抽出液
を水（２×100ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、かつ減圧下で蒸発させた。粗製生
成物をフラツシユクロマトグラフイーによつて
シリカで、エーテル／ヘキサン（３：1v／ｖ）
で溶離して精製し、エチル（４−ケト−２−フ
エニルシクロヘキセ−１−エニル）アセテート
（9.35ｇ）のエチレンケタールを生じた、NMR
（90MHz）：1.20（3H、ｔ）、1.88（2H、ｔ）、
2.38（2H、ｔ）、2.9（2H、ｓ）、4.0（Ｈ、ｓ）、
4.1（2H、ｑ）及び7.1〜7.4（5H）ppm。
(ii) エチルアセテート（70ml）中のエチル（４−
ケト−２−フエニルシクロヘキセ−１−エニ
ル）−アセテート（7.0ｇ）のエチレンケタール
の撹拌した溶液を大気圧で5w／ｗ％木炭上の
パラジウム触媒（0.7ｇ）の上で16時間水素添
加した。この混合物を珪藻土によつて過し、
液を蒸発させた。この残滓をフラツシユクロ
マトグラフイーによつてシリカで、エーテル／
ヘキサン（４：6v／ｖ）で溶離して精製し、
エチル（４−ケト−２−フエニル−シス−シク
ロヘキシル）アセテート（6.2ｇ）のエチレン
ケタールを無色の固体（融点83℃〜86℃）とし
て生じた：NMR（CDCl3）：3.29（1H、２つの
三重項、Jaa＝13Hz、Jae＝３Hz、Jae＝３Hz、
シス−Ph.CH）：質量スペクトル：ｍ／e304。
(iii) −70℃でアルゴン雰囲気下で冷却した、無水
トルエン（100ml）中のエチル（４−ケト−２
−フエニル−シス−シクロヘキシル）アセテー
ト（5.0ｇ）のエチレンケタールの撹拌した溶
液をトルエン（18ml）中の水素化ジイソブチル
アルミニウムの１モルの溶液で滴加して処理し
た。この混合物を−70℃で35分間撹拌し、エタ
ノール（５ml）を添加することによつて急冷
し、かつ環境温度に昇温させた。
次に、水（100ml）を添加し、その後にこの
混合物をエーテル（４×100ml）で抽出した。
合した抽出液を順次に水（２×100ml）及び食
塩水（１×100ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、かつ蒸発させた。得られた残滓を
フラツシユクロマトグラフイーによつてシリカ
で、エーテル／ヘキサン（３：7v／ｖ）で溶
離して精製し、（４−ケト−２−フエニル−シ
ス−シクロヘキシル）アセトアルデヒド（3.92
ｇ）のエチレンケタールを生じ、これを直ちに
ウイツチと反応に使用した。
例 ７ ２モルの塩酸水溶液（200ml）中の５(Z)−７−
（４−ケト−２−フエニル−シス−シクロヘキシ
ル）ヘプテ−５−エン酸（2.5ｇ）及びジオキサ
ン（200ml）エチレンケタール溶液を１時間撹拌
した。次に、この混合物を水（500ml）で稀釈し、
かつエーテル（３×250ml）で抽出した。合した
抽出液を順次に水（２×100ml）、食塩水（１×
100ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ蒸発
させた。得られた残滓をフラツシユクロマトグラ
フイーによつてシリカで、エーテル／ヘキサン／
酢酸（50：50：0.5v／ｖ）で溶離して精製した。
溶出液画分の蒸発後の全部の残留酢酸をトルエン
を用いる共沸蒸留によつて除去した。こうして、
５(Z)−７−（４−ケト−２−フエニル−シス−シ
クロヘキシル）ヘプテン酸を無色の固体（1.99
ｇ、ヘキサンでの洗浄後）（融点84℃〜86℃）と
して得た：NMR（CDCl3）：1.62（2H、ｍ）、1.9
（6H、ｍ）、2.1（1H、ｍ）、2.27（2H、ｔ）、2.37
（1H、ｍ）、2.48（1H、ｍ）、2.60（1H、ｍ）、2.75
（1H、ｍ）、3.4（1H、ｍ）、5.33（2H、ｍ）、7.08
（2H、ｄ）及び7.18〜7.33（3H、ｍ）。
例 ８ 無水エタノール（0.5ml）中の硼水素化ナトリ
ウム（13mg）の溶液を、０℃で冷却した、無水エ
タノール（２ml）中の５(Z)−７−（４−ケト−２
−フエニル−シス−シクロヘキシル）ヘプテン酸
（100mg）の撹拌した溶液に添加した。０℃で１時
間の撹拌後、無水エタノール（0.1ml）中の硼水
素化ナトリウム（2.6mg）の他のアリコートを添
加し、撹拌を０℃でさらに30分間連続させた。次
に、この反応混合物を水（20ml）に添加した。こ
の水性混合物を濃塩酸でpH2に調節し、エーテル
（３×20ml）で抽出した。合した抽出液を水（２
×15ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ蒸発
させた。残留する油を調製薄層クロマトグラフイ
ーによつて２つの20cm×20cm×0.25mmのシリカ板
（Merck社の型式No.5715）で、エーテル／ヘキサ
ン（４：1v／ｖ）で展開して精製し、５(Z)−７
−（〔１，２，４−シス〕−４−ヒドロキシ−２−
フエニルシクロヘキシル）ヘプテン酸を油（55
mg）として生じた：NMR（CDCl3）：1.38〜2.27
（15H、ｍ）、2.93（1H、２つの三重項、Jaa＝13
Hz、Jae＝３Hz、Jae＝３Hz）、3.75（1H、３つの
三重項、Jaa＝11Hz、Jaa＝11Hz、Jae＝４Hz、
Jae＝４Hz）、3.85〜4.53（br ｓ）、5.1（1H、ｍ）、
5.27（1H、ｍ）及び7.13〜7.33（5H、ｍ）。
例 ９ アルゴン雰囲気下で−78℃に冷却した、無水テ
トラヒドロフラン（20ml）中の５(Z)−７−（４−
ケト−２−フエニル−シス−シクロヘキシル）ヘ
プテン酸（200mg）の撹拌した溶液をトリ−第二
ブチル硼水素化リチウムの１モルの溶液（1.34
ml）で滴加して処理し、無水エタノール（２ml）
の添加前に−78℃で３時間撹拌した。この反応混
合物を環境温度に昇温させ、次に10v／ｖ％塩酸
水溶液で酸性にした。この混合物を５分間強力に
振盪させ、水（50ml）で稀釈し、かつエーテル
（３×50ml）で抽出した。合した抽出液を順次に
水（２×50ml）及び食塩水（50ml）で洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、かつ蒸発させた。この残滓をフ
ラツシユクロマトグラフイーによつてシリカで、
エーテル／ヘキサン／酢酸（50：50：0.5v／ｖ）
で溶離して精製し、５(Z)−７−（シス−２−フエ
ニル−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）ヘプテン酸（110mg、エーテル／ヘキサンか
らの再結晶後）（融点91℃〜93℃）を生じた：
NMR（CDCl3）：1.5〜2.1（14H、ｍ）、2.2（2H、
ｔ）、3.35（1H、２つの三重項、Jaa＝12Hz、Jae
＝４Hz、Jae＝４Hz）、4.25（1H、ｍ）、5.25（2H、
ｍ）及び7.13〜7.32（5H、ｍ）。
例 10 例６に記載されたのと同様の方法を使用する
が、（４−ケト−２−フエニル−トランス−シク
ロヘキシル）アセトアルデヒドのエチレンケター
ルから出発し、５(Z)−７−（４−ケト−２−フエ
ニル−トランス−シクロヘキシル）ヘプテン酸の
エチレンケタールを収率86％で得た：NMR
（CDCl3）：1.28〜1.93（15H、ｍ）、2.23（2H、ｔ）、
2.55（1H、３つの二重項、Jaa＝11Hz、Jaa＝11
Hz、Jae＝３Hz）、3.95（4H、br ｓ）、5.3（2H、br
ｓ）及び7.13〜7.3（5H、ｍ）。
出発物質は次のようにして得られた： (i) 臭化フエニルマグネシウムの溶液を常法でブ
ロムベンゼン（1.24ml）、マグネシウム（0.564
ｇ）及び無水テトラヒドロフラン（22ml）から
アルゴン雰囲気下で得た。撹拌した溶液を−20
℃に冷却した。無水沃化第１銅（0.113ｇ）を
添加し、この混合物を、反応温度を−18℃〜−
20℃に維持するような程度の速度での無水テト
ラヒドロフラン（２ml）中のメチル（４−ケト
シクロヘキセ−２−エニル）アセテート（1.98
ｇ）の溶液(A)の滴加前に−20℃で５分間撹拌し
た。無水沃化銅（0.113ｇ）の２つの付加的部
分を添加し、次いで溶液Ａの1/3及び2/3を添加
した。この混合物を−20℃で５分間撹拌し、次
にこれを氷冷却した飽和塩化アンモニウム溶液
（63ml）に添加した。得られた混合物をエーテ
ル（３×100ml）で抽出した。合した抽出液を
順次に飽和塩化アンモニウム溶液（２×50ml）
及び食塩水（50ml）で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、かつ蒸発させた。残留する油をフ
ラツシユクロマトグラフイーによつてシリカ
で、エチルアセテート／トルエン（15：85v／
ｖ）で溶離して精製し、メチル（４−ケト−２
−フエニル−トランス−シクロヘキシル）アセ
テートを無色の油として生じ、これをヘキサ
ン／エーテルで磨砕することによつて凝固し、
固体（1.19ｇ）（融点45℃〜47℃）を生じた：
NMR（CDCl3、90MHz）：1.9〜2.8（（10H、ｍ）、
3.55（3H、ｓ）、7.0〜7.4（5H、ｍ）。
(ii) メチル（４−ケト−２−フエニル−トランス
−シクロヘキシル）アセテート（1.0ｇ）、ｐ−
トルエンスルホン酸−水和物（77mg）及びベン
ゼン（40ml）中のエチレングリコール（0.238
ml）の撹拌した溶液を還流下でアルゴン雰囲気
中で、デイーン（Dean）及びスターク
（Stark）型水分離器を使用して１時間加熱し
た。次に、この混合物を冷却し、ベンゼンを蒸
発によつて除去し、残留する物質をエーテル
（200ml）で稀釈した。得られた溶液を飽和重炭
酸ナトリウム溶液（50ml）で洗浄し、食塩水
（50ml）で洗浄し、次に乾燥し（MgSO4）、か
つ減圧下で蒸発させた。粗製生成物をフラツシ
ユクロマトグラフイーによつてシリカで、エー
テル／ヘキサン（１：1v／ｖ）で溶離して精
製し、−70℃でヘキサンでの磨砕後にメチル
（４−ケト−２−フエニル−トランス−シクロ
ヘキシル）アセテート（1.02ｇ）のエチレンケ
タールを生じた（融点53℃〜55℃）：NMR
（CDCl3）：1.2〜2.3（9H、ｍ）、2.35〜2.8（1H、
ｍ）、3.5（3H、ｓ）、3.9（4H、ｓ）及び7.0〜7.4
（5H、ｍ）。
(iii) 例６の部分(iii)の類似の出発物質に対して記載
したのと同じ方法を使用するが、メチル（４−
ケト−２−フエニル−トランス−シクロヘキシ
ル）アセテートのエチレンケタールを使用し、
（４−ケト−２−フエニル−トランス−シクロ
ヘキシル）アセトアルデヒドのエチレンケター
ルを無色の油として収率81％で得た；NMR
（CDCl3）：1.3〜2.1（7H、ｍ）、2.18（2H、br
ｓ）、2.4〜2.8（1H、ｍ）、3.95（4H、ｓ）、7.06
〜7.44（5H、ｍ）及び9.48（1H、br ｓ）。
例 11 例７に記載したのと同じ方法を使用するが、５
(Z)−７−（４−ケト−２−フエニル−トランス−
シクロヘキシル）ヘプテン酸のエチレンケタール
から出発し、５(Z)−７−（４−ケト−２−フエニ
ル−トランス−シクロヘキシル）ヘプテン酸を無
色の油として収率86％で得た；NMR（CDCl3）
1.4〜2.58（15H、ｍ）、2.68（1H、３つの二重項、
Jaa＝11Hz、Jaa＝11Hz、Jae＝５Hz）、5.32（2H、
ｍ）及び7.12〜7.35（5H、ｍ）。
例 12 例８に記載したのと同様の方法を使用するが、
５(Z)−７−（４−ケト−２−フエニル−トランス
−シクロヘキシル）ヘプテン酸から出発し、５(Z)
−７−（シス−４−ヒドロキシ−トランス−２−
フエニルシクロヘキシル）ヘプテン酸を無色の油
として収率64％で得た；NMR（CDCl3）：1.05〜
2.35（16H、ｍ）、3.68（1H、３つの三重項、Jaa＝
11Hz、Jaa＝11Hz、Jae＝４Hz、Jae＝４Hz）、5.27
（2H、ｍ）及び7.12〜7.32（5H、ｍ）。
例 13 アルゴン雰囲気下で無水テトラヒドロフラン
（４ml）中の５(Z)−７−（〔１，２，４−シス〕−４
−ヒドロキシ−２−フエニルシクロヘキシル）ヘ
プテン酸（96mg）の撹拌した溶液を少しずつ鉱油
分散液（32.4mg）中の50w／ｗ％水素化ナトリウ
ムで処理した。２時間後、沃化メチル（21μ）
を添加し、この混合物を16時間撹拌した。次に、
沃化メチル（15μ）の他の部分を添加し、撹拌
を24時間連続させた。この反応混合物を氷／水
（50ml）に添加し、２モルの塩酸で酸性にし、か
つエーテル（３×20ml）で抽出した。合した抽出
液を順次に水（２×10ml）、食塩水（10ml）で洗
浄し、乾燥し（MgSO4）かつ蒸発させた。この
残滓をクロマトグラフイーによつて２つの20cm×
20cm×0.25mmのシリカ板（Merck社型式5715）
で、エーテル／ヘキサン／酢酸（50：50：0.5v／
ｖ）の混合物で展開して精製し、５(Z)−７−
（〔１，２，４−シス〕−４−メトキシ−２−フエ
ニルシクロヘキシル）ヘプテン酸を油（58.7mg）
として生じた：NMR（CDCl3）：1.28〜2.27（15H、
ｍ）、2.91（1H、２つの三重項、Jaa＝13Hz、Jae
＝３Hz、Jae＝３Hz）、3.28（1H、ｍ）、3.4（3H、
ｓ）、5.13（1H、ｍ）、5.27（1H、ｍ）、7.13〜7.33
（5H、ｍ）。
例 14 ５(Z)−７−シス−２−ｏ−メトキシフエニルシ
クロヘキシル）ヘプテン酸（0.062ｇ）及びＮ，
Ｎ−ジメチルプロピレン尿素（３ml）中のナトリ
ウムチオメトキシド（0.140ｇ）の混合物を140℃
で撹拌しながらアルゴン雰囲気下で90分間加熱し
た。この反応混合物を環境温度に冷却させ、次に
水（20ml）で稀釈した。この混合物をジクロルメ
タンで抽出した。水相を分離し、酢酸で酸性にし
た。エチルアセテートで抽出し、次に乾燥し
（MgSO4）、かつ抽出液を蒸発させることにより、
粗製油を生じ、これをフラツシユクロマトグラフ
イーによつてエチルアセテート／ヘキサン／酢酸
（20：79.5：0.5v／ｖ）を溶離剤として使用して
精製し、５(Z)−７−（シス−２−ｏ−ヒドロキシ
フエニル−シクロヘキシル）ヘプテン酸を無色の
油（0.029ｇ）として生じた；NMR：1.7（14H、
ｍ）、2.05（2H、ｍ）、2.25（2H、ｍ）、3.15（1H、
ｄ）、5.25（2H、ｍ）、6.75（1H、dd）、6.9（1H、
ｍ）、7.05（2H、ｍ）ppm。
例 15〜16 例13に記載のものと同様の方法を使用するが、
沃化メチルをそれぞれ臭化エチル及び臭化ベンジ
ルによつて代え、次のものを得た。
例 15 ５(Z)−７−（〔１，２，４−シス〕−４−エトキ
シ−２−フエニルシクロヘキシル）ヘプテン酸、
油として収率47％で；NMR（CDCl3）：1.14〜2.38
（18H、ｍ）、2.91（Ｈ、２つの三重項）、3.38（1H、
ｍ）、3.44〜3.72（2H、ｑ）、4.98〜5.44（2H、ｍ）、
7.0〜7.6（5H、ｍ）：及び 例 16 ５(Z)−７−（〔１，２，４−シス〕−４−ベンジ
ルオキシ−２−フエニルシクロヘキシル）ヘプテ
ン酸、油として収率56％で；NMR（CDCl3）：
1.40〜2.25（15H、ｍ）、2.91（1H、２つの三重
項：Jaa＝13Hz、Jae＝３Hz、Jae＝３Hz）、3.49
（1H、ｍ）、4.61（2H、ｓ）、5.15（1H、ｍ）、5.25
（1H、ｍ）及び7.13〜7.38（10H、ｍ）。
〔注：例14は、臭化エチルを含有する反応混合物
を還流下で24時間加熱するのに必要とした〕。
例 17 無水テトラヒドロフラン（５ml）中のシス−２
−（ｏ−メトキシフエニル）−シクロヘキシルアセ
トアルデヒド（0.15ｇ）の溶液をアルゴン雰囲気
下で撹拌しながら、（４−カルボキシブチル）ト
リフエニルホスフイン（0.86ｇ）及び無水テトラ
ヒドロフラン（20ml）中のカリウムｔ−ブトキシ
ド（0.43ｇ）から得られたイリド溶液に添加し
た。添加後、この反応混合物を環境温度で２時間
撹拌した。この反応混合物を水（20ml）の添加に
よつて急冷し、次いで酢酸の添加によつて酸性に
した。この混合物をエーテルで抽出し、この抽出
液を乾燥し、かつ蒸発させた。生じるゴムをフラ
ツシユクロマトグラフイーによつてヘキサン／エ
チルアセテート／酢酸（90：10：0.5v／ｖ）を溶
離剤として使用して精製し、５(Z)−７−（シス−
２−ｏ−メトキシフエニル−シクロヘキシル）ヘ
プテン酸を無色の油（0.11ｇ）として生じた；
NMR：1.6（14H、ｍ）、2.1（2H、ｍ）、2.25（2H、
ｍ）、3.25（1H、ｍ）、3.8（3H、ｓ）、5.2（2H、
ｍ）、7.0（4H、ｍ）ppm。
必要とされる出発物質のアセトアルデヒド誘導
体は、次のようにして得られた： メチル２−（ｏ−メトキシベンゾイル）プロピ
オネート（2.22ｇ）、メチルビニルケトン（1.6
ml）及び無水アセトニトリル（15ml）中の１，８
−ジアゾビシクロ〔５：４：０〕ウンデセ−７−
エン（152μ）混合物をアルゴン雰囲気下で16
時間撹拌した。この反応混合物を蒸発させ、エー
テルで抽出した。この抽出液を直ちに0.5モルの
塩酸で洗浄し、次に重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
し、最後に食塩水で洗浄した。次に、この抽出液
を乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残留するゴム
をフラツシユクロマトグラフイーによつてエーテ
ル／ヘキサン（１：１）を溶媒として使用して精
製し、メチル６−ケト−３−ｏ−メトキシベンゾ
イルヘプタノエート(A)（0.54ｇ）を油として生じ
た；NMR：1.9（2H、ｍ）、2.1（3H、ｓ）、2.4
（3H、ｍ）、2.85（1H、dd）、3.65（3H、ｓ）、3.95
（4H、ｍ）、7.3（4H、ｍ）ppm。
ｔ−ブタノール（５ml）中のカリウム５−ブト
キシド（0.507ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下
で20℃〜25℃への外部冷却を維持した、ｔ−ブタ
ノール（10ml）中の(A)（1.2ｇ）の撹拌した溶液
に徐々に添加した。生じた混合物を15分間撹拌
し、次いで蒸発させ、粘稠な固体を生じた。この
固体を水に溶解した。生じる溶液をpH2の酸性に
し（１モルのHCl）、エーテルで抽出した。この
抽出液を10w／ｖ％炭酸ナトリウム溶液（３×20
ml）と一緒に振盪した。合した炭酸塩抽出液を酸
性にし（１モルのHCl）、（４−ケト−２−ｏ−メ
トキシフエニル−シクロヘキセ−２−エニル）酢
酸(B)を固体沈澱物（0.806ｇ）（融点183℃〜184
℃）として生じた。NMR：2.2（7H、ｍ）、3.5
（1H、ｍ）、3.8（3H、ｓ）、6.05（1H、ｄ）、7.05
（4H、ｍ）ppm。
Ｂ（1.13ｇ）及び無水アルコール（12ml）中の
濃硫酸（0.1ml）の混合物を還流下で２時間加熱
した。この反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液の添加によつて中和し、かつ蒸発させ
乾燥した。この残滓をエーテルで抽出した。この
抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次
に蒸留水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ蒸発
させた。残留するゴムをフラツシユクロマトグラ
フイーによつてエチルアセテート／ヘキサン
（１：4v／ｖ）を溶離剤として使用して精製し、
エチル（４−ケト−２−ｏ−メトキシフエニル−
シクロヘキセ−２−エニル）アセテート(C)を無色
の油（1.03ｇ）として生じた；NMR：1.15（3H、
ｔ）、2.25（6H、ｍ）、3.6（1H、ｍ）、3.85（3H、
ｓ）、4.05（2H、ｑ）、6.05（1H、ｄ）、7.1（4H、
ｍ）ppm。
Ｃ（1.03ｇ）、エチレングリコール（0.23ｇ）及
びベンゼン（60ml）中のｐ−トルエンスルホン酸
（0.068ｇ）の混合物を還流下で無水3Aモレキユ
ラーシーブ（４ｇ）を含有するサイホン抽出装置
を使用して７時間加熱した。次に、この溶液を蒸
発させた。残留するゴムをエーテルに溶解した。
この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
次に食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、かつ蒸
発させた。残留するゴムをフラツシユクロマトグ
ラフイーによつてエーテル／ヘキサン（１：
1v／ｖ）を溶離剤として使用して精製し、Ｃの
エチレンケタール(D)を無色の油（0.576ｇ）とし
て生じた；NMR：1.2（3H、ｔ）、1.9（2H、ｔ）、
2.4（4H、ｍ）、2.85（2H、dd）、3.75（3H、ｓ）、
4.0（4H、ｓ）、4.1（2H、ｑ）、7.05（4H、ｍ）
ppm。
無水エタノール（20ml）中のＤ（0.204ｇ）の溶
液を大気圧で30w／ｗ％炭素上のパラジウム触媒
（50mg）を使用して水素添加した。水素36mlが消
費された後（3.5時間）、触媒を過によつて分離
し、無水エタノールで洗浄した。この液を蒸発
させ、残滓をフラツシユクロマトグラフイーによ
つて、ヘキサン／エーテル（85：15v／ｖ）を溶
離剤として使用して精製し、エチル（シス−２−
ｏ−メトキシフエニル−シクロヘキシル）アセテ
ート(E)（0.042ｇ）を生じた；NMR：1.1（3H、
ｔ）、1.62（9H、ｍ）、2.2（1H、dd）、2.65（1H、
ｍ）、3.25（1H、ｍ）、3.8（3H、ｓ）、3.9（2H、
ｑ）、6.95（4H、ｍ）ppm。
〔エチル（シス−４−ケト−２−ｏ−メトキシフ
エニル−シクロヘキシル）アセテート（0.05ｇ）
のエチレンケタールも副生成物として得られた〕。
無水トルエン（10ml）中のＥ（0.084ｇ）の溶液
を−60℃で撹拌し、これに水素化ジイソブチルア
ルミニウムの１モルの溶液0.3mlを徐々に添加し
た。この反応混合物を−60℃で30分間撹拌し、次
に無水エタノール（0.5ml）の添加によつて急冷
した。この混合物を環境温度に昇温させ、次いで
水及びエーテルの過剰量に添加した。エーテル層
を乾燥し（MgSO4）、蒸発させた。残留する油を
フラツシユクロマトグラフイーによつてヘキサ
ン／エーテル（９：1v／ｖ）を溶離剤として使
用して精製し、（シス−２−ｏ−メトキシフエニ
ル−シクロヘキシル）アセトアルデヒドを粘稠な
油（0.028ｇ）として生じ、これを完全な特性決
定なしに使用した。
例 17 治療の目的のためにヒトに投与するのに好適な
製薬学的組成物の例は、式（例えば、例８に記
載したような）の化合物又はその塩を適当に（２
〜300mg）、粉末状乳糖（596.5〜298.5mg）及びス
テアリン酸マグネシウム（1.5mg）、すなわち乾燥
成分600mgと一緒に含有するカプセル剤である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ra及びRbの１つは水素原子、ヒドロキ
    シ基、（１〜6c）アルキル基、（１〜6c）アルコキ
    シ基又はフエニル（１〜4c）アルコキシ基であ
    り、Ra及びRbの他方は水素原子又は（１〜6c）
    アルキル基であるか；又はRa及びRbは一緒にな
    つて（２〜4c）アルキレンジオキシ基又はオキソ
    基を形成し；ベンゼン環Ｘは（１〜6c）アルコキ
    シ基及びヒドロキシ基から選択された置換分を有
    していてもよく；ｎは３〜５であり；Ｙはエチレ
    ン基又はビニレン基であり；シクロヘキサン環中
    で置換分は１位及び２位でシス−又はトランス−
    相対的立体化学構造を有する］で示される酸又は
    該酸の製薬学的に認容性の塩。 ２ Ra及びRbの１つが水素原子、ヒドロキシ
    基、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
    基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブ
    トキシ基、ベンジルオキシ基、１−フエニルエト
    キシ基及び２−フエニルエトキシ基から選択さ
    れ、Ra及びRbの他方が水素原子、メチル基、エ
    チル基、プロピル基及びブチル基から選択される
    か；又はRa及びRbが一緒になつてエチレンジオ
    キシ基トリメチレンジオキシ基又はオキソ基を形
    成し；かつベンゼン環Ｘがメトキシ基、エトキシ
    基、プロポキシ基、ブトキシ基及びヒドロキシ基
    から選択された置換分を有していてもよい、特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ｎが３であり、かつＹがシス−ビニレン基で
    ある、特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の
    化合物。 ４ シクロヘキサン環の１位及び２位での置換分
    がシス−相対的立体化学構造を有する、特許請求
    の範囲第１項、第２項又は第３項に記載の化合
    物。 ５ ５(Z)−７−（［１，２，４−シス］−４−ヒド
    ロキシ−２−フエニルシクロヘキシル）ヘプテン
    酸又はその製薬学的に認容性の塩である、特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 ６ アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アル
    ミニウム塩及びアンモニウム塩ならびに生理的に
    認容性のカチオンを形成する、有機アミン及び第
    四級塩基との塩から選択される式の酸の製薬学
    的に認容性の塩である、特許請求の範囲第１項か
    ら第５項までのいずれか１項に記載の化合物。 ７ 式： ［式中、Ra及びRbの１つは水素原子、ヒドロキ
    シ基、（１〜6c）アルキル基、（１〜6c）アルコキ
    シ基又はフエニル（１〜4c）アルコキシ基であ
    り、Ra及びRbの他方は水素原子又は（１〜6c）
    アルキル基であるか；又はRa及びRbは一緒にな
    つて（２〜4c）アルキレンジオキシ基又はオキソ
    基を形成し；ベンゼン環Ｘは（１〜6c）アルコキ
    シ基及びヒドロキシ基から選択された置換分を有
    していてもよく；ｎは３〜５であり；Ｙはエチレ
    ン基又はビニレン基であり；シクロヘキサン環中
    で置換分は１位及び２位でシス−又はトランス−
    相対的立体化学構造を有する］で示される酸又は
    該酸の製薬学的に認容性の塩の製造法において、
    Ｙがビニレン基でありかつRa及びRbがオキソ基
    以外のものである化合物に関し、式： ［式中、ベンゼン環Ｘは前記のものを表わし、
    Rc及びRdはRa及びRbが一緒になつてオキソ基
    を表わすことを除いてRa及びRbと同じものを表
    わす］で示されるアルデヒドを、式： Q3P＝CH.（CH2）n.CO- 2M+ ［式中、ｎは前記のものを表わし、Ｑは（１〜
    6c）アルキル基又はアリール基であり、M+はカ
    チオンである］で示されるウイツチヒ試薬と反応
    させ、 その後に、塩を必要とする場合には、それを、
    生理的に認容性のカチオンを生じる適当な塩基と
    の反応によつて得； 光学活性体を必要とする場合には、この方法を
    光学活性の出発物質を用いて実施するか又は式
    の酸のラセミ体を常法により適当な有機塩基の光
    学活性体との反応によつて分割することを特徴と
    する、式の化合物の製造法。 ８ 式： ［式中、Ra及びRbの１つは水素原子、ヒドロキ
    シ基、（１〜6c）アルキル基、（１〜6c）アルコキ
    シ基又はフエニル（１〜4c）アルコキシ基であ
    り、Ra及びRbの他方は水素原子又は（１〜6c）
    アルキル基であるか；又はRa及びRbは一緒にな
    つて（２〜4c）アルキレンジオキシ基又はオキソ
    基を形成し；ベンゼン環Ｘは（１〜6c）アルコキ
    シ基及びヒドロキシ基から選択された置換分を有
    していてもよく；ｎは３〜５であり；Ｙはエチレ
    ン基又はビニレン基であり；シクロヘキサン環中
    で置換分は１位及び２位でシス−又はトランス−
    相対的立体化学構造を有する］で示される酸又は
    該酸の製薬学的に認容性の塩の製造法において、
    Ra及びRbの１つが（１〜6c）アルコキシ又はフ
    エニル（１〜4c）アルコキシである化合物に関
    し、式： ［式中、ベンゼン環Ｘ及びｎは前記のものを表わ
    し、Reはヒドロキシ基以外のRa及びRbの前記の
    全てのものを表わす］で示されるアルコールを、
    式：Rf.z［式中、Rfは（１〜6c）アルキル基又は
    フエニル（１〜4c）アルキル基であり、Ｚは適当
    な離脱基である］で示される化合物と、適当な塩
    基の存在で反応させ、 その後に、塩を必要とする場合には、それを、
    生理的に認容性のカチオンを生じる適当な塩基と
    の反応によつて得； 光学活性体を必要とする場合には、この方法を
    光学活性の出発物質を用いて実施するか又は式
    の酸のラセミ体を常法により適当な有機塩基の光
    学活性体との反応によつて分割することを特徴と
    する、式の化合物の製造法。 ９ 式： ［式中、Ra及びRbの１つは水素原子、ヒドロキ
    シ基、（１〜6c）アルキル基、（１〜6c）アルコキ
    シ基又はフエニル（１〜4c）アルコキシ基であ
    り、Ra及びRbの他方は水素原子又は（１〜6c）
    アルキル基であるか；又はRa及びRbは一緒にな
    つて（２〜4c）アルキレンジオキシ基又はオキソ
    基を形成し；ベンゼン環Ｘは（１〜6c）アルコキ
    シ基及びヒドロキシ基から選択された置換分を有
    していてもよく；ｎは３〜５であり；Ｙはエチレ
    ン基又はビニレン基であり；シクロヘキサン環中
    で置換分は１位及び２位でシス−又はトランス−
    相対的立体化学構造を有する］で示される酸又は
    該酸の製薬学的に認容性の塩の製造法において、
    Ra及びRbの１つがヒドロキシ基でありかつ他方
    が水素原子である化合物に関し、式： ［式中、ベンゼン環Ｘ及びｎは前記のものを表わ
    す］で示されるケトン又はその塩をアルカリ金属
    硼素水素化物又はアルキル硼素水素化物で還元
    し、その後に、塩を必要とする場合には、それ
    を、生理的に認容性のカチオンを生じる適当な塩
    基との反応によつて得； 光学活性体を必要とする場合には、この方法を
    光学活性の出発物質を用いて実施するか又は式
    の酸のラセミ体を常法により適当な有機塩基の光
    学活性体との反応によつて分割することを特徴と
    する、式の化合物の製造法。 １０ 式： ［式中、Ra及びRbの１つは水素原子、ヒドロキ
    シ基、（１〜6c）アルキル基、（１〜6c）アルコキ
    シ基又はフエニル（１〜4c）アルコキシ基であ
    り、Ra及びRbの他方は水素原子又は（１〜6c）
    アルキル基であるか；又はRa及びRbは一緒にな
    つて（２〜4c）アルキレンジオキシ基又はオキソ
    基を形成し；ベンゼン環Ｘは（１〜6c）アルコキ
    シ基及びヒドロキシ基から選択された置換分を有
    していてもよく；ｎは３〜５であり；Ｙはエチレ
    ン基又はビニレン基であり；シクロヘキサン環中
    で置換分は１位及び２位でシス−又はトランス−
    相対的立体化学構造を有する］で示される酸又は
    該酸の製薬学的に認容性の塩の製造法において、
    Ra及びRbが一緒になつてオキソ基を形成する化
    合物に関し、式： ［式中、ベンゼン環Ｘ、ｎ及びＹはそれぞれ前記
    のものを表わし、Rg及びRhは独立に（１〜6c）
    アルキル基であるか又は一緒になつて（２〜4c）
    アルキレン基である］で示されるケタールを加水
    分解し； その後に、塩を必要とする場合には、それを、
    生理的に認容性のカチオンを生じる適当な塩基と
    の反応によつて得； 光学活性体を必要とする場合には、この方法を
    光学活性の出発物質を用いて実施するか又は式
    の酸のラセミ体を常法により適当な有機塩基の光
    学活性体との反応によつて分割することを特徴と
    する、式の化合物の製造法。 １１ 式： ［式中、Ra及びRbの１つは水素原子、ヒドロキ
    シ基、（１〜6c）アルキル基、（１〜6c）アルコキ
    シ基又はフエニル（１〜4c）アルコキシ基であ
    り、Ra及びRbの他方は水素原子又は（１〜6c）
    アルキル基であるか；又はRa及びRbは一緒にな
    つて（２〜4c）アルキレンジオキシ基又はオキソ
    基を形成し；ベンゼン環Ｘは（１〜6c）アルコキ
    シ基及びヒドロキシ基から選択された置換分を有
    していてもよく；ｎは３〜５であり；Ｙはエチレ
    ン基又はビニレン基であり；シクロヘキサン環中
    で置換分は１位及び２位でシス−又はトランス−
    相対的立体化学構造を有する］で示される酸又は
    該酸の製薬学的に認容性の塩の製造法において、
    Ｙがエチレン基である化合物に関し、Ｙがビニレ
    ン基である式の酸又はその塩を水素添加し； その後に、塩を必要とする場合には、それを、
    生理的に認容性のカチオンを生じる適当な塩基と
    の反応によつて得； 光学活性体を必要とする場合には、この方法を
    光学活性の出発物質を用いて実施するか又は式
    の酸のラセミ体を常法により適当な有機塩基の光
    学活性体との反応によつて分割することを特徴と
    する、式の化合物の製造法。 １２ 式： ［式中、Ra及びRbの１つは水素原子、ヒドロキ
    シ基、（１〜6c）アルキル基、（１〜6c）アルコキ
    シ基又はフエニル（１〜4c）アルコキシ基であ
    り、Ra及びRbの他方は水素原子又は（１〜6c）
    アルキル基であるか；又はRa及びRbは一緒にな
    つて（２〜4c）アルキレンジオキシ基又はオキソ
    基を形成し；ベンゼン環Ｘは（１〜6c）アルコキ
    シ基及びヒドロキシ基から選択された置換分を有
    していてもよく；ｎは３〜５であり；Ｙはエチレ
    ン基又はビニレン基であり；シクロヘキサン環中
    で置換分は１位及び２位でシス−又はトランス−
    相対的立体化学構造を有する］で示される酸又は
    該酸の製薬学的に認容性の塩の製造法において、
    ベンゼン環Ｘがヒドロキシ置換分を有する化合物
    に関し、ヒドロキシ基置換分がメチル又はエチル
    保護基によつて保護されている化合物の相当する
    誘導体をナトリウムチオメトキシドを用いて離脱
    し； その後に、塩を必要とする場合には、それを、
    生理的に認容性のカチオンを生じる適当な塩基と
    の反応によつて得； 光学活性体を必要とする場合には、この方法を
    光学活性の出発物質を用いて実施するか又は式
    の酸のラセミ体を常法により適当な有機塩基の光
    学活性体との反応によつて分割することを特徴と
    する、式の化合物の製造法。
JP59236883A 1983-11-11 1984-11-12 （４―置換―２―フェニルシクロヘキシル）アルケノイック酸又はアルカノイック酸誘導体及びその製造法 Granted JPS60136537A (ja)

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