JPH0543453A - 創傷治癒促進用局所用徐放性製剤 - Google Patents
創傷治癒促進用局所用徐放性製剤Info
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- JPH0543453A JPH0543453A JP3207873A JP20787391A JPH0543453A JP H0543453 A JPH0543453 A JP H0543453A JP 3207873 A JP3207873 A JP 3207873A JP 20787391 A JP20787391 A JP 20787391A JP H0543453 A JPH0543453 A JP H0543453A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 創傷治癒促進作用を有する生理活性物質（例
えば、成長ホルモン、インシュリン様成長因子−１等）
を創傷部位に局所投与でき、持続的に該生理活性物質を
放出し得る局所用製剤を開発する。 【構成】 コラーゲンを必須構成要素とする担体に、該
生理活性物質を混合してフィルム状あるいは粉末状など
に加工し、局所用製剤とする。 【効果】 上記の方法で得られた局所用製剤は、生理活
性物質の単独投与に比べ、有意に迅速な治癒促進効果を
発揮する。
えば、成長ホルモン、インシュリン様成長因子−１等）
を創傷部位に局所投与でき、持続的に該生理活性物質を
放出し得る局所用製剤を開発する。 【構成】 コラーゲンを必須構成要素とする担体に、該
生理活性物質を混合してフィルム状あるいは粉末状など
に加工し、局所用製剤とする。 【効果】 上記の方法で得られた局所用製剤は、生理活
性物質の単独投与に比べ、有意に迅速な治癒促進効果を
発揮する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は創傷の治療を促進するた
めの医薬製剤に関し、更に詳しくは、コラーゲンを必須
構成要素とする徐放性担体に薬物を含有せしめた製剤で
あって、創傷に貼付あるいは塗布することにより、有効
量の薬物を局所的かつ持続的に放出させる創傷治癒促進
用局所用徐放性製剤に関する。
めの医薬製剤に関し、更に詳しくは、コラーゲンを必須
構成要素とする徐放性担体に薬物を含有せしめた製剤で
あって、創傷に貼付あるいは塗布することにより、有効
量の薬物を局所的かつ持続的に放出させる創傷治癒促進
用局所用徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】各種成長因子、細胞増殖因子およびホル
モンなどが、細胞の遊走、増殖および分化を促す作用を
有することから、注射などの全身投与によりこれらの生
理活性物質を創傷の治療に利用することは既に行われて
いる。しかし、全身投与によるこれらの生理活性物質の
適用は、創傷部位での薬物の有効濃度を維持するために
高用量の投与が必要であり、従って副作用を伴う危険が
大きいという重大な欠点があった。この様な状況から、
最近、これらの生理活性物質を創傷のみに適用するため
の局所用製剤の開発が試みられている。例えば、特開昭
６３−５４３２８号、特開昭６３−９６１３５号、およ
び特開平２−１１２号公報に記載の製剤は、医薬上許容
されうるゲル状担体と、成長因子、ホルモン等からなる
創傷治癒用組成物であるが、ゲルは通常、包含する薬物
を創傷局所で長期間保持するには適しておらず、これら
の製剤は日単位にわたる薬物の徐放を成し遂げるもので
はなかった。即ち、ゲルとは固体状態と液体状態との中
間にあり、常に周囲の環境と、溶媒や溶質の交換を行っ
ているので、包含する薬物の放出速度は、固体状担体に
比べ相対的に速くなる。さらに、一般的にゲルや軟膏
は、創面に適用した場合、滲出液によって洗い流されや
すく繰り返し投与をする必要があった。また、特開昭６
４−２２２５４号公報に記載の組成物は、細胞増殖因子
を変性コラーゲンとムコ多糖類とからなるコアセルベー
ト構造に取り込んだ形で含有するマイクロカプセル層
と、それを支持するシート状コラーゲンフィルム層とか
らなる創傷被覆材であるが、該製剤は作製する際、コア
セルベーション現象を起こす目的で、３７℃以上、実質
的には６０℃前後に加熱する必要があり、ＥＧＦ(上皮
細胞成長因子)やＰＤＧＦ(血漿板由来成長因子)等、熱
に不安定なタンパク性薬物には、実質上適用することは
できない。特開平１−１５８９６３号公報は、細胞増殖
因子を含有するコラーゲンマトリックス組成物を開示し
ているが、これは人工皮膚、細胞増殖培養用の培地とし
て使用されるものであり、同公報には、その組成物の創
傷治癒促進効果については何ら言及されていない。
モンなどが、細胞の遊走、増殖および分化を促す作用を
有することから、注射などの全身投与によりこれらの生
理活性物質を創傷の治療に利用することは既に行われて
いる。しかし、全身投与によるこれらの生理活性物質の
適用は、創傷部位での薬物の有効濃度を維持するために
高用量の投与が必要であり、従って副作用を伴う危険が
大きいという重大な欠点があった。この様な状況から、
最近、これらの生理活性物質を創傷のみに適用するため
の局所用製剤の開発が試みられている。例えば、特開昭
６３−５４３２８号、特開昭６３−９６１３５号、およ
び特開平２−１１２号公報に記載の製剤は、医薬上許容
されうるゲル状担体と、成長因子、ホルモン等からなる
創傷治癒用組成物であるが、ゲルは通常、包含する薬物
を創傷局所で長期間保持するには適しておらず、これら
の製剤は日単位にわたる薬物の徐放を成し遂げるもので
はなかった。即ち、ゲルとは固体状態と液体状態との中
間にあり、常に周囲の環境と、溶媒や溶質の交換を行っ
ているので、包含する薬物の放出速度は、固体状担体に
比べ相対的に速くなる。さらに、一般的にゲルや軟膏
は、創面に適用した場合、滲出液によって洗い流されや
すく繰り返し投与をする必要があった。また、特開昭６
４−２２２５４号公報に記載の組成物は、細胞増殖因子
を変性コラーゲンとムコ多糖類とからなるコアセルベー
ト構造に取り込んだ形で含有するマイクロカプセル層
と、それを支持するシート状コラーゲンフィルム層とか
らなる創傷被覆材であるが、該製剤は作製する際、コア
セルベーション現象を起こす目的で、３７℃以上、実質
的には６０℃前後に加熱する必要があり、ＥＧＦ(上皮
細胞成長因子)やＰＤＧＦ(血漿板由来成長因子)等、熱
に不安定なタンパク性薬物には、実質上適用することは
できない。特開平１−１５８９６３号公報は、細胞増殖
因子を含有するコラーゲンマトリックス組成物を開示し
ているが、これは人工皮膚、細胞増殖培養用の培地とし
て使用されるものであり、同公報には、その組成物の創
傷治癒促進効果については何ら言及されていない。
【０００３】一方、生体内分解性を有し、かつ生体内埋
め込み可能な長期徐放性製剤が国際出願９００００６０
号、および特開昭６０−１２６２１７号公報に記載され
ているが、これは体内に埋め込んで薬物を長期間徐放す
ることによって全身作用を引き起こすことを目的として
おり、創傷局所での治癒を目的としたものではない。
め込み可能な長期徐放性製剤が国際出願９００００６０
号、および特開昭６０−１２６２１７号公報に記載され
ているが、これは体内に埋め込んで薬物を長期間徐放す
ることによって全身作用を引き起こすことを目的として
おり、創傷局所での治癒を目的としたものではない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このように、製剤学上
および治療学上満足すべき結果をもたらす製剤は未だ報
告されておらず、創傷治癒に有効な局所用製剤が望まれ
ていた。
および治療学上満足すべき結果をもたらす製剤は未だ報
告されておらず、創傷治癒に有効な局所用製剤が望まれ
ていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この様な状況下、本発明
者らは、創傷部位に適用することができ、長期に渡って
前述の生理活性物質からなる薬物を放出することにより
創傷の治療を促進させ得る製剤を開発すべく鋭意検討を
重ねた結果、コラーゲンのみからなる担体、あるいはコ
ラーゲンおよびアルブミン、ゼラチンなどのタンパク
質、キチンなどの糖質、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、
およびこれらの共重合体などの合成高分子からなる群か
ら選ばれる１種または２種以上の混合物からなる群から
選ばれる担体成分からなる担体に、前述の創傷治癒促進
活性を有する生理活性物質を混合した組成物が、満足す
べき治療効果を与えることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。即ち、本発明は、コラーゲンを必須構成要
素とする担体に、創傷治癒促進活性を有する生理活性物
質を混合してなる創傷治癒促進用局所用徐放性製剤を提
供するものである。
者らは、創傷部位に適用することができ、長期に渡って
前述の生理活性物質からなる薬物を放出することにより
創傷の治療を促進させ得る製剤を開発すべく鋭意検討を
重ねた結果、コラーゲンのみからなる担体、あるいはコ
ラーゲンおよびアルブミン、ゼラチンなどのタンパク
質、キチンなどの糖質、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、
およびこれらの共重合体などの合成高分子からなる群か
ら選ばれる１種または２種以上の混合物からなる群から
選ばれる担体成分からなる担体に、前述の創傷治癒促進
活性を有する生理活性物質を混合した組成物が、満足す
べき治療効果を与えることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。即ち、本発明は、コラーゲンを必須構成要
素とする担体に、創傷治癒促進活性を有する生理活性物
質を混合してなる創傷治癒促進用局所用徐放性製剤を提
供するものである。
【０００６】本発明に係る製剤に使用される担体成分
は、生体適合性あるいは生体内分解性を有し、有効成分
たる生理活性物質の安定化、あるいは放出をコントロー
ルし得る物質、と定義されるが、これには、前記の具体
例のほか、従来の経口用あるいは埋込用の徐放性医薬製
剤に使用されている担体成分が含まれる。これらの担体
成分の使用方法としては、目的に応じてコラーゲンと均
一に混合する方法があげられるがその場合、配合割合
は、コラーゲンに対し好ましくは０〜５０重量％、より
好ましくは０〜３０重量％である。また、これらの担体
成分を用いてコラーゲンとは別に層を形成し、有効成分
の放出コントロールを行うこともできる。
は、生体適合性あるいは生体内分解性を有し、有効成分
たる生理活性物質の安定化、あるいは放出をコントロー
ルし得る物質、と定義されるが、これには、前記の具体
例のほか、従来の経口用あるいは埋込用の徐放性医薬製
剤に使用されている担体成分が含まれる。これらの担体
成分の使用方法としては、目的に応じてコラーゲンと均
一に混合する方法があげられるがその場合、配合割合
は、コラーゲンに対し好ましくは０〜５０重量％、より
好ましくは０〜３０重量％である。また、これらの担体
成分を用いてコラーゲンとは別に層を形成し、有効成分
の放出コントロールを行うこともできる。
【０００７】創傷治癒促進活性を有する生理活性物質と
しては、ＧＨ(成長ホルモン)、ＩＧＦ(インシュリン様
成長因子)−１、ＦＧＦ(線維芽細胞成長因子)、ＰＤＧ
Ｆ、ＴＧＦ（形質転換成長因子）−α，β、ＮＧＦ（神
経成長因子）、インシュリン、およびＥＧＦなどが挙げ
られるが、これに限定されるものではない。担体に対す
る生理活性物質の配合割合は約８０重量％まで可能であ
るが、約３０重量％以下であることが望ましい。尚、Ｉ
ＧＦ−１、ＰＤＧＦ、ＦＧＦなどの細胞増殖因子やホル
モンを創傷治療に利用しようとした試みはあるが(特表
昭６４−５００１９９号公報、特公平２−２３１４２９
号公報、特開昭６３−５４３２８号公報、特開昭６３−
９６１３５号公報、特開平２−１１２号公報、および特
開昭６４−２２２５４号公報)、ＧＨに関しては、これ
を局所的に使用しようとした例は全く報告されていな
い。従って、以下ＧＨを例にとって本発明をより詳細に
説明することとする。
しては、ＧＨ(成長ホルモン)、ＩＧＦ(インシュリン様
成長因子)−１、ＦＧＦ(線維芽細胞成長因子)、ＰＤＧ
Ｆ、ＴＧＦ（形質転換成長因子）−α，β、ＮＧＦ（神
経成長因子）、インシュリン、およびＥＧＦなどが挙げ
られるが、これに限定されるものではない。担体に対す
る生理活性物質の配合割合は約８０重量％まで可能であ
るが、約３０重量％以下であることが望ましい。尚、Ｉ
ＧＦ−１、ＰＤＧＦ、ＦＧＦなどの細胞増殖因子やホル
モンを創傷治療に利用しようとした試みはあるが(特表
昭６４−５００１９９号公報、特公平２−２３１４２９
号公報、特開昭６３−５４３２８号公報、特開昭６３−
９６１３５号公報、特開平２−１１２号公報、および特
開昭６４−２２２５４号公報)、ＧＨに関しては、これ
を局所的に使用しようとした例は全く報告されていな
い。従って、以下ＧＨを例にとって本発明をより詳細に
説明することとする。
【０００８】ＧＨは、成長期の骨格伸長作用を有するこ
とから現在、下垂体性小人症の治療に臨床応用されてい
るが、成長促進作用以外に、タンパク、糖、脂質、電解
質など物質代謝調節における重要な役割を演ずるホルモ
ンであると考えられるようになってきている。このよう
なＧＨの多様な作用の一つに組織修復作用があり、動物
を用いた創傷治癒モデル系でＧＨの全身投与により治癒
促進作用を示した研究は以下のように数々ある: Ｋowal
euski, Ｋ., Ｙoung, Ｓ.,; Ａcta Ｅndocrinol., ５
９, ５３−６６(１９６８); Ｃriglencza, Ｗ.ら, Ａct
a Ｍed．Pol., ２４, １−４(１９８３); Ｂarbul, Ａ.
ら, Ａm．Ｊ．Ｃlin．Ｎutr., ３７, ７８６−７９４
(１９８３); Ｐessa, Ｍ．Ｅ．ら, Ｓurgical Ｆorum,
３６, ６−８(１９８６); Ｈollandar, Ｄ．Ｍ．ら, Ｓ
urgical Ｆorum, ３５, ６１２−６１４(１９８４); Ｊ
orgensen, Ｐ．Ｈ．らＥndocrinol., １２１, １６３７
−１６４１(１９８７); Ｊorgensen, Ｐ．Ｈ．らＡcta
Ｃhir．Ｓcand., １５４, ６２３−６２６(１９８８）
とから現在、下垂体性小人症の治療に臨床応用されてい
るが、成長促進作用以外に、タンパク、糖、脂質、電解
質など物質代謝調節における重要な役割を演ずるホルモ
ンであると考えられるようになってきている。このよう
なＧＨの多様な作用の一つに組織修復作用があり、動物
を用いた創傷治癒モデル系でＧＨの全身投与により治癒
促進作用を示した研究は以下のように数々ある: Ｋowal
euski, Ｋ., Ｙoung, Ｓ.,; Ａcta Ｅndocrinol., ５
９, ５３−６６(１９６８); Ｃriglencza, Ｗ.ら, Ａct
a Ｍed．Pol., ２４, １−４(１９８３); Ｂarbul, Ａ.
ら, Ａm．Ｊ．Ｃlin．Ｎutr., ３７, ７８６−７９４
(１９８３); Ｐessa, Ｍ．Ｅ．ら, Ｓurgical Ｆorum,
３６, ６−８(１９８６); Ｈollandar, Ｄ．Ｍ．ら, Ｓ
urgical Ｆorum, ３５, ６１２−６１４(１９８４); Ｊ
orgensen, Ｐ．Ｈ．らＥndocrinol., １２１, １６３７
−１６４１(１９８７); Ｊorgensen, Ｐ．Ｈ．らＡcta
Ｃhir．Ｓcand., １５４, ６２３−６２６(１９８８）
【０００９】しかし、既述した様に、ヒトに対し、ＧＨ
の創傷局部での効果を期待して高用量のＧＨを投与すれ
ば、全身作用が出現し、末端肥大症や特に糖尿病患者に
対しては糖尿病の悪化を招く恐れがある。
の創傷局部での効果を期待して高用量のＧＨを投与すれ
ば、全身作用が出現し、末端肥大症や特に糖尿病患者に
対しては糖尿病の悪化を招く恐れがある。
【００１０】ＧＨの治癒促進作用は、主に全身投与によ
る肝臓でのＩＧＦ−１の産生を介したものが重要であ
る。最近、ＧＨが全身作用だけでなく、局所作用を有す
ることが、報告されるようになった。即ち、ＧＨは軟骨
や線維芽細胞に直接的に作用して細胞増殖を促し、しか
もその作用はこれら標的細胞からのＩＧＦ−１の産生刺
激を介していることが以下の文献で示唆されている：
Ｎilsson,Ａ.,Ｊ.Ｉsgaard, Ａ.Ｌindahl, Ａ.Ｄalsto
m, Ａ．Ｓkottner, およびＯ.Ｉsaksson, Ｓcience ２
３３, ５７１−５７４(１９８６); Ｃook, Ｊ．Ｊ., Ｈ
aynes, Ｋ.Ｍ．およびＷerther, Ｇ．Ａ.: Ｊ．Ｃlin．
Ｉnvest., ８１, ２０６−２１２(１９８８)。しかし、
これらの結果は、細胞レベルで確認されたのみで、創傷
部位に局所投与した場合のＧＨの作用については未だに
明らかにされていない。
る肝臓でのＩＧＦ−１の産生を介したものが重要であ
る。最近、ＧＨが全身作用だけでなく、局所作用を有す
ることが、報告されるようになった。即ち、ＧＨは軟骨
や線維芽細胞に直接的に作用して細胞増殖を促し、しか
もその作用はこれら標的細胞からのＩＧＦ−１の産生刺
激を介していることが以下の文献で示唆されている：
Ｎilsson,Ａ.,Ｊ.Ｉsgaard, Ａ.Ｌindahl, Ａ.Ｄalsto
m, Ａ．Ｓkottner, およびＯ.Ｉsaksson, Ｓcience ２
３３, ５７１−５７４(１９８６); Ｃook, Ｊ．Ｊ., Ｈ
aynes, Ｋ.Ｍ．およびＷerther, Ｇ．Ａ.: Ｊ．Ｃlin．
Ｉnvest., ８１, ２０６−２１２(１９８８)。しかし、
これらの結果は、細胞レベルで確認されたのみで、創傷
部位に局所投与した場合のＧＨの作用については未だに
明らかにされていない。
【００１１】Ｗaggoは糖尿病患者のかかとの難治性潰瘍
の治療法として、局部にＧＨを混ぜた軟膏を投与する試
みを報告している(Ｗaggo,Ｈ．: Ｌancet, ２７, １４
８５(１９８７))。しかし、この症例では、治療の途中
で患者が死亡しており、その創傷治癒促進効果について
は定かではない。
の治療法として、局部にＧＨを混ぜた軟膏を投与する試
みを報告している(Ｗaggo,Ｈ．: Ｌancet, ２７, １４
８５(１９８７))。しかし、この症例では、治療の途中
で患者が死亡しており、その創傷治癒促進効果について
は定かではない。
【００１２】本発明者らは、創傷局所で持続的に、有効
量のＧＨを放出する製剤を以下に詳述する方法で調製
し、創傷局所に投与したところ、有意な創傷治癒促進作
用を有することを確認した。即ち、ＧＨ水溶液、もしく
は凍結乾燥粉末を、単独で創傷部位に投与した場合は、
ＧＨは創傷局所から急速に消失するため、創傷治癒促進
効果は認められなかったが、本明細書に定義する担体を
用いて、同量のＧＨを含有する徐放性製剤を調製して創
傷部位に投与したところ、該製剤が創傷治癒促進作用を
有することを見い出した。
量のＧＨを放出する製剤を以下に詳述する方法で調製
し、創傷局所に投与したところ、有意な創傷治癒促進作
用を有することを確認した。即ち、ＧＨ水溶液、もしく
は凍結乾燥粉末を、単独で創傷部位に投与した場合は、
ＧＨは創傷局所から急速に消失するため、創傷治癒促進
効果は認められなかったが、本明細書に定義する担体を
用いて、同量のＧＨを含有する徐放性製剤を調製して創
傷部位に投与したところ、該製剤が創傷治癒促進作用を
有することを見い出した。
【００１３】担体の必須構成要素としてのコラーゲンは
生体適合性に優れ、免疫学的拒絶反応もほとんど見られ
ないことなどから、既に医療上、手術糸や創傷被覆材と
して多用されている。本発明に於いては、さらにより安
全性を高める目的でコラーゲンを酵素処理(例えばペプ
シンでの処理)により抗原性を低下させた、アテロコラ
ーゲンを使用してもよい。コラーゲンの創傷治癒促進効
果については、コラーゲンおよびコラーゲン分解産物
が、線維芽細胞に対してケモタクティック効果を示すこ
と、適用されたコラーゲンのあるものは、原線維形成に
再利用されることなどから裏付けられている。このよう
に、創傷被覆材として適当な性質を有するコラーゲン
に、ＧＨを加えて徐放化製剤を調製し、創傷局所に投与
したところ、コラーゲン単独の場合では認められなかっ
た積極的な創傷治癒促進効果を引き出すことができたの
である。
生体適合性に優れ、免疫学的拒絶反応もほとんど見られ
ないことなどから、既に医療上、手術糸や創傷被覆材と
して多用されている。本発明に於いては、さらにより安
全性を高める目的でコラーゲンを酵素処理(例えばペプ
シンでの処理)により抗原性を低下させた、アテロコラ
ーゲンを使用してもよい。コラーゲンの創傷治癒促進効
果については、コラーゲンおよびコラーゲン分解産物
が、線維芽細胞に対してケモタクティック効果を示すこ
と、適用されたコラーゲンのあるものは、原線維形成に
再利用されることなどから裏付けられている。このよう
に、創傷被覆材として適当な性質を有するコラーゲン
に、ＧＨを加えて徐放化製剤を調製し、創傷局所に投与
したところ、コラーゲン単独の場合では認められなかっ
た積極的な創傷治癒促進効果を引き出すことができたの
である。
【００１４】以下に本発明の創傷治癒促進用局所用徐放
性製剤を製造する方法を詳しく説明する。即ち、コラー
ゲンを必須構成要素とする担体成分を含む溶液中に有効
成分たる生理活性物質を添加、撹拌し、この混合物を場
合によって風乾もしくは凍結乾燥する。この際、薬学上
許容される賦形剤、安定化剤、保存剤、無痛化剤、溶解
補助剤、蛋白分解酵素阻止剤などや、成形性や徐放性を
調節するための添加剤を必要に応じて加えることができ
る。例えば、グリセリンを加えることで、製剤にやわら
かさを与えることができる。コラーゲンを必須構成要素
とする担体は、加熱操作や有機溶媒の使用がなくとも製
造することができ、薬物の失活、およびコラーゲンの変
性を避けることができる。尚、薬物のバーストを避ける
目的のためには、好ましくは非線維状コラーゲンを使用
することが望ましい。このようにして得られた固状の組
成物をそのまま、もしくは目的に応じて適宜加工したの
ち使用する。例えば通常の粉砕機を用いて適度の粒径に
なるよう粉砕を行い、粉末状に加工したり、組成の異な
るフィルム状組成物を数枚重ねて圧縮し、１枚のフィル
ムに加工することもできる。
性製剤を製造する方法を詳しく説明する。即ち、コラー
ゲンを必須構成要素とする担体成分を含む溶液中に有効
成分たる生理活性物質を添加、撹拌し、この混合物を場
合によって風乾もしくは凍結乾燥する。この際、薬学上
許容される賦形剤、安定化剤、保存剤、無痛化剤、溶解
補助剤、蛋白分解酵素阻止剤などや、成形性や徐放性を
調節するための添加剤を必要に応じて加えることができ
る。例えば、グリセリンを加えることで、製剤にやわら
かさを与えることができる。コラーゲンを必須構成要素
とする担体は、加熱操作や有機溶媒の使用がなくとも製
造することができ、薬物の失活、およびコラーゲンの変
性を避けることができる。尚、薬物のバーストを避ける
目的のためには、好ましくは非線維状コラーゲンを使用
することが望ましい。このようにして得られた固状の組
成物をそのまま、もしくは目的に応じて適宜加工したの
ち使用する。例えば通常の粉砕機を用いて適度の粒径に
なるよう粉砕を行い、粉末状に加工したり、組成の異な
るフィルム状組成物を数枚重ねて圧縮し、１枚のフィル
ムに加工することもできる。
【００１５】以上の製法で調製した医薬製剤は、含有す
る薬物を持続的に徐放する性能をもち、創傷治癒に必要
な持続性、即ち好ましくは１日以上、さらに好ましくは
３日以上の持続性を達成することができる。本発明の徐
放性製剤は、創傷部位に簡便に貼付、塗布することがで
き、しかも生体分解性であるので治癒に伴い自然に分解
消失するため、治癒後剥離する必要がない。従って、剥
離による患者の苦痛を避けることができる。本発明の創
傷治癒促進用局所用徐放性製剤は、火傷、採皮傷、切
傷、手術傷、皮膚移植の共与部位の創傷、褥瘡等の慢性
皮膚潰瘍、糖尿病性潰瘍等に対する治療用の製剤として
有効である。製剤の形体は、治療目的に応じてフィルム
状、粉末状等、適切な剤形を選択することができる。更
に、組成が同一または異なる二層またはそれ以上の層か
らなる積層構造のフィルムとすることもできる。また、
本製剤を使用するにあたって、通常使用される被覆材、
たとえばポリウレタンフィルムやシリコーン等で覆うこ
ともできる。また、これらのシートを本製剤のバックレ
イヤーとして使用できることも当然である。
る薬物を持続的に徐放する性能をもち、創傷治癒に必要
な持続性、即ち好ましくは１日以上、さらに好ましくは
３日以上の持続性を達成することができる。本発明の徐
放性製剤は、創傷部位に簡便に貼付、塗布することがで
き、しかも生体分解性であるので治癒に伴い自然に分解
消失するため、治癒後剥離する必要がない。従って、剥
離による患者の苦痛を避けることができる。本発明の創
傷治癒促進用局所用徐放性製剤は、火傷、採皮傷、切
傷、手術傷、皮膚移植の共与部位の創傷、褥瘡等の慢性
皮膚潰瘍、糖尿病性潰瘍等に対する治療用の製剤として
有効である。製剤の形体は、治療目的に応じてフィルム
状、粉末状等、適切な剤形を選択することができる。更
に、組成が同一または異なる二層またはそれ以上の層か
らなる積層構造のフィルムとすることもできる。また、
本製剤を使用するにあたって、通常使用される被覆材、
たとえばポリウレタンフィルムやシリコーン等で覆うこ
ともできる。また、これらのシートを本製剤のバックレ
イヤーとして使用できることも当然である。
【００１６】以下に本発明を実施例によってより詳細に
説明するが、これらの実施例は、いかなる意味において
も、本発明を限定するものではない。
説明するが、これらの実施例は、いかなる意味において
も、本発明を限定するものではない。
【００１７】実施例１ ＧＨ含有コラーゲンフィルムの
調製 実施例１−１ ヒト成長ホルモン(hＧＨ)水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣ
lにてpＨ３に調整)１０.５２mlを、２％アテロコラーゲ
ン水溶液１２.２８gに加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣl
にてpＨ３．３〜３．５に調整した。この混合溶液を直
径６cmのプラスチック製シャーレ１枚当たり、２０.８
０g注入し、風乾することにより、３０％(w／w)ＧＨ／
コラーゲンフィルムを得た。 実施例１−２ hＧＨ水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３に調
整)、グリセリン水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ
３に調整)各１８.５８mlを、２％アテロコラーゲン水溶
液１２.４０gに加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ
３．３〜３．５に調整した。この混合溶液を直径９cmの
プラスチック製シャーレ１枚当たり、４７.５９g注入
し、風乾することにより、３０％(w／w)ＧＨ／３０％(w
／w)グリセリン／コラーゲンフィルムを得た。 実施例１−３ hＧＨ水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３に調整)
４.３０mlを、２％アテロコラーゲン水溶液４０.７３g
に加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３．３〜３．
５に調整した。この混合溶液を直径６cmのプラスチック
製シャーレ１枚当たり、１２.６２g注入し、凍結乾燥す
ることにより、５％(w／w)ＧＨ／コラーゲンスポンジを
得た。一方、２％アテロコラーゲン水溶液１１.４２g
を、同様に直径６cmのプラスチック製シャーレ１枚に注
入し、凍結乾燥することにより、コラーゲンスポンジを
得た。２枚のコラーゲンスポンジの間に、５％(w／w)Ｇ
Ｈ／コラーゲンスポンジを挟んで、４００kgf／cm2の圧
力を８０分間かけることによって、三層構造製剤を得
た。
調製 実施例１−１ ヒト成長ホルモン(hＧＨ)水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣ
lにてpＨ３に調整)１０.５２mlを、２％アテロコラーゲ
ン水溶液１２.２８gに加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣl
にてpＨ３．３〜３．５に調整した。この混合溶液を直
径６cmのプラスチック製シャーレ１枚当たり、２０.８
０g注入し、風乾することにより、３０％(w／w)ＧＨ／
コラーゲンフィルムを得た。 実施例１−２ hＧＨ水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３に調
整)、グリセリン水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ
３に調整)各１８.５８mlを、２％アテロコラーゲン水溶
液１２.４０gに加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ
３．３〜３．５に調整した。この混合溶液を直径９cmの
プラスチック製シャーレ１枚当たり、４７.５９g注入
し、風乾することにより、３０％(w／w)ＧＨ／３０％(w
／w)グリセリン／コラーゲンフィルムを得た。 実施例１−３ hＧＨ水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３に調整)
４.３０mlを、２％アテロコラーゲン水溶液４０.７３g
に加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３．３〜３．
５に調整した。この混合溶液を直径６cmのプラスチック
製シャーレ１枚当たり、１２.６２g注入し、凍結乾燥す
ることにより、５％(w／w)ＧＨ／コラーゲンスポンジを
得た。一方、２％アテロコラーゲン水溶液１１.４２g
を、同様に直径６cmのプラスチック製シャーレ１枚に注
入し、凍結乾燥することにより、コラーゲンスポンジを
得た。２枚のコラーゲンスポンジの間に、５％(w／w)Ｇ
Ｈ／コラーゲンスポンジを挟んで、４００kgf／cm2の圧
力を８０分間かけることによって、三層構造製剤を得
た。
【００１８】実施例１−４ hＧＨ水溶液１０mg／ml(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３に調整)
１７.４１mlを、２％アテロコラーゲン水溶液１６５.３
８gに加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３．３〜
３．５に調整した。この混合溶液を直径６cmのプラスチ
ック製シャーレ１枚当たり１６.８０g注入し、風乾する
ことにより、５％(w／w)ＧＨ／コラーゲンフィルムを得
た。この上に２％アテロコラーゲン水溶液５.７１gを加
えて凍結乾燥することで、ＧＨ含有フィルム層−スポン
ジ層の二層からなる製剤を得た。 実施例１−５ ポリ乳酸−酢酸エチル溶液（１００mg／ml）２mlを、熱
風乾燥させて、直径１.５cmの円状のフィルムを作製し
た。その表面に、実施例１−１と同様の方法で作製し
た、直径１.５cmの円状の５％(w／w)ＧＨ含有コラーゲ
ンフィルムを圧着することによってポリ乳酸−ＧＨ含有
コラーゲン二層構造製剤を得た。 実施例１−６ ポリグリコール酸粉末４００mg、直径２.５cmの円状に
均一にならした上に、実施例１−１と同様の方法で作製
した、直径２.５cmの円状の５％(w／w)ＧＨ含有コラー
ゲンフィルムをのせ、さらにその上に４００mgのポリグ
リコール酸粉末を均一に載せた状態で４００kgf／cm2の
圧力を１５分間かけることによってＧＨ含有コラーゲン
フィルムをポリグリコール酸で挟んだ三層構造製剤を得
た。
１７.４１mlを、２％アテロコラーゲン水溶液１６５.３
８gに加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３．３〜
３．５に調整した。この混合溶液を直径６cmのプラスチ
ック製シャーレ１枚当たり１６.８０g注入し、風乾する
ことにより、５％(w／w)ＧＨ／コラーゲンフィルムを得
た。この上に２％アテロコラーゲン水溶液５.７１gを加
えて凍結乾燥することで、ＧＨ含有フィルム層−スポン
ジ層の二層からなる製剤を得た。 実施例１−５ ポリ乳酸−酢酸エチル溶液（１００mg／ml）２mlを、熱
風乾燥させて、直径１.５cmの円状のフィルムを作製し
た。その表面に、実施例１−１と同様の方法で作製し
た、直径１.５cmの円状の５％(w／w)ＧＨ含有コラーゲ
ンフィルムを圧着することによってポリ乳酸−ＧＨ含有
コラーゲン二層構造製剤を得た。 実施例１−６ ポリグリコール酸粉末４００mg、直径２.５cmの円状に
均一にならした上に、実施例１−１と同様の方法で作製
した、直径２.５cmの円状の５％(w／w)ＧＨ含有コラー
ゲンフィルムをのせ、さらにその上に４００mgのポリグ
リコール酸粉末を均一に載せた状態で４００kgf／cm2の
圧力を１５分間かけることによってＧＨ含有コラーゲン
フィルムをポリグリコール酸で挟んだ三層構造製剤を得
た。
【００１９】実施例１−７ hＧＨ １９.３９mg、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）１
６.２３mgを、２％アテロコラーゲン水溶液３０.５９g
に加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３.５に調整
した。この混合溶液を一旦凍結乾燥し、水を添加してコ
ラーゲン濃度１０％のゲルを調整した。このゲルを直径
９cmのプラスチック製シャーレ１枚当たり、５.２８g注
入し、風乾することにより、３％（Ｗ／Ｗ）ＧＨ／２.
５％（Ｗ／Ｗ）ＨＳＡ／コラーゲンフィルムを得た。 実施例１−８ hＧＨ １９.９６mg、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）１
９９.２９mgを、２％アテロコラーゲン水溶液２２.３１
gに加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３.５に調整
した。この混合溶液を一旦凍結乾燥し、水を添加してコ
ラーゲン濃度１０％のゲルを調整した。このゲルを直径
９cmのプラスチック製シャーレ１枚当たり、３.７７g注
入し、風乾することにより、３％（Ｗ／Ｗ）ＧＨ／３０
％（Ｗ／Ｗ）ＨＳＡ／コラーゲンフィルムを得た。
６.２３mgを、２％アテロコラーゲン水溶液３０.５９g
に加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３.５に調整
した。この混合溶液を一旦凍結乾燥し、水を添加してコ
ラーゲン濃度１０％のゲルを調整した。このゲルを直径
９cmのプラスチック製シャーレ１枚当たり、５.２８g注
入し、風乾することにより、３％（Ｗ／Ｗ）ＧＨ／２.
５％（Ｗ／Ｗ）ＨＳＡ／コラーゲンフィルムを得た。 実施例１−８ hＧＨ １９.９６mg、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）１
９９.２９mgを、２％アテロコラーゲン水溶液２２.３１
gに加え、撹拌した後、１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３.５に調整
した。この混合溶液を一旦凍結乾燥し、水を添加してコ
ラーゲン濃度１０％のゲルを調整した。このゲルを直径
９cmのプラスチック製シャーレ１枚当たり、３.７７g注
入し、風乾することにより、３％（Ｗ／Ｗ）ＧＨ／３０
％（Ｗ／Ｗ）ＨＳＡ／コラーゲンフィルムを得た。
【００２０】実験例１ in vitro ＧＨの放出実験 プラスチック製試験管中に実施例１−１、１−３、１−
４、１−７、１−８と同様の方法で作製したＧＨ／コラ
ーゲンフィルム１cm×１cm各１枚を入れ（実施例１−４
のみ、バックシートとして、ＧＨ含有フィルム層側にシ
リコーンシートを貼付）、リン酸緩衝液(０．０１％ア
ジ化ナトリウム含有)１．５mlを加えて、３７℃で静置
した。外液中のＧＨ量を液体クロマトグラフィーにより
定量した。結果を各々図１、図２、図３、図４に示す。
４、１−７、１−８と同様の方法で作製したＧＨ／コラ
ーゲンフィルム１cm×１cm各１枚を入れ（実施例１−４
のみ、バックシートとして、ＧＨ含有フィルム層側にシ
リコーンシートを貼付）、リン酸緩衝液(０．０１％ア
ジ化ナトリウム含有)１．５mlを加えて、３７℃で静置
した。外液中のＧＨ量を液体クロマトグラフィーにより
定量した。結果を各々図１、図２、図３、図４に示す。
【００２１】実験例２ in vivoにおけるＧＨの血中濃
度推移 遺伝的糖尿病マウス(雌性Ｃ５７ＢＬ／ＫsＪ db／dbマ
ウス)をエーテル麻酔下、背部を除毛し、眼科用ハサミ
を用いて１．５cm平方の全層性創傷を作製した。実施例
１−１、１−２で作製したフィルム１０mg(hＧＨ３mgに
相当)を創傷面に投与した後、ポリウレタン製フィルム
Ｏp−ＳiteRで覆った。投与後４、８、１２、１６、２
４、４８および７２時間後、エーテル麻酔下で心臓から
採血し、血清を分離した。血清中のＧＨ濃度は２−部位
免疫放射測定法で測定した。結果を図６に示す。比較対
照としてhＧＨ３mgを単独で投与した場合の血中濃度推
移を図５に示す。hＧＨを単独で投与すると血中ＧＨ濃
度は投与２時間後にピーク(８０μg／ml)に達し、その
後半減期３時間で減少したが、３０％ＧＨもしくは３０
％ＧＨ／３０％グリセリンを含有するコラーゲンフィル
ムを投与すると、投与８時間後に血中ＧＨ濃度はそれぞ
れピーク(１１,１４μg／ml)に達し、その後半減期１
５、１２時間で各々減少した。
度推移 遺伝的糖尿病マウス(雌性Ｃ５７ＢＬ／ＫsＪ db／dbマ
ウス)をエーテル麻酔下、背部を除毛し、眼科用ハサミ
を用いて１．５cm平方の全層性創傷を作製した。実施例
１−１、１−２で作製したフィルム１０mg(hＧＨ３mgに
相当)を創傷面に投与した後、ポリウレタン製フィルム
Ｏp−ＳiteRで覆った。投与後４、８、１２、１６、２
４、４８および７２時間後、エーテル麻酔下で心臓から
採血し、血清を分離した。血清中のＧＨ濃度は２−部位
免疫放射測定法で測定した。結果を図６に示す。比較対
照としてhＧＨ３mgを単独で投与した場合の血中濃度推
移を図５に示す。hＧＨを単独で投与すると血中ＧＨ濃
度は投与２時間後にピーク(８０μg／ml)に達し、その
後半減期３時間で減少したが、３０％ＧＨもしくは３０
％ＧＨ／３０％グリセリンを含有するコラーゲンフィル
ムを投与すると、投与８時間後に血中ＧＨ濃度はそれぞ
れピーク(１１,１４μg／ml)に達し、その後半減期１
５、１２時間で各々減少した。
【００２２】実験例３ in vivoにおけるＧＨの残存量
の推移 実験例２で使用したＧＨ／コラーゲンフィルムを、採血
後創傷部位より回収し、０．５％ＨＳＡ(ヒト血清アル
ブミン)水溶液(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３に調整)で溶解
し、フィルム中に残存しているＧＨ量を液体クロマトグ
ラフィーにより定量した。結果を図７に示す。ＧＨ残存
量は経時的に減少するが、７２時間後も、３０％ＧＨ／
コラーゲンフィルムは約５０％、３０％ＧＨ／３０％グ
リセリン／コラーゲンフィルムは約２０％のＧＨが残存
していた。
の推移 実験例２で使用したＧＨ／コラーゲンフィルムを、採血
後創傷部位より回収し、０．５％ＨＳＡ(ヒト血清アル
ブミン)水溶液(１Ｎ−ＨＣlにてpＨ３に調整)で溶解
し、フィルム中に残存しているＧＨ量を液体クロマトグ
ラフィーにより定量した。結果を図７に示す。ＧＨ残存
量は経時的に減少するが、７２時間後も、３０％ＧＨ／
コラーゲンフィルムは約５０％、３０％ＧＨ／３０％グ
リセリン／コラーゲンフィルムは約２０％のＧＨが残存
していた。
【００２３】実験例４ 創傷治癒促進作用 遺伝的糖尿病マウス(雌性Ｃ５７ＢＬ／ＫsＪ db／dbマ
ウス)をエーテル麻酔下、背部を除毛し、眼科用ハサミ
を用いて１．５cm平方の全層性創傷を作製した。皮膚欠
損傷作製直後、および６日目にhＧＨ３mg、コラーゲン
７mgもしくは実施例１で作製したフィルム１０mg(hＧＨ
３mgに相当)を投与し、ポリウレタン製フィルムＯp−Ｓ
iteRで覆った。経時的に無麻酔下で欠損創面のアウトラ
インをポリビニルフィルムに写して創面を記録し、プラ
ニメーターで創面積を測定した。治癒経過は治癒率(％)
で表示した。結果を表１に示す。
ウス)をエーテル麻酔下、背部を除毛し、眼科用ハサミ
を用いて１．５cm平方の全層性創傷を作製した。皮膚欠
損傷作製直後、および６日目にhＧＨ３mg、コラーゲン
７mgもしくは実施例１で作製したフィルム１０mg(hＧＨ
３mgに相当)を投与し、ポリウレタン製フィルムＯp−Ｓ
iteRで覆った。経時的に無麻酔下で欠損創面のアウトラ
インをポリビニルフィルムに写して創面を記録し、プラ
ニメーターで創面積を測定した。治癒経過は治癒率(％)
で表示した。結果を表１に示す。
【表１】 hＧＨコラーゲンフィルムによる治癒促進効果 時間 治癒率(％) 平均値±ＳＤ(n＝１０) (日) hＧＨコラーゲン hＧＨ コラーゲン 無処理 １４ 14.4± 5.9 13.4± 5.9 ２１ 41.0±20.5 33.8±17.1 １４ 22.0a) ±14.5 8.9± 6.0 13.3± 3.4 ２１ 45.0a)'b) ±34.9 17.2± 5.3 19.0± 4.6 治癒率(％)＝(１−創面積／初期創面積)×１００ b) Ｐ＜０.０５対無処理 a) Ｐ＜０.０５対コラーゲン Ｓtudentのt−検定に
よる ＧＨ単独では治癒促進効果は認められないが、ＧＨ／コ
ラーゲンフィルムの投与により創面積は統計的に有意に
縮小した。
よる ＧＨ単独では治癒促進効果は認められないが、ＧＨ／コ
ラーゲンフィルムの投与により創面積は統計的に有意に
縮小した。
【図１】 本発明に係る３０％（Ｗ／Ｗ）ＧＨ／コラー
ゲン製剤からりん酸緩衝液（０.０１％アジ化ナトリウ
ム含有）へのＧＨの溶出挙動を示すグラフ。
ゲン製剤からりん酸緩衝液（０.０１％アジ化ナトリウ
ム含有）へのＧＨの溶出挙動を示すグラフ。
【図２】 本発明に係る５％（Ｗ／Ｗ）ＧＨ／コラーゲ
ンスポンジを含む三層構造フィルムからりん酸緩衝液
（０.０１％アジ化ナトリウム含有）へのＧＨ溶出挙動
を示すグラフ。
ンスポンジを含む三層構造フィルムからりん酸緩衝液
（０.０１％アジ化ナトリウム含有）へのＧＨ溶出挙動
を示すグラフ。
【図３】 本発明に係る二層構造フィルム製剤からりん
酸緩衝液（０.０１％アジ化ナトリウム含有）へのＧＨ
溶出挙動を示すグラフ。
酸緩衝液（０.０１％アジ化ナトリウム含有）へのＧＨ
溶出挙動を示すグラフ。
【図４】 本発明に係るＨＳＡ添加３％（Ｗ／Ｗ）ＧＨ
／コラーゲンフィルム製剤からりん酸緩衝液（０.０１
％アジ化ナトリウム含有）へのＧＨの溶出挙動を示すグ
ラフ。
／コラーゲンフィルム製剤からりん酸緩衝液（０.０１
％アジ化ナトリウム含有）へのＧＨの溶出挙動を示すグ
ラフ。
【図５】 ＧＨ３mgを糖尿病マウスの創傷面に単独投与
した場合の血中濃度推移を示すグラフ。
した場合の血中濃度推移を示すグラフ。
【図６】 本発明に係る製剤(ＧＨ３mg含有)を糖尿病マ
ウスの創傷面に投与した場合の血中濃度推移を示すグラ
フ。
ウスの創傷面に投与した場合の血中濃度推移を示すグラ
フ。
【図７】 本発明に係る製剤(ＧＨ３mg含有)を糖尿病マ
ウスの創傷面に投与した後、製剤に残存しているＧＨ量
を経時的に測定した結果を示すグラフ。
ウスの創傷面に投与した後、製剤に残存しているＧＨ量
を経時的に測定した結果を示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 37/26 8314−4Ｃ 37/36 ＡＤＡ 8314−4Ｃ 45/00 8415−4Ｃ 47/34 Ｃ 7329−4Ｃ 47/36 Ｃ 7329−4Ｃ 47/42 Ｂ 7329−4Ｃ Ｃ 7329−4Ｃ (72)発明者 藤岡 敬治 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内 (72)発明者 佐野 明彦 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内 (72)発明者 前田 美穂 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内 (72)発明者 梶原 ▲匡▼子 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内
Claims (9)
- 【請求項１】 コラーゲンを必須構成要素とする担体
に、創傷治癒促進活性を有する生理活性物質を混合して
なる創傷治癒促進用局所用徐放性製剤。 - 【請求項２】 担体がコラーゲンのみからなる請求項１
に記載の製剤。 - 【請求項３】 担体がコラーゲンおよびタンパク、糖
質、合成高分子からなる群から選ばれる担体成分で構成
されている請求項１に記載の製剤。 - 【請求項４】 担体がコラーゲンおよびアルブミン、ゼ
ラチン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびこ
れらの共重合体高分子から選ばれた１種またはそれ以上
の混合物からなる担体成分で構成されている請求項３に
記載の製剤。 - 【請求項５】 生理活性物質が成長ホルモン、インシュ
リン様成長因子−１、線維芽細胞成長因子、血漿板由来
成長因子、形質転換成長因子−α，β、インシュリン、
神経成長因子、および上皮細胞成長因子からなる群から
選ばれる請求項１に記載の製剤。 - 【請求項６】 生理活性物質が成長ホルモンである請求
項５に記載の製剤。 - 【請求項７】 フィルム状である請求項１に記載の製
剤。 - 【請求項８】 粉末状である請求項１に記載の製剤。
- 【請求項９】 構造、組成が同一あるいは異なる二層ま
たはそれ以上の層からなる積層構造をもつ請求項１に記
載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3207873A JPH0543453A (ja) | 1991-08-20 | 1991-08-20 | 創傷治癒促進用局所用徐放性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3207873A JPH0543453A (ja) | 1991-08-20 | 1991-08-20 | 創傷治癒促進用局所用徐放性製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0543453A true JPH0543453A (ja) | 1993-02-23 |
Family
ID=16546967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3207873A Pending JPH0543453A (ja) | 1991-08-20 | 1991-08-20 | 創傷治癒促進用局所用徐放性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0543453A (ja) |
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