JPH0544450B2 - - Google Patents

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JPH0544450B2
JPH0544450B2 JP829885A JP829885A JPH0544450B2 JP H0544450 B2 JPH0544450 B2 JP H0544450B2 JP 829885 A JP829885 A JP 829885A JP 829885 A JP829885 A JP 829885A JP H0544450 B2 JPH0544450 B2 JP H0544450B2
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JP
Japan
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carbon atoms
formula
dithia
alkyl
phenyl
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JP829885A
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JPS60161965A (ja
Inventor
Jerarudo Guriison Jon
Deibitsudo Paakonotsuku Kaaru
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JPS60161965A publication Critical patent/JPS60161965A/ja
Publication of JPH0544450B2 publication Critical patent/JPH0544450B2/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
発明の分野 本発明はロイコトリエン拮抗剤に関する。 発明の背景 アナフイラキシの遅反応性物質（SRS−Ａ）
は、抗原刺激により主として肥満細胞および好塩
基球から放出される非常に強力な気管支収縮物質
であることが証明されている。SRS−Ａはヒトの
喘息における主要な伝達物質であるとされてい
る。SRS−Ａは、その著しい肺組織に対する作用
に加え、また、皮膚における透過性変化も生じさ
せ、急性皮膚アレルギー反応にも関与しうる。さ
らに、SRS−Ａは、心室収縮の抑制およびヒスタ
ミンの心血管に対する作用の強化を行なうことが
示されている。 天然のロイコトリエンの発見およびそれらの
SRS−Ａとの関係がSRS−Ａおよび他のアラキド
ン酸塩代謝産物における興味を増大させた。マウ
ス、ラツト、モルモツトおよびヒト由来のSRS−
Ａは、全て、以下に示す構造式の、ロイコトリエ
ン−C4（LTC4）、ロイコトリエン−D4（LDT4）お
よびロイコトリエン−E4（LTE4）の混合物とし
て特徴付けられている。 LTC4：
【式】 LTD4：R″＝Cys−Gly LTE4：R″＝Cys 本発明の化合物および医薬組成物は、末端器
官、例えば、気道平滑筋において、LTC4、
LTD4およびLTE4または他の薬理的に活性な伝
達物質の作用と拮抗することにより、喘息のよう
なロイコトリエンが要因である疾患の治療に有用
である。 発明の概要 本発明は式： 〔式中、 ｍは１または２、 ｎは１、２または３、 R′は水素またはメチル、 Ｒは式：
【式】または
〔式中、ＲおよびR′は前記と同じ〕
で示されるアルデヒドまたはケトンから、各々、
ジチオアセタール誘導体またはジチオケタール誘
導体を形成することによつて都合よく製造され
る。式〔〕の化合物と２当量のメルカプトアル
カン酸との反応は酸性条件下、不活性溶媒または
過剰なメルカプトアルカン酸中にて低温〜穏やか
な温度で行なわれる。かかる不活性溶媒の例には
塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロメタ
ンのような塩素化炭化水素が包含される。酸性条
件は塩酸および硫酸のような鉱酸または三フツ化
ホウ素エーテル錯化合物のようなルイス酸でつく
られる。反応温度は−40℃〜室温の範囲とするこ
とができる。 ｐが０である式〔〕および〔〕の化合物は
３−メルカプトプロピオン酸を適当な式〔〕の
アルデヒドと反応させて製造される。同様に、メ
ルカプト酢酸を用い、ｍおよびｎが共に１で、ｐ
が０である式〔〕の化合物を製造することがで
きる。ｍがｎと同じでなく、ｐが０である式
〔〕の化合物を製造するには、適当なメルカプ
トアルカン酸の混合物を用い、ついで所望の化合
物を分離することによつて行なう。 ｐが１である式〔〕の化合物を製造するに
は、都合よくは、適当なジチア酸生成物を１当量
の、メタクロロ過安息香酸または、R1またはR2
が不飽和結合を有するときには過ヨウ素酸ナトリ
ウムで酸化する。 式〔〕のアルデヒドおよびケトンは公知であ
るか、以下に示す一般的方法を用いて容易に調製
される。 R1が、例えば、炭素数８〜13のアルキルであ
る式〔〕の化合物に対応するアルデヒド前駆体
は適当な２−メトキシフエニル−４，４−ジメチ
ルオキサゾリンから調製される〔メイヤーズら、
ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（Meyers et al.J.Org.Chem）、43、1372（1978）
参照〕。 R1またはR2が、例えば、炭素数７〜12のアル
コキシまたは２(Z)，５(Z)−ウンデカジエニルオキ
シである式〔〕の化合物のアルデヒド前駆体は
適当な２または３−ヒドロキシベンズアルデヒド
を対応するアルキル化剤でＯ−アルキル化して調
製する。 R1またはR2が炭素数10〜12の１−アルキニル
である式〔〕の化合物に対応するアルデヒド前
駆体は、ヨウ化第一銅および（Pφ3）2PdCl2の存
在下、２または３−ハロベンズアルデヒドを適当
な１−アルキンとカツプリングさせて調製する
〔ハギハラら、シンセシス（Hagihara、etal.
Synthesis）、627（1980）参照〕。このアルキニル
を有する前駆体を標準的な条件下で接触水素添加
すると、R1またはR2がアルキルまたはフエニル
アルキルである式〔〕の化合物のアルデヒド前
駆体が得られる。 R1またはR2が炭素数８〜13のアルキルである
式〔〕の化合物に対応するアルデヒド前駆体は
適当な３−アルキルチオフエンを塩化ホスホリ
ル／ジメチルホルムアミドでカルボニル化して調
製する。 式〔〕の化合物のチオアルキル含有アルデヒ
ド前駆体は適当に置換したハロチオアルキルベン
ゼンをマグネシウムおよびジメチルホルムアミド
と反応させて調製する。 本発明の化合物のロイコトリエン拮抗剤活性は
ロイコトリエン誘発によるモルモツト気管組織の
収縮をin vitroで抑制する該化合物の能力および
ロイコトリエン誘発によるモルモツトの気管支狭
窄をin vivoで抑制する該化合物の能力によつて
測定される。つぎの方法を用いた。 In vitro：モルモツト（成熟雄性アルビノ・ハー
トレー（albino Hartley）系）の、断面の幅
約２〜３mmおよび長さ約3.5cmの寸法を有する
気管スパイラル片をジヤケツト付10ml組織浴中
で変性クレブス緩衝液に入れ、O295％／CO25
％を連続的に通気する。組織を絹縫合糸で力変
換トランスジユーサーに連結し、等尺性張力を
記録する。該組織を、１時間平衡させ、メクロ
フエナム酸１マイクロモルで15分間前処理して
固有プロスタグランジン応答を除き、ついで、
テスト化合物または担体対照のいずれかでさら
に30分間前処理する。３連の組織でLTD4の浴
濃度を順次増加させて、LTD4についての累積
濃度−反応曲線を、作成する。組織間のばらつ
きを最小にするために、LTD4により生じた収
縮を、比較作用剤であるカルバコール10マイク
ロモルに対して得られた最大応答の百分率とし
て標準化する。 計算：テスト化合物が存在する場合と存在しない
場合の両方の、３連のLTD4濃度−反応曲線の
平均を対数グラフ用紙にプロツトする。カルバ
コールにより生じた収縮の30％を生ずるに必要
なLTD4の濃度を測定し、EC30と定義する。テ
スト化合物の−log KB値をつぎの式によつて
計算する。 (1) EC30（テスト化合物の存在下）／EC30（担体対照
の存在下）＝用量比＝Ｘ (2) KB＝テスト化合物の濃度／（Ｘ−１） In vivo：麻酔した自然に呼吸しているモルモツ
ト（成熟雄性アルビノハートレー系）をバクス
コ肺力学コンピユータ（Buxco pulmonary
mechanics computer）でモニターする。気道
抵抗（RL）の変化を、差圧トランスジユーサ
ーを用いて空気流量および肺内外圧を測定する
信号から、等容点において１呼吸づつの基準で
コンピユータにより計算する。動物にテスト化
合物または担体対照のいずれかを、頚静脈を通
じて静脈内投与する。ついで、LTD4を頚静脈
内に注入する。生じた気管支収縮を、テスト化
合物または担体対照の注入前に得られたベー
ス・ライン値に対する気道抵抗の変化％によつ
て表わす。各モルモツトには担体対照またはテ
スト化合物のいずれかを投与する。 計算：１回の処理当り３〜６匹の動物の平均を、
対照およびテスト化合物処理動物についての肺
ぱパラメーターにおける変化％を用いて計算す
る。テスト化合物による平均抑制％は、つぎの
式から計算する。 抑制％＝RL（担体対照）−RL（テスト化合物）／RL（
担体対照） ×100 本発明の化合物は、ロイコトリエン、主として
ロイコトリエンD4に対して生物学的に顕著な拮
抗剤活性を有する。本発明の代表的な化合物の拮
抗剤活性を以下の第１〜３表に示す。−logKB値
およびRL値は前記テスト法から算出した値であ
る。
【表】
【表】
【表】
【表】 ４，６−ジチア−５−メチル−５−（２−ウン
デシルオキシフエニル）ノナン二酸は5.3の−
logKBを示し、５−（２−ドデシルフエニル）−４
−スルフイニル−６−チアノナン二酸は5.8の−
logKBを示した。 本発明は種々の化合物が有する拮抗剤活性の特
異性は塩化カリウム、カルバコール、ヒスタミン
およびPGF2〓のような作用剤に対する比較的低レ
ベルの拮抗作用によつて示される。 本発明の化合物４，６−ジチア−５−〔２−（８
−フエニルオキチル）フエニル〕ノナン二酸はマ
ウスにおいて局所、皮下および経口投与によりア
ラキドン酸誘発炎症に対する抗炎症活性を示した
（経口ED50＝104.8mg／Kg）。この化合物は、また、
マウスにおいて100mg／Kgの経口投与でカラギー
ナン腹膜炎に対して活性を示した。これらの結果
は、この化合物がLTB4と拮抗することができ、
あるいはリポキシゲナーゼ活性を抑制することを
示唆している。 本発明の医薬組成物は喘息および他の過感作疾
患の症状のようなロイコトリエン作用の抑制を生
じさせるのに有効な量の式〔〕化合物またはア
ルカリ金属塩のようなその医薬上許容される塩
と、医薬担体または希釈剤とからなる。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形で用いる場
合、適当な医薬担体または希釈剤の例には、水性
系については水、非水性系についてはエタノー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、トウモ
ロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油、流動パ
ラフインおよびこれらと水との混合物、固体系に
ついては乳糖、カオリンおよびマンニトール、エ
アロゾル系についてはジクロロジフルオロメタ
ン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化
炭素が包含される。また、医薬担体または希釈剤
に加え、本発明の組成物の治療的活性に対し不利
益な作用を及ぼさない限り、本発明の組成物は安
定化剤、抗酸化剤、保存剤、潤滑剤、沈殿防止
剤、粘度調整剤などのような他の成分を含有する
こともできる。 該組成物および医薬担体または希釈剤の性質
は、もちろん、意図する投与経路、すなわち、非
経口投与または吸入によるかに依存する。 一般に、喘息の予防的処置についてはとくに、
該組成物は吸入による投与に適した形とする。す
なわち、該組成物は公知の噴霧器による投与用に
水中の該活性成分の懸濁液または溶液からなる。
別法として、該組成物は加圧エアロゾル容器から
の投与用に公知の液体噴射剤または圧縮ガス中の
活性成分の懸濁液または溶液からなる。該組成物
は、また、粉末吸入具からの投与用に固体希釈剤
で希釈した固体活性成分からなることもできる。 前記組成物において、担体または希釈剤の量は
変化させることができるが、好ましくは、活性成
分を懸濁液または溶液の主要な割合とする。希釈
剤が固体である場合、希釈剤は固体の活性成分よ
り少ないか、等しいか、または多い量で存在させ
ることができる。 非経口投与については、医薬組成物はアンプル
または水性または非水性液体懸濁液のような滅菌
注射液の形とする。 局所投与については、医薬組成物はクリームま
たは軟膏の形とする。通常、式〔〕の化合物は
非毒性、かつ、アレルギー反応の症状の抑制を生
じさせるのに有効な量からなる組成物で患者に投
与される。本発明の方法を用いる場合、該組成物
の用量は、各投与当り、350〜700mg範囲の活性成
分となるように選ばれる。都合よくは、１日の投
与量が約350〜約2800mgから選ばれるように等用
量を１日１〜４回投与する。 前記したような医薬組成物は所望の目的生成物
に適した通常の製剤化技術に従つて製造される。 さらに、本発明は治療有効量の式〔〕の化合
物を、好ましくは、医薬組成物の形で患者に投与
することからなる伝達物質の放出に起因するアレ
ルギー反応の症状の抑制方法を包含する。該投与
は、必要に応じ、投与単位の適当な間隔での投与
または１回投与で行なうことができる。通常、本
発明の方法は、アレルギー症状の軽減がとくに必
要な場合に行なわれるが、該方法は、また、継続
的または予防的な処置としても有用である。投与
すべき有効用量は、前記の用量範囲から治療すべ
きアレルギー状態の激しさの程度などの要因等を
考慮し、通常の実験により当業者が容易に決定す
ることができる。 実施例 つぎに実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく
説明するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ ４，６−ジチア−５−（２−ドデシルフエニル）
ノナン二酸の製造 (a) ２−（２−ドデシルフエニル）−４，４−ジメ
チルオキサゾリン 蒸留したテトラヒドロフラン50ml中、臭化ド
デシル30.13ミリモルおよびマグネシウム26.20
ミリモルから新たに調製した臭化ドデシルマグ
ネシウムに、テトラヒドロフラン30ml中の２−
（２−メトキシフエニル）−４，４−ジメチルオ
キサゾリン〔エイ・アイ・メイヤーズら、ジヤ
ーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー
（A.I.Meyers et al.、J.Org.Chem.）、43、1372
（1978）〕17.88ミリモルを加える。得られた黄
色溶液をアルゴン雰囲気下、室温で20時間攪拌
する。溶液を氷水浴で冷却し、水性塩化アンモ
ニウム100mlでクエンチングする。反応生成物
をジエチルエーテル100mlで抽出し、有機層を
飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、ついで
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。有機層を
蒸発させて無色の油を得、これをシリカゲル上
でフラツシユ・クロマトグラフイーに付し、ヘ
キサン中５％酢酸エチルで溶出して精製し、所
望の生成物を淡黄色の油として得る。 元素分析値、C23H37NOとして 計算値（％）：Ｃ、80.41；Ｈ、10.85； Ｎ、4.08 実測値（％） Ｃ、80.22；Ｈ、10.56 Ｎ、3.87 (b) ２−（２−ドデシルフエニル）−３，４，４−
トリメチルオキサゾリニウムアイオダイド ヨウ化メチル20ml中、実施例１(a)の化合物
17.2ミリモルの溶液をアルゴン雰囲気下で18時
間還流する。揮発性物質を真空下で除去し、固
体残渣を酢酸エチル25mlでトリチユレートして
所望の生成物を白色結晶として得る。融点78〜
84℃。 (c) ２−ドデシルベンズアルデヒド メタノール50ml中、実施例１(b)の化合物10.0
ミリモルの氷冷溶液に水素化ホウ素ナトリウム
10.0ミリモルを、15分間を要して滴下する。反
応混合物を30分間攪拌し、ついで５％水酸化ナ
トリウム50mlでクエンチングする。反応混合物
をジエチルエーテル50mlで２回抽出し、抽出液
を食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥する。抽出液を蒸発させて油を得、こ
れをアセトン50mlに溶解し、3N塩酸10mlを加
える。混合物をアルゴンでフラツシユし、室温
で16時間攪拌する。揮発性物質を真空下で除去
し、残渣をジエチルエーテル50mlと水50mlの間
で分配させる。水層をさらにジエチルエーテル
50mlで抽出する。合した有機層を食塩水50mlで
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。
有機層を蒸発させて油を得、これをシリカゲル
上でフラツシユ・クロマトグラフイーに付し、
ヘキサン中２％酢酸エチルで溶出して精製し、
所望の生成物を無色の油として得る。 元素分析値、C19H30Oとして、 計算値（％）：Ｃ、83.15；Ｈ、11.02 実測値（％）：Ｃ、82.59：H10.65 (d) ４，６−ジチア−５−（２−ドデシルフエニ
ル）ノナン二酸 塩化メチレン25ml中、実施例１(c)の化合物
4.23ミリモルおよび３−メルカプトプロピオン
酸9.3ミリモルの氷冷溶液に蒸留した三フツ化
ホウ素エーテル錯化合物4.23ミリモルを滴下す
る。15分後、混合物をジエチルエーテル100ml
に取り、水100mlで５回洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で揮発
性物質を除去した後、得られた無色の油をアル
ゴン雰囲気下、フリーザー中で保存する。これ
はゆつくり結晶化して所望の白色固体の生成物
となる。融点34〜38℃。 元素分析値、C25H40O4S2として、 計算値（％）：Ｃ、64.06；Ｈ、8.60； Ｓ、13.68 実測値（％）：Ｃ、64.19；Ｈ、8.47； Ｓ、13.63 前記した一般的方法に従い、２−（２−メトキ
シシフエニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
および適当なアルキルハライドから以下に示す化
合物を製造する。 ４，６−ジチア−５−（２−デシルフエニル）
ノナン二酸、融点66〜69.5℃ ４，６−ジチア−５−（２−オクチルフエニル）
ノナン二酸、融点61〜64℃ ３，５−ジチア−４−（２−ドデシルフエニル）
ヘプタン二酸、融点80〜81.5℃ 同様に、実施例１の一般的方法を用い、適当な
反応体からつぎの第４表に示す式〔〕の化合物
を製造する。
【表】 実施例 ２ ４，６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキシ
フエニル）ノナン二酸の製造 (a) ２−ウンデシルオキシベンズアルデヒド シーブ乾燥したジメチルホルムアミド10ml
中、予め石油エーテルで洗浄した水素化ナトリ
ウム10.0ミリモルの攪拌懸濁液にジメチルホル
ムアミド１ml中のサリチルアルデヒド10.1ミリ
モルの溶液を滴下する。ついで、反応混合物に
臭化ウンデシル10.0ミリモルを加え、混合物を
窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌する。反応混
合物をヘキサン50mlに取り、10％水酸化ナトリ
ウム50mlで２回、飽和塩化ナトリウム50mlで１
回洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムお
よび活性炭上で乾燥する。揮発性物質を蒸発さ
せて無色の液体を得、これをシリカゲル上でフ
ラツシユ・クロマトグラフイーに付し、ヘキサ
ン中２％酢酸エチルで溶出して精製し、所望の
生成物を油として得る。 元素分析値、C18H28O2として、 計算値（％）：Ｃ、78.21；Ｈ、10.21 実測値（％）：Ｃ、77.92；Ｈ、9.95 (b) ４，６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキ
シフエニル）ノナン二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、実施例２(a)
の化合物3.62ミリモルを３−メルカプトプロピ
オン酸8.03ミリモルと反応させて所望の生成物
を白色結晶固体として得る。融点７〜78.5℃。 元素分析値、C24H38O5S2として、 計算値（％）：Ｃ、61.24；Ｈ、8.14； Ｓ、13.62 実測値（％）：Ｃ、61.56；Ｈ、8.08； Ｓ、13.51 前記した一般的方法に従い、適当に置換したヒ
ドロキシベンズアルデヒドおよび適当なアルキル
ハライドから以下に示す化合物を製造する。 ４，６−ジチア−５−（２−ノニルオキシフエ
ニル）ノナン二酸、融点76〜78.5℃ ４，６−ジチア−５−〔２−（２(Z)，５(Z)−ウン
デカジエニルオキシ）フエニル〕ノナン二酸
（油）、 ４，６−ジチア−５−（５−メトキシ−２−ウ
ンデシルオキシフエニル）ノナン二酸、融点55〜
57℃ ４，６−ジチア−５−（５−ブロモ−２−ウン
デシルオキシフエニル）ノナン二酸、融点79〜81
℃ ４，６−ジチア−５−（５−ニトロ−２−ウン
デシルオキシフエニル）ノナン二酸、融点99〜
101℃ ４，６−ジチア−５−（５−ヒドロキシ−２−
ウンデシルオキシフエニル）ノナン二酸、融点
102〜105℃ ４，６−ジチア−５−（３−ウンデシルオキシ
フエニル）ノナン二酸、融点59〜60.5℃ ４，６−ジチア−５−（３−ノニルオキシフエ
ニル）ノナン二酸、融点78〜79℃ ４，６−ジチア−５−〔３−（２(Z)，５(Z)−ウン
デカジエニルオキシ）フエニル〕ノナン二酸
（油） ２−（ウンデシルチオ）ベズアルデヒドから４，
６−ジチア−５−（２−ウンデシルチオフエニル）
ノナン二酸〔R3が−SC11H23、R4がＨである式
〔〕の化合物〕を製造し、油の形で得た。 元素分析値、C24H38O4S3として、 計算値（％）：Ｃ、59.22；Ｈ、7.87； Ｓ、19.76 実測値（％）：Ｃ、58.90；Ｈ、7.91； Ｓ、19.06 前記した一般的方法に従い、適当に置換したア
ルコキシアセトフエノンから以下に示すR′がメ
チルである式〔〕の化合物を製造する。 ４，６−ジチア−５−メチル−５−（２−ウン
デシルオキシフエニル）ノナン二酸（無定形固
体） 元素分析値、C25H40O5S2として、 計算値（％）：Ｃ、61.95；Ｈ、8.32 実測値（％）：Ｃ、61.15；Ｈ、8.22 同様に、実施例２の一般的方法を用い、適当な
反応体から第５表に示す式〔〕の化合物を製造
する。
【表】 実施例 ３ アルコキシベンズアルデヒド中間体製造の別法 (a) ２−ウンデシルオキシベンズアルデヒド ジメチルホルムアミド10ml中、サリチルアル
デヒド10.15モル、臭化ウンデシル10.3ミリモ
ルおよび炭酸カリウム11.7ミリモルの混合物を
100℃で１時間加熱し、ついで冷却する。反応
混合物をヘキサン中に取り、５％水酸化ナトリ
ウムおよび食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネ
シウムおよび活性炭での処理後、揮発性物質を
真空下で除去し、残渣をフラツシユ・クロマト
グラフイーで精製して生成物を得る。 実施例 ４ ４，６−ジチア−５−〔２−（１−ドデシン−１
−イル）フエニル〕ノナ二酸の製造 (a) ２−（１−ドデシン−１−イル）ベズアルデ
ヒド 新たに蒸留したトリエチルアミン30ml中、２
−ブロモベンズアルデヒド10.05ミリモル、１
−ドデシン12.03ミリモル、ヨウ化第一銅0.11
ミリモルおよびビス（トリフエニルホスフイ
ン）パラジウムクロライド0.20ミリモルの混合
物を１時間加熱還流すると白色沈殿物が生ず
る。反応混合物を冷却し、過する。液を減
圧下で蒸発乾固し、ついで、ジエチルエーテル
50mlに溶解し、食塩水50mlで洗浄する。無水硫
酸マグネシウムおよび活性炭で処理後、溶液を
蒸発させて暗色の油を得、これをフラツシユ・
クロマトグラフイー（２％ジエチルエーテル／
ヘキサン）で精製して所望の生成物を得る。 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（１−ドデシン−
１−イル）フエニル〕ノナン二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、実施例４(a)
の化合物2.26ミリモルをメルカプトプロピオン
酸4.93ミリモルと反応させて所望の生成物を淡
黄色の液体として得る。 元素分析値、C25H36O4S2として、 計算値（％）：Ｃ、64.62；Ｈ、7.81； Ｓ、13.80 実測値（％）：Ｃ、63.90；Ｈ、7.72； Ｓ、13.76 実施例 ５ ４，６−ジチア−５−（４−ドデシル−２−チ
エニル）ノナン二酸の製造 (a) ３−ドデシルチオフエン 無水ジエチルエーテル100ml中、臭化ドデシ
ル45ミリモルおよびマグネシウム45ミリモルか
ら新たに調製した臭化ドデシルマグネシウム
に、ジエチルエーテル25ml中の３−ブロモチオ
フエンをアルゴン雰囲気下、室温で加え、つい
で、ビス−（１，２−ジフエニルホスフイノ）
エタンニツケル（）クロライド0.25ｇを加え
る。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで、
氷および飽和水性塩化アンモニウムで加水分解
する。水層をジエチルエーテル25mlで３回抽出
し、有機層を合し、水25mlで３回洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮す
る。粗生成物を真空下で蒸留し、ついでフラツ
シユ・クロマトグラフイーに付して精製し、所
望の生成物を得る。 (b) ３−ドデシル−２−チオフエンカルボキシア
ルデヒド〔５(b)(1)〕および４−ドデシル−２−
チオフエンカルボキシアルデヒド〔５(b)(2)〕 塩化ホスホリン30.3ミリモルおよびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド30.3ミリモルの冷溶液
に、ジメチルホルムアミド20ml中の実施例５(a)
の化合物20.2ミリモルをアルゴン雰囲気下、攪
拌しながら加える。混合物を室温まで昇温さ
せ、ついで、60℃で一夜加熱する。反応混合物
を氷−水75ml中に注ぎ、ついで、ジエチルエー
テル25mlで３回抽出する。エーテル抽出液を合
し、水25mlで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して化合物５(b)(1)と５(b)(2)
の粗製混合物を得、これを調製高圧液体クロマ
トグラフイーで精製する。 (c) ４，６−ジチア−５−（４−ドデシル−２−
チエニル）ノナン二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、化合物５(b)
(2)4.6ミリモルを３−メルカプトプロピオン酸
10.7ミリモルと反応させて所望の生成物を白色
結晶固体として得る。融点90〜92℃。 元素分析値、C23H38O4S3として、 計算値（％）：Ｃ、58.19；Ｈ、8.06 実測値（％）：Ｃ、58.16；Ｈ、8.04 同様に、化合物５(b)(1)から４，６−ジチア−
５−（３−ドデシル−２−チエニル）ノナン二
酸を得る。融点61〜62℃。 元素分析値、C23H38O4S3として、 計算値（％）：Ｃ、58.19；Ｈ、8.06 実測値（％）：Ｃ、57.90；Ｈ、8.03 実施例 ６ ４，６−ジチア−５−〔２（６−フエニルヘキシ
ルオキシ）フエニル〕ノナン二酸の製造 (a) ２−（６−フエニルヘキシルオキシ）ベンズ
アルデヒド シーブ乾燥したテトラヒドロフラン５ml中、
６−フエニルヘキサン酸19.8ミリモルの溶液を
テトラヒドロフラン中ジボラン30ml（29.1ミリ
モル）で０℃にて４時間還元して６−フエニル
ヘキサノールを得る。塩化メチレン50ml中、該
ヘキサノール約19.8ミリモルおよび四臭化炭素
21.98ミリモルの氷冷溶液に塩化メチレン50ml
中のトリフエニルホスフイン22.30ミリモルを
加え、得られた溶液を2.5時間攪拌する。揮発
性物質を蒸発させ、残渣をエーテル100mlに取
り、氷で冷却し、過する。液を蒸発させ、
蒸留して油状の臭化６−フエニルヘキシルを得
る。 ジメチルホルムアミド10ml中、該臭化物8.00
ミリモル、サリチルアルデヒド8.19ミリモルお
よび炭酸カリウム9.33ミリモルの混合物を100
℃まで加熱し、この温度で１時間維持する。冷
却した反応混合物をヘキサン50mlに取り、５％
水酸化ナトリウム50mlおよび飽和塩化ナトリウ
ム50mlで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムおよび活性炭上で乾燥する。蒸発させて無
色の油を得、これをシリカゲル上でフラツシ
ユ・クロマトグラフイーに付し、ヘキサン中５
％酢酸エチルで溶出して精製し、所望の生成物
を油として得る。 元素分析値、C19H22O2として、 計算値（％）：Ｃ、80.82；Ｈ、7.85 実測値（％）：Ｃ、80.62；Ｈ、7.72 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（６−フエニルヘ
キシルオキシ）フエニル〕ノナン二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、実施例６(a)
の化合物5.35ミリモルを３−メルカプトプロピ
オン酸11.47ミリモルと反応させて所望の生成
物を白色固体として得る。融点71〜74℃。 元素分析値、C25H32O5S2として、 計算値（％）：Ｃ、63.00；Ｈ、6.77； Ｓ、13.45 実測値（％）：Ｃ、62.88；Ｈ、6.74； Ｓ、13.40 実施例 ７ ４，６−ジチア−５−〔２−（８−フエニルオク
チル）フエニル〕ノナン二酸の製造 (a) ２−（８−フエニルオクチル）ベンズアルデ
ヒド 実施例１(a)、(b)および(c)の方法に従い、蒸留
したテトラヒドロフラン40ml中、臭化８−フエ
ニルオクチル24.25ミリモルおよびマグネシウ
ム21.27ミリモルから調製した臭化−８−フエ
ニルオクチルマグネシウムに、テトラヒドロフ
ラン20ml中の２−（２−メトキシフエニル）−
４，４−ジメチルオキシサゾリン17.10ミリモ
ルを加える（臭化８−フエニルオクチルは塩化
メチレ中の８−フエニルオクタノール、四臭化
炭素およびトリフエニルホスフインから実施例
６(a)と同様にして調製した）。24時間攪拌後、
反応混合物を同様に処理し、油状の２−〔２−
（８−フエニルオクチル）フエニル〕−４，４−
ジメチルオキサゾリンを得る。ヨウ化メチル20
ml中い、オキサゾリン11.58ミリモルの溶液を
アルゴン雰囲気下で18時間還流する、揮発性物
質を除去して対応する３，４，４−トリメチル
オキサジリニウムアイオダイドを白色固体とし
て得る。融点76.5〜78℃。メタノール35ml中、
該アイオダイド9.46ミリモルの氷冷溶液に水素
化ホウ素ナトリウムを少しづつ加える。反応混
合物を実施例１(c)のように処理して所望の生成
物を油として得る。 元素分析値、C21H26Oとして、 計算値（％）：Ｃ、85.67；Ｈ、8.90 実測値（％）；Ｃ、85.12；Ｈ、8.94 85.22 8.96 (b) ２−（８−フエニルオクチル）ベンズアルデ
ヒド製造の別法 ピリジン150ml中、５−ヘキシニルアルコー
ル102ミリモルの溶液をアルゴン雰囲気下にて
０℃まで冷却し、塩化ｐ−トルエンスルホニル
204ミリモルを加える。反応混合物を約４℃で
18時間保持し、氷−水中に注ぎ、ついでエーテ
ルに取る。エーテル抽出液を冷却した10％塩
酸、水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥
し、真空下で濃縮してｐ−トルエンスルホ酸５
−ヘキシニルを得る。痕跡量のトリフエニルメ
タンを含有するテトラヒドロフラン200ml中、
フエニルアセチレン97ミリモルの溶液を０℃に
冷却し、ついで、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中2.6モル）373mlを滴下する。得られた溶液
を０℃で10分間攪拌し、ヘキサメチルホスホル
アミド21mlを滴下する。10分間攪拌後、テトラ
ヒドロフラン200ml中のｐ−トルエンスルホン
酸５−ヘキシニル97.1ミリモルを加える。反応
混合物を18時間攪拌し、エーテルで希釈し、有
機層を水および食塩水で洗浄する。乾燥した有
機溶液を濃縮し、生成物をフラツシユ・クロマ
トグラフイーで精製して１−フエニルオクタン
−１，７−ジインを得る。トリエチルアミン
100ml中、該オクタジイン43ミリモル、２−ブ
ロモベンズアルデヒド35.8ミリモル、ヨウ化第
一銅0.5ミリモルおよびビス（トリフエニルホ
スフイン）パラジウムクロライド0.7ミリモル
の混合物を95℃の油浴中にて１時間加熱する。
反応混合物を０℃に冷却し、過し、液を濃
縮する。残渣をエーテルに溶解し、10％塩酸、
水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、
濃縮して生成物を得、これをフラツシユ・クロ
マトグラフイーで精製して２−（８−フエニル
オクタジイン−１，７−イル）ベンズアルデヒ
ドを得る。酢酸エチル100ml中、該ベンズアル
デヒド24.1ミリモルおよび炭素上10％パラジウ
ム１ｇの溶液を40psiの水素で、室温にて15分
間水素添加する。触媒を去し、液を濃縮し
て２−（８−フエニルオクチル）ベンズアルデ
ヒドを得る。 (c) ４，６−ジチア−５−〔２−（８−フエニルオ
クチル）フエニル〕ノナ二酸 塩化メチレン32ml中、実施例７(a)または７(b)
のアルデヒド5.94ミリモルおよび３−メルカプ
トプロピオン酸12.97ミリモルの氷冷溶液に三
フツ化ホウ素エーテル錯化合物5.94ミリモルを
滴下する。15分後、反応混合物をエーテル100
mlで希釈し、水100mlで５回洗浄する。有機層
を無水硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥
する。揮発性物質を蒸発させて油を得、これを
結晶化させて所望の生成物を白色固体として得
る。触点56〜59℃。 元素分析値、C27H36O4S2として、 計算値（％）：Ｃ、66.6；Ｈ、7.42； Ｓ、13.12 実測値（％）：Ｃ、66.16；Ｈ、7.34； Ｓ、13.16 実施例 ８ ４，６−ジチア−５−〔２−（12，12，12−トリ
フルオロデシル）フエニル〕ノナン二酸の製造 (a) ２−（12，12，12−トリフルオロデシル）ベ
ンズアルデヒド 実施例１(a)、(b)および(c)の方法に従い、臭化
12，12，12−トリフルオロドデシル29.19ミリ
モルおよびマグネシウム25.71ミリモルから調
製した臭化12，12，12−トリフルオロドデシル
マグネシウムをテトラヒドロフラン中の２−
（２−メトキシフエニル）−４，４−ジメチルオ
キサゾリン20.17ミリモルと反応させて２−〔２
−（12，12，12−トリフルオロドデシル）フエ
ニル〕−４，４−ジメチルオキサゾリンを得る。
該オキサゾリン14.39ミリモルをメチオジド塩
に変換し、ついで水素化ホウ素ナトリウム
13.43ミリモルで還元して所望の生成物を油と
して得る。 元素分析値、C19H27F3Oとして、 計算値（％）：Ｃ、69.49；Ｈ、8.29 実測値（％）：Ｃ、69.04；Ｈ、8.26 69.14 8.31 臭化12，12，12−トリフルオロドデシルは12−
ブロモドデカン酸を過剰の四フツ化硫黄と加圧
下、125℃で10時間反応させて得る。 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（12，12，12−ト
リフルオロドデシル）フエニル〕ノナン二酸 塩化メチレン40ml中、実施例８(a)から得た該
アルデヒド8.65ミリモルおよび３−メルカプト
プロピオン酸18.93ミリモルの氷冷溶液に三フ
ツ化ホウ素エーテル錯化合物8.62ミリモルを滴
下する。15分後、反応混合物をエーテル150ml
に取り、水150mlで５回洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥し、
ついで蒸発させて油を分離し、これを冷却によ
り結晶化させて所望の生成物を白色固体として
得る。これをシリカゲル上でフラツシユ・クロ
マトグラフイーに付し、ヘキサン／酢酸エチ
ル／ギ酸で溶出して精製し、純粋な該生成物を
得る。 融点42〜44.5℃。 元素分析値、C25H37F3O4として、 計算値（％）：Ｃ、57.45；Ｈ、7.13； Ｓ、12.27 実測値（％）：Ｃ、57.54；Ｈ、7.07； Ｓ、12.24 実施例 ９ ５−（２−ドデシルフエニル）−４−スルフイニ
ル−６−チアノナン二酸の製造 塩化メチレ25ml中のメタクロロ過安息香酸2.81
ミリモルの溶液を塩化メチレン25ml中、実施例１
(d)で調製した４，６−ジチア−５−（２−ドデシ
ルフエニル）ノナン二酸2.82ミリモルの氷冷溶液
に15分間を要して滴下する。溶液を０℃で45分間
攪拌し、揮発性物質を蒸発させて除去し、固体残
渣をシリカゲル上でフラツシユ・クロマトグラフ
イーに付し、酢酸エチル／ヘキサン／ギ酸で溶出
して精製し、所望の生成物を油として得る。 元素分析値、C25H40O5S2・0.5H2Oとして、 計算値（％）：Ｃ、60.82；Ｈ、8.37； Ｓ、12.99 実測値（％）：Ｃ、60.89；Ｈ、8.18； Ｓ、12.86 実施例 10 ４，６−ジチア−５−〔２−（８−シクロヘキシ
ルオクチル）フエニル〕ノナン二酸の製造 (a) ２−（８−シクロヘキシルオクチル）ベンズ
アルデヒド 痕跡量のトリフエニルメタンを含有する新た
に蒸留したテトラヒドロフラン50ml中、１−ヘ
キシン49.6ミリモルの氷冷溶液にヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウム49.5ミリモルを滴下する。
添加終了後約10分して、シーブ乾燥したヘキサ
メチルホスホルアミド57.5ミリモルを加え、溶
液を10分間攪拌する。テトラヒドロフラン10ml
中の臭化２−シクロヘキシルエチル1.3ミリモ
ルの溶液を加え、反応混合物を約３時間攪拌す
ると、それにつれて温度が室温まで上昇する。
混合物をエーテル100mlに取り、水100mlで３
回、塩化ナトリウム溶液100mlで１回洗浄する。
有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せて油を分離し、これをフラツシユ・クロマト
グラフイーで精製して１−シクロヘキシルオク
タン−３−インを得る。この化合物20.8ミリモ
ルをプロピレンジアミン中の水素化カリウム
36.8ミリモルで処理してその異性体の８−シク
ロヘキシルオクタン−３−インを油として得
る。トリエチルアミン35ml中、２−ブロモベン
ズアルデヒド12.59ミリモル、８−シクロヘキ
シルオクタン−１−イン14.87ミリモル、ヨウ
化第一銅0.17ミリモルおよびビス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウムクロライド0.26ミリ
モルの混合物をアルゴン雰囲気下で1.5時間還
流する。反応混合物を冷却し、過し、液を
蒸発させる。得られた残渣をエーテル100mlに
溶解し、3N塩酸50mlおよび飽和塩化ナトリウ
ム溶液50mlで洗浄し、ついで、無水硫酸マグネ
シウムおよび活性炭上で乾燥する。溶液を蒸発
させて油を得、これをフラツシユ・クロマトグ
ラフイー（２％エーテル／ヘキサン）で精製し
て油状の２−（８−シクロヘキシル−１−オク
チニル）ベンズアルデヒドを得る。このベンズ
アルデヒド10.22ミリモルを、酢酸エチル中の
炭素上10％パラジウムを用いて水素添加し、ク
ロマトグラフイー（３％エーテル／ヘキサン）
に付して所望の生成物を油として得る。 元素分析値、C21H32Oとして、 計算値（％）：Ｃ、83.94；Ｈ、10.73 実測値（％）：Ｃ、82.70；Ｈ、10.49 82.53 10.68 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（８−シクロヘキ
シルオクチル）フエニル〕ノナン二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、実施例10(a)
の化合物4.33ミリモルを塩化メチレン中の３−
メルカプトプロピオン酸9.52ミリモルと反応さ
せ、クロマトグラフイー（ヘキサン／酢酸エチ
ル／ギ酸）に付して所望の生成物を白色固体と
して得る。融点61.63.5℃。 元素分析値、C27H42O4S2として、 計算値（％）：Ｃ、65.55；Ｈ、8.56； Ｓ、12.96 実測値（％）：Ｃ、65.72；Ｈ、8.50； Ｓ、12.72 実施例 11 ４，６−ジチア−５−〔２−（４−（４−ブチル
フエニル）ブチル）フエニル〕ノナン二酸の製
造 (a) ２−〔４−（４−ブチルフエニル）ブチル〕ベ
ンズアルデヒド 塩化アルミニウム0.23モルを塩化エチレン
100ml中、ブチルベンゼン0.10モルおよび無水
コハク酸0.11モルの混合物に７分間を要して少
しづつ加え、約13℃に冷却する。30分後、反応
混合物を氷冷した3N塩酸250ml中に注ぎ、つい
で、酢酸エチル100mlで２回抽出する。抽出液
を飽和塩化ナトリウム100mlで洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させて４−（４−
ブチルフエニル）−４−オキソブタン酸を得る。
融点107〜111.5℃。酢酸エチル150ml中、該オ
キソブサン酸31.63ミリモル、硫酸0.5mlおよび
炭素上10％パラジウム755mgの混合物を50psiの
水素雰囲気下で約15分間振とうして還元生成物
の４−（４−ブチルフエニル）ブタン酸を得る。
融点56〜58℃。シーブ乾燥したテトラヒドロフ
ラン25ml中、該ブタン酸27.05ミリモルの溶液
を氷冷したテトラヒドロフラン中のジボラン30
ミリモルで約1.5時間還元して油状の４−（４−
ブチルフエニル）ブタノールを得る。塩化メチ
レン50ml中、該ブタノール27ミリモルおよび四
臭化炭素32.56ミリモルの氷冷溶液に塩化メチ
レン50ml中のトリフエニルホスフイン32.75ミ
リモルを、15分間を要して加える。反応混合物
を45分間攪拌し、ついで揮発性物質を蒸発させ
る。得られた油をヘキサン100mlで２回トリチ
ユレートし、過し、液を蒸発させ、クロマ
トグラフイーに付して油状の臭化４−（４−ブ
チルフエニル）ブチルを得る。 実施例１(a)、(b)および(c)の方法に従い、蒸留
したテトラヒドロフラン35ml中、臭化４−（４
−ブチルフエニル）ブチル21.47ミリモルおよ
びマグネシウム18.96ミリモルから調製した臭
化４−（４−ブチルフエニル）ブチルマグネシ
ウムにテトラヒドロフラン15ml中の２−（２−
メトキシフエニル）−４，４−ジメチルオキサ
ゾリン16.32ミリモルを加える。反応混合物を
処理して油状の２−〔２−（４−（４−ブチルフ
エニル）ブチル）フエニル〕−４，４−ジメチ
ルオキサゾリンを得る。ヨウ化メチル20ml中、
該オキサゾリン14.41ミリモルの溶液をアルゴ
ン雰囲気下で18時間還流する。揮発性物質を除
去して対応する３，４，４−トリメチルオキサ
ゾリニウムアイオダイドを白色固体として得
る。融点91〜94℃。メタノール中、該アイオダ
イド14.07ミリモルの氷冷溶液に水素化ホウ素
ナトリウム14.30ミリモルを少しづつ加える。
反応混合物を前記と同様に処理して所望のベン
ズアルデヒド生成物を油として得る。 元素分析値、C21H26Oとして、 計算値（％）：Ｃ、85.67；Ｈ、8.90 実測値（％）：Ｃ、86.06；Ｈ、9.19 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（４−（４−ブチ
ルフエニル）ブチル）フエニル〕ノナン二酸 塩化メチレン30ml中、実施例11(a)の該アルデ
ヒド5.03ミリモルおよび３−メルカプトプロピ
オン酸10.90ミリモルの氷冷溶液に三フツ化ホ
ウ素エチルエーテル錯化合物5.04ミリモルを滴
下する。７分後、反応混合物をエーテル100ml
に取り、水100mlで５回洗浄する。硫酸マグネ
シウムおよび活性炭で処理し、蒸発させて油を
得、これをフラツシユ・クロマトグラフイー
（シリカゲル、溶離液としてヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）0.5％ギ酸）で精製して所望の
生成物を得る。 元素分析値、C27H36O4S2・0.75モル酢酸エチル
として、 計算値（％）：Ｃ、64.95；Ｈ、7.63； Ｓ、11.56 実測値（％）：Ｃ、64.74；Ｈ、7.31； Ｓ、11.85 実施例 12 ４，６−ジチア−５−〔２−（１−トランスード
デセニル）フエニル〕ノナン二酸の製造 (a) ２−（１−トランス−ドデセニル）ベンズア
ルデヒド アルゴン雰囲気下にて０℃に冷却したテトラ
ヒドロフラン30ml中、水素化アルミニウムリチ
ウム22.2ミリモルの懸濁液に、テトラヒドロフ
ラン10mlの実施例４(a)で調製した２−（１−ド
デシン−１−イル）ベンズアルデヒド11.1ミリ
モルを攪拌しながら滴下する。室温に達した
後、反応混合物を18時間還流する。ついで、反
応混合物を０℃まで冷却し、氷、ついでエーテ
ルおよび希塩酸を加えて層を分離させる。有機
層を水および食塩水で洗浄する。乾燥した溶液
を濃縮し、アセトニトリルから再結晶させて２
−（１−トランス−ドデセニル）ベンジルアル
コールを得る。このベンジルアルコール0.080
ミリモルをアルゴン雰囲気下にて酢酸エチル10
mlに溶解し、二酸化マグネシウム12.6ミリモル
を加える。反応混合物を室温で18時間攪拌し、
過し、液を濃縮して所望の生成物を油とし
て得る。 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（１−トランス−
１−ドデセニル）フエニル〕ノナ二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、実施例12(a)
の化合物0.771ミリモルをメルカプトプロピオ
ン酸1.7ミリモルと反応させて所望の生成物を
白色固体として得る。融点37〜40℃。 元素分析値、C25H38O4S2として、 計算値（％）：Ｃ、64.34；Ｈ、8.21 実測値（％）：Ｃ、64.52；Ｈ、8.20 実施例 13 ４，６−ジチア−５−〔２−（11−ドデシニル）
フエニル〕ノナン二酸の製造 (a) ２−（11−ドデシニル）ベンズアルデヒド アルゴン雰囲気下にて−15℃に冷却したテト
ラヒドロフラン25ml中、トリメチリルシリルア
セチレン66.6ミリモルの溶液にヘキサン中のｎ
−ブチルリチウム25.6ml（2.6モル）を滴下す
る。得られた溶液を15分間攪拌し、ヘキサメチ
ルホスホルアミド25mlを加える。15分間攪拌
後、溶液をさらに−78℃まで冷却し、テトラヒ
ドロフラン150ml中の二臭化デシル66.6ミリモ
ルを一度に加える。反応混合物を室温まで加温
し、ついで氷水／エーテル中に注ぐ。有機層を
水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、濃縮する。残つた生成物をフラツシユ・
クロマトグラフイー（シリカカラム、ヘキサン
で溶出）で精製してトリメチルシリル11−ドデ
シニルブロマイドを得る。テトラヒドロフラン
50ml中の該ブロマイド26.15ミリモルをマグネ
シウム屑22.35ミリモルに加え、得られたグリ
ニヤ、試薬にテトラヒドロフラン30ml中の２−
（２−メトキシフエニル）−４，４−ジメチルオ
キサゾリン14.9ミリモルを加える。溶液をアル
ゴン雰囲気下、室温で18時間攪拌し、冷却し、
水性塩化アンモニウムを滴下する。反応混合物
を水およびエーテルで希釈し、有機層を乾燥
し、蒸発させて生成物を得、これをフラツシ
ユ・クロマトグラフイーで精製して２−（トリ
メチルシリル11−ドデシニルフエニル）−４，
４−ジメチルオキサゾリンを得る。ヨウ化メチ
ル25ml中、該オキサゾリン7.36ミリモルの溶液
を15時間還流する。揮発性物質を真空下で除去
して半固体の２−（トリメチルシリル11−ドデ
シニルフエニル）−３，４，４−トリメチルオ
キサゾリニウムアイオダイドを得る。０℃に冷
却したメタノール30ml中、該アイオダイド6.96
ミリモルの溶液に水素化ホウ素ナトリウム7.30
ミリモルを少しづつ加える。反応混合物を30分
間攪拌し、ついで５％水酸化ナトリウム溶液で
クエンチングする。生成物をエーテルで抽出
し、乾燥した抽出液を濃縮して油を得、これを
アセトン50mlに溶解する。3N塩酸10mlを加え、
混合物を室温で18時間攪拌する。アセトンを真
空下で除去し、残渣を水とエーテルの間で分配
させる。有機層を乾燥し、濃縮して生成物を
得、これをフラツシユ・クロマトグラフイーで
精製して油状の２−（トリメチルシリル−11−
ドデシニル）ベンズアルデヒドを得る。この化
合物2.86ミリモルをアルゴン雰囲気下でメタノ
ール10mlに溶解し、炭酸カリウム100mgを加え
る。混合物を室温で18時間攪拌し、溶媒を真空
下で除去する。残渣を塩化メチレに溶解し、溶
液を５％重炭酸ナトリウム溶液、水および食塩
水で洗浄する。乾燥した溶液を濃縮して所望の
２−（11−ドデシニル）ベンズアルデヒドを油
として得る。 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（11−ドデシニ
ル）フエニル〕ノナン二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、実施例13(a)
の化合物2.73ミリモルをメルカプトプロピオン
酸6.01ミリモルと反応させて白色固体の該生成
物を得る。融点34〜38℃。 元素分析値、C25H36O4S2として、 計算値（％）：Ｃ、64.62；Ｈ、7.81 実測値（％）：Ｃ、64.51；Ｈ、7.80 実施例 14 ４，６−ジチア−５−〔２−（８−フエニルオク
チル）−５−トリフルオロメチルフエニル〕ノ
ナン二酸の製造 (a) ２−（８−フエニルオクチル）−５−トリフル
オロメチルベンズアルデヒド 塩化メチレン50ml中、２−ブロモ−５−トリ
フルオロメチルベンゾニトリル20.16ミリモル
の溶液にアルゴン雰囲気下、室温でヘキサン中
ジイソブチルアルミニウムハイドライド25ml
（25ミリモル）を滴下し、得られた溶液を30分
間攪拌する。反応混合物を、エーテル50mlで希
釈し、氷で冷却し、3N塩酸50mlを注意深く加
えてクエンチングする。氷浴をはずし、混合物
を15分間激しく攪拌する。有機層を食塩水50ml
で洗浄し、硫酸マグネシウム−活性炭で処理
し、蒸発させる。得られた油を蒸留して精製
し、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒドを得る。沸点50〜55℃（0.05mm
Hg）。トリエチルアミン50ml中、該ベンズアル
デヒド16.24ミリモル、実施例７(b)で調製した
１−フエニルオクタン−１，７−ジイン19.54
ミリモル、ヨウ化第一銅0.19ミリモルおよびビ
ス（トリフエニルホスフイン）パラジウムクロ
ライド0.34ミリモルの混合物をアルゴン雰囲気
下で30分間還流する。反応混合物を冷却し、
過する。液を蒸発させ、エーテル100mlに取
り、3N塩酸50mlおび塩化ナトリウムで洗浄し、
硫酸マグネシウム−活性炭で処理する。過
し、蒸発させて油を得、これをフラツシユ・ク
ロマトグラフイー（５％エーテル／ヘキサン）
で精製して油状の２−（８−フエニルオクタジ
イン−１，７−イル）−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドを得る。酢酸エチル100ml
中、該アルデヒド13.26ミリモルの溶液を活性
炭で30分間処理し、ついで過する。ついで、
溶液を、炭素上10％パラジウム502mgを用い、
50psiの水素雰囲気下で約90分間振とうする。
反応混合物の薄層クロマトグラフイーは該アル
デヒドがアルコールに約50％還元したことを示
した。該アルコールを再び酸化するために、パ
ラジウム触媒を去し、二酸化マグネシウム20
ｇを加える。ついで、この混合物をアルゴン雰
囲気下、室温で18時間攪拌する。過し、蒸発
させて油を得、これをフラツシユ・クロマトグ
ラフイー（２％エーテル／ヘキサン）で精製し
て油状の２−（８−フエニルオクチル）−５−ト
リフルオロメチルベンズアルデヒドを得る。 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（８−フエニルオ
クチル−５−トリフルオロメチルフエニル〕ノ
ナン二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、実施例14(a)
の化合物2.75ミリモルをメルカプトプロピオン
酸5.97ミリモルと反応させて所望の生成物を淡
黄色の液体として得る。これを0.3M炭酸カリ
ウム溶液15mlに溶解して二カリウム塩に変換
し、凍結乾燥して単離する。 元素分析値、C28H33F3O4S2K2として、 計算値（％）：Ｃ、53.14；Ｈ、5.26 実測値（％）：Ｃ、52.97；Ｈ、5.29 同様に、実施例14(a)および(b)の方法に従い、
３−ブロモベンズアルデヒド5.13ミリモルを１
−フエニルオクタン−１，７−ジイン6.04ミリ
モルと反応させて３−（８−フエニルオクタジ
イン−１，７−イル）ベンズアルデヒドを得、
これを３−（８−フエニルオクチル）ベンズア
ルデヒドに還元／酸化し、後者1.87ミリモルを
メルカプトプロピオン酸4.02ミリモルと反応さ
せて４，６−ジチア−５−〔３−（８−フエニル
オクチル）フエニル〕ノナン二酸を得る。融点
56〜60℃。 実施例 15 ４，６−ジチア−５−〔２−（５−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペントキシ）フエニル〕ノナン二酸 (a) ２−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフエノキシ）ペントキシ〕ベンズ
アルデヒド アセトン50ml中のサリチルアルデヒド82ミリ
モルの溶液をアセトン200ml中、１，５−ジブ
ロモペンタン90.2ミリモル、炭酸カリウム90.2
ミリモルおよびヨウ化カリウム0.4ｇの還流溶
液に滴下する。混合物を18時間還流し、過
し、液を濃縮する。残渣をエーテルに溶解
し、冷却した10％水酸化ナトリウム溶液、水お
よび食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濃縮する。生成物をフラツシ
ユ・クロマトグラフイー（４％酢酸エチル／ヘ
キサン）で精製して２−（５−ブロモペントキ
シ）ベズアルデヒドを得る。アセトン30ml中、
該ベンズアルデヒド11.1ミリモル、４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノール
11.62ミリモルおよび炭酸カリウム5.55−ミリ
モルの混合物を５日間還流し、室温で２日間攪
拌し、ついで24時間還流する。該懸濁液を室温
まで冷却し、過し、液を濃縮する。残渣を
酢酸エチルに溶解し、ついで氷冷した５％水酸
化ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄す
る。乾燥した溶液を濃縮し、得られた生成物を
フラシユ・クロマトグラフイーに付して所望の
生成物を得る。 (b) ４，６−ジチア−５−〔２−（５−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペントキシ）フエニル〕ノナン二酸 実施例１(d)の一般的方法を用い、実施例15(a)
の化合物2.6ミリモルをメルカプトプロピオン
酸5.2ミリモルと反応させて所望の生成物を黄
色の液体として得る。これを0.5M炭酸ナトリ
ウム溶液に溶解して二ナトリウム塩に変換し、
凍結乾燥して単離する。融点146〜148℃（分
解）。 元素分析値、C29H36O8S2Na2・0.75H2Oとし
て、 計算値（％）：Ｃ、54.75；Ｈ、5.94； Ｓ、10.08 実測値（％）：Ｃ、54.51；Ｈ、5.80； Ｓ、10.12 実施例 16 本発明の組成物の具体的例として、活性成分、
例えば、実施例１(d)の化合物を、濃度0.4％で25
ｍＭ炭酸ナトリウムに溶解し、所望の重量のエア
ロゾル化薬剤を投与するように調整した空気流量
で操作する噴霧器からエアロゾル化させる。 実施例 17 さらに、本発明の組成物の具体例として、活性
成分、例えば、実施例２(b)の化合物を、濃度1.0
％でマンニトールと合し、所望の重量の薬剤を投
与するように調整した粉末吸入装置から投与す
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、 ｍは１または２、 ｎは１、２または３、 R′は水素またはメチル、 Ｒは式： 【式】または【式】 （式中、R1は炭素数８〜13のアルキル、炭素数
    ７〜12のアルコキシ、炭素数７〜12のチオアルキ
    ル、炭素数10〜12の１−アルキニル、11−ドデシ
    ニル、１−トランス−ドデセニル、５−（４−ア
    セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
    シ）ペントキシ、２(Z)，５(Z)−ウンデカジエニル
    オキシ、フエニル−炭素数４〜10のアルキル、フ
    エニル−炭素数３〜９のアルコキシ、トリフルオ
    ロメチル−炭素数７〜12のアルキル、シクロヘキ
    シル−炭素数４〜10のアルキルまたは式： （式中、各ｑは０、１、２または３、ただし、２
    つのｑの合計は３を越えない） で示される基であつて、R2は水素、ブロモ、ク
    ロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシまたはニトロ、あるいはR1は水素
    であつて、R2は炭素数８〜13のアルキル、炭素
    数７〜12のアルコキシ、炭素数７〜12のチオアル
    キル、炭素数10〜12の１−アルキニル、11−ドデ
    シニル、１−トランス−ドデセニル、５−（４−
    アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
    キシ）ペントキシ、２(Z)，５(Z)−ウンデカジエニ
    ルオキシ、フエニル−炭素数４〜10のアルキル、
    フエニル−炭素数３〜９のアルコキシ、トリフル
    オロメチル−炭素数７〜12のアルキル、シクロヘ
    キシル−炭素数４〜10のアルキルまたは式： （式中、各ｑは０、１、２または３、ただし、２
    つのｑの合計は３を越えない） で示される基を意味する） で示される基からなる群から選ばれる基、 ｐは０または１、ただし、ｐが１である場合、
    Ｒはチオフエン以外で、前記R1およびR2のいず
    れもチオアルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩。 ２ 式： ［式中、R1、R2、ｍおよびｎは特許請求の範囲
    第１項と同じ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式： ［式中、R3は炭素数８〜13のアルキル、炭素数
    ７〜12のアルコキシ、炭素数７〜12のチオアルキ
    ル、炭素数10〜12の１−アルキニル、11−ドデシ
    ニル、１−トランス−ドデセニル、５−（４−ア
    セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
    シ）ペントキシ、２(Z)，５(Z)−ウンデカジエニル
    オキシ、フエニル−炭素数４〜10のアルキル、フ
    エニル−炭素数３〜９のアルコキシ、トリフルオ
    ロメチル−炭素数７〜12のアルキル、シクロヘキ
    シル−炭素数４〜10のアルキルおよび式： （式中、ｑは０、１、２または３、ただし、２つ
    のｑの合計は３を越えない） で示される基からなる群から選ばれる基、R4は
    水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフルオロメ
    チル、ヒドロキシ、メトキシまたはニトロを意味
    する］ で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ ４，６−ジチア−５−（２−ドデシルフエニ
    ル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（２−デシルフエニル）
    ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（２−オクチルフエニル）
    ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（２−ウンデシルオキシ
    フエニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（２−ノニルオキシフエ
    ニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（２−ウンデシルチオフ
    エニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（１−ドデシン−１
    −イル）フエニル］ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（２(Z)，５(Z)−ウン
    デカジエニルオキシ）フエニル］ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（８−フエニルオク
    チル）フエニル］ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（６−フエニルヘキ
    シルオキシ）フエニル］ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（８−シクロヘキシ
    ルオクチル）フエニル］ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（12，12，12−トリ
    フルオロドデシル）フエニル］ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（４−（４−ブチル
    フエニル）ブチル）フエニル］ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（５−メトキシ−２−ウ
    ンデシルオキシフエニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（５−ブロモ−２−ウン
    デシルオキシフエニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（５−ニトロ−２−ウン
    デシルオキシフエニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（５−ヒドロキシ−２−
    ウンデシルオキシフエニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（８−フエニルオク
    チル）−５−トリフルオロメチルフエニル］ノナ
    ン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（11−ドデシニル）
    フエニル］ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［２−（１−トランス−ド
    デセニル）フエニル］ノナン二酸または ４，６−ジチア−５−［２−（５−（４−アセチ
    ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）
    ペントキシ）フエニル］ノナン二酸 である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ 式： ［式中、R5は水素、R6は炭素数８〜13のアルキ
    ル、炭素数７〜12のアルコキシ、炭素数７〜12の
    チオアルキル、炭素数10〜12の１−アルキニル、
    11−ドデシニル、１−トランス−ドデセニル、５
    −（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
    ルフエノキシ）ペントキシ、２(Z)，５(Z)−ウンデ
    カジエニルオキシ、フエニル−炭素数４〜10のア
    ルキル、フエニル−炭素数３〜９のアルコキシ、
    トリフルオロメチル−炭素数７〜12のアルキル、
    シクロヘキシル−炭素数４〜10のアルキルおよび
    式： （式中、各ｑは０、１、２または３、ただし、２
    つのｑの合計は３を越えない） で示される基からなる群から選ばれる基を意味す
    る］ で示される特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６ ４，６−ジチア−５−（３−ウンデシルオキ
    シフエニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−（３−ノニルオキシフエ
    ニル）ノナン二酸、 ４，６−ジチア−５−［３−（２(Z)，５(Z)−ウン
    デカジエニルオキシフエニル］ノナン二酸または ４，６−ジチア−５−［３−（８−フエニルオク
    チル）フエニル］ノナン二酸 である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ７ 式： ［式中、R1、R2、ｍおよびｎは特許請求の範囲
    第１項と同じ］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ ４，６−ジチア−５−（３−ドデシル−２−
    チエニル）ノナン二酸または４，６−ジチア−５
    −（４−ドデシル−２−チエニル）ノナン二酸で
    ある特許請求の範囲第７項記載の化合物。 ９ ４，６−ジチア−５−メチル−５−（２−ウ
    ンデシルオキシフエニル）ノナン二酸または５−
    （２−ドデシルフエニル）−４−スルフイニル−６
    −チアノナン二酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １０ 式： ［式中、 ｍは１または２、 ｎは１、２または３、 R′は水素またはメチル、 Ｒは式： 【式】または【式】 （式中、R1は炭素数８〜13のアルキル、炭素数
    ７〜12のアルコキシ、炭素数７〜12のチオアルキ
    ル、炭素数10〜12の１−アルキニル、11−ドデシ
    ニル、１−トランス−ドデセニル、５−（４−ア
    セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
    シ）ペントキシ、２(Z)，５(Z)−ウンデカジエニル
    オキシ、フエニル−炭素数４〜10のアルキル、フ
    エニル−炭素数３〜９のアルコキシ、トリフルオ
    ロメチル−炭素数７〜12のアルキル、シクロヘキ
    シル−炭素数４〜10のアルキルまたは式： （式中、各ｑは０、１、２または３、ただし、２
    つのｑの合計は３を越えない） で示される基であつて、R2は水素、ブロモ、ク
    ロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシまたはニトロ、あるいはR1は水素
    であつて、R2は炭素数８〜13のアルキル、炭素
    数７〜12のアルコキシ、炭素数７〜12のチオアル
    キル、炭素数10〜12の１−アルキニル、11−ドデ
    シニル、１−トランス−ドデセニル、５−（４−
    アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
    キシ）ペントキシ、２(Z)，５(Z)−ウンデカジエニ
    ルオキシ、フエニル−炭素数４〜10のアルキル、
    フエニル−炭素数３〜９のアルコキシ、トリフル
    オロメチル−炭素数７〜12のアルキル、シクロヘ
    キシル−炭素数４〜10のアルキルまたは式： （式中、各ｑは０、１、２または３、ただし、２
    つのｑの合計は３を越えない） で示される基を意味する） で示される基からなる群から選ばれる基、 ｐは０または１、ただし、ｐが１である場合、
    Ｒはチオフエン以外で、前記R1およびR2のいず
    れもチオアルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    と、医薬担体または希釈剤とからなることを特徴
    とするロイコトリエン拮抗剤医薬組成物。 １１ エアロゾル処方または滅菌溶液の形または
    吸入、非経口および局部投与に適した形である特
    許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １２ 式： RR′CO ［］ ［式中、ＲおよびR′は後記式［］におけると
    同じ］ で示される化合物を適当なメルカプトアルカン酸
    と反応させ、所望により、得られたｐが０である
    後記式［］の化合物をｐが１である式［］の
    化合物に酸化することを特徴とする式： ［式中、 ｍは１または２、 ｎは１、２または３、 R′は水素またはメチル、 Ｒは式： 【式】または【式】 （式中、R1は炭素数８〜13のアルキル、炭素数
    ７〜12のアルコキシ、炭素数７〜12のチオアルキ
    ル、炭素数10〜12の１−アルキニル、11−ドデシ
    ニル、１−トランス−ドデセニル、５−（４−ア
    セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
    シ）ペントキシ、２(Z)，５(Z)−ウンデカジエニル
    オキシ、フエニル−炭素数４〜10のアルキル、フ
    エニル−炭素数３〜９のアルコキシ、トリフルオ
    ロメチル−炭素数７〜12のアルキル、シクロヘキ
    シル−炭素数４〜10のアルキルまたは式： （式中、各ｑは０、１、２または３、ただし、２
    つのｑの合計は３を越えない） で示される基であつて、R2は水素、ブロモ、ク
    ロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキ
    シ、メトキシまたはニトロ、あるいはR1は水素
    であつて、R2は炭素数８〜13のアルキル、炭素
    数７〜12のアルコキシ、炭素数７〜12のチオアル
    キル、炭素数10〜12の１−アルキニル、11−ドデ
    シニル、１−トランス−ドデセニル、５−（４−
    アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
    キシ）ペントキシ、２(Z)，５(Z)−ウンデカジエニ
    ルオキシ、フエニル−炭素数４〜10のアルキル、
    フエニル−炭素数３〜９のアルコキシ、トリフル
    オロメチル−炭素数７〜12のアルキル、シクロヘ
    キシル−炭素数４〜10のアルキルまたは式： （式中、各ｑは０、１、２または３、ただし、２
    つのｑの合計は３を越えない） で示される基を意味する） で示される基からなる群から選ばれる基、 ｐは０または１、ただし、ｐが１である場合、
    Ｒはチオフエン以外で、前記R1およびR2のいず
    れもチオアルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    の製法。
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