JPH0544930B2 - - Google Patents

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JPH0544930B2
JPH0544930B2 JP85188689A JP18868985A JPH0544930B2 JP H0544930 B2 JPH0544930 B2 JP H0544930B2 JP 85188689 A JP85188689 A JP 85188689A JP 18868985 A JP18868985 A JP 18868985A JP H0544930 B2 JPH0544930 B2 JP H0544930B2
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therapeutic agent
agent according
rheumatism
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interfaeron
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Furiidoritsuhi Fuon Aihi Yohan
Rinku Furantsu
Yoahimu Oberuto Hansu
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BIOFUERON BIOHIEMISHE SABUSUTA
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の属する技術分野〕 本発明は、γ−インタフエロンを含有するリユ
ーマチ症治療剤に関するものである。
〔従来技術とその問題点〕
全ての公知インタフエロンは、その構造遺伝子
のヌクレオチド配列間のみならず、そのアミノ酸
配列間の同族性に基づいて３つの群（すなわちα
−IFN，β−IFNおよびγ−IFNと呼ばれる３つ
の群）に明確に分類される。
使用する用語は、ジエー・ビルセク（1983）に
よりアーチベス・オブ・バイロロジー、第77巻、
第283〜285頁に開示された「インタフエロン命令
委員会」の最新の提案にしたがつている。上記の
主たる基準に加え、γ−IFN群を特性化するに
は、他の両IFN群に対する免疫学的交鎖反応を示
さず、かつα−IFNおよびβ−IFNと異なりPH２
において生物学的に不安定である点を挙げること
ができる。
γ−IFNは免疫系のＴ−リンパ球による複雑な
過程でミトゲンまたは特定抗体での刺戟に際し１
群の他のフアクタ（媒体）と共に放出され、した
がつて同時にリンホキンとも称せられる。さら
に、γ−IFNを構成的に産生する従来存在する同
定されたまたは形質転換された細胞ラインは、た
とえばエヌ・フジイ等によりジヤーナル・イミユ
ノロジー、第130巻、第1683−1686頁およびエ
ー・ツロトニク等によりジヤーナル・イミユノロ
ジー、第131巻、第794−800頁に記載されている。
ヒト粗製γ−IFNを得るための好適な方法は次
のように記載されている。出発物質としては保存
血液のリンパ球リツチな血漿フラクシヨン（いわ
ゆる「バツフイーコート」）を使用し、これを集
めて600〜800ｇにおける慎重な遠心分離により血
漿残渣から分離する。ペレツト化した全白血球を
予備加温された媒体中へ細胞5000000個／mlの密
度にて懸濁させる。この細胞懸濁物を、それぞれ
適当な培養容器においてミトゲン（たとえばフイ
トヘマグルチニン）およびホルボルエステル（た
とえばホルボルミリスチル酢酸）（PMA）の添加
後に37℃にて振とう機で70時間培養する。γ−イ
ンタフエロン含有の培養物を遠心分離によつて回
収し、これを後に使用するまで４℃にて貯蔵する
ことができる。通常、このように得られた調製物
は約10000国際基準単位のγ−IFNを１ml当りに
含有する。
γ−IFN含有量は、適当な標識細胞（たとえば
WISH）におけるCPE−減少試験により試験ウイ
ルス（たとえば、ネズミのEMC）を用いてナシ
ヨナル・インステイチユート・オブ・ヘルス
（USA）の基準法Gg23−901−530にしたがい調
製物の抗ウイルス活性として測定される。
γ−IFN調製物を得るための他の方法は、ワ
イ・ケー・イツプ等により「感染および免疫」
（1981年10月）第34巻、第131−133頁および米国
特許第4376821号、第4376822号および第4460685
号各公報に記載されている。
ヒトγ−IFN調製物を得るための他の基本的方
法は、適当なベクターによりヒト構造遺伝子を異
質宿主細胞に組み込むことからなつている。この
組換遺伝子を、構成的にまたは特定誘発剤の添加
の後に宿主細胞により発現させる。さらに、誘導
されうるアミノ酸配列の合成を必然的にもたらす
ような明確に規定されたヌクレオチド配列が構造
遺伝子において問題となる場合、γ−IFN分子
（すなわち宿主細胞により生成される調製物）は
必らずしも天然に生成するγ−IFNとは同一でな
い。「後処理」により特定作用を得る際のこの変
動の可能性は、いわゆる蛋白質設計により拡大さ
れ、これにより構造遺伝子は化学的または生化学
的な完全合成または改変により変化されうる。
ヒト遺伝子を組み込むための宿主細胞として
は、細菌（たとえば、ジー・シモンス等によりジ
ーン、第28巻、第55−64頁（1984）に記載された
ようなイー・コリ）の他に酵母（たとえば、アー
ル・デリンク等によりヌクレイツク・アシツド・
リサーチ、第11巻、第1819−1837頁（1983）に記
載されたようなサツカロミセス・セレビシー）ま
たは真核細胞（たとえば、エス・ジエー・スカヒ
ル等によりプロシーデイング・アカデミツク・サ
イエンス・USA、第80巻、第4654−4658頁
（1983）或いはピー・ダブリユー・グレー等によ
りネーチヤー、第295巻、第503−508頁（1982）
に記載されたような支那ハムスターの卵細胞）を
使用することができる。
これら幾つかの系においてγ−IFNは培養液中
に１ml当り100000国際基準単位以上の濃度まで濃
厚化するか、或いは宿主自身において濃厚化して
細胞の蛋白質含有量に対し25％まで蓄積する。
上記方法により得られるγ−IFN調製物の濃厚
化または精製は、次の方法により個々にまたは組
み合せて行なうことができる： １ 調節多孔質ガラス（CPG）またはシリカゲ
ル、 ２ ゲル濾過（たとえばAcA54またはセフアセ
ルS200）、 ３ イオン交換クロマトグラフイー（CM−セフ
アロースまたはホスフオセルロースまたは
DEAE−セルロース）、 ４ 親和性クロマトグラフイー（Con Ａ−セフ
アロースまたはポリ−Ｕ−セフアロースまたは
Cu−キレート−セフアロース）、 ５ 免疫親和性クロマトグラフイー（抗−γ−
IFN−セフアロース）、 ６ HPLC（たとえば逆転相物質）。
対応の方法はワイ・ケー・イツプ等によりプロ
シーデイング・ナシヨナル・アカデミー・サイエ
ンス・USA、第78巻、第1601〜1605頁（1981）
における「ヒトγ（免疫）インタフエロンの部分
精製および特性化」に記載され、或いはデー・ノ
ビツク等によりEMBOジヤーナル、第２巻、第
1527−1530頁（1984）またはドイツ特許第
3136166 A1号公報に記載されている。
適当な組み合せにより電気泳動的な均一性まで
精製することが可能であり、その際得られる最高
の比活性は100000000〜200000000国際基準単位で
あり、また平均的数値は10000000〜50000000国際
基準単位である。蛋白質１mg当り100000〜
200000000国際基準単位を含有する（すなわち、
1μgの活性物質は200000国際基準単位までを含有
する）通常の調製物が臨床的に使用される。
他のインタフエロンと同様に、γ−IFNも抗ウ
イルス、増殖防止および免疫変性の作用を有する
物質である。インビトロにおける強力な増殖防止
作用に基づき、α−IFNおよびβ−IFNと同様
に、これは従来殆んど専ら悪性症状を有する患者
においてのみ使用された〔ピー・イー・ケイムお
よびダブリユー・エー・カーター、「インタフエ
ロンおよびその用途」、スプリンガー出版、ベル
リン・ハイデルベルグ、ニユーヨーク、トーキヨ
ー（1984）；イー・デマイヤーおよびエツチ・シ
エレンケン（Hrsg）、「インタフエロン系の生物
学」（1983）、エルセビール・サイエンス出版社、
アムステルダム、ニユーヨーク、オツクスフオー
ド（1983）〕。
リユーマチにおいては運動器管における疼痛お
よび機能障害が問題となる〔エツチ・マチエス、
「リユーマチ質」、グスタフ・フイツシヤー出版、
ストツトガルト、ニユーヨーク（1983）〕。診断−
治療−臨床の観点によれば、次のように種々様々
である：炎症性リユーマチ症、変性リユーマチ症
および関節外リユーマチ症。リユーマチ症の病状
についてはさらに次のものが挙げられる：全身紅
斑性狼瘡、進行性全身硬皮症、皮膚筋炎、結節性
動脈周囲炎、尿酸関節炎および石灰性軟骨炎〔ダ
ブリユー・プシレンベル、「クリニツヒエ・ベル
テルブーフ」、ワルター・デ・グリツター、ベル
リン、ニユーヨーク（1982）〕。炎症性リユーマチ
症につき挙げられる慢性関節炎の場合、子供や若
年層に生ずる形態はしばしば成人におけるものと
は異なつている（ビー・エム・アンツエル、「若
年性慢性多発関節炎」、Arthr.Rheum.Suppl、第
20巻、第176−180頁（1977）；エツチ・トルケン
ブロツト、「若年性慢性関節炎およびその亜型」、
Mu¨nch.med.Wschr.第126巻、第1076−1078頁
（1984）〕。
殆んど大抵のリユーマチ症患者の病原は明らか
でないので、一般に原因療法は使用できない〔ケ
ー・クリーガー、「リユーマチ学における新たな
治療原理」、Mu¨nch.med.Wschr、第126巻、第
1084−1086頁（1984）〕。薬物投与治療においては
各種の薬剤が使用され、これらは２つの群に分類
することができる。すなわち迅速であるが薬剤が
摂取される間のみ作用するたとえばサリチル酸、
インドメタシンおよびグルココルチコイドのよう
な対症抗リユーマチ剤、および病原を捕えて治療
開始後２〜３週間で作用が現われるが、その効果
が投薬停止後にも数時間持続する、たとえば金
塩、Ｄ−ペニシルアミン、クロロキンおよび免疫
抑制剤のような基礎抗リユーマチ剤である〔エツ
チ・マチエス、アール・シー・バトラーおよびデ
イー・エツチ・ゴツドアルト、「リユーマチ様関
節炎の治療における検討」、ランセツト、第巻、
第278−279頁（1984）〕。
α−IFNを用いて行なわれる治療は、リユーマ
チ様関節炎に対しては無効であつた〔エー・カジ
ヤンダール等、「リユーマチ様関節炎のインタフ
エロン治療」、ランセツト、第巻、第984頁
（1979）〕。この結果は、驚ろくに当たらない。何
故なら、リユーマチ様関節炎を含め或る種のリユ
ーマチ症患者においては、内生インタフエロンが
生成され、これは治療上全く作用を示さず、或い
はこれら患者の病原につき同罪にさえなりうるか
らである〔ジエー・ジエー・フツクス等、「自家
免疫病を有する患者の循環系における免疫インタ
フエロン」、N.Engl.J.Med、第301巻、第５−８
頁（1979）；オー・テイー・プレブル等、「全身紅
斑性狼瘡：酸感受性の異常白血球インタフエロン
のヒト血清における存在」、サイエンス、第216
巻、第429−431頁（1982）；エム・デグレ等、「リ
ユーマチ様関節炎および関連障害における血清お
よび滑液中の免疫インタフエロン」、アニユア
ル・リユーマテイツク・デイスカツシヨン、第42
巻、第672−676頁（1983）；エー・エム・アービ
ンおよびジエー・ジエー・ミラー、「若年性関節
炎を有する患者からの血清および滑液における酸
感受性のα−インタフエロ」、アルスリチス・ア
ンド・リユーマチズム、第27巻、第582−585頁
（1984）；テイー・オー・ローゼンバツハ等、「イ
ンタフエロンは実験滑膜炎を惹起し、ヒトにおけ
る自家免疫病を誘発する」、クリニカル・リユー
マトロジー、第３巻、第361−364頁（1984）〕。
幾つかの臨床検査において、種々のリユーマチ
症患者の治療に際し、天然γ−インタフエロンの
みならず組換γ−インタフエロンを含有する調製
物も少量注射すると疼痛を持続的に除去すると共
に、患者の運動性を著しく改善することが予期せ
ずに見い出された。γ−インタフエロンは、炎症
性リユーマチ症（実施例１〜３）、関節外リユー
マチ症（実施例４および５）および変性リユーマ
チ症（実施例６）において治療上有効であつた。
従来臨床上確認されたインタフエロンの作用から
は推測されず、かつこの種の病気においてインタ
フエロンは逆作用があるとも見られていたので、
上記効果は驚異的である。
本発明の目的は、γ−インタフエロンを含有す
るリユーマチ症治療剤を提供することである。
［課題を解決するための手段］ 上記の目的を達成するために、本発明の治療剤
は、天然γ−インタフエロン（γ−IFN）および
組換γ−IFNからなるγ−インタフエロンを含有
する。
天然γ−IFNおよび組換γ−IFNは次のように
投与することができる。丸薬として、或いは24時
間までの持続灌流としての静脈内投与、筋肉内
（脊髄内および関節周囲を含む）、滑液内、関節
内、骨膜内、皮下、皮内、莢膜内、経口もしくは
局部的な経路で、たとえば軟膏もしくはゲル基剤
において皮膚への塗布或いは皮膚中への浸透によ
り投与することができる。これら投与形態におい
て、さらに当業者に周知された投与形態物を使用
することもできる。
全ての投与に際し、患者の症状程度にしたがい
毎日または数日にわたり１回もしくは数回に分割
して、200国際単位（I.E.）〜2000000国際単位の
量で投与される。数日間の投与に対しては１回も
しくはそれ以上の投与量は次のように投与するこ
とができる： (a) 毎日連続して、 (b) ２〜６日間全部、 (c) １週間に１回、 (d) ２〜４週間全部、 (e) １ケ月に１回、または (f) 疼痛が発生した都度。
実際の使用については、たとえば20000〜
2000000 I.E.（すなわち約２〜200μg）のγ−IFN
という少量の投与量による試料から開始すること
が推奨される。
γ−インタフエロン調製物の効果を高めるに
は、次の物質をさらに添加することができる： (a) 他のインタフエロンおよび／または白血球に
より生成されもしくは遺伝子工学法により生成
された他の細胞媒体、 (b) 従来治療に使用されている抗リユーマチ剤。
各種投薬形態物を作成するには、当業者に周知
の助剤が使用される。
〔発明の実施例〕
以下、実施例により本発明を説明する。
実施例 １ 患者：Lu.男性。
診断：10年間以上にわたる重症の慢性多発関節
炎。手および足における変形。臨床検査の
際運動性なし。従来疼痛の改善全くなし。
物質：ヒト白血球からのヒトγ−IFN製剤。
投与方法：皮下 療法： 治療日 投与量 1. 0.1×106 I.E. 2. 0.5×106 I.E. 3. 0.5×106 I.E. 4. 1.0×106 I.E. 5. 1.0×106 I.E. 8. 1.5×106 I.E. 9. 1.5×106 I.E. 10. 1.5×106 I.E. 11. 1.5×106 I.E. 結果：治療６日目に下肢における疼痛の相当な改
善が示された。治療11日以降、患者は完全
に疼痛がなくなつた。患者は歩行可能とな
り、かつ階段を昇ることさえできた。打痛
性は消失した。
実施例 ２ 患者：Zi.男性。
診断：両手における変形を伴なう重症の慢性多発
関節炎。
物質：ヒト白血球からのヒトγ−IFN製剤。
投与方法：皮下 療法： 治療日 投与量 1. 0.5×106 I.E. 2. 0.5×106 I.E. 3. 0.5×106 I.E. 4. 0.5×106 I.E. 5. 0.5×106 I.E. 8. 1.0×106 I.E. 9. 1.0×106 I.E. 10. 1.0×106 I.E. 結果：0.5×106I.E.による治療で疼痛の相当な改
善な表われ、1.0×106I.E.による治療で患
者は完全に疼痛がなくなつた。患者は治療
の開始に際し最高４分間にわたり車椅子で
歩行可能となつた。治療９日目以降、２×
20分間にわたり可能となつた。患者は回復
を自覚し、かつもはやコーチゾンを必要と
しなかつた。患者は治療開始後17日目に臨
床から解放された。この患者は退院日に疼
痛がなくなり、その運動性は確実となり、
関節にはもはや打痛性が全く存在しなかつ
た。
実施例 ３ 患者：I.Ja¨.女性。
診断：血清陰性のリユーマチ性多発関節炎。
貧血。肝臓の局部的結節増殖。
物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤。
投与方法：筋肉内 療法： 治療日 投与量 1. 100μg活性物質 2. 100μg活性物質 3. 100μg活性物質 4. 100μg活性物質 5. 100μg活性物質 6. 100μg活性物質 7. 100μg活性物質 8. 100μg活性物質 11. 175μg活性物質 12. 175μg活性物質 13. 50μg活性物質 14. 50μg活性物質 結果：治療初日目に疼痛が強くなつた後、患者は
治療４日目に初めて疼痛がなくなつた。治
療をさらに続けると、疼痛はさらに短時間
となつた。間もなく患者には毎週１回
10μgの活性物質を筋肉内注射するように
なつた。患者はこの薬剤に良好に耐え、そ
れ以来再び疼痛がなくなつた。
実施例 ４ 患者：H.L.女性。
診断：４年間にわたる確実なリユーマチ様関節
炎。手、腰、膝、踝関節および指関節に疼
痛あり。患者は金およびプレドニゾロンに
対し感受性なし。
物質：イー・コリからのヒトγ−IFN製剤。
投与：皮下 投与量：治療開始として毎日２回の250μg。持続
治療としての毎日２回の50μg。
結果：治療５日後に患者は疼痛がなくなり、かつ
運動性が自由となつた。治療を持続する
と、リユーマチ様関節炎の臨床成績が相当
に改善され、かつ持続された。患者は疼痛
なしの状態を維持した。
実施例 ５ 患者：W.D.女性。
診断：１週間前から上腕肩甲骨関節周囲炎。
物質：ヒト白血球からのヒトγ−IFN製剤。
投与方法および療法： １日１回皮下（0.5×106I.E.） 結果：患者は数分間以内に疼痛がなくなつた。そ
れ以来、疼痛はもはや生じなかつた。
実施例 ６ 患者：L.L.男性。
診断：座骨神経痛L5／S1右側。３週間前から骨
多孔症。
物質：ヒト白血球からのヒトγ−IFN製剤。
投与方法：脊椎旁 療法： 治療日 投与量 1. 0.5×106 I.E. 21. 0.5×106 I.E. 結果：最初の注射以後、患者は５日間にわたり第
２回の注射から現在まで（最初の治療日か
ら９ケ月）疼痛がなかつた。
［発明の効果］ 従来リユーマチ症に適切な治療剤がなかつた
が、本発明のγ−インタフエロンを含有する治療
剤により、例えば、リユーマチ症患者に少量注射
すると疼痛を持続的に除去すると共に、患者の運
動性を著しく改善でき、また炎症性リユーマチ症
（実施例13）、関節外リユーマチ症（実施例４およ
び５）、および変性リユーマチ症（実施例６）に
おいて治療上有効であり、種々のリユーマチ症に
対して極めて優れた特効的な治療剤が提供出来
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ γ−インタフエロンを含有するリユーマチ症
    治療剤。 ２ 炎症性リユーマチ症を治療する特許請求の範
    囲第１項記載の治療剤。 ３ 慢性多発関節炎（リユーマチ様関節炎）を治
    療する特許請求の範囲第２項記載の治療剤。 ４ 若年性慢性関節炎を治療する特許請求の範囲
    第２項記載の治療剤。 ５ 乾癬性関節炎を治療する特許請求の範囲第２
    項記載の治療剤。 ６ 関節外リユーマチ症（軟部リユーマチ症）を
    治療する特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ７ 筋肉リユーマチ症および上腕肩胛骨関節周囲
    炎を治療する特許請求の範囲第６項記載の治療
    剤。 ８ 変性リユーマチ症を治療する特許請求の範囲
    第１項記載の治療剤。 ９ 紅斑性狼瘡を治療する特許請求の範囲第１項
    記載の治療剤。 １０ 皮膚筋炎を治療する特許請求の範囲第１項
    記載の治療剤。 １１ 硬皮症を治療する特許請求の範囲第１項記
    載の治療剤。 １２ γ−インタフエロンをヒト細胞によりまた
    は遺伝子工学的方法により生産することを特徴と
    する特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 １３ γ−インタフエロン含有治療剤に加え、他
    のインタフエロンおよび／または白血球により生
    成されもしくは遺伝子工学的方法により生成され
    た他の細胞媒体をも含有することを特徴とする特
    許請求の範囲第１項記載の治療剤。 １４ 静脈内、筋肉内、関節内、関節液内、骨膜
    内、皮下、皮内、莢膜内、口径的または局部的経
    路にて投与する投与形態であることを特徴とする
    特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記
    載のγ−インタフエロン含有の治療剤。 １５ ポリペプチド治療剤につき知られた投与形
    態である特許請求の範囲第１４項記載の治療剤。 １６ 投与される個々の投与量が200国際基準単
    位（I.E.）〜2000000I.E.（約20ng〜20mgに相当）
    のγ−インタフエロンを含有することを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項〜第１５項のいずれかに
    記載のγ−インタフエロン含有の治療剤。
JP60188689A 1984-10-05 1985-08-29 γ−インタフエロン（γ−ＩＦＮ）を含有するリユ−マチ症治療剤 Granted JPS6191135A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3436638A DE3436638C2 (de) 1984-10-05 1984-10-05 Verwendung von Interferon-gamma (IFN-gamma) enthaltenden Präparationen zur Behandlung rheumatischer Erkrankungen
DE3436638.5 1984-10-05
EP85107490.6 1985-06-18

Publications (2)

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JPS6191135A JPS6191135A (ja) 1986-05-09
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