JPH0546334B2 - - Google Patents
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- JPH0546334B2 JPH0546334B2 JP60019011A JP1901185A JPH0546334B2 JP H0546334 B2 JPH0546334 B2 JP H0546334B2 JP 60019011 A JP60019011 A JP 60019011A JP 1901185 A JP1901185 A JP 1901185A JP H0546334 B2 JPH0546334 B2 JP H0546334B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は、アゼチジノン誘導体の製造法、更に
詳しくは一般式 〔式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルコキシ基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の低
級アルキル基又は置換もしくは非置換のアミノ基
を示すか、或いはR1とR2は両方でカルボニル基
を示す。R3は水素原子又はカルボキシル基の保
護基を示す。R4は置換又は非置換のフエニル基
を示す。〕で表わされるアゼチジノン誘導体の製
造法に関する。 上記一般式（）で表わされるアゼチジノン誘
導体は、セフアロスポリン系抗生物質を合成する
ための中間体として重要な化合物である。 従来の技術 化合物（）の従来知られている製造法として
は、例えば特開昭50−129590号公報や特開昭51−
110593号公報に記載の方法がある。この方法を反
応式で表わすと以下のようになる。 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記に同じ。〕 上記公報にはこのような方法で化合物（）が
いかなる収率で得られるかについての記載はない
が、本発明者らが上記方法を追試したところ化合
物（）が低収率で得られるに過ぎず、工業的に
は極めて不利であることが判明した（後記比較例
１及び比較例２参照）。 またJ.C.S.Perkin Ｉ、1456（1974）には、上記
公報に記載の反応をＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの
存在下に行なう方法が記載されている。 しかしながら、この方法に従えば、目的とする
化合物（）は得られず、化合物（）の二重結
合が異性化した化合物（）が得られるに止まる
ものである。しかもこの方法で得られる化合物
（）は、本発明の最終目的物であるセフアロス
ポリン系抗生物質の合成中間体には到底なり得な
い化合物である。 このように化合物（）を出発原料とし、目的
とする化合物（）を一挙にしかも収率よく製造
し得る方法は未だ確立されていないのが現状であ
る。 問題点を解決するための手段 本発明者等は、斯かる現状に鑑み、上記欠点を
有さない化合物（）の製造法を開発すべく鋭意
研究を行つた結果、本発明を完成するに至つた。 即ち本発明は、一般式 〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。〕で表わされ
るペニシリンスルホキシド誘導体と一般式 R4SO2NH4 〔式中R4は前記に同じ。〕で表わされるスルフイ
ン酸アンモニウム塩及び／又は一般式 R4SO2SO2R4 （） 〔式中R4は前記に同じ。〕で表わされるα−ジス
ルホンとを反応させて一般式 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記に同じ。〕で表
わされるアゼチジノン誘導体を得ることを特徴と
するアゼチジノン誘導体の製造法に係る。 本明細書においてR1として示されるハロゲン
原子の具体例としては、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ
等を挙げることができる。またR1として示され
る低級アルコキシ基の具体例としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等を挙げることが
できる。 本明細書においてR2として示されるハロゲン
原子の具体例としては、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ
等を挙げることができる。またR2として示され
る低級アルコキシ基の具体例としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等を挙げることが
できる。またR2として示される置換もしくは非
置換の低級アルキル基の具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
チル、２−ベンジルオキシエチル、１−ヒドロキ
シエチル、１−メトキシエチル、２−ベンジルオ
キシエチル、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル、１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル、ヒドロキシメチル、ベンジルオ
キシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を
挙げることができる。またR2として示される置
換されたアミノ基の具体例としては、例えばベン
ズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ニトロ
ベンズアミド、ｐ−ヒドロキシベンズアミド、ｐ
−メトキシベンズアミド、フエニルアセトアミ
ド、フエニルグリシルアミド及びアミノ基の保護
されたフエニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシ
フエニルグリシルアミド及びアミノ基の保護され
たフエニルグリシルアミド、α−スルホニルフエ
ニルアセトアミド、α−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド、α−カルバモイルフエニルアセトアミ
ド、ｐ−メトキシフエニルアセトアミド、ｐ−ク
ロロフエニルアセトアミド、ｐ−ヒドロキシフエ
ニルアセトアミド、α−ナフチルアセトアミド、
β−ナフチルアセトアミド、フエノキシアセトア
ミド、ｐ−クロロフエノキシアセトアミド、ｐ−
ブロモフエノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフ
エノキシアセトアミド、テトラゾリルアセトアミ
ド、チオフエニルアセトアミド、２−アミノチア
ゾリルアセトアミド及びアミノ基の保護された２
−アミノチアゾリルアセトアミド、フリルアセト
アミド基等を例示でき、あるいは保護されたアミ
ノ基を挙げることができる。保護されたアミノ基
に使用する保護基としてはTheodora W.Green
による“Protective Groups in Organic
Synthesis”第７章記載の保護基が使用できる。
保護されたアミノ基の具体例としては例えばメチ
ルカーバメイト基、９−フローレニルメチルカー
バメイト基、２，２，２−トリクロルエチルカー
バメイト基、２−トリメチルシリルカーバメイト
基、１，１−ジメチルプロピルカーバメイト基、
１，１−ジメチル−２−シアノエチルカーバメイ
ト基、ｔ−ブチルカーバメイト基、１−アダマン
チルカーバメイト基、ベンジルカーバメイト基、
ｐ−ニトロベンジルカーバメイト基、ジフエニル
メチルカーバメイト基、フタルイミド基、２，３
−ジフエニルマレイミド基、Ｎ−フエナシルアミ
ノ基、Ｎ−メトキシメチルアミノ基、Ｎ−２−ク
ロロエトキシメチルアミノ基、Ｎ−ベンジルオキ
シメチルアミノ基、Ｎ−ピバロイルオキシジメチ
ルアミノ基、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ−ｏ−ニ
トロベンジルアミノ基、Ｎ−ジ（ｐ−メトキシフ
エニル）メチルアミノ基、Ｎ−トリフエニルメチ
ルアミノ基、Ｎ−（ジフエニル−４−ピリジルメ
チル）アミノ基、Ｎ−トリメチルシリルアミノ
基、Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノ基、ベ
ンゼンスルフエンアミド基、ｐ−メトキシベンゼ
ンスルフオンアミド基、フエナシルスルフオンア
ミド基等を挙げることができる。 本明細書においてR3として示されるカルボキ
シル基の保護基としてはTheodora W.Greenに
よる““Protective Groups in Organic
Synthesis”第５章に記載の保護基を広く使用で
き、具体的には、メチル、エチル、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、トリメトキシベンジル、ト
リメトキシジクロロベンジル、ピペロニル、ジフ
エニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフエニル）メ
チル、ジトリルメチル、フエニル−ｐ−メトキシ
フエニルメチル、α−ｐ−メトキシフエニルエチ
ル、α−ｐ−メトキシフエニル−β−トリクロロ
エチル、トリクロロエチル、フローレニル、ｔ−
ブチル、トリチル、α−ジフエニルエチル、クミ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、
ｏ，ｐ−ジニトロベンジル、フエナシル、ｐ−ブ
ロモフエナシル、１−メトキシカルボニル−２−
オキソプロピル、メトキシエトキシメチル、メト
キシメチル、ベンジルオキシメチル、ｉ−プロポ
キシメチル基等を例示できる。 本明細書においてR4として示される置換され
たフエニル基の具体例としては、例えばトリル、
４−クロロフエニル、２，４−ジクロロフエニ
ル、２，４，６−トリクロロフエニル、４−ブロ
モフエニル、２，４−ジブロモフエニル、４−メ
トキシフエニル、２，４−ジメトキシフエニル、
３，４，５−トリメトキシフエニル、４−ニトロ
フエニル、２，４−ジニトロフエニル、２−ニト
ロフエニル基等を挙げることができる。 本発明において出発原料として用いられるペニ
シリンスルホキシド誘導体（）は公知の方法で
容易に合成できる（Chemistry and Biology of
β−Lactam Antibiotics、vol.1Edited by R.B.
Morin and M.Gorman）。スルフイン酸アンモ
ニウム塩（）は、公知の方法、例えばW.E.
Truce and A.M.Murphy、Chem.Rev.、48、69
（1951）に記載の方法で合成できるスルフイン酸
と公知の方法によりアンモニアとを反応させて合
成することができる。またα−ジスルホン（）
は、公知の方法、例えばG.C.Denxer、Jr.、J.
Org.Chem.、31、3418（1966）に記載の方法で合
成できる。 本発明を実施するには、ペニシリンスルホキシ
ド誘導体（）とスルフイン酸アンモニウム塩
（）及び／又はα−ジスルホン（）とを反応
させる。スルフイン酸アンモニウム塩（）及
び／又はα−ジスルホン（）の使用量は使用す
る原料の種類により異なり一概には言えないが、
通常ペニシリンスルホキシド誘導体（）１当量
に対して１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用
する。 本発明で用いられる有機溶媒としては、沸点70
℃以上の単一又は２種以上の混合溶媒が好まし
く、中でも非プロトン性有機溶媒が特に好まし
い。有機溶媒の具体例としては、例えばイソプロ
ピルエーテル、ブチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル類、メチルエチルケトン、ジエチルケト
ン等のケトン類、トリクロルエタン、ジブロムメ
タン、ブロモホルム、トリクロルエチレン等のハ
ロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン、ベン
ゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢
酸ブチル、プロピオン酸エチル、ブタン酸エチル
等のエステル類、アセトニトリル、プロビオニト
リル等のニトリル類の中から選ばれた１種類、も
しくは２種類以上の混合溶媒が挙げられる。用い
る有機溶媒の量としては、使用する原料の種類に
より異なり一概には言えないが、通常ペニシリン
スルホキシド誘導体（）に対し、重量比で５〜
100倍、好ましくは10〜50倍の範囲で用いられる。 本発明の反応を酸触媒の存在下に行うと、目的
のアゼチジノン誘導体（）の収率が、酸触媒が
存在しない場合に比しより一層向上する。本発明
で使用する酸触媒の具体例としては塩化鉄、塩化
亜鉛、塩化アルミ六水和物等のルイス酸、酢酸、
シユウ酸、スクエアリツクアシツド等の有機酸が
例示できる。酸触媒の使用量は通常ペニシリンス
ルホキシド誘導体（）に対して0.5〜20モル％、
好ましくは１〜10モル％用いる。 本発明の反応を無機塩の存在下に行うと、目的
のアゼチジノン誘導体（）の収率が、無機塩が
存在しない場合に比しより一層向上する。本発明
で使用する無機塩としては、アルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩が使用される。具体例として
は、CaSO4、CaCl2、Ca（NO3）2、MgCl2、
MgSO4、Mg（NO3）2、Na2SO4、Na2SO3、
KHSO4、KF等やこれらの水和物が例示できる。
無機塩の使用量は通常、ペニシリンスルホキシド
誘導体（）１モルに対して0.5〜10モル、好ま
しくは0.5〜３モル用いる。 本発明の反応温度は、用いる原料の種類及び溶
媒の種類により異なり一定しないが通常70〜120
℃、好ましくは90〜110℃の範囲で行う。反応時
間は用いる原料の種類及び反応温度により異なり
一定しないが、通常２〜５時間で反応が完結す
る。反応終了後、通常の後処理を行うことにより
目的とするアゼチジノン誘導体（）をほぼ純品
として得ることができる。更に精製する必要があ
れば、再結晶、カラムクロマトグラフイー等の慣
用の精製手段を用いれば良い。 発明の効果 本発明の方法によれば、ペニシリンスルホキシ
ド誘導体（）から直接に目的とするアゼチジノ
ン誘導体（）を製造し得る。また本発明の方法
によれば、簡便な操作でしかも85％以上の高収率
で目的とするアゼチジノン誘導体（）を製造し
得る。本発明で用いられるスルフイン酸アンモニ
ウム塩（）及びα−ジスルホン（）は、有機
溶媒中で比較的安定であり、しかも反応性も良好
であるため、ペニシリンスルホキシド（）に対
して当量もしくは小過剰量の使用で充分であり、
経済面でも優れている。 実施例 １ ジムロート冷却管を付した反応器に、６−フエ
ニルアセトアミドペニシリン−１−オキシド−３
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル100
mg、ベンゼンスルホン酸アンモニウム70mg、無水
塩化カルシウム70mg及びスクエアリツク酸2.4mg
を秤り取る。次にトルエン５mlを加えて撹拌し懸
濁液とする。この反応器を105℃に保持した油浴
にひたして３時間撹拌する。反応終了後室温まで
放冷し、酢酸エチル−飽和食塩水で抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧
下濃縮すると無色の油状物質が得られる。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーを用いて精製すると収率92％でｐ−メトキシベ
ンジル−２−（３−フエニルアセトアミド−４−
ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）−３−メチル−３−ブテノエートが得ら
れた。生成物のNMRスペクトルを第６表に示
す。 比較例 １ 特開昭50−129590号公報の実施例１の（Ｃ）
において６−フエノキシアセトアミドペニシラン
酸−ｐ−ニトロベンジルエステル−1β−オキシ
ドの代りに６−フエニルアセトアミドペニシラン
酸−ｐ−メトキシベンジルエステル−1β−オキ
シドを用い、ｐ−トルエンスルフオン酸の代りに
ベンゼンスルフイン酸を用い、その他の反応処理
は特開昭50−129590号公報の実施例１の（Ｃ）
と同様に処理すると、ｐ−メトキシベンジル−２
−（３−フエニルアセトアミド−４−ベンゼンス
ルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−
３−メチル−３−ブテノエートが収率17％で得ら
れた。 比較例 ２ 特開昭50−129590号公報の実施例１の（Ｃ）
において、６−フエノキシアセトアミドペニシラ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル−1β−オキ
シドの代りに６−フエニルアセトアミドペニシラ
ン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル−1β−オ
キシドを用い、ｐ−トルエンスルホニルシアナイ
ドの代りにベンゼンスルホニルシアナイドを用
い、その他の反応処理は特開昭50−129590号公報
の実施例１の（Ｃ）と、同様に処理すると、ｐ
−メトキシベンジル−２−（３−フエニルアセト
アミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブテノ
エートが収率36％で得られた。 比較例 ３ ベンゼンスルフイン酸アンモニウムの代りにベ
ンゼンスルフイン酸を用い、実施例１と同様にし
てｐ−メトキシベンジル−２−（３−フエニルア
セトアミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブ
テノエートを得た。収率21％ 比較例 ４ ベンゼンスルフイン酸アンモニウムの代りにト
ルエンスルフイン酸を用い、実施例１と同様にし
てｐ−メトキシベンジル−２−（３−フエニルア
セトアミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブ
テノエートを得た。収率23％ 実施例 ２〜８ 添加する無機塩を第１表に示す化合物を用いた
以外は実施例１と同様に処理する。生成物の
NMRスペクトルは実施例１で得た化合物と完全
に一致した。
詳しくは一般式 〔式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルコキシ基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の低
級アルキル基又は置換もしくは非置換のアミノ基
を示すか、或いはR1とR2は両方でカルボニル基
を示す。R3は水素原子又はカルボキシル基の保
護基を示す。R4は置換又は非置換のフエニル基
を示す。〕で表わされるアゼチジノン誘導体の製
造法に関する。 上記一般式（）で表わされるアゼチジノン誘
導体は、セフアロスポリン系抗生物質を合成する
ための中間体として重要な化合物である。 従来の技術 化合物（）の従来知られている製造法として
は、例えば特開昭50−129590号公報や特開昭51−
110593号公報に記載の方法がある。この方法を反
応式で表わすと以下のようになる。 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記に同じ。〕 上記公報にはこのような方法で化合物（）が
いかなる収率で得られるかについての記載はない
が、本発明者らが上記方法を追試したところ化合
物（）が低収率で得られるに過ぎず、工業的に
は極めて不利であることが判明した（後記比較例
１及び比較例２参照）。 またJ.C.S.Perkin Ｉ、1456（1974）には、上記
公報に記載の反応をＮ，Ｎ−ジエチルアニリンの
存在下に行なう方法が記載されている。 しかしながら、この方法に従えば、目的とする
化合物（）は得られず、化合物（）の二重結
合が異性化した化合物（）が得られるに止まる
ものである。しかもこの方法で得られる化合物
（）は、本発明の最終目的物であるセフアロス
ポリン系抗生物質の合成中間体には到底なり得な
い化合物である。 このように化合物（）を出発原料とし、目的
とする化合物（）を一挙にしかも収率よく製造
し得る方法は未だ確立されていないのが現状であ
る。 問題点を解決するための手段 本発明者等は、斯かる現状に鑑み、上記欠点を
有さない化合物（）の製造法を開発すべく鋭意
研究を行つた結果、本発明を完成するに至つた。 即ち本発明は、一般式 〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。〕で表わされ
るペニシリンスルホキシド誘導体と一般式 R4SO2NH4 〔式中R4は前記に同じ。〕で表わされるスルフイ
ン酸アンモニウム塩及び／又は一般式 R4SO2SO2R4 （） 〔式中R4は前記に同じ。〕で表わされるα−ジス
ルホンとを反応させて一般式 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記に同じ。〕で表
わされるアゼチジノン誘導体を得ることを特徴と
するアゼチジノン誘導体の製造法に係る。 本明細書においてR1として示されるハロゲン
原子の具体例としては、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ
等を挙げることができる。またR1として示され
る低級アルコキシ基の具体例としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等を挙げることが
できる。 本明細書においてR2として示されるハロゲン
原子の具体例としては、例えばＦ、Cl、Br、Ｉ
等を挙げることができる。またR2として示され
る低級アルコキシ基の具体例としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキ
シ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等を挙げることが
できる。またR2として示される置換もしくは非
置換の低級アルキル基の具体例としてはメチル、
エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエ
チル、２−ベンジルオキシエチル、１−ヒドロキ
シエチル、１−メトキシエチル、２−ベンジルオ
キシエチル、２−（ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル、１−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル、ヒドロキシメチル、ベンジルオ
キシメチル、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメ
チル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を
挙げることができる。またR2として示される置
換されたアミノ基の具体例としては、例えばベン
ズアミド、ｐ−クロロベンズアミド、ｐ−ニトロ
ベンズアミド、ｐ−ヒドロキシベンズアミド、ｐ
−メトキシベンズアミド、フエニルアセトアミ
ド、フエニルグリシルアミド及びアミノ基の保護
されたフエニルグリシルアミド、ｐ−ヒドロキシ
フエニルグリシルアミド及びアミノ基の保護され
たフエニルグリシルアミド、α−スルホニルフエ
ニルアセトアミド、α−ヒドロキシフエニルアセ
トアミド、α−カルバモイルフエニルアセトアミ
ド、ｐ−メトキシフエニルアセトアミド、ｐ−ク
ロロフエニルアセトアミド、ｐ−ヒドロキシフエ
ニルアセトアミド、α−ナフチルアセトアミド、
β−ナフチルアセトアミド、フエノキシアセトア
ミド、ｐ−クロロフエノキシアセトアミド、ｐ−
ブロモフエノキシアセトアミド、ｐ−メトキシフ
エノキシアセトアミド、テトラゾリルアセトアミ
ド、チオフエニルアセトアミド、２−アミノチア
ゾリルアセトアミド及びアミノ基の保護された２
−アミノチアゾリルアセトアミド、フリルアセト
アミド基等を例示でき、あるいは保護されたアミ
ノ基を挙げることができる。保護されたアミノ基
に使用する保護基としてはTheodora W.Green
による“Protective Groups in Organic
Synthesis”第７章記載の保護基が使用できる。
保護されたアミノ基の具体例としては例えばメチ
ルカーバメイト基、９−フローレニルメチルカー
バメイト基、２，２，２−トリクロルエチルカー
バメイト基、２−トリメチルシリルカーバメイト
基、１，１−ジメチルプロピルカーバメイト基、
１，１−ジメチル−２−シアノエチルカーバメイ
ト基、ｔ−ブチルカーバメイト基、１−アダマン
チルカーバメイト基、ベンジルカーバメイト基、
ｐ−ニトロベンジルカーバメイト基、ジフエニル
メチルカーバメイト基、フタルイミド基、２，３
−ジフエニルマレイミド基、Ｎ−フエナシルアミ
ノ基、Ｎ−メトキシメチルアミノ基、Ｎ−２−ク
ロロエトキシメチルアミノ基、Ｎ−ベンジルオキ
シメチルアミノ基、Ｎ−ピバロイルオキシジメチ
ルアミノ基、Ｎ−ベンジルアミノ基、Ｎ−ｏ−ニ
トロベンジルアミノ基、Ｎ−ジ（ｐ−メトキシフ
エニル）メチルアミノ基、Ｎ−トリフエニルメチ
ルアミノ基、Ｎ−（ジフエニル−４−ピリジルメ
チル）アミノ基、Ｎ−トリメチルシリルアミノ
基、Ｎ−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノ基、ベ
ンゼンスルフエンアミド基、ｐ−メトキシベンゼ
ンスルフオンアミド基、フエナシルスルフオンア
ミド基等を挙げることができる。 本明細書においてR3として示されるカルボキ
シル基の保護基としてはTheodora W.Greenに
よる““Protective Groups in Organic
Synthesis”第５章に記載の保護基を広く使用で
き、具体的には、メチル、エチル、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、トリメトキシベンジル、ト
リメトキシジクロロベンジル、ピペロニル、ジフ
エニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフエニル）メ
チル、ジトリルメチル、フエニル−ｐ−メトキシ
フエニルメチル、α−ｐ−メトキシフエニルエチ
ル、α−ｐ−メトキシフエニル−β−トリクロロ
エチル、トリクロロエチル、フローレニル、ｔ−
ブチル、トリチル、α−ジフエニルエチル、クミ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、
ｏ，ｐ−ジニトロベンジル、フエナシル、ｐ−ブ
ロモフエナシル、１−メトキシカルボニル−２−
オキソプロピル、メトキシエトキシメチル、メト
キシメチル、ベンジルオキシメチル、ｉ−プロポ
キシメチル基等を例示できる。 本明細書においてR4として示される置換され
たフエニル基の具体例としては、例えばトリル、
４−クロロフエニル、２，４−ジクロロフエニ
ル、２，４，６−トリクロロフエニル、４−ブロ
モフエニル、２，４−ジブロモフエニル、４−メ
トキシフエニル、２，４−ジメトキシフエニル、
３，４，５−トリメトキシフエニル、４−ニトロ
フエニル、２，４−ジニトロフエニル、２−ニト
ロフエニル基等を挙げることができる。 本発明において出発原料として用いられるペニ
シリンスルホキシド誘導体（）は公知の方法で
容易に合成できる（Chemistry and Biology of
β−Lactam Antibiotics、vol.1Edited by R.B.
Morin and M.Gorman）。スルフイン酸アンモ
ニウム塩（）は、公知の方法、例えばW.E.
Truce and A.M.Murphy、Chem.Rev.、48、69
（1951）に記載の方法で合成できるスルフイン酸
と公知の方法によりアンモニアとを反応させて合
成することができる。またα−ジスルホン（）
は、公知の方法、例えばG.C.Denxer、Jr.、J.
Org.Chem.、31、3418（1966）に記載の方法で合
成できる。 本発明を実施するには、ペニシリンスルホキシ
ド誘導体（）とスルフイン酸アンモニウム塩
（）及び／又はα−ジスルホン（）とを反応
させる。スルフイン酸アンモニウム塩（）及
び／又はα−ジスルホン（）の使用量は使用す
る原料の種類により異なり一概には言えないが、
通常ペニシリンスルホキシド誘導体（）１当量
に対して１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用
する。 本発明で用いられる有機溶媒としては、沸点70
℃以上の単一又は２種以上の混合溶媒が好まし
く、中でも非プロトン性有機溶媒が特に好まし
い。有機溶媒の具体例としては、例えばイソプロ
ピルエーテル、ブチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル類、メチルエチルケトン、ジエチルケト
ン等のケトン類、トリクロルエタン、ジブロムメ
タン、ブロモホルム、トリクロルエチレン等のハ
ロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレン、ベン
ゼン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、酢
酸ブチル、プロピオン酸エチル、ブタン酸エチル
等のエステル類、アセトニトリル、プロビオニト
リル等のニトリル類の中から選ばれた１種類、も
しくは２種類以上の混合溶媒が挙げられる。用い
る有機溶媒の量としては、使用する原料の種類に
より異なり一概には言えないが、通常ペニシリン
スルホキシド誘導体（）に対し、重量比で５〜
100倍、好ましくは10〜50倍の範囲で用いられる。 本発明の反応を酸触媒の存在下に行うと、目的
のアゼチジノン誘導体（）の収率が、酸触媒が
存在しない場合に比しより一層向上する。本発明
で使用する酸触媒の具体例としては塩化鉄、塩化
亜鉛、塩化アルミ六水和物等のルイス酸、酢酸、
シユウ酸、スクエアリツクアシツド等の有機酸が
例示できる。酸触媒の使用量は通常ペニシリンス
ルホキシド誘導体（）に対して0.5〜20モル％、
好ましくは１〜10モル％用いる。 本発明の反応を無機塩の存在下に行うと、目的
のアゼチジノン誘導体（）の収率が、無機塩が
存在しない場合に比しより一層向上する。本発明
で使用する無機塩としては、アルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩が使用される。具体例として
は、CaSO4、CaCl2、Ca（NO3）2、MgCl2、
MgSO4、Mg（NO3）2、Na2SO4、Na2SO3、
KHSO4、KF等やこれらの水和物が例示できる。
無機塩の使用量は通常、ペニシリンスルホキシド
誘導体（）１モルに対して0.5〜10モル、好ま
しくは0.5〜３モル用いる。 本発明の反応温度は、用いる原料の種類及び溶
媒の種類により異なり一定しないが通常70〜120
℃、好ましくは90〜110℃の範囲で行う。反応時
間は用いる原料の種類及び反応温度により異なり
一定しないが、通常２〜５時間で反応が完結す
る。反応終了後、通常の後処理を行うことにより
目的とするアゼチジノン誘導体（）をほぼ純品
として得ることができる。更に精製する必要があ
れば、再結晶、カラムクロマトグラフイー等の慣
用の精製手段を用いれば良い。 発明の効果 本発明の方法によれば、ペニシリンスルホキシ
ド誘導体（）から直接に目的とするアゼチジノ
ン誘導体（）を製造し得る。また本発明の方法
によれば、簡便な操作でしかも85％以上の高収率
で目的とするアゼチジノン誘導体（）を製造し
得る。本発明で用いられるスルフイン酸アンモニ
ウム塩（）及びα−ジスルホン（）は、有機
溶媒中で比較的安定であり、しかも反応性も良好
であるため、ペニシリンスルホキシド（）に対
して当量もしくは小過剰量の使用で充分であり、
経済面でも優れている。 実施例 １ ジムロート冷却管を付した反応器に、６−フエ
ニルアセトアミドペニシリン−１−オキシド−３
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル100
mg、ベンゼンスルホン酸アンモニウム70mg、無水
塩化カルシウム70mg及びスクエアリツク酸2.4mg
を秤り取る。次にトルエン５mlを加えて撹拌し懸
濁液とする。この反応器を105℃に保持した油浴
にひたして３時間撹拌する。反応終了後室温まで
放冷し、酢酸エチル−飽和食塩水で抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧
下濃縮すると無色の油状物質が得られる。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーを用いて精製すると収率92％でｐ−メトキシベ
ンジル−２−（３−フエニルアセトアミド−４−
ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼチジノン−１
−イル）−３−メチル−３−ブテノエートが得ら
れた。生成物のNMRスペクトルを第６表に示
す。 比較例 １ 特開昭50−129590号公報の実施例１の（Ｃ）
において６−フエノキシアセトアミドペニシラン
酸−ｐ−ニトロベンジルエステル−1β−オキシ
ドの代りに６−フエニルアセトアミドペニシラン
酸−ｐ−メトキシベンジルエステル−1β−オキ
シドを用い、ｐ−トルエンスルフオン酸の代りに
ベンゼンスルフイン酸を用い、その他の反応処理
は特開昭50−129590号公報の実施例１の（Ｃ）
と同様に処理すると、ｐ−メトキシベンジル−２
−（３−フエニルアセトアミド−４−ベンゼンス
ルホニルチオ−２−アゼチジノン−１−イル）−
３−メチル−３−ブテノエートが収率17％で得ら
れた。 比較例 ２ 特開昭50−129590号公報の実施例１の（Ｃ）
において、６−フエノキシアセトアミドペニシラ
ン酸−ｐ−ニトロベンジルエステル−1β−オキ
シドの代りに６−フエニルアセトアミドペニシラ
ン酸−ｐ−メトキシベンジルエステル−1β−オ
キシドを用い、ｐ−トルエンスルホニルシアナイ
ドの代りにベンゼンスルホニルシアナイドを用
い、その他の反応処理は特開昭50−129590号公報
の実施例１の（Ｃ）と、同様に処理すると、ｐ
−メトキシベンジル−２−（３−フエニルアセト
アミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−アゼ
チジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブテノ
エートが収率36％で得られた。 比較例 ３ ベンゼンスルフイン酸アンモニウムの代りにベ
ンゼンスルフイン酸を用い、実施例１と同様にし
てｐ−メトキシベンジル−２−（３−フエニルア
セトアミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブ
テノエートを得た。収率21％ 比較例 ４ ベンゼンスルフイン酸アンモニウムの代りにト
ルエンスルフイン酸を用い、実施例１と同様にし
てｐ−メトキシベンジル−２−（３−フエニルア
セトアミド−４−ベンゼンスルホニルチオ−２−
アゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブ
テノエートを得た。収率23％ 実施例 ２〜８ 添加する無機塩を第１表に示す化合物を用いた
以外は実施例１と同様に処理する。生成物の
NMRスペクトルは実施例１で得た化合物と完全
に一致した。
【表】
実施例 ９〜13
添加する酸触媒を第２表に示す化合物を用いた
以外は実施例１と同様に処理する。生成物の
NMRスペクトルは実施例１で得た化合物と完全
に一致した。
以外は実施例１と同様に処理する。生成物の
NMRスペクトルは実施例１で得た化合物と完全
に一致した。
【表】
実施例 14〜24
使用する有機溶媒を第３表に示す化合物を用い
た以外は実施例１と同様に処理する。生成物の
NMRスペクトルは実施例１で得られた化合物と
完全に一致した。
た以外は実施例１と同様に処理する。生成物の
NMRスペクトルは実施例１で得られた化合物と
完全に一致した。
【表】
実施例 25〜47
原料（）を第４表に示す化合物に変えた以外
は実施例１と同様に処理する。得られた生成物
（）のNMRを第６表に示す。
は実施例１と同様に処理する。得られた生成物
（）のNMRを第６表に示す。
【表】
【表】
【表】
実施例 48
ベンゼンスルフイン酸アンモニウム70mgの代り
にジフエニルジスルホン72mg用いた以外実施例１
と同様に処理すると目的の生成物が95％の収率で
得られた。生成物のNMRスペクトルは実施例１
で得られた化合物と完全に一致した。 実施例 49 ベンゼンスルフイン酸アンモニウム70mgの代り
にベンゼンスルフイン酸アンモニウム30mgとジフ
エニルジスルホンを40mg用いた実施例１と同様に
処理すると目的の生成物が91％の収率で得られ
た。生成物のNMRスペクトルは実施例１で得ら
れた化合物と完全に一致した。 実施例 50 無水塩化カルシウム及びスクエアリツク酸を用
いない以外は実施例１と同様に処理すると目的の
生成物が85％の収率で得られた。生成物のNMR
スペクトルは実施例１で得られた化合物と完全に
一致した。 実施例 51 ジムロート冷却管を付した反応器に、６−フエ
ニルアセトアミドペニシリン−１−オキシド−３
−カルボン酸メチルエステル80mg、ジ−ｐ−トリ
ルジスルホン88mg、無水塩化カルシウム40mg及び
スクエアリツク酸１mgを秤り取る。次にブタン酸
エチル５mlを加え撹拌し懸濁液とする。この反応
器を100℃に保持した油浴にひたして４時間撹拌
する。反応終了後室温まで放冷し、酢酸エチル−
飽和食塩水で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、減圧下濃縮すると無色の油
状物質が得られる。得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフイーを用いて精製すると収率89
％でメチル−２−（３−フエニルアセトアミド−
４−ｐ−メチルベンゼンスルホニルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブテ
ノエートが得られた。生成物のNMRスペクトル
は実施例28で得た化合物と完全に一致した。 実施例 52〜54 ジ−ｐ−トリルジスルホンの代りに第５表に示
す試薬を用いた以外は実施例51と同様に処理す
る。生成物のNMRスペクトルは第６表に示す。
にジフエニルジスルホン72mg用いた以外実施例１
と同様に処理すると目的の生成物が95％の収率で
得られた。生成物のNMRスペクトルは実施例１
で得られた化合物と完全に一致した。 実施例 49 ベンゼンスルフイン酸アンモニウム70mgの代り
にベンゼンスルフイン酸アンモニウム30mgとジフ
エニルジスルホンを40mg用いた実施例１と同様に
処理すると目的の生成物が91％の収率で得られ
た。生成物のNMRスペクトルは実施例１で得ら
れた化合物と完全に一致した。 実施例 50 無水塩化カルシウム及びスクエアリツク酸を用
いない以外は実施例１と同様に処理すると目的の
生成物が85％の収率で得られた。生成物のNMR
スペクトルは実施例１で得られた化合物と完全に
一致した。 実施例 51 ジムロート冷却管を付した反応器に、６−フエ
ニルアセトアミドペニシリン−１−オキシド−３
−カルボン酸メチルエステル80mg、ジ−ｐ−トリ
ルジスルホン88mg、無水塩化カルシウム40mg及び
スクエアリツク酸１mgを秤り取る。次にブタン酸
エチル５mlを加え撹拌し懸濁液とする。この反応
器を100℃に保持した油浴にひたして４時間撹拌
する。反応終了後室温まで放冷し、酢酸エチル−
飽和食塩水で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後、減圧下濃縮すると無色の油
状物質が得られる。得られた粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフイーを用いて精製すると収率89
％でメチル−２−（３−フエニルアセトアミド−
４−ｐ−メチルベンゼンスルホニルチオ−２−ア
ゼチジノン−１−イル）−３−メチル−３−ブテ
ノエートが得られた。生成物のNMRスペクトル
は実施例28で得た化合物と完全に一致した。 実施例 52〜54 ジ−ｐ−トリルジスルホンの代りに第５表に示
す試薬を用いた以外は実施例51と同様に処理す
る。生成物のNMRスペクトルは第６表に示す。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は水素原子、ハロゲン原子又は低級ア
ルコキシ基を示し、R2は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、置換もしくは非置換の低
級アルキル基又は置換もしくは非置換のアミノ基
を示すか、或いはR1とR2は両方でカルボニル基
を示す。R3は水素原子又はカルボキシル基の保
護基を示す。〕で表わされるペニシリンスルホキ
シド誘導体と一般式 R4SO2NH4 （） 〔式中R4は置換又は非置換のフエニル基を示
す。〕で表わされるスルフイン酸アンモニウム塩
及び／又は一般式 R4SO2SO2R4 （） 〔式中R4は前記に同じ。〕で表わされるα−ジス
ルホンとを反応させて一般式 〔式中R1、R2、R3及びR4は前記に同じ。〕で表
わされるアゼチジノン誘導体を得ることを特徴と
するアゼチジノン誘導体の製造法。 ２ 有機溶媒中にて反応を行う特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ３ 無機塩の存在下に反応を行う特許請求の範囲
第１項又は第２項に記載の方法。 ４ 酸触媒の存在下に反応を行う特許請求の範囲
第１項乃至第３項のいずれかに記載の方法。 ５ 70〜120℃にて反応を行う特許請求の範囲第
１項乃至第４項のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60019011A JPS61178961A (ja) | 1985-02-01 | 1985-02-01 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60019011A JPS61178961A (ja) | 1985-02-01 | 1985-02-01 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61178961A JPS61178961A (ja) | 1986-08-11 |
| JPH0546334B2 true JPH0546334B2 (ja) | 1993-07-13 |
Family
ID=11987557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60019011A Granted JPS61178961A (ja) | 1985-02-01 | 1985-02-01 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61178961A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102863460A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-09 | 广东省石油化工研究院 | 一种头孢菌素类抗生素母核gcle的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU498131B2 (en) * | 1974-02-26 | 1979-02-15 | Ciba-Geigy Ag | Production of cephems by cyclization |
| AT342197B (de) * | 1975-02-20 | 1978-03-28 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 3-cephemverbindungen |
| JPS6019315B2 (ja) * | 1976-01-23 | 1985-05-15 | 塩野義製薬株式会社 | アゼチジノン化合物 |
-
1985
- 1985-02-01 JP JP60019011A patent/JPS61178961A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61178961A (ja) | 1986-08-11 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |